CN102120039B

CN102120039B - 碳-11标记的n-甲基多巴胺在制备正电子药物显像剂中的应用

Info

Publication number: CN102120039B
Application number: CN201110047686A
Authority: CN
Inventors: 王雪梅; 何玉林; 郝林军; 其其格; 王相成; 周伟娜; 张国建; 刘彩平; 王春梅
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-02-28
Filing date: 2011-02-28
Publication date: 2012-10-24
Anticipated expiration: 2031-02-28
Also published as: CN102120039A

Abstract

本发明涉及生物显像剂领域，特别涉及碳-11标记N-甲基多巴胺在制备正电子药物显像剂中的应用，其可作为机体动态显像剂和断层显像剂，显示心脏疾病状态下心脏肾上腺能摄取、分布和代谢过程及疾病状态下的交感神经的变化规律，¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像在评估急性心肌缺血的严重程度和患者的神经异常的可逆性，比氮-13-氨水心肌血流灌注更灵敏，而且有缺血后的记忆效果，为心脏疾病的早期诊断及治疗提供有力的证据，本发明可用于心肌缺血的早期评估。

Description

碳-11标记的N-甲基多巴胺在制备正电子药物显像剂中的应用

技术领域

本发明涉及生物显像剂领域，特别涉及碳-11标记N-甲基多巴胺在制备正电子药物显像剂中的应用。

背景技术

正常的心血管功能有赖于心脏神经支配。心脏对机体在生理及病理状态下血流动力学需求的适应性(特别是心脏的节律、传导和收缩力等)很大程度上受心脏自主神经系统(automatic nervous system,ANS)的调节。在各种心脏疾患（如急慢性心肌缺血、心肌梗死、心律失常、高血压、糖尿病、肥厚性心肌病及家族性自主神经功能异常等）中，心脏ANS的改变发生于心脏出现明显结构和功能异常之前，且不能被常规的形态及功能的检测方法观察到。因此，建立心脏ANS改变的评价方法对疾病的早期诊断具有重要意义。随着放射性示踪技术的发展及分子影像技术的日益成熟，单光子发射型断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT）和正电子发射型断层显像 (positron emission tomograghy, PET)的无创性方法能够评价心脏ANS的功能，进而研究心脏ANS神经末梢、突触间隙以及突触后受体的病理生理过程并获取疾病状态下心脏ANS的病理生理信息。显像剂是成像的前提。目前临床上用到的各类心脏交感神经显像剂，其按显像剂作用部位分为突触前和突触后功能显像剂；按显像仪器分为SPECT和PET心脏神经显像。

PET心脏交感神经显像剂按显像剂作用部位分为突触前和突触后功能显像剂。1）突触后显像剂；这类显像剂主要与突触后膜的受体结合，主要反映突触后肾上腺素受体分布。包括β肾上腺素能受体（¹¹C-CGP -12177, ¹¹C-Carazolol）和α肾上腺素能受体 (e-GB67))显像剂。代表性的显像剂¹¹C-CGP -12177是具有与β肾上腺素能受体高亲和力的亲水性受体拮抗剂。CGP-12177能够选择性地识别细胞表面与腺苷酸环化酶耦连的β肾上腺素能受体。主要应用于扩张性心肌病心衰状况下及先天性室性心动过速和室颤β肾上腺素受体密度的下调的评价。但由于其作为前体碳酸氯(光气)，其唯一生产方法是用碳氯氧化物工业化碳酸氯，只能是在在吨位级别的规模上来实现，且合成条件较苛刻，临床常规应用尚有一定困难。

