JP4979170B2 - ５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの製造方法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、農園芸用殺菌剤メトコナゾールの重要な中間体である、５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの製造方法に関する。
背景技術
特開平１−９３５７４号や、特開平１−３０１６６４号には、５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンが記載されており、且つ、当該化合物のカルボニル基をエポキシ基に変換し、次いで、アゾリル化して、５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノール（メトコナゾール）に誘導できることが記載されている。この５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの製法として、特開平１−９３５７４号には、下記反応式１の方法が記載されている。
反応式１

反応式１において、化合物（１）から化合物（２）への反応における化合物（２）の収率が８１％で、化合物（２）から化合物（３）への反応における化合物（３）の収率が８６％であり、それ故、化合物（１）から化合物（３）への通算収率は７０％である。
また、特開平８−２４５５１７には、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルに、モレキュラーシーブスの存在下で、苛性ソーダと臭化メチルを反応させて５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを得る下記反応式２の方法が記載されている。
反応式２

しかし、反応式２において、化合物（４）から化合物（２）への反応における化合物（２）の収率は７１％であり、充分高いものとは言えない。
反応式２において、Ｒがイソプロピルの場合、収率が９０％との記載があるが、生成物（２）［Ｒ＝イソプロピル］が、次工程の加水分解に対する抵抗性が高いため、５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを得る原料として好適なものとは言えない。
また、反応式２における化合物（４）の製造法は、下記反応式３のように特開平１−９３５７４号に記載されているが、収率の記載がない。
反応式３

反応式３における化合物（５）の製法として、精密有機合成（南江堂）に、下記反応式４の記載があるが、いずれの工程も充分高い収率とはいえない。
反応式４

このように工業的に容易に入手できるアジピン酸ジメチルやアジピン酸ジエチルから高収率で５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを得る方法は知られておらず、効率良い製造方法の提供が求められている。
発明の開示
本発明は、上記の実情に鑑み成されたものであり、その目的は、簡便な操作で農園芸用殺菌剤メトコナゾールの重要な中間体である高品質の５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを高収率で製造する方法を提供することにある。
本発明者等は、工業的に容易に入手できるアジピン酸ジメチルやアジピン酸ジエチルから得られた１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを原料として、特定の条件下で反応を行うことにより、高収率で高品質の５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを製造出来ることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の第１の要旨は、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルに、水素化ナトリウムとハロゲン化メチルを作用させて、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを得、これを加水分解することから成る５−（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの製造方法に存する。
本発明の第２の要旨は、（１）アジピン酸ジメチル、または、アジピン酸ジエチルと金属アルコキシドを反応させ、（２）生成するアルコールを除去した後にハロゲン化メチルと反応させ、（３）反応終了後、再び金属アルコキシドと反応させ、（４）生成するアルコールを除去した後に（４−クロロフェニル）メチルクロリドと反応させ、（５）得られた１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルに、水素化ナトリウムとハロゲン化メチルを作用させて、（６）得られた１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを加水分解することから成る５−（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの製造方法に存する。
本発明の第３の要旨は、（１）アジピン酸ジメチル、または、アジピン酸ジエチルと金属アルコキシドを反応させ、（２）生成するアルコールを除去した後にハロゲン化メチルと反応させ、（３）反応終了後、再び金属アルコキシドと反応させ、（４）生成するアルコールを除去した後に（４−クロロフェニル）メチルクロリドと反応させることから成る１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの製造方法に存する。
本発明の第４の要旨は、５−（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを、メトコナゾールを製造するための中間体または農園芸用殺菌剤を製造するための中間体として使用する方法に存する。
本発明の第５の要旨は、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを、５−（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを製造するための中間体、メトコナゾールを製造するための中間体または農園芸用殺菌剤を製造するための中間体として使用する方法に存する。
本発明の第６の要旨は、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを製造するための中間体、メトコナゾールを製造するための中間体または農園芸用殺菌剤を製造するための中間体として使用する方法に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、および、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルは、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル、および、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルと化学的にほぼ同等であるので、本発明の製造方法をメチルエステル化合物で説明する。
まず、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの製造工程について説明する。
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを得る工程は、次の４つの工程より成る。
第一工程（縮合閉環反応）：
アジピン酸メチルと金属メトキシドとを反応させ、脱メタノールし、２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩を生成する。
