CN1228312C - 以酮为原料合成β—氨基酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于合成非天然氨基酸的技术领域，特别涉及一种以酮为原料合成β-氨基酸的方法。该方法为丙二酸法、氰基乙酸乙酯法或氰基乙酸法：所述丙二酸法，即在醇介质中，在回流温度下，酮、丙二酸和乙酸铵反应，生成β-氨基酸；所述氰基乙酸乙酯法，即酮与氰基乙酸乙酯首先缩合成烯酯，然后以钯碳为催化剂加氢还原烯酯的双键，再以Raney镍为催化剂加氢还原氰基，最后经水解生成β-氨基酸；所述氰基乙酸法，即酮与氰基乙酸首先缩合成烯酸，然后以钯碳为催化剂加氢还原烯酸的双键，再以Raney镍为催化剂加氢还原氰基，得到β-氨基酸。本方法以酮为起始原料，扩充了合成氨基酸的原料来源，原料便宜，合成步骤简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于合成非天然氨基酸的技术领域，特别涉及到一种以酮为原料合成β-氨基酸的方法。
背景技术
长期以来，β-氨基酸及其衍生物由于自身的生物活性和在制药领域的重要应用而受到广泛的关注。A.F.Spatolade等人于1985撰写的《氨基酸的生物化学》(Hall，London，1985)第三章第25页上，认为在多肽的某个位置引入β-氨基酸能改善其对蛋白酶的稳定性，并能提高其生物活性。近年来，B.L.Iverson在《自然》杂志1997年385卷113页上，发现了β-多肽二级螺旋结构，这进一步引起人们对β-氨基酸的研究兴趣。预期β-氨基酸在生物体内会成为某些离子通道和生化反应中心。由于β-多肽不易被通常的蛋白酶水解，因此具有比α-多肽更好的口服稳定性和生物活性。另外，由于在组合化学的多肽库的研究中，合成的多肽多为十肽以下的寡聚物，α-多肽不可能形成稳定的螺旋结构；与之相对照，这些β-多肽只要含有六个残基就可以形成稳定的二级结构。这表明合成β-氨基酸将可以制备具有生物活性的稳定多肽类，并可能导致新的具有生物活性药物的发现。
目前以不同原料合成β-氨基酸的方法很多，文献报道主要有如下几类：
一、以醛类为原料：
Rodinov等人在《德国化学会志》1927年60卷804页利用芳香醛和脂肪醛类作为原料与丙二酸在氨水中加热回流来制备β位有取代基的β-氨基酸：
式中R为脂肪基或芳香基等。
此方法反应条件温和，芳香类β-氨基酸可以得到满意的产率，但是脂肪类和杂环类β-氨基酸的产率不高。另一方面，数量有限的醛类也限制了产物的多样性。
二、以α-氨基酸为原料：
如F.Arndt和B.Eistert发表在《德国化学会志》1927年60卷1364页上以α-氨基酸为原料合成β-氨基酸是另一种重要方法，反应路径如下：
式中R为脂肪基或芳香基等。
在这种方法中，使用的原料为α-氨基酸，首先加保护基团(PG)保护氨基，做成酰氯以后用重氮甲烷重氮化，再与亲核试剂反应，去掉保护基团以后就得到了比原料多一个碳原子的β-氨基酸。但是所用试剂CH2N2剧毒而且不稳定，易爆炸，操作不方便；而且由于原料氨基酸本身需要从其他原料如醛类得到，同样有限的醛类也限制了产物的多样性；另外合成步骤较多，产物分离和纯化较困难，所用试剂有的价格也很昂贵，所以放大合成受到了限制。
发明内容
本发明的目的在于，为了克服上述方法中原料来源有限而限制了产品的多样性、成本高、操作不安全和产物分离纯化困难等缺陷，提供一种以来源丰富并且价格便宜的酮为起始原料、操作步骤简单并可工业化生产的β-氨基酸的合成方法。该方法既可合成在β位有取代基的β-氨基酸，又可合成在α位有取代基的β-氨基酸。
本发明的以酮为起始原料合成β-氨基酸的方法，有三种合成路线，即丙二酸法、氰基乙酸乙酯法或氰基乙酸法。
所述丙二酸法，即在醇介质中，在回流温度下，酮、丙二酸和乙酸铵反应，生成β-氨基酸；
或氰基乙酸乙酯法，即原料酮与氰基乙酸乙酯首先缩合成烯酯，然后以钯碳为催化剂加氢还原烯酯的双键，再以Raney镍为催化剂加氢还原氰基，最后再经水解生成β-氨基酸。
或氰基乙酸法，即原料酮与氰基乙酸首先缩合成烯酸，然后以钯碳为催化剂加氢还原烯酸的双键，再以Raney镍为催化剂加氢还原氰基，得到β-氨基酸。
