CN109414513A - 11C标记儿茶酚衍生物、使用该11C标记儿茶酚衍生物的磷酸化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法 - Google Patents

11C标记儿茶酚衍生物、使用该11C标记儿茶酚衍生物的磷酸化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供具有足以利用PET装置得到成像图像的放射性的11C标记儿茶酚衍生物、使用该11C标记儿茶酚衍生物的磷酸化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法。本发明的11C标记儿茶酚衍生物由下述通式(a)表示(其中，R为具有异丙基氨基的取代基，该异丙基氨基的2位的碳元素被11C标记)。特别是由下述结构式(b)(式中，﹡符号的碳元素表示被11C标记)表示的11C标记异丙肾上腺素可作为调查具有抑制tau蛋白聚集的效果的异丙肾上腺素的体内动力学的PET探针利用，因此，在痴呆症的研究中极其有用。

Description

11C标记儿茶酚衍生物、使用该11C标记儿茶酚衍生物的磷酸 化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法
技术领域
本发明涉及11C标记儿茶酚衍生物、使用该11C标记儿茶酚衍生物的磷酸化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease；AD)是以认知功能降低、人格改变为主要症状的痴呆症的一种。痴呆症是85岁以上的日本人口约25％发病的普通疾病，AD占其中约一半。认为面对今后可预测的老龄化社会，AD患者数会持续增加，在少子老龄化加剧的日本成为严重的问题。
在以往的AD研究中，主流是基于β淀粉样肽的异常是AD发病的诱因的淀粉样蛋白β假说。然后，基于该假说对实施了抗淀粉样蛋白β单克隆抗体疗法的人脑进行了调查，结果尽管β淀粉样肽消失，但痴呆症加剧，对于AD治疗，无法获得所期待那样的效果。
因此，最近，作为β淀粉样肽的异常以外的AD发病的因素，tau蛋白备受关注。tau蛋白大量存在于中枢神经细胞，是构成脑的神经网络的神经轴突的功能所需的蛋白质。明确了对于阿尔茨海默病、家族性额颞型痴呆症等疾病，随着微管结合蛋白tau的过度磷酸化，促进神经原纤维改变的形成，出现痴呆症状。另外，也证实了tau蛋白仅在脑内聚集·蓄积即会使神经细胞发生异常。
另外，国立研究开发法人国立长寿医疗研究中心的高岛等从天然化合物库中筛选抑制tau蛋白的聚集的化合物，发现多巴胺、肾上腺素等具有儿茶酚核的药剂抑制tau蛋白的聚集(专利文献1)。然后，如果进一步对过度磷酸化tau表达小鼠给予具有儿茶酚核的药剂中的D/L-异丙肾上腺素(用于心动过缓、支气管喘息的药物)来抑制tau蛋白的聚集，则伴随该聚集的神经细胞脱落得到抑制，并且发现神经活动的降低、异常行为的改善这样的划时代的效果(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2013/051266。
发明内容
为了调查上述的具有儿茶酚核的tau蛋白聚集抑制剂的抑制效果的机制，重要的是调查抑制剂在生物体内的哪个部分蓄积并且如何移动这样的体内动力学。通过该研究，可知靶蛋白的存在位置、药物的代谢稳定性、排泄过程等，并且也得到向特定脏器滞留等与毒性显现相关的见解。作为用于该体内动力学解析的方法，可考虑制备用11C标记的tau蛋白聚集抑制剂并将其直接对小鼠或人进行微量给药，利用PET装置得到成像图像。PET装置是对生物体内给予被放出11C等正电子的短寿命放射性核素标记的示踪物，通过PET相机测量由示踪物产生的γ射线，通过计算机将其体内分布图像化的装置。通过使用PET装置，能够非侵害且定量地追跡在包含从小动物到人在内的生物体中的药剂的药物行为、向靶部位的到达度。因此，认为如果对关于具有儿茶酚核的tau蛋白聚集抑制剂的11C PET图像进行解析，则能够非侵害地成像，进而，能够得到在生物学、医药品开发、医疗等各领域中极其有用的信息。
