CN1687062A - 化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法 - Google Patents

化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1687062A
CN1687062A CN 200510038767 CN200510038767A CN1687062A CN 1687062 A CN1687062 A CN 1687062A CN 200510038767 CN200510038767 CN 200510038767 CN 200510038767 A CN200510038767 A CN 200510038767A CN 1687062 A CN1687062 A CN 1687062A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methoxy group
tropane
chloro
phenyl
beta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200510038767
Other languages
English (en)
Inventor
陈正平
李晓敏
王颂佩
张同兴
杨敏
吴春英
徐宇平
潘栋辉
陆春雄
蒋泉福
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Original Assignee
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Institute of Nuclear Medicine filed Critical Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority to CN 200510038767 priority Critical patent/CN1687062A/zh
Publication of CN1687062A publication Critical patent/CN1687062A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法，涉及核药物标记前体化合物的合成技术领域。本发明去甲基托烷(MsOCClT)，其合成方法为原料2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷，采用文献合成方法，然后，第一步反应以2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷和2－溴乙醇反应合成中间产物N－(2－羟乙基)－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷，第二步反应以N－(2－羟乙基)－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷和甲基磺酸酐反应，合成目标化合物。本发明提出的化合物和中间产物均为国际上首次合成并报导。本发明合成的化合物MsOCClT与氟[18]阴离子进行亲核取代反应，被用于一步法合成制备18F－FECNT。

Description

化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷及其合成方法
技术领域
化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷及其合成方法，涉及核药物氟[18]-N-2-氟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷标记前体化合物的合成技术领域。
背景技术
许多神经精神类疾病如帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷多动综合症、毒品可卡因成瘾等都与中枢神经系统的多巴胺系统的病变有密切关系。这种病变用一般的影像方法(B超、核磁共振、CT等)不能观察到，但可以通过对多巴胺系统的功能显像直观地显示出来。显像方法主要包括：多巴胺代谢显像，多巴胺受体显像和多巴胺转运蛋白(DAT)显像。其中多巴胺转运蛋白显像优于另外两种方法，它能更早更及时地反应多巴胺系统的病变信息，因此对疾病的早期诊断、确诊，疗效监测具有重要意义。
目前为止，国内外报道了一系统的多巴胺转运蛋白显像剂，主要包括：(1)用于单光子发射计算机断层(SPECT)的123I-β-CIT，123I-IPT，123I-Altrapne，123I-FPCIT，99mTc-TRODAT等；(2)用于正电子发射计算机断层(PET)的11C-CFT，11C-β-CIT，18F-CFT，18F-FPCIT，18F-FPCT，18F-FECNT等。这些药物有许多药理报道，并进行了初步临床研究。
在这些已研制的显像剂中，18F-FECNT(全名为：氟[18]-N-2-氟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷)因其对DAT具有良好特异性结合、合适的药代动力学性质、较高的靶与非靶比值而成为一种优良的DAT显像剂。该药物于2000年由美国Emory大学首先研制，2003年成功地用于帕金森病的早期诊断和病情分级，现正在进行I期临床研究，其推广应用潜力很大。
由于18F的半衰期为110分钟，18F-FECNT只能存放数小时，在使用时都是现场进行放射化学合成，即现做现用。Emory大学采用的放射化学合成方法是两步法，如反应式(1)：首先用1，2-二甲苯磺酰基乙烷与氟[18]阴离子进行亲核取代反应，制备1-氟[18]-2-甲苯磺酰基乙烷(化合物1)，然后再与2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(nor-CClT，化合物2)反应，生成目标产物氟[18]-N-2-氟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(18F-FECNT)，最后用高效液相色谱仪进行纯化，产率约21％，放射化学纯度为99％。
反应式(1).国外18F-FECNT的放射化学合成方法
该方法缺点在于：(1)操作繁琐，产率不稳定，所需时间长达3小时左右，不利于操作人员的放射防护；(2)工艺复杂，难以自动化，不利于推广应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷及其合成方法。为了克服国外制备18F-FECNT两步法的缺点，我们进行了一步法合成。化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOCClT)是直接制备18F-FECNT的标记前体。标记反应式(2)为：
Figure A20051003876700052
反应式(2)一步法制备18F-FECNT
本发明的技术方案：一步法的前提是必须制备标记前体化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOCClT，化合物3)，我们采用的化学合成路线如反应式(3)所示：
反应式(3)
本发明的有益效果：本发明合成了标记前体化合物MsOCClT，用MsOCClT与氟[18]阴离子进行亲核取代反应，可一步法直接制备18F-FECNT。而一步法直接制备18F-FECNT其优点在于：(1)操作简单，用时不到1小时，大大减少了操作人员的放射性照射；(2)工艺简单，无特殊要求，可以方便地实现自动化，推广后可以象目前临床广泛使用的氟[18]-葡萄糖(18F-FDG)一样，利用自动合成仪进行全自动合成。本发明提出的化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的化学合成方法与纯化条件及中间产物N-2-羟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(HOCClT化合物4)均为国际上首次合成。
具体实施方式
实施例1
原料2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(nor-CClT)采用文献方法合成；
A).N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(HOCClT，4)的合成：N2气氛下，0.28g nor-CClT、0.50g 2-溴乙醇、0.75mL三乙胺加于15mL无水乙腈中，先常温搅拌10～15min，使nor-CClT溶解完全。停止通N2，油浴加热至60℃反应4h，停止加热，减压浓缩得到浅黄色固体。用35mL二氯甲烷溶解，依次用20mL 5％NaOH、20mL水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸去CH2Cl2得粗产品，硅胶柱层析纯化：粗产品∶硅胶＝1∶80，展开剂为乙醚∶三乙胺∶甲醇＝7∶0.1∶0.1，得白色固体0.27g，产率83％；
B).N-(2-甲磺酰乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的合成：N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷162mg和甲基磺酸酐186mg，于2mL二氯甲烷中在30℃条件下搅拌36h，用C18柱，CH3OH∶H2O∶Et3N＝75∶25∶0.2高效液相鉴测反应进行程度，反应4小时后，边搅拌边加入4mL乙醚沉淀，倾去上清液，残余物再加入1mL二氯甲烷溶解；再重复进行沉淀、溶解、沉淀，将所得粘稠物真空干燥，得白色固体，即为产物。
用化合物N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷与氟[18]阴离子进行亲核取代反应，可一步法直接制备18F-FECNT。

