CN103497120B

CN103497120B - 一种固相负载法合成泛影酸的工艺

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Publication number: CN103497120B
Application number: CN201310490441.XA
Authority: CN
Inventors: 帅放文; 王向峰; 章家伟
Original assignee: HUNAN XIANGYIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: HUNAN XIANGYIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-10-19
Filing date: 2013-10-19
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2033-10-19
Also published as: CN103497120A

Abstract

本发明公开了一种固相法合成泛影酸的工艺，属于药物合成技术领域。它解决了传统合成工艺中的纯化过程复杂、杂质残留难以去除等问题。该合成步骤包括：在碱的作用下，将3,5-二氨基苯甲酸键合到羟甲基树脂上；氯化碘与键合底物经碘化反应得到三碘化物；再与醋酐经酰化反应制得泛影酸键合树脂；最后经三氟乙酸作用脱除后制得泛影酸，羟甲基树脂回收重复利用。

Description

一种固相负载法合成泛影酸的工艺

技术领域

本发明涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

泛影酸（Diatrizoic acid），化学名为3,5-二乙酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸，为X线诊断用阳性造影剂，现收录于《中国药典》。一般配制为泛影葡胺、泛影酸钠或复方泛影葡胺注射液后应用。适用于心血管，主动脉，各种静脉，排泄性或逆行泌尿系造影等，也用于脑或全身性计算机处理X线体层摄影（CT）增强扫描。作为常用诊断用注射剂原料药，其产品杂质含量直接影响到产品能否应用。

泛影酸的传统合成方法收录于《全国原料药工艺汇编》中，该工艺以苯甲酸为原料，经硝化、还原、碘化、乙酰化后制得粗品，再经成盐、精制后得成品。

其中还原反应有多种选择，可以采用铁粉还原。也可以采用钯炭或雷尼镍还原。文献《一种造影剂泛影酸关键中间体碘化物的合成》和《催化加氢合成3,5-二氨基苯甲酸》均有报道。

上述传统的泛影酸合成工艺中，存在着反应后的纯化、精制过程复杂，同时残留杂质不易去除的问题，这些问题严重影响到成品的品质，限制了其应用。

为了克服上述现有技术的缺陷，探求一种简便、易纯化、杂质含量少的合成工艺，成为泛影酸合成的迫切需求。

发明内容

本发明的目的是克服目前泛影酸生产工艺复杂，后续纯化步骤繁琐，杂质难以去除的弊端，提供一种分离简便、杂质含量少的注射级产品合成工艺。

本发明涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，所述合成方法包括以下步骤：

（1）树脂键合：以3,5-二氨基苯甲酸为原料，在氢氧化钠作用下，搅拌加热，通过酯化反应使之键合到羟甲基树脂上；

（2）碘化反应：将键合产物分散于DMF中，加入缚酸剂三乙胺，滴加氯化碘，在碘化钾的催化下，生成三碘化产物；

（3）酰化反应：将碘化产物分散于二氯甲烷中，加入缚酸剂三乙胺，滴加醋酐，搅拌反应，制得酰化产物；

（4）树脂分离：将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品，羟甲基树脂回收再利用。

进一步，本发明涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，其具体方案如下：

（4）树脂分离：将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。羟甲基树脂回收再利用。

再进一步，本发明涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，其合成路线如下：

其中，步骤（1）中，3,5-二氨基苯甲酸、氢氧化钠和羟甲基树脂摩尔投料比为1:2.5～2.8:3.5～4.0。溶剂甲苯的用量为3,5-二氨基苯甲酸的5倍量，反应温度为100℃～105℃，通过分水器分去反应生成的水，反应时间为4～6小时。薄层色谱法监测反应，3,5-二氨基苯甲酸反应完全后，过滤，再经水洗，0.1mol/L柠檬酸洗，水洗后干燥即得键合产物。

所使用羟甲基树脂为市售羟甲基聚苯乙烯树脂，颗粒目数为100～200目，基团负载量为3.0～5.0 mmol/g。

步骤（2）中，键合产物、氯化碘、碘化钾和三乙胺的摩尔投料比为1:3.0～3.2:0.05～0.1:4.0～5.0，溶剂DMF（N,N-二甲基甲酰胺）用量为键合产物的5倍量，冰浴下反应，控制反应温度为0℃～10℃，氯化碘在30min内滴加完毕，反应时间为1～2小时。反应完成后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得碘化产物。

步骤（3）中，三碘化物、醋酐和三乙胺的摩尔投料比为1:1.0～1.2:1.0～1.5，溶剂二氯甲烷用量为键合产物的5倍量，冰浴下反应，控制反应温度为0℃～10℃，醋酐在30min内滴加完毕，反应时间为4～6小时。反应完成后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得酰化产物。