2)突触前功能显像剂。其包括儿茶酚胺类（如多巴胺、NE 、肾上腺素）和儿茶酚胺类似物（左旋间羟基麻黄素类）。儿茶酚胺类似物，即假性神经递质，其代谢稳定性好而与突触后膜受体的亲和力低，不具生理活性。包括NE的衍生物，如间羟胺（metaradrine,MR）、间位对羟基麻黄素(meta-iodobenzylguanidine,HED)、苯肾上腺素(phenylephrine,PHEN)和抗高血压药物(呱乙啶)的衍生物，如间碘苄肌(MIBG)及其类似物。可反映儿茶酚胺摄取和贮存。此类代表性的显像剂¹¹C-HED类通过与去甲肾上腺素一样的机制-摄取-1被交感神经末梢摄取，但是不能与去甲肾上腺素在心肌代谢过程一样被单胺氧化酶和儿茶酚甲基转移酶降解。¹¹C-HED显像可以直接反映脏器内肾上腺素受体的分布，常被用于充血性心力衰竭诊断、心脏移植检测、心率失常及糖尿病自主神经病变等的临床显像。但也有研究认为其储存和摄取过程与生理性的神经递质并不完全一致。儿茶酚胺类包括NE、EPI和多巴胺(DA)。反映儿茶酚胺摄取和贮存。a.肾上腺素类（Epinephrine EPI）： ¹¹C- EPI的选择性摄取与滞留机理与NE相似。其在胞浆内易被MAO所代谢，但其放射性代谢产物并不在细胞内滞留，因此与不被MAO代谢的假性神经递质类显像剂相比，其可更好反映交感神经内储存囊泡的功能。已有研究表明，¹¹C-EPI对检测交感神经病变比¹¹C-HED（假性神经递质）更敏感。b.NE类： ¹¹C-NE的摄取机制、囊泡贮存和代谢更具有正常的生理性，因此更加适合评价交感神经的突触前功能。在NE芳香环的6位上引人F后(FNE)，其在突触前的生物学过程与NE无明显差异。¹⁸F-FNE在心脏的清除速度比，从而使¹⁸F-FNE易被胞浆内的MAO代谢,因此，¹⁸F-FNE 能更好反映内源性NE的体内过程。目前¹¹C-NE被应用于进行心脏原位移植后心肌显像，可以观察心脏神经支配的恢复情况。c.DA类：研究表明儿茶酚胺类显像剂较儿茶酚胺类似物显像剂受体亲和力高，同样在儿茶酚胺类显像剂中，多巴胺类显像剂对去甲肾上腺素转运体的亲和力比去甲肾上腺素还高，前者的米氏常数为0.14μmol/L，而后者只有0.46μmol/L。分别对DA芳香环上的2、5、6位进行氟化取代，可合成氟代DA(FDA)，其中研究最多的是6-氟-多巴胺（6-¹⁸F-Fluourodopamine,6-F-FDA）。FDA在体内与DA生物学过程相似，其在心脏的摄取与滞留主要经NET转运，随后在囊泡内进行β-羟化，转化成氟代NE。目前6-氟-多巴胺是除¹²³I-MIBG最多被应用于临床评价原发性和继发性心脏神经病变的显像剂。但由于合成6-¹⁸F-Fluourodopamine需专门设备，亲电合成的成本高，且合成难度大，产率低等问题，没有被普遍应用。用正电子核素（如¹¹C、¹⁸F）标记生物分子进行PET/CT成像可以评价心脏的神经分布和功能已成为未来的趋势，但相关研究过少。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供碳-11标记N-甲基多巴胺的在正电子药物显像方面的应用，该应用提供了一种放射性标记化合物，其与心脏受体亲和力高，适用作放射性核素心脏受体显像。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

1、碳-11标记N-甲基多巴胺在制备正电子药物显像剂中的应用，所述碳-11标记N-甲基多巴胺如I所示：

。

2、碳-11标记N-甲基多巴胺在制备机体动态显像剂和断层显像剂中的应用；

3、碳-11标记N-甲基多巴胺在制备心脏交感神经的显像剂中的应用；

4、碳-11标记N-甲基多巴胺在制备急/慢性心肌缺血、心肌梗死、肥厚性心肌病及家族性自主神经功能异常疾病的诊断的显像剂中的应用；

5、碳-11标记N-甲基多巴胺在制备心肌缺血显像剂中的应用；

6、碳-11标记N-甲基多巴胺在制备急性心肌缺血显像剂中的应用；

7、碳-11标记N-甲基多巴胺在制备评价心肌缺血严重程度的显像剂中的应用；

8、碳-11标记N-甲基多巴胺在制备心脏疾病的早期诊断的显像剂中的应用。

本发明的有益效果在于：

以往用SPECT进行¹³¹I肾上腺素能细胞的单光子成像，但空间分辨率和灵敏度较差，¹³¹I半衰期长8.04天；而PET及PET/CT正电子显像灵敏度及分辨率高、显像剂半衰期短，20-110分，能够在活体上从分子和受体水平上高灵敏地观察心脏神经传递过程，其图像质量相对于背景技术中所叙述的显像剂图像更清晰，能够发现更小的病灶，对受检者造成的辐射副作用更小。