但是，11C的半衰期短至20分钟，必须将从利用回旋加速器的照射结束后到合成、精制在半衰期的2～3倍以内的时间内进行。而且，儿茶酚胺骨架极其容易被氧化·分解，因此，即使能够在短时间内合成，从反应溶液的分离精制也极其困难。根据这样的时间制约和化学不稳定性的理由，到现在为止，还没有成功将具有儿茶酚核的异丙肾上腺素用11C标记化的例子。
本发明是鉴于上述现有的课题而完成的，其目的在于提供具有足以利用PET装置得到成像图像的放射性的11C标记儿茶酚衍生物、使用该11C标记儿茶酚衍生物的磷酸化tau聚集抑制剂的PET探针以及它们的制造方法。
本发明的11C标记儿茶酚衍生物由下述通式(a)表示(其中，R为具有异丙基氨基的取代基，该异丙基氨基的2位的碳元素被11C标记)。
如上所述，发现多巴胺、肾上腺素等各种儿茶酚衍生物抑制tau蛋白的聚集(专利文献1)。从这些事实出发，可期待由上述通式(a)表示的儿茶酚衍生物也抑制tau蛋白的聚集，进而，由于被11C标记，因此，能够使用于利用PET法的成像，能够供于与抑制tau蛋白的聚集相关的抑制剂的体内动力学研究。
由上述通式(a)表示的儿茶酚衍生物中，异丙肾上腺素的异丙基氨基的2位的碳元素被11C标记的由下述结构式(b)(式中，﹡符号的碳元素表示被11C标记)表示的11C标记儿茶酚衍生物由于非标记异丙肾上腺素特别强地抑制tau蛋白的聚集，可期待作为阿尔茨海默型痴呆症的药物，因此，为了研究在异丙肾上腺素在生物体内中的作用、阿尔茨海默型痴呆症的原因等是极其有用的。应予说明，结构式(b)中的羟基键合的碳元素是手性碳，是存在光学异构体的化合物，本发明的由结构式(b)表示的儿茶酚衍生物是包含R体、S体、外消旋体、R体和S体的任意比例的混合物的任一者的概念。(R)-异丙肾上腺素和(S)-异丙肾上腺素的手性化合物的11C标记体可以使用手性的正肾上腺素作为原料进行合成或者利用外消旋体合成11C标记体并通过手性柱进行分离精制而得到。
由上述通式(a)表示的11C标记儿茶酚衍生物可通过使下述通式(c)表示的儿茶酚衍生物(其中，R1表示具有伯胺或仲胺的取代基)与[2-11C]丙酮在还原剂的存在下进行还原性烷基化反应而制造。
例如，可以利用过量的甲基锂(CH3Li)的醚溶液捕获[11C]CO2而制备[2-11C]丙酮。在以往的方法中，利用二苯胺将过量的甲基锂选择性地分解，接着利用强酸(盐酸、硫酸)将产生的二苯胺锂和[2-11C]丙烷-2,2-双酚二锂((CH3)2C(OLi)2)(dilithium[2-11C]propane-2,2-bis(olate))中间体，但如果进行该操作，则产生的二苯胺有可能与[2-11C]丙酮反应而副产生亚铵离子，无法重现性良好地取出作为目标的[2-11C]丙酮。这里，如果利用作为弱酸的苯酚(pKa值：9.9)代替强酸进行处理，则不会引起这样的缩合反应，能够重现性良好地得到[2-11C]丙酮。
而且，此外接下来的还原性烷基化反应的反应速度大大依赖于底物浓度和反应溶液，因此，优选将第一反应容器中制备的[2-11C]丙酮(沸点56℃)进行蒸馏并采集到第二反应容器中进行还原性烷基化反应。使用沸点低的THF(沸点65℃)、乙醚(沸点35℃)作为反应溶剂时，因与[2-11C]丙酮的共沸而导致抑制接下来的还原性烷基化反应的醚系溶剂混入到第二反应容器中，反应效率降低。从该方面考虑，如果使用沸点为106℃的高沸点的环戊基甲基醚，则能够提高还原性烷基化反应的产率。另外，环戊基甲基醚由于与二甲醚等一般的醚系溶剂相比，容易脱水，因此，优选作为禁水系反应即[2-11C]丙酮合成的溶剂。
这里，如果由通式(c)表示的儿茶酚衍生物为去甲肾上腺素(即，正肾上腺素)。则能够制造用11C标记了异丙肾上腺素的异丙基氨基的2位的碳元素的由上述结构式(b)表示的11C标记儿茶酚衍生物。
