KR100697737B1 - 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 5-(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조 방법은 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸과, 수소화나트륨 및 할로겐화메틸을 반응시키고, 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 가수분해하는 것을 포함한다.
이러한 방법은 간편한 조작으로 고수율의 농원예용 살균제 메트코나졸의 중요한 중간체인 고품질의 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시탈로펜탄온을 얻을 수 있다.
5-(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온, 수소화나트륨, 할로겐화메틸, 가수분해, 농원예용 살균제, 메트코나졸의 중간체

Description

5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조 방법 {Process for the Preparation of 5-[(4-Chlorophenyl)-methyl]-2,2-dimethylcyclopentanone}
본 발명은 농원예용 살균제 메트코나졸의 중요한 중간체인 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조 방법에 관한 것이다.
일본 특허공개 (평)제1-93574호 및 일본 특허공개 (평)제1-301664호에는 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온이 기재되어 있고, 또한 해당 화합물의 카르보닐기를 에폭시기로 변환시키고, 이어서 아졸릴화하고 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜탄올 (메트코나졸)로 유도할 수 있는 것이 기재되어 있다. 이 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조법으로서, 일본 특허공개 (평)제1-93574호에는 하기 반응식 1의 방법이 기재되어 있다.
Figure 112003004176319-pct00001
반응식 1에서, 화합물 (1)로부터 화합물 (2)로의 반응에 있어서 화합물 (2)의 수율이 81 %이고, 화합물 (2)로부터 화합물 (3)으로의 반응에 있어서 화합물 (3)의 수율이 86 %이고, 그 때문에 화합물 (1)로부터 화합물 (3)으로의 통산 수율은 70 %이다.
또한, 일본 특허공개 (평)제8-245517호에는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에, 분자체의 존재하에 가성 소다와 브롬화메틸을 반응시켜 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 얻는 하기 반응식 2의 방법이 기재되어 있다.
Figure 112003004176319-pct00002
그러나, 반응식 2에서 화합물 (4)로부터 화합물 (2)로의 반응에 있어서 화합물 (2)의 수율은 71 %이므로 충분히 높다고는 말할 수 없다.
상기 반응식 2에서 R이 이소프로필인 경우, 수율이 90 %로 기재되어 있지만, 생성물 (2)[R=이소프로필]가 다음 공정의 가수 분해에 대한 저항성이 높기 때문에, 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 얻는 원료로서 바람직하다고는 말할 수 없다.
또한, 반응식 2에 있어서 화합물 (4)의 제조법은 하기 반응식 3과 같이 일본 특허공개 (평)제1-93574호에 기재되어 있지만, 수율의 기재는 없다.
Figure 112003004176319-pct00003
반응식 3에서, 화합물 (5)의 제조법으로서 문헌[정밀 유기 합성(남강당)]에 하기 반응식 4의 기재가 있지만, 어느 공정도 충분히 높은 수율이라고는 말할 수 없다.
Figure 112003004176319-pct00004
이와 같이 공업적으로 쉽게 입수할 수 있는 아디프산디메틸이나 아디프산디에틸로부터 고수율로 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 얻는 방법은 알려져 있지 않아, 효율이 양호한 제조 방법의 제공이 요망되고 있다.
<발명의 개시>
본 발명은 상기한 실정에 감안하여 이루어진 것으로, 그 목적은 간편한 조작으로 농원예용 살균제 메트코나졸의 중요한 중간체인 고품질의 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 공업적으로 쉽게 입수할 수 있는 아디프산디메틸이나 아디프산디에틸로부터 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 원 료로 하여 특정한 조건하에 반응을 행함으로써, 고수율로 고품질의 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 제조할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 제1의 요지는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸에, 수소화나트륨과 할로겐화메틸을 작용시켜 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 수득하고, 이것을 가수분해하는 것을 포함하는 5-(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조 방법이다.
