JPWO2018008552A1 - 11c標識カテコール誘導体、それを用いたリン酸化タウ凝集阻害剤のpetプローブ、及びそれらの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば、[11C]CO2を過剰量のメチルリチウム(CH3Li)のエーテル溶液により捕獲して[2-11C]アセトンを調製することができる。従来の方法では、ジフェニルアミンにより過剰のメチルリチウムを選択的に分解し、つづいて生じたリチウムジフェニルアミンとdilithium [2-11C]propane-2,2-bis(olate) ((CH3)2C(OLi)2)中間体を強酸(塩化水素や硫酸)で分解していたが、この操作を行うと生じたジフェニルアミンと[2-11C]アセトンが反応してイミニウムイオンが副生する恐れがあり、目的とする[2-11C]アセトンを再現よく取り出すことができない。ここで、強酸に代えて弱酸であるフェノール(pKa値:9.9)で処理すれば、そのような縮合反応は起こらず、[2-11C]アセトンを再現よく得ることができる。
そして、加えて続く還元的アルキル化反応の反応速度は、基質濃度および反応溶液に大きく依存するため、第一の反応容器で調製した[2-11C]アセトン(沸点56℃)を蒸留して第二の反応容器に採取して還元的アルキル化反応を行うことが好ましい。反応溶媒として、沸点の低いTHF(沸点65℃)やジエチルエーテル(沸点35℃)を使用した場合は、[2-11C]アセトンとの共沸により次の還元的アルキル化反応を抑制するエーテル系溶媒の第二反応容器への混入により、反応効率が低下する。この点、沸点が106℃と高沸点であるシクロペンチルメチルエーテルを用いれば、還元的アルキル化反応の収率を高めることができる。また、シクロペンチルメチルエーテルは、ジメチルエーテル等の一般的なエーテル系溶媒よりも脱水が容易であるため、禁水系反応である[2-11C]アセトン合成の溶媒として好ましい。
還元的アルキル化反応に用いる還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)やトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)等を用いることができる。より毒性の低いものという観点から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)が好ましい。一般的に、還元的アルキル化反応において酸触媒としては、pKa値が4.76の酢酸が良く用いられているが、本発明者らの試験結果によれば、pKa値は3.7以上4.8以下の範囲の酸を用いることにより、効率よく反応が進行することが分かった。pKa値が3.75未満である(例えば塩酸等)と、[2-11C]アセトンと第1級アミンによるイミン中間体(第2アミンの場合はイミニウム塩)の形成は促進されるものの、イミン中間体(第2アミンの場合はイミニウム塩)を還元する還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等)がすばやく分解されるおそれがある。また、4.8を超えると、還元反応が遅く、その間にカテコール核の酸素による自動酸化や分解が進行してしまう。本発明者らは、11C標識イソプロテレノールを合成する場合において、還元剤としてNaBH3CNを使用する場合には、酸として酢酸(pKa = 4.76)を使用する場合に高い収率が得られ(ラジオHPLC分析収率79.5%)、NaBH(OAc)3を使用する場合には、酸として安息香酸(pKa = 4.21)を使用する場合に高い収率が得られる(ラジオHPLC分析収率87%)ことを見出している(後述する実施例参照)。
[11C]イソプロテレノールの合成に先駆けて、非標識のイソプロテノールの合成を行った。乾燥した5 mLのナスフラスコに4-(トリフルオロメチル)安息香酸(pKa:3.69, 1.16 mg 6 μmol)、(R,S)-ノルエピネフリン塩酸塩(6.30 mg 30 μmol)を加え密封後にアルゴン置換を行った。NaBH(OAc)3(32.8mg 30μmol)、アセトン(0.22 μL 6μmol)、およびDMSO/DMF(3:2)(0.4 ml)を添加して溶液とした後、100℃、10分間加熱した。反応溶液を1 規定塩酸0.6 mLを添加し反応を停止させ、この溶液をCH3CN/酢酸アンモニウムバッファー(pH 5.3)8.1 mLで希釈し、内部標準物質としてカルバゾール(82.8μM DMSO溶液、900 μL、12.5 μg、74.5 nmol)を加え、(前処理)HPLC分析に供した。