碳-11标记N-甲基多巴胺作为动态显像和断层显像剂，能显示心脏疾病状态下心脏肾上腺能摄取、分布和代谢过程及疾病状态下的交感神经的变化规律，实验结果说明¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像在评估急性心肌缺血的严重程度和患者的神经异常的可逆性，比氮-13-氨水心肌血流灌注更灵敏，而且有缺血后的记忆效果，为心脏疾病的早期诊断及治疗提供有力的证据，本发明可用于心肌缺血的早期评估。同时受体显像的特异性较高。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：

图1为¹¹C-N-CH₃-Dopamine的HPLC切峰图；

图2为¹¹C-N-CH₃-Dopamine的质谱鉴定图；其中A为一级质谱图，B为二级质谱图，C三级质谱图；

图3为编号为3号猪的正常中华小型猪的¹³N-NH₃心肌灌注显像和¹¹C-N-CH₃-Dopamine PET/CT显像对比图。1，3，5排分别为¹³NH₃·H₂O 心肌灌注显像图像的短轴图像、垂直长轴及水平长轴图像，2，4，6排分别为¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像图像的短轴图像、垂直长轴及水平长轴图像；

¹³N-NH₃心肌灌注显像，左心室形态完整，左心室各室壁显像剂分布均匀，未见放射性分布稀疏及缺损区。¹¹C-N-CH₃-Dopamine PET/CT显像。左心室和右心室均显影，左心室形态完整，左心室各室壁显像剂分布均匀，未见放射性分布稀疏及缺损区；

图4为编号为3号猪的中华小型猪心肌缺血模型造模成功即时¹³N-NH₃心肌灌注显像¹和¹¹C-N-CH₃-Dopamine PET/CT显像对比图。1，3，5排分别为¹³N-NH₃心肌灌注显像图像的短轴图像、垂直长轴及水平长轴图像，2，4，6排分别为¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像图像的短轴图像、垂直长轴及水平长轴图像；

箭头a为¹³N-NH₃心肌灌注显像垂直长轴位短轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏。箭头b为¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像短轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏范围较箭头a大。箭头c为¹³N-NH₃心肌灌注显像垂直长轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏。箭头d为¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像垂直长轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏—缺损，显像剂分布稀疏范围较箭头c大。箭头e为¹³N-NH₃心肌灌注显像水平长轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏。箭头f为¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像水平长轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏—缺损，显像剂分布稀疏范围较箭头e大。

图5为编号为2号猪的中华小型猪心肌缺血模型造模成功后1个月的¹³N-NH₃心肌灌注显像和¹¹C-N-CH₃-Dopamine PET/CT显像对比图。1，3，5排分别为¹³N-NH₃心肌灌注显像¹³NH₃·H₂O 心肌灌注显像图像的短轴图像、垂直长轴及水平长轴图像，2，4，6排分别为¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像图像的短轴图像、垂直长轴及水平长轴图像；

箭头g为¹³N-NH₃心肌灌注显像显像垂直长轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏。箭头h为¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像垂直长轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏—缺损，稀疏范围箭头h处较g处大。箭头r为¹³N-NH₃心肌灌注显像显像水平长轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稍稀疏。箭头j为¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像水平长轴位，图示左心室近心尖部和心尖部显像剂分布稀疏—缺损，稀疏范围箭头j处较r处大。且箭头j处稀疏范围也较 f处大。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1 碳-11标记N-甲基多巴胺的制备

一． ¹¹C-N-CH₃-Dopamine的合成

1. ¹¹C-¹¹CH₃I 的制备

将回旋加速器生产的¹¹C-CO₂传输进入化学反应器与氢气混合，在Ni催化剂的作用下，于400°C高温反应，生成¹¹CH₄；¹¹CH₄与升华的碘在730°C高温下反应生成碳-11标记的碘甲烷（¹¹CH₃I），¹¹CH₃I在氦气流以20 mL/min的流速载带下进入反应瓶，反应瓶内装0.4 mL丙酮,置于零下20度的冷肼中，最后得到200mCi的碳-11碘代甲烷丙酮溶液,其中碘代甲烷的化学量为2.88ug（当碳-11碘代甲烷丙酮溶液为300mCi 时，碘代甲烷的化学量为4.32ug）：