본 발명의 제2의 요지는 (1) 아디프산디메틸 또는 아디프산디에틸과 금속 알콕시드를 반응시키고, (2) 생성된 알코올을 제거한 후에 할로겐화메틸과 반응시키고, (3) 반응 종료 후, 다시 금속 알콕시드와 반응시키고, (4) 생성된 알코올을 제거한 후에 (4-클로로페닐)메틸클로라이드와 반응시키고, (5) 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸에 수소화나트륨과 할로겐화메틸을 작용시키고, (6) 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 가수 분해하는 것을 포함하는 5-(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조 방법이다.
본 발명의 제3의 요지는 (1) 아디프산디메틸 또는 아디프산디에틸과 금속 알 콕시드를 반응시키고, (2) 생성된 알코올을 제거한 후에 할로겐화메틸과 반응시키고, (3) 반응 종료 후, 다시 금속 알콕시드와 반응시키고, (4) 생성된 알코올을 제거한 후에 (4-클로로페닐)메틸클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸] -3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸의 제조 방법이다.
본 발명의 제4의 요지는 5-(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을, 메트코나졸을 제조하기 위한 중간체 또는 농원예용 살균제를 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 방법이다.
본 발명의 제5의 요지는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을, 5-(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 제조하기 위한 중간체, 메트코나졸을 제조하기 위한 중간체 또는 농원예용 살균제를 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 방법이다.
본 발명의 제6의 요지는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 제조하기 위한 중간체, 메트코나졸을 제조하기 위한 중간체 또는 농원예용 살균제를 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 방법이다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 및 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸은 1-[(4-클로로페닐 )메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸 및 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸과 화학적으로 거의 동등하기 때문에 본 발명의 제조 방법을 메틸에스테르 화합물로 설명한다.
우선, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸의 제조 공정에 대해서 설명한다.
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸을 얻기 위한 공정은 다음 4개의 공정으로 이루어진다.
제1 공정 (축합 폐환 반응):
아디프산메틸과 금속 메톡시드를 반응시켜 탈메탄올시키고, 2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염을 생성한다.
제2 공정 (제1 메틸화 반응):
2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염과 할로겐화메틸을 반응시켜 1-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸을 생성한다.
제3 공정 (개환-축합 폐환 반응):
1-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸과 금속 메톡시드를 반응시키고, 개환과 축합 폐환을 경유하여 3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염을 생성한다.
제4 공정((4-클로로페닐)메틸화 반응):
3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염과 (4-클로로페닐)메틸클로라이드를 반응시켜, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르 복실산메틸을 생성한다.
이하, 상기 제1 공정 내지 제4 공정을 상세하게 설명한다.
본 발명에 의한 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸의 고수율로의 제조는 상기 제1 공정 내지 제4 공정을 중간 단리나 정제 공정없이 연속적으로 행하는 것과, 다음과 같은 조작 (투입량, 반응 조건외)으로 행함으로써 가능해진다.
제1 공정:
제1 공정의 반응은 생성물인 2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염이 고체이기 때문에, 용매 중에서 행한다. 사용되는 용매로는, 메탄올을 증류로 제거할 필요가 있기 때문에, 비점이 75 ℃ 이상의 비양성자성 용매가 바람직하다. 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠과 같은 방향족 화합물, 디메톡시에탄, 디옥산과 같은 에테르계 화합물 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 용매로서 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠을 들 수 있다.
이 용매 중에 아디프산디메틸과 금속 메톡시드를 넣고, 수득된 혼합물을 상압하 또는 감압하에 가열하여, 용매와 함께 메탄올을 증류 제거한다. 반응 온도는 통상 70 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 130 ℃이다. 필요에 따라 용매를 추가 첨가한다.
금속 메톡시드로는 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 나트륨 메톡시드이다. 이 금속 메톡시드는 분말상 또는 메탄올 용액인 것도 사용할 수 있다. 금속 메톡시드의 사용량은 투입된 아디프산디메틸 1 몰에 대하여 통상 0.9 내지 1.0 몰이다. 0.9 몰보다 적은 경우는, 아디프산디메틸의 전화율이 저하된다. 1.0 몰보다 많은 경우는, 반응계 중의 메탄올의 제거가 곤란해지고 수율 저하가 발생된다.