第二工程（第一メチル化反応）：
２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩とハロゲン化メチルとを反応させ、１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを生成する。
第三工程（開環−縮合閉環反応）：
１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルと金属メトキシドとを反応させ、開環と縮合閉環を経て、３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩を生成する。
第四工程（（４−クロロフェニル）メチル化反応）：
３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩と（４−クロロフェニル）メチルクロリドとを反応させ、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを生成する。
以下、上記第一工程〜第四工程を詳細に説明する。
本発明による１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの高収率での製造は、上記第一工程〜第四工程を途中の単離や精製工程無しに連続で行うことと、次のような操作（仕込み量、反応条件他）で行うことにより可能となる。
第一工程：
第一工程の反応は、生成物である２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩が固体であるので、溶媒中で行う。用いる溶媒としては、メタノールを蒸留で除く必要があるので、沸点が７５℃以上の非プロトン溶媒が好ましい。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族化合物、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系化合物等が挙げられる。より好ましい溶媒として、トルエン、キシレン、クロロベンゼンが挙げられる。
この溶媒中にアジピン酸ジメチルと金属メトキシドを仕込み、得られた混合物を常圧下、あるいは減圧下で加熱し、溶媒とともに、メタノールを留去させる。反応温度は、通常７０〜１５０℃、好ましくは８０〜１３０℃である。必要があれば、溶媒を追加添加する。
金属メトキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。この金属メトキシドは粉末状またはメタノール溶液のものも使用可能である。金属メトキシドの使用量は仕込んだアジピン酸ジメチル１モルに対して通常０．９〜１．０モルである。０．９モルより少ない場合は、アジピン酸ジメチルの転化率が低下する。１．０モルより多い場合は、反応系中のメタノールの除去が困難になり、収率低下が起こる。
反応の進行と共に生成物である２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩が析出する。生成するスラリーの粘度を下げるために、少量の非プロトン性極性溶媒を添加することが、攪拌を容易にする上で、効果的である。この非プロトン性極性溶媒として、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなどが例示できる。
この反応においては、反応系中生成するメタノールを充分に取り除くことが重要である。少量でもメタノールが系内に残ると、著しい収率低下が起こる。
第二工程：
第一工程で得られた２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩とハロゲン化メチルを反応させる。反応温度は、通常５０〜１２０℃、より好ましくは７０〜１００℃である。
ハロゲン化メチルとして、塩化メチル、臭化メチル、沃化メチルが挙げられる。ハロゲン化メチルの使用量は、第一工程で仕込んだアジピン酸ジメチル１モルに対して通常０．９〜１．１モルである。０．９モルより少ないと反応が完結しない。１．１モルより多い場合は、反応に顕著な悪影響はないが、これ以上多く用いても有利な効果は無い。
反応終了後、過剰のハロゲン化メチルが残っておれば、蒸留で除去する。過剰のハロゲン化メチルが残ったまま、次工程に進むと、これが次工程で加える金属メトキサイドを消費して反応に悪影響を与える。
この工程の生成物である１−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルは比較的低沸点であり、水溶性も高いので、この段階で水洗や、溶媒留去を行うと、著しい収率低下を起こす。
第三工程：
第二工程の反応生成物に金属メトキシドを仕込み、得られた混合物を第一工程と同じ要領で、常圧下、あるいは減圧下で加熱し、溶媒とともに、メタノールを留去する。反応温度は、通常７０〜１５０℃、好ましくは８０〜１３０℃である。必要があれば、溶媒を追加添加する。
金属メトキシドとしては、第一工程と同一のものを使用することが好ましい。金属メトキシドの使用量は、第一工程で仕込んだアジピン酸ジメチル１モルに対して通常０．９〜１．０モルである。０．９モルより少ないと、アジピン酸ジメチルの転化率が低下する。１．０モルより多い場合は、反応系中のメタノールの除去が困難になり、収率低下が起こる。
反応の進行と共に生成物である３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩が析出する。生成するスラリーのスラリー粘度を下げるために、少量の非プロトン性極性溶媒を添加することが、攪拌を容易にする上で、効果的である。この非プロトン性極性溶媒として、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなどが例示できる。
この反応では、反応系中のメタノールを充分に取り除くことが重要である。少量でもメタノールが系内に残ると、著しい収率低下が起こる。
第四工程：
第三工程で得られた３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩と（４−クロロフェニル）メチルクロリドを反応させる。反応温度は、通常６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１３０℃である。（４−クロロフェニル）メチルクロリドの使用量は、第一工程で仕込んだアジピン酸ジメチル１モルに対して通常０．９〜１．０モルである。０．９モルより少ないと、第三工程での生成物である３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステルナトリウム塩が消費されずに残り、結果的に収率低下を起こす。また、１．０モルより多い場合は、加えた（４−クロロフェニル）メチルクロリド反応終了後にも未反応で残り、次工程で副反応を引き起こす。
反応原料が消費されたところで、反応を停止し、水洗後、溶媒を留去して、高品質の１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを単離する。得られた１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルは、沸点が高く、また水に対する溶解度が低いため、上記の後処理でのロスは無視できる程度のものである。
次に、引き続き５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの製造工程について説明する。
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルから５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを得る工程は次の２つの工程から成る。
第五工程（第二メチル化反応）：
