CN113024542B - 一种氘代托品烷衍生物及其应用 - Google Patents

一种氘代托品烷衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氘代托品烷衍生物及其应用，属于化学技术领域。本发明提供了一种氘代托品烷衍生物[18F]FECNT‑d4，此氘代托品烷衍生物[18F]FECNT‑d4可与多巴胺转运体特异性结合，并且，此氘代托品烷衍生物[18F]FECNT‑d4具有体内稳定性好、代谢降解速度慢、对多巴胺转运体亲和性高的优势，在多巴胺转运体的PET显像方面具有极高的应用前景。

Description

一种氘代托品烷衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种氘代托品烷衍生物及其应用，属于化学技术领域。
背景技术
中枢神经系统的多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)，又称多巴胺转运蛋白，是一种位于多巴胺能神经元(dopaminergic neuron，也称多巴胺神经元)突触前膜上的一种膜蛋白，其作用是将突触间隙的多巴胺(DA)逆向转运回到突触前膜，以备再次利用。DAT在DA递质系统调控过程中起关键作用。多种神经系统疾病都与DAT密度、分布与功能的变化有关。因此，以DAT为靶点的正电子发射计算机断层(PET)显像已经在多种神经系统疾病的影像学研究中起重要作用，如帕金森病、缺陷多动症综合征、药物成瘾，抑郁症，焦虑症等，特别是在帕金森病领域，DAT显像对疾病的早期诊断、鉴别诊断、病程分级、闻效评估等方面具有临床价值。以DAT为靶点的分子影像学已经为PD以及相关疾病的基础与临床研究提供了十分有价值的信息，具有临床应用前景。
将PET技术应用于DAT显像，需要性能优良的靶向DAT的放射性核素标记药物(PET药)。在PET核素中，以氟[18F]核素最为常用，是PET显像的理想核素。18F标记的正电子药物，是PET技术应用于相关疾病基础与临床研究的主要药物。目前已应用于临床的DAT显像的PET药物主要是18F标记放射性标记的托品烷(tropane)衍生物(Abbasi Gharibkandi N,etal.Eur J Med Chem2019,166:75-89,Varrone A,et al.J.Nucl.Med.2010,51:1331-1334)，这些tropane衍生物用于脑DAT的PET显像已经获得了一些基础与临床应用。
PET显像结果的可靠性，不仅依赖PET仪器本身，还依赖所使用的正电子药物。除药物的靶向性外，药物在体内的代谢过程与代谢产物也是需要重点关注和研究的内容。就目前18F标记的DAT显像药物而言，其体内代谢产物对PET显像的定量分析结果产生干扰，影响PET显像结果的准确性，是此类放射性药物固有的缺点(Pike VW.TrendsPharmacol.Sci.2009,30:431-440,Zoghbi SS,et al.J.Nucl.Med.2006,47:520-527,SabaW,et al.Nucl.Med.Biol.2012,39:227-233,Peyronneau MA,et al.Nucl.Med.Biol.2012,39:347-359.)。
具体来说，目前已有报道的DAT药物分子结构属于tropane衍生物，用于PET显像的正电子核素18F标记在tropane的N-位脂肪链的末端(8-ω-位)，而这种与N原子相连的脂肪链型C-N键在生物体内细胞色素P450的作用下，很容易发生断裂，产生数种含氟[18F]代谢产物(Pike VW.Trends Pharmacol.Sci.2009,30:431-440.)。
以[18F]FECNT为例(Zoghbi SS,et al.J.Nucl.Med.2006,47:520-527.)，[18F]FECNT共产生三种含18F代谢产物，分别为：氟[18F]乙醇(18F-CH2CH2OH)；氟[18F]乙醛(18F-CH2CHO)和氟[18F]乙酸(18F-CH2COOH)。这三种含18F代谢产物都能够穿过血脑屏障而进脑。虽然它们不会在显像靶区域(纹状体，ST)中浓聚，但在PET定量分析的参考区域(小脑(CB)或枕叶皮层(OC))都有较高的非特异摄取，其摄取值与原药[18F]FECNT基本相当。这一现象在动物和人体内都是如此(Zoghbi SS,et al.J.Nucl.Med.2006,47:520-527.)。
研究还表明，18F标记的其它tropane衍生物如[18F]LBT-999(Saba W,etal.Nucl.Med.Biol.2012,39:227-233,Peyronneau MA,et al.Nucl.Med.Biol.2012,39:347-359.)，[18F]FP-CMT(Cumming P,et al.J.Cereb.Blood Flow Metab.2014,34:1148-1156.)，[18F]FE-PE2I(Amini N,et al.Anal Bioanal Chem 2013,405:1303-1310.)，其分子结构的8-位C-N键均在体内发生断裂，生成的放射性代谢产物在参考区域(CB或OC)具有较高的放射性摄取，从而对PET显像定量分析结果的准确性造成负面影响。