반응이 진행됨에 따라 생성물인 2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염이 석출된다. 생성되는 슬러리의 점도를 저하시키기 위해서 소량의 비양성자성 극성 용매를 첨가하는 것이 교반을 쉽게 하는 데에 있어서 효과적이다. 이 비양성자성 극성 용매로서 DMSO, N-메틸피롤리돈, 디메틸이미다졸리디논, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등을 예시할 수 있다.
이 반응에 있어서는 반응계 중 생성되는 메탄올을 충분히 제거하는 것이 중요하다. 소량이라도 메탄올이 계내에 남으면 현저한 수율 저하가 발생된다.
제2 공정:
제1 공정에서 얻어진 2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염과 할로겐화메틸을 반응시킨다. 반응 온도는 통상 50 내지 120 ℃, 보다 바람직하게는 70 내지 100 ℃이다.
할로겐화메틸로서, 염화메틸, 브롬화메틸, 요오드화메틸을 들 수 있다. 할로겐화메틸의 사용량은 제1 공정에서 투입된 아디프산디메틸 1 몰에 대하여 통상 0.9 내지 1.1 몰이다. 0.9 몰보다 적으면 반응이 완결되지 않는다. 1.1 몰보다 많은 경우는 반응에 현저한 악영향은 없지만, 그 이상 많이 사용해도 유리한 효과는 없다.
반응을 종료한 후, 과잉의 할로겐화메틸이 남아 있으면 증류로 제거한다. 과잉의 할로겐화메틸이 남아 있는 채로 다음 공정으로 진행하면, 이것이 다음 공정에서 추가되는 금속 메톡시드를 소비하여 반응에 악영향을 주게 된다.
이 공정의 생성물인 1-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸은 비교적 저비점이고 수용성도 높기 때문에, 이 단계에서 수세나 용매 증류 제거를 행하면 현저한 수율 저하를 일으킨다.
제3 공정:
제2 공정의 반응 생성물에 금속 메톡시드를 넣고, 수득된 혼합물을 제1 공정과 동일 요령으로 상압하 또는 감압하에 가열하여, 용매와 함께 메탄올을 증류 제거한다. 반응 온도는 통상 70 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 130 ℃이다. 필요에 따라 용매를 추가로 첨가한다.
금속 메톡시드로는 제1 공정과 동일한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 금속 메톡시드의 사용량은 제1 공정에서 투입된 아디프산디메틸 1 몰에 대하여 통상 0.9 내지 1.0 몰이다. 0.9 몰보다 적으면, 아디프산디메틸의 전화율이 저하된다. 1.0 몰보다 많은 경우는, 반응계 중의 메탄올의 제거가 곤란해지고 수율 저하가 발생된다.
반응이 진행됨에 따라 생성물인 3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염이 석출된다. 생성된 슬러리의 슬러리 점도를 저하시키기 위해서 소량의 비양성자성 극성 용매를 첨가하는 것이 교반을 쉽게 하는 데에 있어서 효과적이다. 이 비양성자성 극성 용매로서 DMSO, N-메틸피롤리돈, 디메틸이미다졸리디논, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등을 예시할 수 있다.
이 반응에서는 반응계 중의 메탄올을 충분히 제거하는 것이 중요하다. 소량이라도 메탄올이 계내에 남으면 현저한 수율 저하가 발생된다.
제4 공정:
제3 공정에서 얻어진 3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염과 (4-클로로페닐)메틸클로라이드를 반응시킨다. 반응 온도는 통상 60 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 130 ℃이다. (4-클로로페닐)메틸클로라이드의 사용량은 제1 공정에서 투입된 아디프산디메틸 1 몰에 대하여 통상 0.9 내지 1.0 몰이다. 0.9 몰보다 적으면 제3 공정에서의 생성물인 3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에스테르 나트륨염이 소비되지 않고 남아서 결과적으로 수율 저하를 일으킨다. 또한, 1.0 몰보다 많은 경우는, 첨가된 (4-클로로페닐)메틸클로라이드 반응 종료 후에도 미반응으로 남아 다음 공정에서 부반응을 일으킨다.