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルと水素化ナトリウムとハロゲン化メチルを反応させ、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを生成する。
第六工程（加水分解）：
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを加水分解して５−（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを生成する。
以下、上記第五工程〜第六工程を詳細に説明する。
５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの高収率での製造は、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルに、次のような操作（仕込み量、反応条件他）を行うことにより可能となる。
第五工程：
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルと水素化ナトリウムとハロゲン化メチルとを溶媒中、通常６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃で反応させる。反応温度が、６０℃より低いと反応速度が遅くて実用的ではない、また、１２０℃より高いと、Ｏ−アルキル化などの副反応が増加する。
使用する溶媒としては、非プロトン性の溶媒で水素化ナトリウムやハロゲン化アルキルと反応しないものであれば特に制限は無いが、次のような化合物を例示できる。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族化合物、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系化合物、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性極性化合物などである。これらは単独で用いても良いが、複数のものを混合して用いても良い。特に、芳香族化合物と、エーテル系化合物や非プロトン性極性化合物との混合系溶媒が好ましい。
第五工程の水素化ナトリウムの使用量は、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル１モルに対して、通常１．０〜１．３モル、好ましくは１．１〜１．２モルである。１．０モルより少ないと、反応が完結しないため、収率が低下する。また、１．３モルより多い場合は、反応終了後の後処理が煩雑になる。
ハロゲン化メチルとしては、塩化メチル、臭化メチル、沃化メチルが挙げられ、臭化メチルと沃化メチルが好ましい。臭化メチルを使用する場合、触媒量の沃化ナトリウムや、沃化カリウムを添加しても良い。ハロゲン化メチルの使用量は、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル１モルに対して、通常１．０〜１．３モル、好ましくは１．０から１．２モルである。１．０モルより少ないと、反応が完結せず、収率が低下し、また、１．３モルより多い場合は、ハロゲン化メチルの原単位が悪化する。
第五工程の反応は、強い発熱反応で、水素が生成するため、まず溶媒に水素化ナトリウムを加えて、反応温度を維持しながら、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルとハロゲン化メチルを加える方法が好ましい。原料である１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの消失した後、窒素下で反応生成物を水中に入れ、水洗、溶媒留去して、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３、３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルが単離される。
第六工程：
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３、３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの加水分解脱炭酸反応を、酸性、塩基性いずれかの条件下で、通常５０℃〜還流点で行う。
この反応を酸性条件で行う場合は、水の他に好ましい溶媒として有機酸、特に好ましくは酢酸を使用する。また、触媒として、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸を加える。このときの反応温度は、通常５０℃から還流点、好ましくは８０℃から還流点である。
また、塩基性条件で行う場合は、水の他に低級アルコールや芳香族炭化水素を併用した系で行う。塩基として、アルカリ金属塩基、好ましくは水酸化ナトリウムや水酸化カリウムが挙げられる。この時の反応温度は、通常５０℃〜還流点、好ましくは８０℃〜還流点である。
出発原料の１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３、３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの消失した後、反応混合物を溶媒で抽出、水洗し、溶媒を留去して５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを単離する。この後、必要に応じて、蒸留などの精製を行う。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例により、発明を具体的に説明するが、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
２リットルの４つ口フラスコに、溶媒としてのトルエンを１リットル、アジピン酸ジメチル１７４．２ｇ、２８％ナトリウムメチラート１８９．１ｇ、ＤＭＦ１５ｇを仕込み、窒素下で攪拌しながら、常圧で加熱し、メタノール／トルエンを留去した。途中、０．５リットルのトルエンを適宜追加した。メタノールの留去が終了した後、反応混合物を８０℃に冷却し、その温度で１００ｇの臭化メチルを滴下した。
滴下後、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで減圧下で過剰の臭化メチルを留去した。
得られた反応液に、２８％ナトリウムメチラート１８７．２ｇ、ＤＭＦ１５ｇを加え、窒素下攪拌しながら、常圧で加熱し、メタノール／トルエンを留去した。途中、トータル０．５リットルのトルエンとＤＭＦ１５ｇを適宜追加した。メタノールの留去が終了した後、反応混合物を１００℃に冷却し、その温度で１５３ｇの（４−クロロフェニル）メチルクロリドを滴下した。
滴下後、反応混合物を３時間還流させた。反応後、得られた反応生成物の有機層を水洗、溶媒を留去して淡黄色のオイル２７７．７ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる純度測定の結果、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの純度は９３％であった。アジピン酸ジメチル基準の収率は９２％であった。
実施例２
１リットルの４つ口フラスコに６０％水素化ナトリウム４４．１ｇを仕込み、パラフィンをトルエンでデカントして除去した。これにトルエン１００ｍｌ、ジメトキシエタン２０ｍｌ、沃化ナトリウム１ｇを加えた。この反応器をドライアイスのコンデンサーを取り付け、８０℃のバスに浸し、実施例１で得られた１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル２７７．７ｇと臭化メチル１００ｇをゆっくりと滴下した。反応が、強い発熱と水素の発生をともなって進行し、滴下終了後、２時間で１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルは消失した。
反応混合物を窒素下で水に入れ、有機層を分液、水洗し、溶媒を留去し、淡黄色のオイル２８０ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる純度測定の結果、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの純度は９２％であった。
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル基準の収率は９５％であった。
実施例３
１リットルの４つ口フラスコに、酢酸６００ｍｌ、水３０ｍｌ、硫酸７０ｇと実施例２で得られた１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３、３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル２８０ｇを加え、１０７℃で８時間攪拌した。反応後、トルエンと水を加えて有機層を分液、水洗し、溶媒を留去し、淡黄色のオイルを得た。得られた淡黄色のオイルを１〜２ｍｍＨｇで単蒸留し、１２０〜１３０℃の留分２１０．２ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる純度測定の結果、５−（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの純度は９５．５％であった。１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル基準の収率は９７％であった。
実施例４
１リットルの４つ口フラスコに、２５％水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌと実施例２で得られた１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル２８０ｇを加え、４時間還流した。反応後、トルエンと水を加えて有機層を分液、水洗し、溶媒を留去し、淡黄色のオイルを得た。得られた淡黄色のオイルを１〜２ｍｍＨｇで単蒸留し、１２０〜１３０℃の留分２０１．６ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる純度測定の結果、５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの純度は９７．５％であった。１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル基準の収率は９５％であった。
実施例５
２８％ナトリウムメチラートの代わりに同じモル数の粉末のナトリウムメチラートを用いた以外は実施例１と同一の操作を行ったところ、実施例１と全く同じ結果が得られた。
産業上の利用可能性
以上説明した本発明によれば、簡便な操作で高収率で農園芸用殺菌剤メトコナゾールの重要な中間体である高品質の５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンを得ることが出来る。

Claims (3)

1. ５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノール（メトコナゾール）の製造方法であって、
   （１）アジピン酸ジメチル、または、アジピン酸ジエチルと金属アルコキシドを反応させ、
   （２）生成したアルコールを除去した後にハロゲン化メチルと反応させ、
   （３）反応終了後、再び金属アルコキシドと反応させ、
   （４）生成したアルコールを除去した後に（４−クロロフェニル）メチルクロリドと反応させて、
   （５）得られる１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルと、水素化ナトリウムおよびハロゲン化メチルを反応させ、
   （６）得られる１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを、５０℃から還流点までの温度で、酸性または塩基性で加水分解して、
   （７）得られる５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンのカルボニル基をエポキシ基に変換し、次いで、アゾリル化する製造方法において、
   工程（１）〜工程（４）を途中の単離および精製工程無しに連続で行い、
   工程（１）においては、金属アルコキシドの使用量が、仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルであり、沸点が７５℃以上の非プロトン溶媒（次の中から選ばれる。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる芳香族化合物、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選ばれるエーテル系化合物）と、生成するスラリーの粘度を下げるための少量の非プロトン性極性溶媒（ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドの中から選ばれる）とを使用する；
   工程（２）においては、ハロゲン化メチルの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．１モルである；
   工程（３）においては、金属アルコキシドの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルであり、沸点が７５℃以上の非プロトン溶媒（次の中から選ばれる。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる芳香族化合物、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選ばれるエーテル系化合物）と、生成するスラリーの粘度を下げるための少量の非プロトン性極性溶媒（ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドの中から選ばれる）とを使用する；
   工程（４）においては、（４−クロロフェニル）メチルクロリドの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルである；
   工程（５）においては、水素化ナトリウムの使用量が、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルまたはエチル１モルに対して、１．０〜１．３モルで、ハロゲン化メチルの使用量が、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルまたはエチル１モルに対して、１．０〜１．３モルであり、水素化ナトリウムやハロゲン化アルキルと反応しない非プロトン性の、芳香族化合物（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる）と、エーテル系化合物（ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選ばれる）や非プロトン性極性化合物（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシドの中から選ばれる）との混合系溶媒を使用する；
   ５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノール（メトコナゾール）の製造方法。
2. ５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの製造方法であって、
   （１）アジピン酸ジメチル、または、アジピン酸ジエチルと金属アルコキシドを反応させ、
   （２）生成したアルコールを除去した後にハロゲン化メチルと反応させ、
   （３）反応終了後、再び金属アルコキシドと反応させ、
   （４）生成したアルコールを除去した後に（４−クロロフェニル）メチルクロリドと反応させて、
   （５）得られる１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルと、水素化ナトリウムおよびハロゲン化メチルを反応させ、
   （６）得られる１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを、５０℃から還流点までの温度で、酸性または塩基性で加水分解する製造方法において、
   工程（１）〜工程（４）を途中の単離および精製工程無しに連続で行い、
   工程（１）においては、金属アルコキシドの使用量が、仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルであり、沸点が７５℃以上の非プロトン溶媒（次の中から選ばれる。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる芳香族化合物、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選ばれるエーテル系化合物）と、生成するスラリーの粘度を下げるための少量の非プロトン性極性溶媒（ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドの中から選ばれる）とを使用する；
   工程（２）においては、ハロゲン化メチルの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．１モルである；
   工程（３）においては、金属アルコキシドの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルであり、沸点が７５℃以上の非プロトン溶媒（次の中から選ばれる。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる芳香族化合物、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選ばれるエーテル系化合物）と、生成するスラリーの粘度を下げるための少量の非プロトン性極性溶媒（ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドの中から選ばれる）とを使用する；
   工程（４）においては、（４−クロロフェニル）メチルクロリドの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルである；
   工程（５）においては、水素化ナトリウムの使用量が、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルまたはエチル１モルに対して、１．０〜１．３モルで、ハロゲン化メチルの使用量が、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルまたはエチル１モルに対して、１．０〜１．３モルであり、水素化ナトリウムやハロゲン化アルキルと反応しない非プロトン性の、芳香族化合物（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる）と、エーテル系化合物（ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選ばれる）や非プロトン性極性化合物（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシドの中から選ばれる）との混合系溶媒を使用する；
   ５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，２−ジメチルシクロペンタノンの製造方法。
3. １−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの製造方法であって、
   （１）アジピン酸ジメチル、または、アジピン酸ジエチルと金属アルコキシドを反応させ、
   （２）生成したアルコールを除去した後にハロゲン化メチルと反応させ、
   （３）反応終了後、再び金属アルコキシドと反応させ、
   （４）生成したアルコールを除去した後に（４−クロロフェニル）メチルクロリドと反応させて、
   （５）得られる１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルと、水素化ナトリウムおよびハロゲン化メチルを反応させる製造方法において、
   工程（１）〜工程（４）を途中の単離および精製工程無しに連続で行い、
   工程（１）においては、金属アルコキシドの使用量が、仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルであり、沸点が７５℃以上の非プロトン溶媒（次の中から選ばれる。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる芳香族化合物、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選ばれるエーテル系化合物）と、生成するスラリーの粘度を下げるための少量の非プロトン性極性溶媒（ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドの中から選ばれる）とを使用する；
   工程（２）においては、ハロゲン化メチルの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．１モルである；
   工程（３）においては、金属アルコキシドの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルであり、沸点が７５℃以上の非プロトン溶媒（次の中から選ばれる。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる芳香族化合物、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選
   ばれるエーテル系化合物）と、生成するスラリーの粘度を下げるための少量の非プロトン性極性溶媒（ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドの中から選ばれる）とを使用する；
   工程（４）においては、（４−クロロフェニル）メチルクロリドの使用量が、工程（１）で仕込んだアジピン酸ジメチルまたはアジピン酸ジエチル１モルに対して０．９〜１．０モルである；
   工程（５）においては、水素化ナトリウムの使用量が、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルまたはエチル１モルに対して、１．０〜１．３モルで、ハロゲン化メチルの使用量が、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルまたはエチル１モルに対して、１．０〜１．３モルであり、水素化ナトリウムやハロゲン化アルキルと反応しない非プロトン性の、芳香族化合物（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンの中から選ばれる）と、エーテル系化合物（ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンの中から選ばれる）や非プロトン性極性化合物（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシドの中から選ばれる）との混合系溶媒を使用する；
   １−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、または、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの製造方法。