(HPLCのカラム、条件等)
一般的に良く用いられているODSカラムやHILICでは、反応混合物から目的化合物を単離するのは困難であった(図1上段参照)。これに対して、陽イオン交換樹脂カラム(スルホン酸樹脂カラム)を用いた場合、高い純度で(R,S)-イソプロテレノールを分離することができた(図1下段参照)
・ODSカラムを用いたときの分析条件:
カラム: CAPCELL PAK C18, 4.6 (i.d.) × 150 mm; 溶離液: CH3CN/20mM NaH2PO4 = 1:99 (v/v); 流速: 1 mL/min; detection:検出器:UV, 254 nm
・HILICを用いたときの分析条件:
カラム: Inertsil Amide, 4.6(i.d.) × 150 mm; 溶離液: CH3CN/ 20mM Na H2PO4 = 80:20 (v/v); 流速: 2 mL/min; 検出器: UV, 254 nm
・陽イオン交換樹脂カラムを用いたときの条件:段落番号0021参照
サイクロトロンの14N(p,α)11C反応によって生成した[11C]CO2を、−10℃以下を保つよう冷却されたメチルリチウム(0.7 mL, 約1 mol/Lジエチルエーテル溶液, 700 μmol)とシクロペンチルメチルエーテル(以下CPMEと表記、0.5 mL)の混合溶液の入った第1反応器の中に導入した。約2分間85℃で加熱したのち、30秒間、−10℃で冷却し、ジフェニルアミン(CPME溶液, 0.7 mL、0.95 mmol)を添加した。その温度で約2分間保ち、85℃で約1分間加熱し、過剰なメチルリチウムを中和した。つづいて、フェノール(0.7 mL CPME溶液1 mmol)を添加した。第1反応容器を100°Cで加熱しながら窒素ガスでバブリングし、−10°C以下に冷却したDMSO/DMF (3:2)の混合溶媒(0.4 mL)を含む第2反応溶液に [2-11C]アセトンを捕獲した(1.62GBq)。第1反応容器への[11C]CO2導入後から 、第2反応溶液への[2-11C]アセトン捕獲までの所要時間は14分であった。得られた[2-11C]アセトンの [11C] CO2を基に計算された崩壊補正収率は54%であった。
DMFを[2-11C]アセトンの捕獲溶媒として使用したときも同様の操作により行った。メチルリチウムのテトラヒドロフラン溶媒を用いて、同様の操作で[2-11C]アセトンを調製し、DMFを含む第2反応容器に[2-11C]アセトン(4.32 GBq)を捕獲した。(所要時間17分、崩壊補正収率63%)。
[2-11C]アセトンは、標識されていないアセトンのHPLCにおける同時注入によって確かめられた(移動相, CH3CN and 20 mM sodium dihydrogen phosphate (pH 4.8) = 1:99, CAPCELL PAK C18, 4.6 (i.d.) × 150 mm; 流速, 1 mL/min; UV 検知, 254 nm; 保持時間, 4.5 min)。
(実施例1)
上記のようにして合成した[2-11C]アセトンの、ノルエピネフリンによる還元的アルキル化反応を行い、[11C]イソプロテレノールを合成した。
HPLC分取後の溶液中の[11C]イソプロテレノールの放射化学的純度と化学的純度は、HPLCによって分析した(CH3CN/acetic acid-ammonium acetate (pH 5.3), 10:90; column, CAPCELL PAK SCX UG 80, 4.6 (i.d.) × 150 mm; 流速, 1 mL/min; UV 検知, 278 nm; 保持時間, 6.5 min)。[11C]イソプロテレノールは、標識されていないイソプロテレノールのHPLCにおける同時注入によって確かめられた。酒石酸の添加がない場合、単離直後の放射化学純度は96%であったのに対し、60分後の放射化学純度は84%まで低下した(図3参照)。これに対し、酒石酸を添加した場合は、60分後であっても放射化学純度の低下は認められなかった(図4参照)。これは、酸性条件下ではカテコール核に存在する隣接する2つのフェノール性水酸基の脱プロトン化が抑制されることにより、続く酸素分子あるいはスーパーオキシドによる酸化分解が抑えられることが原因であると予想された。また、上記の波長で測定された化学的純度は>93%であった。