반응 원료가 소비된 시점에서 반응을 정지하고 수세한 후, 용매를 증류 제거하여 고품질의 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸을 단리한다. 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸은 비점이 높고 또한 물에 대한 용해도가 낮기 때문에, 상기한 후처리에서의 손실은 무시할 수 있는 정도이다.
다음으로, 계속해서 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조 공정에 대해서 설명한다.
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸로부터 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 얻는 공정은 다음의 2개의 공정으 로 이루어진다.
제5 공정 (제2 메틸화 반응):
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸과 수소화나트륨과 할로겐화메틸을 반응시켜, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸을 생성한다.
제6 공정 (가수 분해):
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸을 가수분해하여 5-(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 생성한다.
이하에서 상기 제5 공정 내지 제6 공정을 상세하게 설명한다.
5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 고수율로의 제조는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸에 다음과 같은 조작 (투입량, 반응 조건 외)을 행함으로써 가능해진다.
제5 공정:
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸과 수소화나트륨과 할로겐화메틸을 용매 중, 통상 60 내지 120 ℃, 바람직하게는 80 내지 100 ℃에서 반응시킨다. 반응 온도가 60 ℃보다 낮으면 반응 속도가 지연되어 실용적이지 않고, 또한 120 ℃보다 높으면 O-알킬화 등의 부반응이 증가된다.
사용되는 용매로는 비양성자성 용매로 수소화나트륨이나 할로겐화알킬과 반응하지 않는 것이면 특히 제한되지 않지만, 다음과 같은 화합물을 예시할 수 있다. 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠과 같은 방향족 화합물, THF, 디메톡시에탄, 디 옥산 등의 에테르계 화합물, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 화합물 등이다. 이들은 단독으로 이용할 수도 있지만, 복수의 것을 혼합하여 사용할 수도 있다. 특히, 방향족 화합물과 에테르계 화합물이나 비양성자성 극성 화합물과의 혼합계 용매가 바람직하다.
제5 공정의 수소화나트륨의 사용량은 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 1 몰에 대하여 통상 1.0 내지 1.3 몰, 바람직하게는 1.1 내지 1.2 몰이다. 1.0 몰보다 적으면, 반응이 완결되지 않기 때문에 수율이 저하된다. 또한, 1.3 몰보다 많은 경우는, 반응 종료 후의 후처리가 복잡해진다.
할로겐화메틸로는 염화메틸, 브롬화메틸, 요오드화메틸을 들 수 있고, 브롬화메틸과 요오드화메틸이 바람직하다. 브롬화메틸을 사용하는 경우, 촉매량의 요오드화나트륨이나 요오드화칼륨을 첨가할 수도 있다. 할로겐화메틸의 사용량은 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 1 몰에 대하여 통상 1.0 내지 1.3 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰이다. 1.0 몰보다 적으면 반응이 완결되지 않아 수율이 저하되며, 또한 1.3 몰보다 많은 경우는 할로겐화메틸의 원단위가 악화된다.
제5 공정의 반응은 강한 발열 반응으로 수소가 생성되기 때문에, 우선 용매에 수소화나트륨을 첨가하고 반응 온도를 유지하면서, 1-[4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸과 할로겐화메틸을 첨가하는 방법이 바람직하다. 원료인 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸이 소실된 후, 질소하에서 반응 생성물을 수중에 넣고 수세하고, 용매 증류 제거하여, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸을 단리한다.
제6 공정:
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸의 가수분해 탈탄산 반응을 산성, 염기성 중 어느 하나의 조건하에 통상 50 ℃ 내지 환류점에서 행한다.
이 반응을 산성 조건에서 행하는 경우는, 물 외에 바람직한 용매로서 유기산, 특히 바람직하게는 아세트산을 사용한다. 또한, 촉매로서 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산을 첨가한다. 이 때의 반응 온도는 통상 50 ℃ 내지 환류점, 바람직하게는 80 ℃ 내지 환류점이다.