本发明的以酮为起始原料合成β-氨基酸，所用原料酮可以为脂肪酮或芳香酮，脂肪酮包括开链脂肪酮或环状脂肪酮。所述开链脂肪酮，例如丙酮、丁酮或戊酮等；所述环状脂肪酮，例如环戊酮或环己酮等；所述芳香酮，例如二苯酮或其衍生物等。
本发明的以酮为起始原料合成β-氨基酸的方法，所述丙二酸法，合成路线如下：
式中R1和R2分别为脂肪基或芳香基等；
该方法包括：在反应容器中，在醇介质存在下，将摩尔比为1∶0.8～1.2∶0.8～1.2的酮、丙二酸和乙酸铵加入反应容器中，回流6～10小时，得到的混合物经分离、纯化，得到固体β-氨基酸；
其中醇的用量为以保证反应体系不粘稠并能均匀分散开，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或它们任意的混合物。
在本发明的丙二酸法合成反应完成后，对所得到的混合物通过蒸馏进行浓缩，而后用乙醚使沉淀析出，经过滤、洗涤、干燥，得到固体β-氨基酸，产率为60～84％。
所述丙二酸法所用主要原料酮、丙二酸和乙酸铵都是市售试剂，无需进一步纯化即可直接使用。
本发明的以酮为起始原料合成β-氨基酸的方法，所述氰基乙酸乙酯法，合成工艺路线如下：
式中R1和R2分别为脂肪基或芳香基等；
所述氰基乙酸乙酯法，步骤如下：
(1)烯酯的制备
在反应容器中，加入1∶0.9～2摩尔比的酮与氰基乙酸乙酯，在搅拌下加入是酮重量1～30％的弱碱和/或溶剂，溶剂的用量以保证反应体系不粘稠并能均匀分散开，反应后所得混合物经分离得到油状物的烯酯；
所述弱碱为二乙胺、三乙胺或有机酸的铵盐，有机酸的铵盐例如乙酸铵或草酸铵等；
所述溶剂为醇或乙酸等，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或它们任意的混合物。
在该步反应中，视具体所用酮，反应条件作相应的变化，例如在实施例2中，以环己酮为原料时，它本身就起到溶剂的作用，而不需加入其它溶剂，而且在反应过程中只需放置，反应就能进行，得到烯酯。在实施例4中，以丁酮为原料时，由于丁酮为固体，所以采用乙酸作为溶剂，并且在回流条件下进行反应，苯的加入是为了使苯与反应生成的水形成共沸物，通过回流分水而到达促进反应的目的。
(2)催化氢化反应
(a)双键还原
在室温下，将上述步骤(1)得到的烯酯和二氯甲烷或三氯甲烷加入到反应釜中，再加入钯碳催化剂，向该反应釜中通入氢气并保持3～10大气压，在搅拌下氢化8～16小时；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到的剩余物为油状物，低温下部分固化；
所述二氯甲烷或三氯甲烷的用量为保证反应体系不粘稠并能均匀分散开；
所述钯碳催化剂加入量为烯酯重量的5～20％；
(b)氰基还原
将上述步骤(a)得到的油状物、Raney镍和溶剂加入到反应釜中，加入弱碱使整个体系为弱碱性，将温度控制在40～80℃，向该反应釜中通入氢气并保持40～100大气压，在搅拌下氢化8～20小时；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到一剩余物；
所述溶剂为醇或乙酸酐，醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或它们任意的混合物；所述溶剂用量为保证反应体系不粘稠并能均匀分散开；
Raney镍的用量为烯酯重量的10～30％；
所述弱碱为氨气、乙酸钠或乙酸铵等。例如当以甲醇为溶剂时，在冰浴冷却条件下，在甲醇中通入氨气达饱和，将被氨气饱和的甲醇加入反应体系，从而实现整个反应体系为弱碱性。
(3)水解反应
将上述步骤(b)得到的剩余物，在酸存在下，进行水解反应，得到的反应混合物经分离、纯化，得到固体β-氨基酸。
在水解完成之后，将该反应混合物通过蒸馏除水，所得残余物用碱中和至pH约为8，即呈微弱碱性，而后经过滤、洗涤和干燥，得到粉末β-氨基酸。
所述酸可以为硫酸或盐酸等。
所述氰基乙酸乙酯法所用原料酮、氰基乙酸乙酯、二乙胺、钯碳、Raney镍和乙酸铵都能市购得到，无需进一步纯化即可直接使用。
本发明的以酮为起始原料合成β-氨基酸的方法，所述氰基乙酸法，合成工艺路线如下：