作为用于还原性烷基化反应的还原剂，例如可以使用氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)等。从毒性更低的观点出发，优选三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。一般而言，作为还原性烷基化反应中的酸催化剂，经常使用pKa值为4.76的乙酸，根据本发明人等的试验结果，可知通过使用pKa值为3.7～4.8的范围的酸，能够高效地进行反应。如果pKa值小于3.75(例如盐酸等)，则虽然促进利用[2-11C]丙酮与伯胺的亚胺中间体(仲胺的情况下为亚铵盐)的形成，但将亚胺中间体(仲胺的情况下为亚铵盐)还原的还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠氢化等)有可能被快速分解。另外，如果超过4.8，则还原反应慢，导致其间进行儿茶酚核的基于氧的自动氧化、分解。本发明人等发现在合成11C标记异丙肾上腺素的情况下，使用NaBH3CN作为还原剂时，并且使用乙酸(pKa＝4.76)作为酸时，可得到高的产率(Radio HPLC分析产率79.5％)；使用NaBH(OAc)3时，并且使用苯甲酸(pKa＝4.21)作为酸时，可得到高的产率(Radio HPLC分析产率87％)(参照后述的实施例)。
附图说明
图1是表示含有市售的去甲肾上腺素和异丙肾上腺素(非放射体)、对三氟甲基苯甲酸(4-TFMBA)、NaBH(OAc)3的DMF和DMSO溶液的使用各种柱的HPLC分析的结果的图。
图2是将二苯胺THF溶液/氯化氢的乙醚溶剂作为淬灭剂时的(A1)通过[2-11C]丙酮制备后的加热和氮鼓泡而被捕获到第二反应容器中的标记化合物的Radio HPLC分析图表和(A2)第一反应容器的残渣的Radio HPLC分析图。另外，是将二苯胺THF溶液/苯酚的THF溶液作为猝灭剂时的(B1)通过[2-11C]丙酮制备后的加热和氮鼓泡而捕获到第二反应容器中的标记化合物的Radio HPLC分析图和(B2)第一反应容器的残渣的Radio HPLC分析图。
图3是表示合成的[11C]异丙肾上腺素溶液(未添加酒石酸)的(A)刚分离后和(B)分离后经过60分钟后的HPLC分析的结果的图。
图4是表示合成的[11C]异丙肾上腺素溶液(添加酒石酸)的(A)分离立即和(B)分离后经过60分钟后的HPLC分析的结果的图谱。
具体实施方式
＜去甲肾上腺素与丙酮的还原性烷基化反应＞
在[11C]异丙肾上腺素的合成之前，进行非标记的异丙肾上腺素的合成。在干燥的5mL的茄形烧瓶中添加4-(三氟甲基)苯甲酸(pKa：3.69,1.16mg 6μmol)、(R,S)-去甲肾上腺素盐酸盐(6.30mg 30μmol)，密封后进行氩置换。添加NaBH(OAc)3(32.8mg 30μmol)、丙酮(0.22μL 6μmol)和DMSO/DMF(3：2)(0.4ml)制成溶液后，在100℃加热10分钟。向反应溶液添加1当量盐酸0.6mL使反应停止，利用CH3CN/乙酸铵缓冲液(pH 5.3)8.1mL稀释该溶液。加入咔唑(82.8μM DMSO溶液，900μL，12.5μg，74.5nmol)作为内标物，供于(前处理)HPLC分析。
(HPLC的柱、条件等)
在一般经常使用的ODS柱、HILIC中，难以从反应混合物分离目标化合物(参照图1上段)。与此相对，在使用阳离子交换树脂柱(磺酸树脂柱)的情况下，能够以高纯度分离(R,S)-异丙肾上腺素(参照图1下段)
·使用ODS柱时的分析条件:
柱:CAPCELL PAK C18,4.6(i.d.)×150mm；洗脱液:CH3CN/20mM NaH2PO4＝1:99(v/v)；流速:1mL/min；detection:检测器：UV,254nm
·使用HILIC时的分析条件:
柱:Inertsil Amide,4.6(i.d.)×150mm；洗脱液:CH3CN/20mM NaH2PO4＝80:20(v/v)；流速:2mL/min；检测器:UV,254nm
·使用阳离子交换树脂柱时的条件：参照第21段
＜[2-11C]丙酮的合成＞