또한, 염기성 조건에서 행하는 경우는, 물 외에 저급 알코올이나 방향족 탄화수소를 병용시킨 계에서 행한다. 염기로서, 알칼리 금속 염기, 바람직하게는 수산화나트륨이나 수산화칼륨을 들 수 있다. 이 때의 반응 온도는 통상 50 ℃ 내지 환류점, 바람직하게는 80 ℃ 내지 환류점이다.
출발 원료인 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸이 소실된 후, 반응 혼합물을 용매로 추출, 수세하고 용매를 증류 제거하여, 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 단리한다. 이 후, 필요에 따라서 증류 등의 정제를 행한다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
다음으로 실시예에 의해 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 그 요지를 넘지 않는 한, 이하의 실시예에 한정되는 것이 아니다.
<실시예 1>
2 리터의 4구 플라스크에 용매로서의 톨루엔을 1 리터, 아디프산디메틸 174.2 g, 28 % 나트륨메틸레이트 189.1 g, DMF 15 g을 투입하고, 질소하에서 교반하면서 상압으로 가열하여, 메탄올/톨루엔을 증류 제거하였다. 도중, 0.5 리터의 톨루엔을 적절하게 추가하였다. 메탄올의 증류 제거가 종료된 후, 반응 혼합물을 80 ℃로 냉각하고, 그 온도에서 100 g의 브롬화메틸을 적하하였다.
적하 후, 얻어진 혼합물을 80 ℃에서 2시간 교반하고, 계속해서 감압하에 과잉의 브롬화메틸을 증류 제거하였다.
얻어진 반응액에 28 % 나트륨메틸레이트 187.2 g, DMF 15 g을 첨가하고, 질소하 교반하면서 상압으로 가열하여 메탄올/톨루엔을 증류 제거하였다. 도중, 총 0.5 리터의 톨루엔과 DMF 15 g을 적절하게 추가하였다. 메탄올의 증류 제거가 종료된 후, 반응 혼합물을 100 ℃로 냉각하고, 그 온도에서 153 g의(4-클로로페닐)클로라이드를 적하하였다.
적하한 후, 반응 혼합물을 3시간 환류시켰다. 반응 후, 얻어진 반응 생성물의 유기층을 수세하고 용매를 증류 제거하여, 담황색의 오일 277.7 g을 얻었다. 가스 크로마토그래피에 의한 순도 측정의 결과, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸의 순도는 93 %이었다. 아디프산디메틸 기준의 수율은 92 %이었다.
<실시예 2>
1 리터의 4구 플라스크에 60 % 수소화나트륨 44.1 g을 넣고, 파라핀을 톨루 엔으로 가만히 따라 제거하였다. 여기에 톨루엔 100 ml, 디메톡시에탄 20 ml, 요오드화나트륨 1 g을 첨가하였다. 이 반응기를 드라이 아이스 컨덴서를 장착하여, 80 ℃의 욕조에 침지시키고, 실시예 1에서 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 277.7 g과 브롬화메틸 10O g을 천천히 적하하였다. 반응이 강한 발열과 수소의 발생을 수반하면서 진행되고, 적하 종료 후 2 시간에 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸은 소실되었다.
반응 혼합물을 질소하에서 물에 넣고 유기층을 분액, 수세하고 용매를 증류 제거하여, 담황색 오일 280 g을 얻었다. 가스 크로마토그래피에 의한 순도 측정의 결과, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸의 순도는 92 %이었다.
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜타디카르복실산메틸 기준의 수율은 95 %이었다.
<실시예 3>
1 리터의 4구 플라스크에 아세트산 600 ml, 물 30 ml, 황산 70 g과 실시예 2에서 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 280 g을 첨가하여, 107 ℃에서 8 시간 교반하였다. 반응 후, 톨루엔과 물을 첨가하여 유기층을 분액, 수세하고 용매를 증류 제거하여, 담황색 오일을 얻었다. 수득된 담황색 오일을 1 내지 2 mmHg에서 단순증류하고, 120 내지 130 ℃의 유분 210.2 g을 얻었다. 가스 크로마토그래피에 의한 순도 측정의 결과, 5-(4-클로로페 닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 순도는 95.5 %이었다. 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 기준의 수율은 97 %이었다.