式中R1和R2分别为脂肪基或芳香基等。
所述氰基乙酸法，步骤如下：
(1)烯酸的制备
在反应容器中，加入1∶0.9～1.1摩尔比的酮与氰基乙酸，在搅拌下加入酮重量1～30％的弱碱和溶剂，溶剂的用量以保证反应体系不粘稠并能均匀分散开，分水回流，反应后所得到的混合物经分离得到烯酸固体；
所述弱碱为有机酸的铵盐，例如乙酸铵或草酸铵；
所述溶剂为苯、甲苯或二甲苯等，这些溶剂可与反应中生成的水形成共沸物。
(2)催化氢化反应
(a)双键还原
在室温下，将上述步骤(1)得到的烯酸和二氯甲烷或三氯甲烷加入到反应釜中，再加入钯碳催化剂，向该反应釜中通入氢气并保持3～10大气压，在搅拌下氢化8～16小时；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到的剩余物为油状物，低温下部分固化；
所述二氯甲烷或三氯甲烷的用量为以保证反应体系不粘稠并能均匀分散开；
所述钯碳催化剂加入量为烯酸重量的5～20％；
(b)氰基还原
将上述步骤(a)得到的油状物、Raney镍和溶剂加入到反应釜中，加入弱碱使整个体系为弱碱性，将温度控制40～80℃，向该反应釜中通入氢气并保持40～100大气压，在搅拌下氢化12～24小时；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液经分离、纯化，得到固体β-氨基酸；
所述溶剂为乙酸或乙酸酐，用量为以保证反应体系不粘稠并能均匀分散开；
Raney镍加入量为烯酸重量的10～30％；
所述弱碱为乙酸钠或乙酸铵等。
本发明的优点在于：
1.以酮为起始原料，大大扩充了人工合成β-氨基酸的原料来源。
2.该方法既可以合成在β位有取代基的β-氨基酸，又可以合成在α位有取代基的β-氨基酸，大大增加了β-氨基酸的多样性。
3.合成步骤简单。
4.所用原料相对比较便宜。
5.适于大量制备。
具体实施方式
下面结合实施例具体地说明本发明。
实施例1(丙二酸法)
从环己酮制备β位取代型的β-氨基酸：1-氨基环己基-乙酸
在500毫升圆底瓶中放入一个大的搅拌磁子，加入49.0克丙二酸(分子量104.06，0.47摩尔)、50.8克乙酸铵(分子量77.08，0.66摩尔)和116毫升热乙醇，装好冷凝管，在100℃的油浴上搅拌加热至回流，加入55毫升环己酮(比重0.947，52.11克；分子量98.14，0.53摩尔)。反应物逐渐溶解，放出大量气泡，反应液开始为黄色，随着反应进行颜色逐渐加深，由黄色至深黄色、黄褐色，最后变为褐色。反应8小时后停止加热，改反应装置为蒸馏装置，减压蒸出约一半溶剂，冷却至室温。搅拌下向反应液中加入50毫升乙醚，等有大量沉淀析出后停止搅拌，静置过夜。待产品析出完全后减压过滤，产品用80毫升乙醇分4次洗涤，40毫升乙醚分2次洗涤，红外灯下干燥。得到白色细小颗粒状晶体1-氨基环己基-乙酸，54.0克(分子量157.21，0.34摩尔)，产率72.3％。
在重水中的化学位移：1.3-1.7(多重峰，11H)；2.4(单峰，2H)。
实施例2(氰基乙酸乙酯法)
从环己酮制备α位取代型的β-氨基酸：2-环己基-3-氨基-丙酸
(1)烯酯的制备：103毫升环己酮(比重0.947，97.5克；分子量98.14，0.99摩尔)与100毫升氰基乙酸乙酯(比重1.061，106.1克；分子量113.12，0.94摩尔)加入到烧瓶中，搅拌下滴加3毫升二乙胺，放置48小时(必须放置足够长时间，可观察到浑浊产生，这是反应产生水的缘故)。然后向反应体系中加入100毫升水，分出油层，再用水在分液漏斗中洗涤油层，对油层进行干燥，得到油状物即为烯酯50克(分子量193.24，0.26摩尔)，缩合产率为27.7％。
(2)催化氢化反应
(a)双键还原
在室温下，在反应釜中，将步骤(1)得到的50克烯酯溶于400毫升二氯甲烷中，加入5克的5％钯碳催化剂，向该反应釜中通入氢气并保持3大气压，在搅拌下氢化12小时；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到的剩余物为油状物；
(b)氰基还原
将上述步骤(a)得到的全部油状物、8克Raney镍和400毫升被氨气饱和的甲醇(冰浴中通入氨气1小时左右即可，饱和时氨气浓度能够达到10克当量)加入到高压釜中，用高压氢气排出空气2次；将反应体系升温到50℃，向该反应釜中通入氢气并保持约50大气压，搅拌氢化反应18小时；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到一剩余物；
(3)水解反应
将上述步骤(b)得到的全部剩余物加入80毫升水，并在搅拌下缓慢加入40毫升浓硫酸，回流水解12小时；然后冷却，减压蒸馏除水后用氢氧化钠溶液中和至pH到8左右(微弱碱性)，用水浴冷却，过滤，滤饼用30毫升水洗涤，再用95％乙醇(90毫升，分三次)洗涤，干燥，得到2-环己基-3-氨基-丙酸白色粉末25克(分子量171.23，0.15摩尔)。两步加氢和一步水解的总产率为57.7％。
在重水中的核磁位移：1.0-1.8(多重峰，11H)；2.6(多重峰，2H)；4.4(多重峰，1H)。
实施例3(氰基乙酸法)
从环己酮制备α位取代型的β-氨基酸：2-环己基-3-氨基-丙酸
(1)烯酸的制备：将57毫升环己酮(比重0.947，54克；分子量98.14，0.54摩尔)、42.5克氰基乙酸(分子量85.16，0.50摩尔)、2克乙酸铵和100毫升苯加入到烧瓶中，分水回流2～3小时；然后向反应体系中加入100毫升苯，将其移入分液漏斗中，进一步加入200毫升乙醚，再加水洗涤2次(除乙酸铵)；油层通过蒸馏除去乙醚和苯，剩余物固化，用苯或石油醚洗涤，得到白色固体——烯酸，重35克(分子量165.19，0.21摩尔)，产率42％。
(2)催化氢化反应
(a)双键还原
在室温下，在反应釜中，将上述步骤(1)得到的35克烯酸溶于300毫升二氯甲烷中，加入4克的5％钯碳催化剂，向该反应釜中通入氢气并保持3大气压，在搅拌下氢化12小时；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到的剩余物为油状物，低温下部分固化；
(b)氰基还原
在反应釜中，将上述步骤(a)得到的全部油状物、8克Raney镍、300毫升乙酸酐和20克乙酸钠加入进去，用高压氢气排出空气2次；将反应体系升温到50℃，向该反应釜中通入氢气并保持约50大气压，在搅拌下氢化24小时；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到一剩余物；向剩余物中加入水和乙酸乙酯，分出酯层，对酯层进行水洗除去乙酸钠，再蒸馏除去乙酸乙酯后，用水浴冷却，放置3小时后过滤，滤饼用50毫升水分二次洗涤，再用95％乙醇(90毫升，分三次)洗涤，干燥，得到15克2-环己基-3-氨基-丙酸白色粉末(分子量171.23，0.09摩尔)，产率：42.9％。
核磁数据同实施例二。
实施例4(氰基乙酸乙酯法)
从丁酮制备β-氨基酸：3-甲基-2-氨甲基-戊酸
(1)烯酯的制备：
将29克丁酮(分子量72.11，0.40摩尔)与75毫升氰基乙酸乙酯(比重1.061，79.6克；分子量113.12，0.70摩尔)加入到烧瓶中，加入100毫升乙酸和8克乙酸铵，再加入200毫升苯，回流分水一天；所得到的混合物通过蒸馏除苯后，将剩余液倒入水中，用300毫升乙酸乙酯分两次对它进行萃取，合并乙酸乙酯萃取液并用水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂，得到油状产物——烯酯(27克；分子量103.18，0.26摩尔)，产率约65％。
(2)催化氢化反应
在室温下，在中压釜中，将步骤(1)得到的油状物27克溶于300毫升二氯甲烷中，加入5克5％钯碳，向该反应釜中通入氢气并保持3大气压压力，在搅拌下氢化12小时。而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到的剩余物为油状物；
将上面得到的全部油状物加入到高压釜中，加入5克Raney镍，再加入300毫升乙酸酐和12克乙酸钠。用高压氢气排出空气2次，将反应体系升温到50℃，向该反应釜中通入氢气并保持约50大气压，搅拌氢化反应12小时；而后取出反应混合物，滤出催化剂，并蒸除溶剂得到一剩余物；