步骤（4）中，三氟乙酸水溶液的浓度为1mol/L，用量为酰化产物的5倍量，反应温度为55℃～60℃，反应时间为2～3小时。反应完成后，过滤，水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。羟甲基树脂回收再利用。

本发明中采用的固相合成法，固相合成法能够非常好的解决上述问题，采用该法合成泛影酸的工艺探索成为制备注射用泛影酸的有效方式。固相合成法是Merrifield于1963年发明的，发展至今，已广泛应用于多肽合成，在有机小分子合成，药物筛选中也有着广阔的前景。该方法就是将反应物或催化剂键合在固相高分子载体上，生成的中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，所采用的分离提纯方式简单，节约了生产成本，对环境的污染也相对较小。

本发明采用了羟甲基树脂与3,5-二氨基苯甲酸通过酯化反应键合的方式形成固载，由于3,5-二氨基苯甲酸分子结构的位阻较大，其反应活性较直链或支链烃类羧酸低，一般难以形成有效键合。本发明技术人员通过筛选多种催化剂和溶剂的组合，最终确定采用无机强碱氢氧化钠作为催化剂，以甲苯为溶剂，进行酯化反应。在该条件下，固载反应能够取得良好的效果，有效的保证了固相合成法的实施。

与现有技术相比，本发明具有以下的优良效果：

1. 中间体合成过程中不需要纯化精制，只需相应水洗、碱洗或酸洗即可去除反应杂质和残留反应物，因而生产周期短，提高了生产效率；

2. 最终产品不需要成盐精制过程，只需重结晶即可获得合格产品，且品质较高，所含杂质极少；

3. 所使用载体在该合成过程中可循环使用，节约了生产成本；

4. 本发明使用一种固相负载法合成泛影酸的工艺制备得到的泛影酸，产品纯度高，质量稳定，从而避免了现有技术制备产品质量不高引起的临床使用隐患。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1

将5 g 3,5-二氨基苯甲酸，3.5 g NaOH，10 g羟甲基树脂（100～200目，负载量为3.0～5.0）投入100 ml三口烧瓶中，加入25 ml甲苯，油浴升温至100℃～105℃，反应4～6小时，反应过程中通过分水器分去反应生成的水。薄层色谱法监测反应，待3,5-二氨基苯甲酸反应完全后，冷却至室温，过滤，再经水洗，0.1mol/L柠檬酸洗，水洗后干燥得键合产物14.0 g，收率90%。

将14.0 g键合产物，0.3g碘化钾，13.5 g三乙胺投入250 ml三口烧瓶中，加入70 ml DMF，冰浴控温至0℃～10℃，恒压漏斗滴加氯化碘15.5g，30分钟内滴加完毕，反应1～2小时后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得碘化产物21.4g，收率85%。

将21.4 g三碘化物，3.2 g三乙胺投入250ml三口烧瓶中，加入120 ml二氯甲烷，冰浴控温至0℃～10℃，恒压漏斗滴加醋酐2.8 g，30分钟内滴加完毕，反应1～2小时后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得酰化产物19.3g，收率82%。

将19.3g酰化产物和100 ml 1mol/L三氟乙酸水溶液投入250ml三口烧瓶中，油浴加热至55℃～60℃，反应2～3小时后，过滤，水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品11.4g，收率90% ，HPLC纯度99.9%。

羟甲基树脂经水洗、乙醇洗、水洗、干燥后再利用。

实施例2

将15.2 g 3,5-二氨基苯甲酸，10 g NaOH，25 g羟甲基树脂（100～200目，负载量为3.0～5.0）投入250 ml三口烧瓶中，加入75 ml甲苯，油浴升温至100℃～105℃，反应4～6小时，反应过程中通过分水器分去反应生成的水。薄层色谱法监测反应，待3,5-二氨基苯甲酸反应完全后，冷却至室温，过滤，再经水洗，0.1mol/L柠檬酸洗，水洗后干燥得键合产物35.3 g，收率92%。

将35.3g键合产物，0.8 g碘化钾，42g三乙胺投入500 ml三口烧瓶中，加入175 ml DMF，冰浴控温至0℃～10℃，恒压漏斗滴加氯化碘45.6g，30分钟内滴加完毕，反应1～2小时后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得碘化产物58.8g，收率84%。