<실시예 4>
1 리터의 4구 플라스크에 25 % 수산화나트륨 수용액 500 ml와 실시예 2에서 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 280 g을 첨가하여, 4시간 환류시켰다. 반응 후, 톨루엔과 물을 첨가하여 유기층을 분액, 수세하고 용매를 증류 제거하여, 담황색 오일을 얻었다. 얻어진 담황색 오일을 1 내지 2 mmHg에서 단순증류하고, 120 내지 130 ℃의 유분 201.6 g을 얻었다. 가스 크로마토그래피에 의한 순도 측정의 결과, 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 순도는 97.5 %이었다. 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 기준의 수율은 95 %이었다.
<실시예 5>
28 % 나트륨메틸레이트 대신해서 동일 몰수의 분말 나트륨메틸레이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 조작을 행하여 실시예 1과 동일한 결과를 얻을 수 있었다.
이상에서 설명된 본 발명에 의하면 간편한 조작으로 고수율의 농원예용 살균제 메트코나졸의 중요한 중간체인 고품질의 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 얻을 수 있다.

Claims (17)

  1. (1) 아디프산디메틸 또는 아디프산디에틸과 금속 알콕시드를 반응시키고;
    (2) 생성된 알코올을 제거한 후에 할로겐화메틸과 반응시키고;
    (3) 반응 종료 후, 다시 금속 알콕시드와 반응시키고;
    (4) 생성된 알코올을 제거한 후에 (4-클로로페닐)메틸클로라이드와 반응시키고;
    (5) 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 수소화나트륨 및 할로겐화메틸과 반응시키고;
    (6) 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 가수분해하는 것
    을 포함하는 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 공정 (5)에서 수소화나트륨의 사용량이 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸 1 몰에 대하여 1.0 내지 1.3 몰이고, 공정 (5)에서 할로겐화메틸의 사용량이 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸 1 몰에 대하여 1.0 내지 1.3 몰인 제조 방법.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 (1)의 금속 알콕시드의 사용량이 투입된 아디프산디메틸 또는 아디프산디에틸 1 몰에 대하여 0.9 내지 1.0 몰인 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 (2)의 할로겐화메틸의 사용량이 공정 (1)에서 투입된 아디프산디메틸 또는 아디프산디에틸 1 몰에 대하여 0.9 내지 1.1 몰인 제조 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 (3)의 금속 알콕시드의 투입량이 공정 (1)에서 투입된 아디프산디메틸 또는 아디프산디에틸 1 몰에 대하여 0.9 내지 1.0 몰인 제조 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 (4)의 (4-클로로페닐)메틸클로라이드의 사용량이 공정 (1)에서 투입된 아디프산디메틸 또는 아디프산디에틸 1 몰에 대하여 0.9 내지 1.0 몰인 제조 방법.
  8. 삭제
  9. (1) 아디프산디메틸 또는 아디프산디에틸과 금속 알콕시드를 반응시키고;
    (2) 생성된 알코올을 제거한 후에 할로겐화메틸과 반응시키고;
    (3) 반응 종료 후, 다시 금속 알콕시드와 반응시키고;
    (4) 생성된 알코올을 제거한 후에 (4-클로로페닐)메틸클로라이드와 반응시키고;
    (5) 얻어진 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 수소화나트륨 및 할로겐화메틸과 반응시키는 것
    을 포함하는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸의 제조 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 메트코나졸을 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 제9항에 있어서, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 메트코나졸을 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 제9항에 있어서, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 제조 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온을 농원예용 살균제를 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 제조 방법.
  16. 삭제
  17. 제9항에 있어서, 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸 또는 1-[(4-클로로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸을 농원예용 살균제를 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 제조 방법.
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