Claims (3)

1.一种氟[18]-N-2-氟乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷标记前体化合物，其化学名称为：N-2-甲磺酰乙基-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷，化学结构式为
Figure A2005100387670002C1
2.如权利要求1所述化合物的合成方法，其特征是合成路线的化学反应式为：
具体合成步骤：
2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷采用文献方法合成；
A).N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的合成：N2气氛下，0.28g 2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷、0.50g 2-溴乙醇、0.75mL三乙胺加于15mL无水乙腈中，先常温搅拌10～15min，使2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷溶解完全，停止通N2，油浴加热至60℃反应4h，停止加热，减压浓缩得到浅黄色固体，用35mL二氯甲烷溶解，依次用20mL 5％NaOH、20mL水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸去CH2Cl2得粗产品，硅胶柱层析纯化：粗产品∶硅胶＝1∶80，展开剂为  乙醚∶三乙胺∶甲醇＝7∶0.1∶0.1，得白色固体0.27g，产率83％；
B).N-(2-甲磺酰乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的合成：N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷162mg和甲基磺酸酐186mg，于2mL二氯甲烷中在30℃条件下搅拌36h，用C18柱，CH3OH∶H2O∶Et3N＝75∶25∶0.2高效液相鉴测反应进行程度，反应4小时后，边搅拌边加入4mL乙醚沉淀，倾去上清液，残余物再加入1mL二氯甲烷溶解；再重复进行沉淀、溶解、沉淀，将所得粘稠物真空干燥，得白色固体，即为产物。
3.如权利要求2所述的合成方法，合成的中间产物，该化合物化学名称为：N-(2-羟乙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷，其化学结构式为
Figure A2005100387670003C1
CN 200510038767 2005-04-06 2005-04-06 化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法 Pending CN1687062A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200510038767 CN1687062A (zh) 2005-04-06 2005-04-06 化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200510038767 CN1687062A (zh) 2005-04-06 2005-04-06 化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1687062A true CN1687062A (zh) 2005-10-26