。

、 ¹¹CH₃I与用0.1mol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的3mg(3-6mg均可)盐酸多巴胺（Ⅲ）在70℃（70-85℃均可实现）条件下充分反应，得反应液，然后冷却至室温，其反应式如下：

。

、在反应液中加入0.8-1.2 mL 20 mmol/L NaH₂PO₄/5% EtOH溶液与之混合。

混合物注入反相C18柱 HPLC进行分离纯化，淋洗液为5% （V/V）乙酸的水溶液，λ= 254 nm，流速5 mL/min。收集放射性峰组分，其保留时间约为4.5分钟，详见图1；用一个0.2 mm的无菌滤膜过滤，收集至产品瓶中，得到产物碳-11标记N-甲基多巴胺（¹¹C-N-CH₃-Dopamine）。

4.产品经过质谱鉴定，结果证明所合成产物为¹¹C-N-CH₃-Dopamine，详见图2，168的质谱峰证明产品中有¹¹C-N-CH₃-Dopamine，它的分子量为167；154的峰是¹¹C-N-CH₃-Dopamine，去掉甲基（-CH₃）的峰；137的峰是¹¹C-N-CH₃-Dopamine去掉氮甲基（-NHCH₃）的峰。

二． ¹¹C-N-CH₃-Dopamine的生物分布

¹¹C-N-CH₃-Dopamine的生物学分布特点符合作为显像剂的要求，通过小鼠体内器官分布实验进行说明。

取昆明小白鼠30只，雌雄各一半，随机分5组，每组6只，分别注射¹¹C- N-CH₃-Dopamine 7.4MBq(体积≤ 0.2mL)，在0、5、10、20、30min共5个时间点各处死一组动物，取出心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、脑、肌肉、骨、血液等11个主要器官，称重并用g计数仪测定放射性计数，计算每克组织百分注射剂量率（%ID/g，每克组织或脏器放射性计数/注射入小鼠体内总放射性计数×100％）。

实验结果显示：心脏对¹¹C-N-CH₃-Dopamine有很高的摄取，肺的摄取相对较少，有很高的本/靶比，肝、脾的计数最高，证明¹¹C-N-CH₃-Dopamine是经肝脏代谢。

表1 ¹¹C-N-CH₃-Dopamine在昆明种小白鼠体内的生物分布

三．¹¹C-N-CH₃-Dopamine 标记化合物作为显像剂用于检测交感神经方面的应用

（一）方法与步骤

本发明的技术方案是¹¹C-N-CH₃-Dopamine 标记化合物作为显像剂用于检测交感神经方面的应用。上述的交感神经显像可以适合生物体内任意一种正常或心脏病变组织的交感神经的变化过程，如急、慢性心肌缺血、心肌梗死、心律失常、高血压、糖尿病、肥厚性心肌病及家族性自主神经功能异常等。下面以急性缺血心肌造成的心脏交感神经损伤为例进行说明。

1.实验动物与材料

实验动物： 10只中华小型猪，中华小型猪雌雄不拘, 30kg-40kg，购于北京阜外医院外科实验室；30只正常昆明小鼠，雌雄各半，体重为200～220g，购于内蒙古大学动物实验中心。

实验器材及显像仪器：美国GE 公司提供Minitrace 回旋加速器、GE Tracelab FXc合成器、Discovery ST⁸ PET/CT及MG SPECT；HPLC（日本岛津公司）及TLC（美国bioscan公司）。

实验药物：动物全身麻醉所需药物及抗生素参考文献“谢柏樟.实用麻醉技术M. 第 1 版,上海:科学技术出版社,2001 ,363 - 372.”

,¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像剂合成前体（盐酸多巴胺）、氢氧化钠，丙酮、乙醇均为singma公司产品。

2. 脏器¹¹C-N-CH₃-Dopamine放射性摄取率及放射性比值的计算

通过GE TRACERlab FXc合成器上全自动化完成¹¹C-N-CH₃-Dopamine的合成后，先进行正常小鼠体内¹¹C-N-CH₃-Dopamine分布实验。选取30只正常昆明小鼠，雌雄各半，体重为200～220g，每6 只1组，随机分为5组，分别由尾静脉注入¹¹C-N-CH₃-Dopamine7.4 MBq(0.2mL)，在即刻、10min、20min及30min 时剪断颈动脉，放血处死动物。取心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、脑、肌肉、骨、血液等脏器或组织，用生理盐水清洗干净后分别称重，测定放射性。计算不同时间血和各脏器¹¹C-N-CH₃-Dopamine放射性摄取率（%ID/g）及靶器官与非靶器官（T/ NT）放射性比值。

3.中华小型猪模型前进行¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像及¹³NH₃静息心肌灌注显像。¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像采用动态显像，可以观察显像剂的摄取、分布和代谢过程，生成时间-活性曲线（T-A curve）。¹¹C-N-CH₃-Dopamine注射后进行连续动态显像，程序设置为6帧 ×30秒， 2帧× 60秒，2帧×300秒，2帧×600秒，1帧×1200秒。¹³NH₃注射后的扫描程序设置为6帧×30秒，2帧×60秒，2帧×150秒，2帧×300秒。

4.中华小型猪急性心肌缺血梗死模型制作：参照 Miura的方法加以改进。以安定+氯胺酮诱导麻醉动物，备皮，经口插入气管插管，右侧卧位，接好麻醉呼吸机，测定血气，调定好呼吸机参数。经静脉通道持续予以硫苯妥钠全静脉麻醉。左前胸4-5肋间沿肋间隙切一小口（8-10厘米），逐层分离，切开心包，暴露心脏，钝性剥离冠脉左前降支（LAD），在暴露的LAD下1/3处穿4号丝线，外套硬质橡皮管，在其近端夹一止血钳，通过拉紧橡皮管来阻断LAD循环，为模拟自然病理状态下常见的缺血预适应（preconditionning）现象，预先阻断两次，每次5分钟后松开再灌注10分钟，其后持续阻断30分钟。手术结束后，逐层关胸，肌注青霉素钾480万单位，2次/天，共3天。于结扎冠脉前和冠脉阻断30分后及24-48小时行心电图检查。模型制备9-12小时抽取静脉血作血清心肌酶谱检查。造模成功后的3天内行¹³NH₃静息心肌灌注显像及¹¹C-N-CH₃-DopaminePET/CT显像。显像方法同造模前相同。

5.由两位核医学高级职称医师进行双盲图像分析，对造模前后的¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像数据及造模后¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像和¹³¹MIBG及^99mTc-MIBI心肌灌注显像数据对比分析，¹³¹I-MIBG心肌显像采用心脏局部感兴趣区（ROI）技术测定放射性，测定心肌与纵隔放射性比值（H/M）；根据早期及延迟期心肌平面显像的放射性计数计算出MIBG的洗脱率（WR）,即W=A-B/A X 100%(A代表早期局部放射性计数，B代表延迟相时相同部位放射性计数，W反映 MIBG在心脏的滞留)。同时，¹³¹I-MIBG须与心肌血流灌注断层显像进行对比分析，以^99mTc-MIBI摄入量表示单位体积内心肌血流量指标,¹³¹I-MIBG的摄取量为心肌交感神经活性指标。心肌断层图象均采用Butterworth滤波函数重建短轴、水平长轴、垂直长轴三个断面图像，按9节段区分法，每个心肌分为前壁近心尖、前壁近基底、心尖、下壁、后壁、前间壁、后间壁、前侧壁、后侧壁、9个节段。

（二）实验结果

1、10只动物造模前注射¹¹C-N-CH₃-Dopamine后即刻的显像，并与¹³N-NH₃心肌灌注显像进行比较；附图3，4显示。¹³N-NH₃心肌灌注显像显像的放射性稀疏和缺损的范围及程度远小于¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像，提示心肌缺血状况下心脏神经的损伤远比灌注的损伤范围大及程度重。

2、10只动物的结扎冠脉后制作成急性心肌缺血模型，结扎后行心电图检查和心肌酶检查证实缺血心肌模型制作成功。结扎冠脉后的动态心电图检查主要表现急性损伤表现。即：前间壁导联的ST明显抬高。

模型制备9～12 h抽取19只动物静脉血作血清心肌酶谱检查结果见表2。

3、10只注射动物制成后分别在即日、1月、3月分别行¹¹C-N-CH₃-Dopamine

后即刻的动态显像和断层显像，并与造模前进行比较。

造模后即日¹³N-NH₃心肌灌注显像：左心室显影，左心室近心尖部和心尖部放射性分布稀疏，其余室壁显像剂分布正常。¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像：左心室和右心室均显影，左心室形态不完整，左室近心尖部和心尖部放射性分布明显稀疏-缺损，其余室壁显像剂分布正常。与心肌灌注显像对比显示，交感神经异常的心肌范围明显大于缺血心肌的范围，范围的比较2-4：1，见附图5 。与造模前比较心肌缺血¹¹C-N-CH₃-Dopamine摄取均减低。这说明冠脉疾病和左室功能异常动物的去甲肾上腺素摄取-1机制降低。

造模后一月¹³N-NH₃心肌灌注显像：左心室显影，左心室近心尖部和心尖部放射性分布稀疏，但与造模成功即刻比较，范围明显缩小，甚至消失，其余室壁显像剂分布正常。¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像：左心室和右心室均显影，左心室形态不完整，左室近心尖部和心尖部放射性分布明显稀疏-缺损，与造模成功即刻比较，范围更扩大，见图5 ，其余室壁显像剂分布正常。与心肌灌注显像对比显示，交感神经异常的心肌范围明显大于缺血心肌的范围且比例逐渐增大。

造模后三月¹³N-NH₃心肌灌注显像：左心室显影，左心室近心尖部和心尖部放射性分布稀疏，但与造模成功即刻比较，范围明显缩小-消失，其余室壁显像剂分布正常。¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像：左心室和右心室均显影，左心室形态不完整，左室近心尖部和心尖部放射性分布明显稀疏-缺损，与造模造模后一月比较，范围有所缩小，其余室壁显像剂分布正常。与心肌灌注显像对比显示，交感神经异常的心肌范围明显仍大于缺血心肌的范围，但比例逐渐缩小。

实验结果说明¹¹C-N-CH₃-Dopamine显像在评估急性心肌缺血的严重程度和患者的神经异常的可逆性。比心肌血流灌注更灵敏，而且有缺血后的记忆效果，即便缺血后血流恢复正常，但神经的损伤在很长的时间内不会恢复。心肌灌注显像的损伤范围和心脏神经显像的损伤范围比例越大，说明缺血部位交感神经损伤越大，心肌缺血后产生的去神经心肌对儿茶酚胺的敏感性大大增加,去神经心肌存在时易发生心室颤动和室性心动过速，去交感神经化与一些患者的自发性室性心动过速和心室颤动有关。去交感神经化的恢复明显慢于血流灌注的恢复。在一个月内，血流灌注在逐渐恢复而交感神经损伤却在逐渐加重，二者出现严重不匹配，比例会增大，在此期间会出现更严重的心律失常。

同时动物实验发现心肌梗死后3个月内交感神经有不同程度的恢复。3个月时交感神经活性增加14%-15%，交感缺损区与血流灌注缺损区在心梗后随时间延长均缩小，比例又逐渐缩小。

实验结果表明：¹¹C-N-CH₃-Dopamine标记化合物作为显像剂能够显示心脏疾病状态下心脏肾上腺能摄取、分布和代谢过程及疾病状态下的交感神经的变化规律。比心肌血流灌注更能早期反映心肌缺血的情况。为心脏疾病的早期诊断及治疗提供有力的证据。本发明的显像技术可用于心肌缺血的评估。

在后期的研究中，我们将会利用¹¹C-N-CH₃-Dopamine标记化合物对更多的心脏疾患（如心律失常、高血压、糖尿病、肥厚性心肌病及家族性自主神经功能异常等）情况下的心脏ANS改变的实施在体评价。并为这些心脏疾病的早期诊断及治疗提供有力的证据。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.碳-11标记N-甲基多巴胺在制备心肌缺血显像剂中的应用，所述碳-11标记N-甲基多巴胺如I所示：

Figure 2011100476866100001DEST_PATH_IMAGE001

。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：碳-11标记N-甲基多巴胺在制备急性心肌缺血显像剂中的应用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：碳-11标记N-甲基多巴胺在制备评价心肌缺血严重程度的显像剂中的应用。