将通过回旋加速器的14N(p,α)11C反应而生成的[11C]CO2导入到装有冷却的甲基锂(0.7mL,约1mol/L乙醚溶液,700μmol)与环戊基甲基醚(以下记为CPME，0.5mL)的混合溶液以保持-10℃以下的第1反应器中。在85℃加热约2分钟后，在-10℃冷却30秒钟，添加二苯胺(CPME溶液,0.7mL、0.95mmol)。在该温度下保持约2分钟，在85℃加热约1分钟，将过量的甲基锂中和。接着，添加苯酚(0.7mL CPME溶液1mmol)。一边在100℃加热第1反应容器一边利用氮气进行鼓泡，在含有冷却至-10℃以下的DMSO/DMF(3:2)的混合溶剂(0.4mL)的第2反应溶液中捕获[2-11C]丙酮(1.62GBq)。从向第1反应容器导入[11C]CO2后至在第2反应溶液中捕获[2-11C]丙酮为止的所需时间为14分钟。得到的[2-11C]丙酮的以[11C]CO2为基础计算的衰减校正产率为54％。
将DMF作为[2-11C]丙酮的捕获溶剂使用时也通过同样的操作进行。使用甲基锂的四氢呋喃溶剂，通过同样的操作制备[2-11C]丙酮，在含有DMF的第2反应容器中捕获[2-11C]丙酮(4.32GBq)。(所需时间为17分钟，衰减校正产率为63％)。
[2-11C]丙酮通过未标记的丙酮的HPLC的同时注入来确认(流动相,CH3CN and20mM磷酸二氢钠(sodium dihydrogen phosphate)(pH 4.8)＝1:99,CAPCELL PAK C18,4.6(i.d.)×150mm；流速,1mL/min；UV检测,254nm；保持时间,4.5min)。
对使用二苯胺的THF溶液与氯化氢的乙醚溶液的组合作为[2-11C]丙酮制备后的猝灭剂时的[2-11C]丙酮的生成效率进行研究。第一反应溶液中的反应后，对被捕获到含有冷却至0℃以下的DMSO与DMF的混合溶液的第2反应溶液中的标记化合物进行分析，结果以丙酮与[2-11C]叔丁醇的混合物的形式得到(参照图2的A1)。而且妨碍接下来的还原性烷基化反应的乙醚溶剂与[2-11C]丙酮一起被大量移送至第2反应容器。过量的甲基锂的利用二苯胺的中和变得不充分，由利用强酸的中和过程中生成的[2-11C]丙酮副产生[2-11C]叔丁醇。根据实际的HPLC分析结果未确认到[2-11C]丙酮与二苯胺的亚铵离子、醛醇缩合物(参照图2的A2)。如此能够仅得到作为目标的[2-11C]丙酮(参照图2的B2)，向第2反应容器的溶剂的移送得到抑制。
＜去甲肾上腺素与[2-11C]丙酮的还原性烷基化反应＞
(实施例1)
进行以上述方式合成的[2-11C]丙酮的利用去甲肾上腺素的还原性烷基化反应，合成[11C]异丙肾上腺素。
加入有三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)(32.6mg,149μmol)、4-(三氟甲基)苯甲酸(pKa：3.69,1.20mg,6μmol)、)DL-去甲肾上腺素盐酸盐(6.36mg 30μmol)和DMSO/DMF(3:2)0.4ml的混合物被冷却以保持－10℃以下直至[2-11C]丙酮的导入完成为止。通过100℃的加热将[2-11C]丙酮气化并通过氮气气流移送至含有上述混合物的反应容器。通在封闭体系中在100℃加热10分钟后，利用乙酸铵缓冲液(pH5.3,1.6mL)稀释，通过制备型HPLC(流动相,CH3CN/乙酸-乙酸铵缓冲液(acetic acid-ammonium acetate buffer),(pH 5.2)10:90；柱(column),CAPCELL PAK SCX UG 80,20(i.d.)×250mm；流速,10mL/min；UV检测,278nm；保持时间,25min)进行分取。