Family

ID=35305104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200510038767 Pending CN1687062A (zh) 2005-04-06 2005-04-06 化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1687062A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100398538C (zh) * 2006-04-10 2008-07-02 江苏省原子医学研究所 一种N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的制备方法
CN101874899B (zh) * 2009-12-08 2012-01-11 北京师范大学 多巴胺转运体显像药物及其制备方法
CN113024542A (zh) * 2021-03-11 2021-06-25 江苏省原子医学研究所 一种氘代托品烷衍生物及其应用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100398538C (zh) * 2006-04-10 2008-07-02 江苏省原子医学研究所 一种N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的制备方法
CN101874899B (zh) * 2009-12-08 2012-01-11 北京师范大学 多巴胺转运体显像药物及其制备方法
CN113024542A (zh) * 2021-03-11 2021-06-25 江苏省原子医学研究所 一种氘代托品烷衍生物及其应用
CN113024542B (zh) * 2021-03-11 2022-01-14 江苏省原子医学研究所 一种氘代托品烷衍生物及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2629227C (en) Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound
TWI389872B (zh) Radioactive fluorine - labeled organic compounds
CN1765911A (zh) 2－18f－2－脱氧－d－葡萄糖的合成工艺
CN1687062A (zh) 化合物N－2－甲磺酰乙基－2β－羰甲氧基－3β－(4－氯苯基)去甲基托烷及其合成方法
CN102867559B (zh) 18f标记pet/ct分子影像探针的自动化合成仪
CN103497120B (zh) 一种固相负载法合成泛影酸的工艺
CN1858050A (zh) 8－碘代咪唑并［1,2－a］吡啶－3－乙酰胺类化合物及制备方法
CN112898188B (zh) 一种制备α-酰氧硫醚衍生物的方法
CN101121713A (zh) 一步法制备2β－甲酯基－3β－(4－氯苯基)－8－(2－氟[18F]乙基)去甲基托烷的方法
CN105120905A (zh) 放射性标记方法
CN111574515B (zh) 有机氟化脂肪族化合物的制备方法及纯化方法
US10934314B1 (en) Method for preparing organoboron derivative containing oxygen and aromatic ring as labeled precursor of dopamine positron emission tomography imaging agent
CN103739635A (zh) 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法
CN102516141A (zh) 五羟色胺转运体显像剂[18f]-fpbm的标记方法
JP2776766B2 (ja) 高比放射能対応型１３ｎ標識薬剤の製造方法とその装置
CN1298702C (zh) 一种(s)－1－烯丙基－2－胺甲基四氢吡咯的制备方法
JP2007031647A (ja) 固相合成を利用した超短半減期核種を含む化合物の製造方法およびそれに用いる化合物
CN101177381B (zh) 一种2-芳基烯丙醇化合物的合成方法
ES2686136A1 (es) Procedimiento de síntesis de 9,10-bis (clorometil) antraceno
CN101775038A (zh) 一种标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用
CN118271192A (zh) (3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)乙酸甲酯及其化学上可接受的盐
CN118420645A (zh) 一种CuSL-CuI异簇框架闪烁体及其制备方法和应用
CN110117270A (zh) 一种3-（噻吩-2-基）环己酮骨架化合物的制备方法
TW202216706A (zh) 非放射性標準品β-CFT之製備方法
Spivey et al. Opportunities for isotopic labelling via phase‐tagged synthesis with organogermanium linkers

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication