CN1196665C - 5－[(4－氯苯基)甲基]－2,2－二甲基环戊酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的制备方法包括：使1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯与氢化钠以及卤代甲烷反应，将得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯水解。这种方法能够通过简便的操作，高收率地得到农业园艺用杀菌剂叶菌唑的重要中间体，即高品质的5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮。

Description

5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的制备方法
技术领域
本发明涉及农业园艺用杀菌剂叶菌唑(メトコナゾ-ル)的重要中间体，即5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的制备方法。
背景技术
在特开平1-93574号或特开平1-301664号中，记载了5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮，而且，记载了将该化合物的羰基转变为环氧基，接着将其吡咯基(アゾリル)化，可以衍生为5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊醇(メトコナゾ-ル)。作为该5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，在特开平1-93574号中记载了下述反应式1的方法。
反应式1
Figure C0081981000031
在反应式1中，由化合物(1)到化合物(2)的反应中化合物(2)的收率为81％，由化合物(2)到化合物(3)的反应中化合物(3)的收率为86％，因此，由化合物(1)到化合物(3)的总收率为70％。
另外，在特开平8-245517中记载了下述反应式2的方法，即在分子筛的存在下，使1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯与氢氧化钠和溴代甲烷反应，得到5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮。
反应式2
Figure C0081981000041
R＝Me，Et，等                 R＝Me，Et，等
但是，在反应式2中，由化合物(4)到化合物(2)的反应中化合物(2)的收率为71％，不能说是充分高的收率。
在反应式2中，R为异丙基时，有收率为90％的记载，但由于产物(2)〔R＝异丙基〕对下一步骤水解的抵抗性高，因此作为得到5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的原料不能说是合适的物质。
另外，反应式2中化合物(4)的制备方法在特开平1-93574号中如下述反应式3所示进行了记载，但没有记载收率。
反应式3
R＝Me，Et，等                     R＝Me，Et，等
作为反应式3中化合物(5)的制备方法，在精密有机合成(南江堂)中有下述反应式4的记载，但不能说所有步骤均有充分高的收率。
反应式4
Figure C0081981000051
Figure C0081981000052
Figure C0081981000053
因而，不知由工业上容易得到的己二酸二甲酯或己二酸二乙酯高收率地得到5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的方法，要求提供有效的制备方法。
发明公开
本发明是鉴于上述实际情况提出的，其目的在于提供一种通过简便操作，高收率地制备农业园艺用杀菌剂叶菌唑的重要中间体，即高品质的5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的方法。
本发明人等发现将由工业上容易得到的己二酸二甲酯或己二酸二乙酯得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯作为原料，通过在特定的条件下进行反应，能够高收率地制备高品质的5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮，从而完成了本发明。
本发明的第1个要点在于5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，包括：使氢化钠和卤代甲烷对1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯作用，得到1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯，然后将其水解。
本发明的第2个要点在于5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，包括：(1)使己二酸二甲酯或己二酸二乙酯与金属醇化物反应；(2)除去生成的醇后，使之与卤代甲烷反应；(3)反应结束后，再次使之与金属醇化物反应；(4)除去生成的醇后，使之与(4-氯苯基)甲基氯反应；(5)使氢化钠和卤代甲烷对得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯作用；(6)水解得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯。
本发明的第3个要点在于1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯的制备方法，包括：(1)使己二酸二甲酯或己二酸二乙酯与金属醇化物反应；(2)除去生成的醇后，使之与卤代甲烷反应；(3)反应结束后，再次使之与金属醇化物反应；(4)除去生成的醇后，使之与(4-氯苯基)甲基氯反应。
本发明的第4个要点在于使用5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮作为用于制备叶菌唑的中间体或者用于制备农业园艺用杀菌剂的中间体的方法。
本发明的第5个要点在于使用1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯作为用于制备5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的中间体、用于制备叶菌唑的中间体或者用于制备农业园艺用杀菌剂的中间体的方法。
本发明的第6个要点在于作为用于制备1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯的中间体、用于制备叶菌唑的中间体或者用于制备农业园艺用杀菌剂的中间体使用的方法。
下面详细说明本发明。
1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯和1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯与1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯和1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯在化学上几乎相同，因此用甲酯化合物说明本发明的制备方法。
首先，说明1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯的制备步骤。
得到1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯的步骤包括下述4个步骤。
步骤1(缩合闭环反应)：
使己二酸甲酯和金属甲醇化物反应，脱甲醇，生成2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐。
步骤2(第一甲基化反应)：
使2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐和卤代甲烷反应，生成1-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯。
步骤3(开环-缩合闭环反应)：
使1-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯和金属甲醇化物反应，经过开环和缩合闭环，生成3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐。
步骤4((4-氯苯基)甲基化反应)：
使3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐和(4-氯苯基)甲基氯反应，生成1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯。
下面，详细说明上述步骤1～步骤4。
通过连续进行上述步骤1～步骤4，中途没有分离和精制步骤，以及按下述操作(投料量、反应条件及其他)进行，可以高收率地制备本发明的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯。
步骤1：
由于作为产物的2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐是固体，因此步骤1的反应在溶剂中进行。作为使用的溶剂，由于必须通过蒸馏除去甲醇，因此优选沸点在75℃以上的非质子溶剂。例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族化合物，二甲氧基乙烷、二氧六环等醚类化合物等。作为更优选的溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯。
在该溶剂中加入己二酸二甲酯和金属甲醇化物，将得到的混合物在常压下或者在减压下加热，与溶剂一起蒸馏除去甲醇。反应温度通常为70～150℃，优选80～130℃。如果需要，可以追加溶剂。
作为金属甲醇化物，例如甲醇钠、甲醇钾等，优选甲醇钠。该金属甲醇化物也可以使用粉末状物质或甲醇溶液。金属甲醇化物的用量相对于加入的己二酸二甲酯1摩尔通常为0.9～1.0摩尔。少于0.9摩尔时，己二酸二甲酯的转化率降低。多于1.0摩尔时，难以除去反应体系中的甲醇，导致收率降低。
在进行反应的同时，作为产物的2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐析出。为了降低生成的浆液的粘度，添加少量的非质子性极性溶剂，在容易进行搅拌方面有效。作为该非质子性极性溶剂，例如DMSO、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮(イミダリジノン)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等。
在该反应中，充分除去反应体系中生成的甲醇是很重要的。即使在反应体系内残留少量甲醇，也会导致显著的收率降低。
步骤2：
使步骤1得到的2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐与卤代甲烷反应。反应温度通常为50～120℃，更优选70～100℃。
作为卤代甲烷，例如氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷。卤代甲烷的用量相对于步骤1中加入的己二酸二甲酯1摩尔通常为0.9～1.1摩尔。如果少于0.9摩尔，则反应未完成。多于1.1摩尔时，对反应没有显著的不良影响，但即使在此量以上大量使用，也没有有利的效果。
反应结束后，如果残留有过剩的卤代甲烷，则通过蒸馏除去。如果在残留有过剩的卤代甲烷的状态下进行下一步骤，则其消耗在下一步骤中加入的金属甲醇化物，对反应产生不良影响。
该步骤的产物1-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯的沸点比较低，水溶性也高，因此在该阶段如果进行水洗或蒸馏除去溶剂，则导致显著的收率降低。
步骤3：
在步骤2的反应产物中加入金属甲醇化物，按照与步骤1相同的要领，在常压下或减压下将得到的混合物加热，与溶剂一起蒸馏除去甲醇。反应温度通常为70～150℃，优选80～130℃。如果需要，可以追加溶剂。
作为金属甲醇化物，优选使用与步骤1相同的物质。金属甲醇化物的用量相对于步骤1加入的己二酸二甲酯1摩尔通常为0.9～1.0摩尔。少于0.9摩尔时，己二酸二甲酯的转化率降低。多于1.0摩尔时，难以除去反应体系中的甲醇，导致收率降低。
在进行反应的同时，作为产物的3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐析出。为了降低生成的浆液的浆液粘度，添加少量的非质子性极性溶剂，在容易进行搅拌方面有效。作为该非质子性极性溶剂，例如DMSO、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮(イミダリジノン)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等。
在该反应中，充分除去反应体系中的甲醇是很重要的。即使在反应体系内残留少量甲醇，也会导致显著的收率降低。
步骤4：
使步骤3得到的3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐和(4-氯苯基)甲基氯反应。反应温度通常为60～150℃，优选80～130℃。(4-氯苯基)甲基氯的用量相对于步骤1加入的己二酸二甲酯1摩尔通常为0.9～1.0摩尔。少于0.9摩尔时，步骤3的产物3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯钠盐没有被消耗而残留，结果引起收率降低。另外，多于1.0摩尔时，加入的(4-氯苯基)甲基氯在反应结束后因未反应而残留，在下一步骤中引起副反应。
反应原料被消耗后，停止反应，用水洗涤后，蒸馏除去溶剂，分离高品质的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯。得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯由于沸点高，另外对水的溶解度低，因此上述后处理中的损失为可忽视的程度。
下面，接着说明5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的制备步骤。
由1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯得到5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的步骤包括下述2个步骤。
步骤5(第二甲基化反应)：
使1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯和氢化钠以及卤代甲烷反应，生成1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯。
步骤6(水解)：
将1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯水解，生成5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮。
下面，详细说明上述步骤5～步骤6。
通过对1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯进行下述操作(投料量、反应条件及其他)，可以高收率地制备5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮。
步骤5：
在溶剂中，通常在60～120℃下，优选在80～100℃下，使1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯和氢化钠以及卤代甲烷反应。反应温度低于60℃时，反应速度慢，不实用，另外，高于120℃时，O-烷基化等副反应增加。
作为使用的溶剂，只要是非质子性溶剂中与氢化钠或卤代烷不反应的物质即可，没有特别限定，可以例举下述化合物。有苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族化合物，THF、二甲氧基乙烷、二氧六环等醚类化合物，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性化合物等。它们可以单独使用，也可以多种混和使用。特别优选芳香族化合物和醚类化合物或非质子性极性化合物的混合类溶剂。
步骤5的氢化钠的用量相对于1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯1摩尔通常为1.0～1.3摩尔，优选1.1～1.2摩尔。少于1.0摩尔时，由于反应未完成，因而收率降低。另外，多于1.3摩尔时，反应结束后的后处理变得复杂。
作为卤代甲烷，例如氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷，优选溴代甲烷和碘代甲烷。使用溴代甲烷时，可以添加催化剂量的碘化钠或碘化钾。卤代甲烷的用量相对于1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯1摩尔通常为1.0～1.3摩尔，优选1.0～1.2摩尔。少于1.0摩尔时，反应未完成，收率降低，另外，多于1.3摩尔时，卤代甲烷的原单元恶化。
步骤5的反应是强放热反应，生成氢，因此优选首先在溶剂中加入氢化钠，维持反应温度的同时加入1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯和卤代甲烷的方法。作为原料的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯消失后，在氮气环境下，将反应产物加入到水中，用水洗涤，蒸馏除去溶剂，分离1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯。
步骤6：
在酸性、碱性的任意一种条件下，通常在50℃～回流温度下，进行1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯的水解脱羧反应。
在酸性条件下进行该反应时，除水以外，作为优选的溶剂使用有机酸，特别优选使用乙酸。另外，作为催化剂，加入盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸。此时的反应温度通常为50℃至回流温度，优选80℃至回流温度。
另外，在碱性条件下进行时，在除水以外同时使用低级醇或芳香族烃的体系内进行。作为碱，例如碱金属碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。此时的反应温度通常为50℃～回流温度，优选80℃～回流温度。
出发原料的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯消失后，用溶剂提取反应混合物，用水洗涤，蒸馏除去溶剂，分离5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮。之后，根据需要，进行蒸馏等精制。
发明的最佳实施方式
下面，通过实施例具体说明发明，但是只要不超越其要点，本发明并不只限于下面的实施例。
实施例1
在2升的4颈烧瓶中加入作为溶剂的甲苯1升、己二酸二甲酯174.2g、28％甲醇钠189.1g、DMF15g，在氮气环境下，一边搅拌，一边在常压下加热，蒸馏除去甲醇/甲苯。中途适当追加0.5升的甲苯。甲醇的蒸馏除去结束后，将反应混合物冷却至80℃，在该温度下滴加100g的溴代甲烷。