HPLC分取后的溶液中的[11C]异丙肾上腺素的放射化学纯度和化学纯度通过HPLC分析(CH3CN/乙酸-乙酸铵(acetic acid-ammonium acetate)(pH 5.3),10:90；柱(column),CAPCELL PAK SCX UG 80,4.6(i.d.)×150mm；流速,1mL/min；UV检测,278nm；保持时间,6.5min)。[11C]异丙肾上腺素通过未标记的异丙肾上腺素的HPLC的同时注入来确认。在未添加酒石酸的情况下，刚分离的放射化学纯度为96％，与此相对，60分钟后的放射化学纯度降低至84％(参照图3)。与此相对，在添加酒石酸的情况下，即使60分钟后也没有发现放射化学纯度的降低(参照图4)。预测其原因在于在酸性条件下存在于儿茶酚核的相邻的2个酚性羟基的去质子化得到抑制，由此继接下来的基于氧分子或超氧化物的氧化分解得到抑制。另外，在上述波长处测定的化学纯度为＞93％。
(实施例2～10)
实施例2～10中，在表1所示的各种条件下进行利用[2-11C]丙酮的去甲肾上腺素的还原性烷基化反应，合成[11C]异丙肾上腺素。
[表1]
a[2-11C]丙酮与(R，S)去甲肾上腺素(30μmol)的反应通过以下方式进行，即，在(NaBH3CN)或(NaBH(OAc)3)的溶液中(400μL)，在100℃加热10分钟。
b[11C]异丙肾上腺素的HPLC分析产率由[11C]化合物分布中的峰面积比例算出，[11C]异丙肾上腺素的鉴定通过与相应的非放射性异丙肾上腺素的共注射来确认。
c当(R，S)-去甲肾上腺素盐酸盐被用作未中和的底物时，产率降低至57％。
即，实施例2中特别是没有添加酸，使用乙二醇作为溶剂使氰基硼氢化钠(NaBH3CN)与DL-去甲肾上腺素盐酸盐反应而合成[11C]异丙肾上腺素。另外，实施例3和实施例4中添加乙酸作为酸，除此以外，同样地合成[11C]异丙肾上腺素。此外，实施例5中使用苯甲酸作为酸，同样地合成[11C]异丙肾上腺素。另外，实施例6、7中使用DMSO/DMF(3∶2)作为溶剂，使用乙酸作为酸，使三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)与DL-去甲肾上腺素盐酸盐反应而合成[11C]异丙肾上腺素。此外，实施例8、9中使用DMSO/DMF(3∶2)作为溶剂，使用苯甲酸作为酸，使三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)与DL-去甲肾上腺素盐酸盐反应而合成[11C]异丙肾上腺素。另外，实施例10中使用DMSO/DMF(3∶2)作为溶剂，使用4-(三氟甲基)苯甲酸作为酸，使三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)与DL-去甲肾上腺素盐酸盐反应而合成[11C]异丙肾上腺素。
作为例子，以下示出实施例3的合成步骤和分析方法的详细内容。对于其它实施例，也可以依据实施例3的顺序实施。
在经氩置换的已干燥的烧瓶中称取DL-去甲肾上腺素盐酸盐(6.36mg,30μmol)，在冰冷下加入四甲基氢氧化铵的25wt.％甲醇溶液(12.6μL,30μmol)，在减压下浓缩、干燥。向其添加氰基硼氢化钠(2.1mg,33μmol)、乙酸(3.43μL,60μmol)和乙二醇(0.4mL)而制备混合溶液，进行冷却以保持在-10℃以下直至[2-11C]丙酮的导入完成为止。通过100℃的加热将[2-11C]丙酮气化并在氮气气流下移送至含有上述混合物的反应器。在密封体系在100℃加热10分钟后，加入盐酸(1mol/L,0.1mL)，利用乙酸铵缓冲液(pH 5.3,1.5mL)稀释，通过分析HPLC(流动相,CH3CN/乙酸-乙酸铵缓冲液,(pH 5.2)10:90；柱(column),CAPCELL PAK SCXUG80,4.6(i.d.)x 250mm；流速1mL/min；UV检测,254nm；保持时间,13min)进行分析。
＜结果＞
如表1所示，实施例2～10中作为目标的[11C]异丙肾上腺素均以65％以上的高的产率(基于Radio HPLC分析)得到。另外，可知在使用氰基硼氢化钠(NaBH3CN)作为还原剂的情况下，使用乙酸(pKa＝4.76)作为酸的实施例3和实施例4以比使用苯甲酸(pKa＝4.21)的实施例5高的产率得到。此外，可知在使用三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3作为还原剂的情况下，使用苯甲酸(pKa＝4.21)作为酸的实施例8、9以比使用乙酸(pKa＝4.76)作为酸的实施例6、7、使用4-(三氟甲基)苯甲酸作为酸的实施例10高的产率得到。
应予说明，上述实施例除本发明技术方案记载以外具有以下的(1)～(4)的技术特征。
(1)一种[2-11C]丙酮的制造方法，其特征在于，在使[11C]CO2与甲基锂反应的[2-11C]丙酮的制造方法中，使用pKa值为9～12的酸(酚类)作为反应停止剂。
(2)根据(1)所述的[2-11C]丙酮的制造方法，其特征在于，所述反应停止剂为苯酚或苯酚衍生物。
(3)根据(1)所述的[2-11C]丙酮的制造方法，其特征在于，使用由沸点为80℃以上的醚系化合物构成的溶剂作为反应溶剂。
(4)具有11C标记异丙胺的部分结构的化合物的制造方法，其特征在于，使伯胺化合物或仲胺化合物与[2-11C]丙酮在还原剂的存在下进行还原性烷基化反应。
在上述(3)的[2-11C]丙酮的制造方法中，由于使用由沸点为80℃以上的疏水性高的醚构成的溶剂作为反应溶剂，因此，吸湿性变低，能够抑制阻碍反应的水分的混入使其较低。另外，在利用于还原性烷基化反应的情况下，能够抑制阻碍还原性烷基化反应的醚系溶剂的混入使其较低。进一步优选为100℃以上的醚系溶剂(例如环戊基甲基醚等)。
通过使用上述(4)的制造方法，能够合成具有异丙胺的部分结构的各种生理活性化合物的PET探针。例如为作为仲胺化合物的比索洛尔(β受体阻断药)、作为叔胺化合物的丙吡胺(Disopyramide)(钠通道抑制剂)、Roscovitine(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)、LY-53857(5-HT2拮抗剂)等的PET探针等。
本发明不受上述发明的实施方式和实施例的说明任何限定。在不脱离权利要求书的情况下，在本领域技术人员能够容易想到的范围内进行的各种变形方式也包含于本发明。
产业上的可利用性
通过利用本发明，能够开展[2-11C]异丙肾上腺素在动物和人中的临床研究，可期待得到有益的体内动力学图像(特别是脑图像)。另外，通过实施使用[11C]异丙肾上腺素的PET微剂量试验，明确了异丙肾上腺素的血浆中浓度－脑内浓度关系，并确定了对人而言能够没有副作用地实现的脑内最低有效浓度。这也成为作为tau聚集抑制药的阶段2试验的用量设定的依据。此外，不仅异丙肾上腺素自身成为有希望的痴呆症治疗药的开发候选化合物，而且将[11C]异丙肾上腺素作为生物标记物在阿尔茨海默病的早期诊断、基于各种药物候选化合物的药效评价的最佳化合物的缩窄方面也能够发挥功效。

Claims (7)

1.一种11C标记儿茶酚衍生物，由下述通式(a)表示，通式(a)中，R为具有异丙基氨基的取代基，该异丙基氨基的2位的碳元素被11C标记，
2.根据权利要求1所述的11C标记儿茶酚衍生物，由下述结构式(b)表示，式中，﹡符号的碳元素表示被11C标记，
3.一种PET探针，含有权利要求1或2所述的11C标记儿茶酚衍生物。
4.一种11C标记儿茶酚的成像方法，其特征在于，对生物体给予权利要求3的PET探针并拍摄PET图像。
5.一种权利要求1或2所述的11C标记儿茶酚衍生物的制造方法，其特征在于，使由下述通式(c)表示的儿茶酚衍生物与[2-11C]丙酮在还原剂的存在下进行还原性烷基化反应，通式(c)中，R1表示具有伯胺或仲胺的取代基，
6.根据权利要求5所述的11C标记儿茶酚衍生物的制造方法，其中，所述由通式(c)表示的儿茶酚衍生物为去甲肾上腺素。
7.一种11C标记异丙肾上腺素的制造方法，其特征在于，在权利要求6所述的11C标记儿茶酚衍生物的制造方法中，使用pKa值为3.7～4.8的酸催化剂。
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