将58.8 g三碘化物，9.4g三乙胺投入500ml三口烧瓶中，加入300 ml二氯甲烷，冰浴控温至0℃～10℃，恒压漏斗滴加醋酐8.7g，30分钟内滴加完毕，反应1～2小时后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得酰化产物52.2g，收率80%。

将52.2g酰化产物和250 ml 1mol/L三氟乙酸水溶液投入500ml三口烧瓶中，油浴加热至55℃～60℃，反应2～3小时后，过滤，水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品36.0g。收率95%

羟甲基树脂经水洗、乙醇洗、水洗干燥后再利用。

实施例3

将152 g 3,5-二氨基苯甲酸，100 g NaOH，250 g羟甲基树脂（100～200目，负载量为3.0～5.0）投入3000 ml三口烧瓶中，加入750 ml甲苯，油浴升温至100℃～105℃，反应4～6小时，反应过程中通过分水器分去反应生成的水。薄层色谱法监测反应，待3,5-二氨基苯甲酸反应完全后，冷却至室温，过滤，再经水洗，0.1mol/L柠檬酸洗，水洗后干燥得键合产物349.2 g，收率91%。

将349.2g键合产物，8.2 g碘化钾，450 g三乙胺投入5000 ml三口烧瓶中，加入1750 ml DMF，冰浴控温至0℃～10℃，恒压漏斗滴加氯化碘460 g，30分钟内滴加完毕，反应1～2小时后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得碘化产物596.1g，收率86%。

将596.1 g三碘化物，95 g三乙胺投入5000 ml三口烧瓶中，加入3000 ml二氯甲烷，冰浴控温至0℃～10℃，恒压漏斗滴加醋酐88 g，30分钟内滴加完毕，反应1～2小时后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得酰化产物549.3g，收率83%。

将549.3 g酰化产物和2750 ml 1mol/L三氟乙酸水溶液投入5000ml三口烧瓶中，油浴加热至55℃～60℃，反应2～3小时后，过滤，水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品356.2g，收率94%，HPLC纯度99.9%。

羟甲基树脂经水洗、乙醇洗、水洗干燥后再利用。

Claims

1.一种固相负载法合成泛影酸的方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：

(1)树脂键合：以3,5-二氨基苯甲酸为原料，在氢氧化钠作用下，搅拌加热，通过酯化反应使之键合到羟甲基树脂上；

(2)碘化反应：将键合产物分散于DMF中，加入缚酸剂三乙胺，滴加氯化碘，在碘化钾的催化下，生成三碘化产物；

(3)酰化反应：将碘化产物分散于二氯甲烷中，加入缚酸剂三乙胺，滴加醋酐，搅拌反应，制得酰化产物；

(4)树脂分离：将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。

2.根据权利要求1所述固相负载法合成泛影酸的方法，其特征在于：步骤(1)中3,5-二氨基苯甲酸、氢氧化钠和羟甲基树脂摩尔投料比为1:2.5～2.8:3.5～4，溶剂甲苯的体积用量与3,5-二氨基苯甲酸质量用量的比为5ml：1g，反应温度为100℃～105℃，反应时间为4～6小时，反应完成后，过滤，再经水洗，0.1mol/L柠檬酸洗，水洗后干燥即得键合产物。

3.根据权利要求1所述固相合成法合成泛影酸的方法，其特征在于：所使用羟甲基树脂为市售羟甲基聚苯乙烯树脂，颗粒目数为100～200目，基团负载量为3.0～5.0mmol/g。

4.根据权利要求1所述固相负载法合成泛影酸的方法，其特征在于：步骤(2)中，键合产物、氯化碘、碘化钾和三乙胺的摩尔投料比为1:3.0～3.2:0.05～0.1:4.0～5.0，溶剂DMF(N,N-二甲基甲酰胺)体积用量与键合产物质量用量的比为5ml：1g，反应温度为0℃～10℃，氯化碘在30min内滴加完毕，反应时间为1～2小时，反应完成后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得碘化产物。

5.根据权利要求1所述固相负载法合成泛影酸的方法，其特征在于：步骤(3)中，三碘化物、醋酐和三乙胺的摩尔投料比为1:1.0～1.2:1.0～1.5，溶剂二氯甲烷体积用量与键合产物质量用量的比为5ml：1g，反应温度为0℃～10℃，醋酐在30min内滴加完毕，反应时间为4～6小时，反应完成后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得酰化产物。

6.根据权利要求1所述固相负载法合成泛影酸的方法，其特征在于：步骤(4)中，三氟乙酸水溶液的浓度为1mol/L，体积用量与酰化产物质量用量的比为5ml：1g，反应温度为55℃～60℃，反应时间为2～3小时，反应完成后，过滤，水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。