为了克服代谢产物对PET显像定量分析的影响，美国Emery大学Goodman教授团队采用了一种新PET显像与数据分析方法：患者在注射药物[18F]FECNT后，在PET上显像采集180min，PET采集的同时，利用动脉插管采集180min内的一系列时间点的动脉血样，然后分析血浆中原药[18F]FECNT的含量，再通过一个数学模型，计算出基于血浆“原药”浓度的PET数据分析结果，即BPND值(全称：non-displaceable binding potential)，以此来消除(或减小)代谢产物的对PET定量分析的影响，获得相对精确的PET计算结果(Nye JA,etal.Nucl.Med.Biol.2014,41:217-222.)。但是，显然，这种方法操作上极其复杂，不仅需要采集180min图像，同时还要在合适的时间点采集动脉血样(由于个体差异，采血时间点可能需要反复探索)，而且需要进行复杂的血样分析(分析血浆中的原药成分)，非常不利于临床常规的PET检查，在推广应用方面没有优势，也不利于动物水平的基础研究。
也有学者对其它tropane类DAT药物[18F]FE-PE2I进行了类似的PET显像方法研究，显像与采血的总时长为90min(Sasaki T,et al.J.Nucl.Med.2012,53:1065-1073.)，仍然不方便临床推广应用。
因此，亟需研制出体内稳定性好、代谢降解速度慢的18F标记的tropane衍生物，用于DAT PET显像，以提高DAT PET显像结果的准确性，进而提高DAT PET显像的推广应用前景。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种氘代托品烷衍生物，所述氘代托品烷衍生物具有如下所示结构：
Figure BDA0002972961430000031
其中：
n是从1～4的整数；
X是氟或氟的同位素；
R是氟、氯、甲基、氢、碘、溴、乙基或甲氧基。
在本发明的一种实施方式中，所述X是18F。
在本发明的一种实施方式中，所述氘代托品烷衍生物具有如下所示结构：
Figure BDA0002972961430000041
在本发明的一种实施方式中，其特征在于，所述氘代托品烷衍生物具有如下所示结构：
Figure BDA0002972961430000042
本发明还提供了一种制备上述氘代托品烷衍生物的方法，所述方法为：将nor-CClT和FCD2CD2OTs溶于甲醇中，得到混合液；在混合液中加入N,N-二异丙基乙胺后进行加热，加热结束后，在混合液中继续加入NaOH溶液进行反应，得到上述氘代托品烷衍生物；
所述nor-CClT具有如下所示结构：
Figure BDA0002972961430000043
在本发明的一种实施方式中，所述方法为：将279mg nor-CClT(1mmol)和222mgFCD2CD2OTs(1mmol)溶于8mL的甲醇中，得到混合液；在混合液中添加258mg N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,2mmol)，100℃下回流加热24h，得到回流液；待回流液冷却至室温(25℃)后，在回流液中加入5mL NaOH溶液(1mol)，搅拌1h进行反应，得到反应液；在反应液中加入5mL苯，于60℃下减压浓缩，得粗产品；将粗产品进行纯化，得到上述氘代托品烷衍生物。
本发明还提供了一种制备上述氘代托品烷衍生物的方法，所述方法为：先用含K222和K2CO3的CH3CN/H2O溶液溶解18F于反应管中，然后对反应管中液体进行除水，除水结束后，将含有前体化合物的乙腈溶液加到反应管中进行反应，得到上述氘代托品烷衍生物；
所述前体化合物具有如下所示结构：
Figure BDA0002972961430000051
在本发明的一种实施方式中，所述方法为：通过回旋加速器生产18F；用氮气流输送18F，使得18F吸附于QMA小柱上，吸附结束后，用含16.4mg K222和3mg K2CO3的CH3CN/H2O(CH3CN/H2O＝8mL/2mL)溶液淋洗并溶解18F于反应管中，淋洗结束后，在氮气流下，将反应管中液体加热至105℃进行干燥除水，然后停止加热，将乙腈加入反应管再共沸除水两次，待反应管中温度降至35℃后，将含有5mg前体化合物的乙腈溶液加入反应管中，90℃加热20min进行反应，得到粗产品；待粗产品冷却至30℃后，将1mL溶剂加入反应管中对粗产品稀释，得粗产品溶液；将粗产品溶液进行纯化，得到上述氘代托品烷衍生物。
在本发明的一种实施方式中，所述前体化合物的制备方法为：将nor-CClT、1,1,2,2-d4-2-溴乙醇和三乙胺溶于无水乙腈中进行反应，得到反应产物；将反应产物、甲磺酸酐和二氯甲烷混合后进行反应，得到前体化合物；
在本发明的一种实施方式中，所述反应产物具有如下所示结构：
Figure BDA0002972961430000061
在本发明的一种实施方式中，所述前体化合物的制备方法为：将279mg nor-CClT(1mmol)、516mg 1,1,2,2-d4-2-溴乙醇(4mmol)和505mg三乙胺(5mmol)加入3mL无水乙腈中，先搅拌10min，使nor-CClT完全溶解，然后油浴加热至80℃反应5h，得到反应液1；停止加热后，将反应液1减压蒸干，得到浓缩液1；将浓缩液1用5mL二氯甲烷溶解，得到溶解液；将溶解液分别用4mL NaOH(1mol)和水(4mL)洗涤1次，取有机相；将有机相用无水Na2SO4干燥，蒸去二氯甲烷，得到粗产品1；将粗产品1进行纯化，得到反应产物；在氮气条件下，将328mg反应产物(1mmol)、383mg甲磺酸酐(2.2mmol)和2mL二氯甲烷混合，在30℃下反应3天，得到反应液2；将反应液2浓缩干，得到浓缩液2；在浓缩液2中加入1mL二氯甲烷和2mL乙醚，搅拌清洗，静置后产生棕色沉淀；取沉淀再重复搅拌清洗操作三次后，得到粗产品2；将粗产品2干燥，得到前体化合物。
本发明还提供了上述氘代托品烷衍生物在多巴胺转运体显像中的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述显像为PET显像。
本发明还提供了一种靶向多巴胺转运体的显像剂，所述显像剂含有上述氘代托品烷衍生物。
在本发明的一种实施方式中，所述显像剂为PET显像剂。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供了一种氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4，此氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4可与多巴胺转运体特异性结合，并且，此氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4具有体内稳定性好、代谢降解速度慢、对多巴胺转运体亲和性高的优势，在多巴胺转运体的PET显像方面具有极高的应用前景。
附图说明
图1：氘代托品烷衍生物的合成路线。
图2：[18F]FECNT-d4与对照品FECNT-d4的高效液相色谱分析对比图。
图3：正常和单侧PD模型大鼠的体内放射自显影实验结果。
图4：正常和单侧PD模型大鼠的小动物PET脑显像实验结果。
图5：[18F]FECNT-d4在大鼠脑内靶区域纹状体(striatum)和参考区域小脑(cerebellum)的时间-放射性曲线。
图6：[18F]FECNT在大鼠脑内靶区域纹状体(striatum)和参考区域小脑(cerebellum)的时间-放射性曲线。
图7：[18F]FECNT-d4和[18F]FECNT在小鼠给药后不同时间血浆中原药的高效液相色谱分析图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
下述实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1-1：一种氘代托品烷衍生物
本实施例提供了一种氘代托品烷衍生物FECNT-d4，所述氘代托品烷衍生物FECNT-d4具有如下所示结构：
Figure BDA0002972961430000081
实施例1-2：一种制备氘代托品烷衍生物的方法
本实施例提供了实施例1-1所述氘代托品烷衍生物FECNT-d4的制备方法，所述方法为(氘代托品烷衍生物FECNT-d4的合成路线见图1)：
在氮气保护下，将279mg nor-CClT(1mmol)和222mg FCD2CD2OTs(1mmol)溶于8mL的甲醇中，得到混合液；在混合液中添加258mg N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,2mmol)，100℃下回流加热24h，得到回流液；待回流液冷却至室温(25℃)后，在回流液中加入5mL NaOH溶液(1mol)，搅拌1h进行反应，得到反应液；在反应液中加入5mL苯，于60℃下减压浓缩，得粗产品；将粗产品经硅胶层析进行纯化，得到氘代托品烷衍生物FECNT-d4；
其中，硅胶层析所用流动相为石油醚/二氯甲烷(4/1,v/v)。
制得的FECNT-d4为白色固体(128mg，产率为38％)。
制得的FECNT-d4的氢谱、碳谱、氟谱和质谱为：1H NMR(400MHz,CDl3)δ7.25–7.21(m,2H),7.21–7.16(m,2H),3.78(dd,J＝7.3,3.5Hz,1H),3.51(s,3H),3.43(q,J＝3.7Hz,1H),2.97(dt,J＝12.7,5.0Hz,1H),2.92–2.86(m,1H),2.58(td,J＝12.5,2.9Hz,1H),2.16–2.08(m,1H),2.00(td,J＝12.5,8.0Hz,1H),1.81–1.71(m,1H),1.70–1.63(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.73,141.60,131.49,128.71,128.00,77.22,63.57,62.22,52.89,52.66,51.05,34.00,33.61,26.20,25.77.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-222.10.MS(ESI)m/z:330.42.[M+H]+.
实施例2-1：一种氘代托品烷衍生物
本实施例提供了一种氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4，所述氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4具有如下所示结构：
Figure BDA0002972961430000091
实施例2-2：一种制备氘代托品烷衍生物的方法
本实施例提供了实施例2-1所述氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4的制备方法，所述方法包括如下步骤(氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4的合成路线见图1)：
步骤一：将279mg nor-CClT(1mmol)、516mg 1,1,2,2-d4-2-溴乙醇(4mmol)和505mg三乙胺(5mmol)加入3mL无水乙腈中，先搅拌10min，使nor-CClT完全溶解，然后油浴加热至80℃反应5h，得到反应液1；停止加热后，将反应液1减压蒸干，得到浓缩液1；将浓缩液1用5mL二氯甲烷溶解，得到溶解液；将溶解液分别用4mL NaOH(1mol)和水(4mL)洗涤1次，取有机相；将有机相用无水Na2SO4干燥，蒸去二氯甲烷，得到粗产品1；将粗产品1经硅胶层析进行纯化，得到反应产物HOECNT-d4；
其中，硅胶层析所用流动相为Et2O:Et3N＝100:5(v/v)。
制得的HOECNT-d4为淡黄色固体，再用正己烷重结晶得白色晶体279mg。
制得的HOECNT-d4的氢谱、碳谱和质谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝9.5Hz,2H),3.60(q,J＝3.8Hz,1H),3.49(s,3H),3.44–3.40(m,1H),3.01(dt,J＝12.7,5.2Hz,1H),2.92–2.88(m,1H),2.60(td,J＝12.7,3.1Hz,1H),2.14–1.95(m,2H),1.82–1.74(m,1H),1.74–1.66(m,2H),1.64(d,J＝11.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.09,141.06,131.79,128.77,128.13,62.73,60.95,52.75,51.27,34.24,34.07,26.42,26.08.MS(ESI)m/z:328.21[M+H]+.
步骤二：在氮气条件下，将328mg反应产物(1mmol)、383mg甲磺酸酐(2.2mmol)和2mL二氯甲烷混合，在30℃下反应3天，得到反应液2；将反应液2浓缩干，得到浓缩液2；在浓缩液2中加入1mL二氯甲烷和2mL乙醚，搅拌清洗，静置后产生棕色沉淀；取沉淀再重复搅拌清洗操作三次后，得到粗产品2；将粗产品2干燥，得到前体化合物MsOECNT-d4(甲磺酸盐)。
制得的前体化合物MsOECNT-d4为白色或淡黄色固体，产率97％。
制得的前体化合物MsOECNT-d4的氢谱、碳谱和质谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.33–7.28(m,2H),7.18–7.10(m,2H),4.49(d,J＝5.0Hz,2H),3.44(s,4H),3.21(s,3H),3.05(dd,J＝6.6,2.3Hz,1H),2.95(t,J＝14.1Hz,1H),2.84(s,3H),2.71–2.49(m,2H),2.18(q,J＝11.0,10.4Hz,2H),2.04–1.95(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.78,136.36,133.96,129.14,128.89,64.31,63.57,52.96,49.55,39.55,37.56,34.08,32.14,24.79,23.84.ESI-MS:m/zC18H20D4ClNO5S计算值[M+H]+406.13,实测值406.48.
步骤三：通过回旋加速器生产18F；用氮气流输送18F，使得18F吸附于QMA小柱上，吸附结束后，用含16.4mg K222和3mg K2CO3的CH3CN/H2O(CH3CN/H2O＝8mL/2mL)溶液淋洗并溶解18F于反应管中，淋洗结束后，在氮气流下，将反应管中液体加热至105℃进行干燥除水，待反应管中无气泡产生，停止加热，将乙腈加入反应管再共沸除水两次，待反应管中温度降至40℃后，将含有5mg前体化合物MsOECNT-d4的乙腈溶液加入反应管中，90℃加热20min进行反应，得到粗产品3；待粗产品3冷却至室温(25℃)后，将1mL灭菌注射用水加入反应管中对粗产品3稀释，得粗产品溶液；将粗产品溶液用高效液相色谱进行纯化，得到氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4；
其中，高效液相色谱纯化的条件为：使用C18半制备柱，流动相为CH3CN/H2O/TEA＝55/45/0.1(v/v/v)；
高效液相色谱纯化的过程为：采用放射性检测器，利用FECNT-d4在相同条件下保留时间(紫外检测)，判断[18F]FECNT-d4的洗出时间(19-22min)；收集含有[18F]FECNT-d4的流动相组份；在收集得到的流动相组份中加入30mL灭菌注射用水进行稀释，得到稀释液；通过C18固相萃取柱对稀释液进行富集处理，此时，[18F]FECNT-d4被吸附于C18固相萃取柱上，游离氟离子以及残余的有机溶剂被转入废液瓶；用10mL灭菌注射用水洗涤C18固相萃取柱后，用1.0mL无水乙醇将[18F]FECNT-d4从C18固相萃取柱淋洗至产品瓶，即得[18F]FECNT-d4的乙醇溶液。
[18F]FECNT-d4的放射产率约为46％。
[18F]FECNT-d4使用前可用适量的生理盐水稀释至所需浓度。
利用高效液相色谱法对[18F]FECNT-d4进行稳定性分析，[18F]FECNT-d4在pH7.4的PBS缓冲液和小牛血清中6h内的放射化学纯度仍大于98％。
实验例1：氘代托品烷衍生物的放化纯检测与结构验证实验
本实验例提供了实施例2-1所述氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4的放化纯检测与结构验证实验，具体过程如下：
以FECNT-d4为对照品，采用配有放射性和紫外检测器的分析型HPLC，在相同的流动相条件下(5μm C18色谱柱，尺寸为4.6×150mm，流动相为H2O/CH3CN/Et3N(40/60/0.1,v/v/v)，流速为1.0mL/min)，将对照品FECNT-d4与放射性标记产品[18F]FECNT-d4同时注入高效液相色谱仪进行分析，进样量为20μL，分析所得色谱图见图2。
如图2所示，比较放射性检测器检测出的放射性峰与紫外检测器检测到的对照品峰的保留时间，二者在同一位置。
实验例2：氘代托品烷衍生物的体内放射自显影实验
本实验例提供了实施例2-1所述氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4的体内放射自显影实验，具体过程如下：
通过尾静脉向正常大鼠(SD大鼠，购自常州卡文斯实验动物有限公司)和6-OHDA单侧模型大鼠(6-OHDA单侧模型大鼠为由正常大鼠造模所得，造模方法参见文献：Tang J,XuY,Liu C,Fang Y,Cao S,Zhao C,Huang H,Zou M,Chen Z.Nucl Med Biol,2020,90-91:1-9.)体内注射～1mCi的[18F]FECNT-d4，注射30min后处死正常大鼠和6-OHDA单侧模型大鼠，迅速取出并冷冻正常大鼠和6-OHDA单侧模型大鼠的大脑，在冷冻切片机上切下厚度为20μm的冠状切片，将其附着在载玻片上，在室温下干燥，将干燥好的载玻片放在成像板上曝光45min，然后使用磷屏成像仪上成像后获得图像，使用Opti Quant软件进行图像分析，分析结果见图3。
如图3所示，正常大鼠脑部纹状体、黑质等区域有高摄取，小脑摄取低；6-OHDA单侧模型大鼠其损毁侧的纹状体与黑质(左侧)放射性摄取降低。
实验例3：氘代托品烷衍生物的microPET显像实验
本实验例提供了实施例2-1所述氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4的microPET显像实验，具体过程如下：
实验分为三组，分别为正常组(normal)、CFT阻断组(post-blocking)和6-OHDA单侧模型组(unilateral PD model)。
正常组：将正常大鼠(SD大鼠，购自常州卡文斯实验动物有限公司)放置在麻醉箱中，用3％(v/v)的异氟醚麻醉后，放置于microPET显像床上并固定大鼠脑位置，调整动物的体位，用2.5％(v/v)异氟醚维持麻醉状态。观察正常大鼠的呼吸状态。呼吸平稳后，尾静脉注射～250μCi/0.5mL[18F]FECNT-d4，从注射开始，采集0-120min内扫描得到的脑显像图，扫描结果见图4。同法进行非氘代药物[18F]FECNT的microPET显像实验。
CFT阻断组：DAT阻断试验使用选择特异性配基(CFT)，对示踪剂进行阻断实验。将正常大鼠放置在麻醉箱中，用3％(v/v)的异氟醚麻醉后，放置于microPET显像床上并固定大鼠脑位置，调整动物的体位，用2.5％(v/v)异氟醚维持麻醉状态。观察正常大鼠的呼吸状态。呼吸平稳后，对正常大鼠经尾静脉共注射300μCi的[18F]FECNT-d4+1.0mg/kg的CFT，注射后10min后扫描，持续时间30min，采集扫描得到的的脑显像图，扫描结果见图4。
6-OHDA单侧模型组：将6-OHDA单侧模型大鼠(6-OHDA单侧模型大鼠为由正常大鼠造模所得，造模方法参见文献：Tang J,Xu Y,Liu C,Fang Y,Cao S,Zhao C,Huang H,ZouM,Chen Z.Nucl Med Biol,2020,90-91:1-9.)放置在麻醉箱中，用3％(v/v)的异氟醚麻醉后，放置于microPET显像床上并固定大鼠脑位置，调整动物的体位，用2.5％(v/v)异氟醚维持麻醉状态。观察正常大鼠的呼吸状态。呼吸平稳后，对6-OHDA单侧模型大鼠经尾静脉注射300μCi的[18F]FECNT-d4，注射后10min后扫描，持续时间30min，采集扫描得到的脑显像图，扫描结果见图4。
对正常大鼠的microPET显像结果进行分析，利用mciroPET仪器所配的IAW软件和ASIPro VM图像分析软件，技术对0-120min采集的图像数据进行处理后，获得注射[18F]FECNT-d4或[18F]FECNT后120之内不同时间的显像图，再利用感兴趣区(ROI)技术，分别获得纹状体和小脑的时间-放射性曲线，放射性相对大小数据代表药物浓度，浓度越大则越有利于PET显像。分析结果见图5-6。
如图4所示，正常大鼠(control)脑内靶区域纹状体显影清晰，双侧对称；经CFT阻断后，纹状体区域不显影(blocking)；[18F]FECNT-d4则对DAT具有特异性结合。并且，如图4所示，6-OHDA单侧模型大鼠的患侧(左侧)纹状体放射性摄取低，基本不显影(semi-PD)，而正常侧仍有高放射性摄取，显影清晰。
如图5-6所示，[18F]FECNT-d4或[18F]FECNT在脑内显像的靶区域(纹状体，striatum)的有很好的放射性摄取和滞留，并且[18F]FECNT-d4在纹状体区域的滞留效果比[18F]FECNT更好，清除速度慢于[18F]FECNT，表明[18F]FECNT-d4比[18F]FECNT更有利于PET显像。
实验例4：氘代托品烷衍生物的体内代谢分析实验
本实验例提供了实施例2-1所述氘代托品烷衍生物[18F]FECNT-d4的体内代谢分析实验，具体过程如下：