(3)水解反应
将步骤(2)得到的剩余物加入到250毫升浓盐酸中，回流水解12小时；而后趁热减压蒸馏除盐酸，冷却，用氢氧化钠溶液中和至pH到7左右，再改用碳酸钠溶液中和至pH8-9(微弱碱性)，用水浴冷却，放置数小时，过滤，滤饼用少量水洗涤一次，再用95％乙醇(90毫升，分三次)洗涤，干燥，得到3-甲基-2-氨甲基-戊酸白色粉末，重29克(分子量161.24，0.18摩尔)，产率约69.2％。
核磁共振的化学位移：0.7-0.9(多重峰，6H)；1.4(多重峰，2H)；3.1-3.3(多重峰，2H)；3.9-4.2(多重峰，2H)。
气谱—质谱联用：基峰-146。
产物分子式：C7H15NO2；分子量：145。基峰为M+1。
实施例5
如实施例4所述方法和步骤合成3-甲基-2-氨甲基-戊酸，所不同的是，在步骤(2)催化氢化反应中，烯酯双键加氢还原的反应溶剂用三氯甲烷替换二氯甲烷，催化氢化总产率为65％。
实施例6
如实施例4所述方法和步骤合成3-甲基-2-氨甲基-戊酸，所不同的是，在步骤(1)烯酯的制备中，用8克草酸铵替换8克乙酸铵，催化氢化总产率为62％。
Claims (10)
1.一种以酮为原料合成β-氨基酸的方法，其特征是，
该方法为氰基乙酸乙酯法：原料酮与氰基乙酸乙酯首先缩合成烯酯，然后以钯碳为催化剂加氢还原烯酯的双键，再以Raney镍为催化剂加氢还原氰基，经水解生成β-氨基酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的原料酮与氰基乙酸乙酯缩合成烯酯，步骤为：
在反应容器中，加入1∶0.9～2摩尔比的酮与氰基乙酸乙酯，在搅拌下加入是酮重量1～30％的弱碱和/或溶剂，溶剂的用量以保证反应体系不粘稠并能均匀分散开，反应后所得混合物经分离得到油状物的烯酯；其中所述弱碱为二乙胺、三乙胺、乙酸铵或草酸铵；所述溶剂为醇或乙酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述以钯碳为催化剂加氢还原烯酯的双键，步骤为：
在室温下，将酮与氰基乙酸乙酯缩合得到的烯酯和二氯甲烷或三氯甲烷加入到反应釜中，再加入钯碳催化剂，向该反应釜中通入氢气并保持3～10大气压，在搅拌下进行氢化；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到的剩余物为油状物；其中所述二氯甲烷或三氯甲烷的用量方保证反应体系不粘稠并能均匀分散开，所述钯碳催化剂加入量为烯酯重量的5～20％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述以Raney镍为催化剂加氢还原氰基，步骤为：
将以钯碳为催化剂加氢还原烯酯的双键所得到的油状物、Raney镍和溶剂加入到反应釜中，加入弱碱使整个体系为弱碱性，将温度控制在40～80℃，向该反应釜中通入氢气并保持40～100大气压，在搅拌下进行氢化；而后将该反应混合物过滤，除去催化剂，所得到的滤液通过蒸馏除去溶剂，得到一剩余物；其中所述溶剂为醇或乙酸酐，所述溶剂用量为保证反应体系不粘稠并能均匀分散开；所述Raney镍的用量为烯酯重量的10～30％；所述弱碱为氨气、乙酸钠或乙酸铵。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述水解，步骤为：
将以Raney镍为催化剂加氢还原氰基所得到的剩余物，在酸存在下，进行水解反应，得到的反应混合物经分离、纯化，得到固体β-氨基酸。
6.如权利要求1、2或3所述的方法，其特征是：所述酮为脂肪酮或芳香酮。
7.如权利要求6所述的方法，其特征是：所述脂肪酮为丙酮、丁酮、戊酮、环己酮或环戊酮。
8.如权利要求6所述的方法，其特征是：所述芳香酮为二苯酮或其衍生物。
9.如权利要求5所述的方法，其特征是：所述酸为硫酸或盐酸。
10.如权利要求2或4所述的方法，其特征是：所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或它们任意的混合物。
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