滴加后，将得到的混合物在80℃下搅拌2小时，接着在减压条件下蒸馏除去过剩的溴代甲烷。
在得到的反应液中加入28％甲醇钠187.2g、DMF15g，在氮气环境下，一边搅拌，一边在常压下加热，蒸馏除去甲醇/甲苯。中途适当追加合计0.5升的甲苯和DMF15g。甲醇的蒸馏除去结束后，将反应混合物冷却至100℃，在该温度下滴加153g的(4-氯苯基)甲基氯。
滴加后，使反应混合物回流3小时。反应后，将得到的反应产物的有机层用水洗涤，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油277.7g。用气相色谱法测定纯度，结果1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯的纯度为93％。以己二酸二甲酯为基准的收率为92％。
实施例2
在1升的4颈烧瓶中加入60％氢化钠44.1g，用甲苯倾析除去石蜡。向其中加入甲苯100ml、二甲氧基乙烷20ml、碘化钠1g。安装干冰的冷凝器，将该反应器浸渍在80℃的浴中，缓慢滴加实施例1中得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯277.7g和溴代甲烷100g。反应同时大量放热并产生氢，滴加结束后，在2小时内，1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯消失。
在氮气环境下，将反应混合物加入到水中，将有机层分液，用水洗涤，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油280g。用气相色谱法测定纯度，结果1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯的纯度为92％。
以1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯为基准的收率为95％。
实施例3
在1升的4颈烧瓶中加入乙酸600ml、水30ml、硫酸70g和实施例2中得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯280g，在107℃下搅拌8小时。反应后，加入甲苯和水，将有机层分液，用水洗涤，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油。将得到的淡黄色油在1～2mmHg下无塔板蒸馏，得到120～130℃的馏分210.2g。用气相色谱法测定纯度，结果5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的纯度为95.5％。以1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯为基准的收率为97％。
实施例4
在1升的4颈烧瓶中加入25％氢氧化钠水溶液500ml和实施例2中得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯280g，回流4小时。反应后，加入甲苯和水，将有机层分液，用水洗涤，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油。将得到的淡黄色油在1～2mmHg下无塔板蒸馏，得到120～130℃的馏分201.6g。用气相色谱法测定纯度，结果5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的纯度为97.5％。以1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯为基准的收率为95％。
实施例5
使用相同摩尔数的粉末状甲醇钠代替28％甲醇钠，除此以外，进行与实施例1相同的操作，得到与实施例1完全相同的结果。
工业实用性
根据以上说明的本发明，能够通过简便的操作，高收率地得到农业园艺用杀菌剂叶菌唑的重要中间体，即高品质的5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮。

Claims (7)

1. 5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，包括：使1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯与氢化钠以及卤代甲烷反应，将得到的1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3，3-二甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯水解，其中1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯通过下述步骤得到，即(1)使己二酸二甲酯或己二酸二乙酯与金属甲醇化物反应；(2)除去生成的醇后，使之与卤代甲烷反应；(3)反应结束后，再次使之与金属甲醇化物反应；(4)除去生成的醇后，使之与(4-氯苯基)甲基氯反应。
2.如权利要求1所述的制备方法，氢化钠的用量相对于1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯1摩尔为1.0～1.3摩尔，卤代甲烷的用量相对于1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸甲酯或1-〔(4-氯苯基)甲基〕-3-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯1摩尔为1.0～1.3摩尔。
3.如权利要求1所述的制备方法，步骤(1)的金属甲醇化物的用量相对于加入的己二酸二甲酯或己二酸二乙酯1摩尔为0.9～1.0摩尔。
4.如权利要求1所述的制备方法，步骤(2)的卤代甲烷的用量相对于步骤(1)加入的己二酸二甲酯或己二酸二乙酯1摩尔为0.9～1.1摩尔。
5.如权利要求1所述的制备方法，步骤(3)的金属甲醇化物的用量相对于步骤(1)加入的己二酸二甲酯或己二酸二乙酯1摩尔为0.9～1.0摩尔。
6.如权利要求1所述的制备方法，步骤(4)的(4-氯苯基)甲基氯的用量相对于步骤(1)加入的己二酸二甲酯或己二酸二乙酯1摩尔为0.9～1.0摩尔。
7.如权利要求1所述的制备方法，使用5-〔(4-氯苯基)甲基〕-2，2-二甲基环戊酮作为用于制备叶菌唑的中间体。
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