将正常大鼠(SD大鼠，购自常州卡文斯实验动物有限公司)麻醉后，经尾静脉注射[18F]FECNT-d4或未经氘代的放射性药物[18F]FECNT，注射剂量均为～5mCi(0.5mL)，于注射后5，30，60min将正常大鼠断颈处死，取血样0.200mL，再取全脑，分离出纹状体(ST)和小脑(CB)组织。在血样中加入含有1.0mg/mL FECNT的乙腈溶液0.50mL，均浆处理后，将悬浊液于离心机上在4℃、12000g状态下离心，取上清液(血浆)进行高效液相色谱分析，色谱条件为：色谱柱为5μm C18柱，流动相为ACN/H2O/TEA＝62/38/0.1(v/v/v)，流速为1.0mL/min，检测器为放射性检测器，记录色谱图，再根据色谱图计算血浆中[18F]FECNT-d4或[18F]FECNT的百分比，计算结果示见表1。纹状体或小脑样本分别置于含0.2mL ACN(含0.2mg FECNT-d4或FECNT)的EP管中，匀浆处理后于离心机上在4℃、15000g条件下离心2分钟，收集上层清液，取20μL上清液在上述高效液相色谱仪上进行分析，记录色谱图，再根据色谱图计算ST和CB中[18F]FECNT-d4或[18F]FECNT的百分比，计算结果示见表1。
将正常小鼠麻醉后，经尾静脉注射[18F]FECNT-d4或未经氘代的放射性药物[18F]FECNT，注射剂量均为～0.5mCi(0.2mL)，于注射后5，30，60min将小鼠断颈处死，取血样～0.050mL，在血样中加入含有20μM FECNT的乙腈溶液0.05mL，均浆处理后，将悬浊液于离心机上在12000g状态下离心，取上清液(血浆)进行高效液相色谱分析，记录色谱图，高效液相色谱分析结果见图7。
如表1所示，在注射氘代药物[18F]FECNT-d4后的30，60min，大鼠脑内纹状体和小脑区域的原药占比均高于相应的非氘代药物[18F]FECNT。
如图7所示，给药后5min时，[18F]FECNT和[18F]FECNT-d4血浆中都主要以“原药”形式存在(保留时间7-8min)；但在给药后30min时，[18F]FECNT已见明显的放射性代谢产物(保留时间1-3min)，而[18F]FECNT-d4代谢产物相对较少；60min后，[18F]FECNT大部分被代谢，表现为代谢产物峰占多数，而[18F]FECNT-d4仍主要以原药形式存在，表现为血浆中原药占多数。说明氘代探针[18F]FECNT-d4在体内相对稳定，与非氘代结构[18F]FECNT相比体内性质更加稳定。
表1大鼠注射[18F]FECNT-d4或[18F]FECNT后，纹状体(ST)、小脑(CB)和血浆(plasma)中原药百分比(mean±SD,n＝3)
Figure BDA0002972961430000151
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (6)

1.一种氘代托品烷衍生物，其特征在于，所述氘代托品烷衍生物具有如下所示结构：
Figure FDA0003394338080000011
其中：
n是1；
X是18F；
R是氟、氯、甲基、氢、碘、溴、乙基或甲氧基。
2.一种制备权利要求1所述氘代托品烷衍生物的方法，其特征在于，所述方法为：先用含K222和K2CO3的CH3CN/H2O溶液溶解18F于反应管中，然后对反应管中液体进行除水，除水结束后，将含有前体化合物的乙腈溶液加到反应管中进行反应，得到权利要求1所述的氘代托品烷衍生物；
所述前体化合物具有如下所示结构：
Figure FDA0003394338080000012
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述前体化合物的制备方法为：将nor-CClT、1,1,2,2-d4-2-溴乙醇和三乙胺溶于无水乙腈中进行反应，得到反应产物；将反应产物、甲磺酸酐和二氯甲烷混合后进行反应，得到前体化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应产物具有如下所示结构：
Figure FDA0003394338080000021
5.权利要求1所述的氘代托品烷衍生物在制备多巴胺转运体显像剂中的应用。
6.一种靶向多巴胺转运体的显像剂，其特征在于，所述显像剂含有权利要求1所述的氘代托品烷衍生物。
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