実施例2〜10では、表1に示す様々な条件下において[2-11C]アセトンによるノルエピネフリンの還元的アルキル化反応を行い、[11C]イソプロテレノールを合成した。
DL-ノルエピネフリン塩酸塩(6.36 mg,30μmol)をアルゴン置換した乾燥済みのフラスコにはかりとり、氷冷下、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドの25wt.%メタノール溶液(12.6μL,30μmol)を加え、減圧下で濃縮、乾燥した。ここにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.1 mg,33μmol)、酢酸(3.43μL,60μmol)及びエチレングリコール(0.4 mL)を加えて混合溶液を調製し、[2-11C]アセトンの導入が完了するまで-10℃以下に保つよう冷却した。[2-11C]アセトンを100 ℃の加熱によりガス化して窒素ガス気流下にて、上記混合物を含む反応器に移送した。閉鎖系にて100℃、10分間加熱した後、塩酸(1 mol/L,0.1 mL)を加え、酢酸アンモニウム緩衝液(pH 5.3,1.5 mL)で希釈して、分析HPLC(移動相,CH3CN/酢酸-酢酸アンモニウム緩衝液,(pH 5.2)10:90;column,CAPCELL PAK SCX UG 80,4.6 (i.d.) x 250 mm;流速1 mL/min;UV検知,254nm;保持時間,13 min)によって分析した。
表1に示すように、実施例2〜10では目的とする[11C]イソプロテレノールがいずれも65%以上という高い収率(ラジオHPLC分析による)で得られた。また、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)を使用する場合には、酸として酢酸(pKa = 4.76)を使用した実施例3及び実施例4の方が、安息香酸(pKa = 4.21)を使用した実施例5よりも高い収率で得られることが分かった。さらに、還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3を使用する場合には、酸として安息香酸(pKa = 4.21)を用いた実施例8、9が、酸として酢酸(pKa = 4.76)を使用した実施例6、7や4-(Trifluoromethyl)benzoic acidを用いた実施例10よりも高い収率が得られることが分かった。
(1)[11C]CO2とメチルリチウムとを反応させる[2-11C]アセトンの製造方法において、反応停止剤としてpKa値が9以上12以下の酸(フェノール類)を用いることを特徴とする[2-11C]アセトンの製造方法。
(2)前記反応停止剤はフェノール又はフェノール誘導体であることを特徴とする(1)記載の[2-11C]アセトンの製造方法。
(3)反応溶媒として沸点が80℃以上のエーテル系化合物からなる溶媒を用いることを特徴とする(1)記載の[2-11C]アセトンの製造方法。
(4)第1級アミン化合物又は第2級アミン化合物と、[2-11C]アセトンとを還元剤の存在下で還元的アルキル化反応を行うことを特徴とする11C標識イソプロピルアミンの部分構造をもつ化合物の製造方法。
Claims (7)
- 請求項1又は2に記載の11C標識カテコール誘導体を含有するPETプローブ。
- 請求項3のPETプローブを生体に投与してPET画像を撮影することを特徴とする11C標識カテコールのイメージング方法。
- 前記一般式(c)で示されるカテコール誘導体はノルエピネフリンである請求項5に記載の11C標識カテコール誘導体の製造方法。
- 請求項6に記載の11C標識カテコール誘導体の製造方法において、
pKa値が3.7以上4.8以下の酸触媒を用いることを特徴とする11C標識イソプレナリンの製造方法。
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