TW591012B - Process for producing 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,2-dimethylcyclopentanone - Google Patents

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591012 A7 ______ B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 本發明係關於一種用來製備農業用或園藝用殺真菌劑 麥氯苯咪哩（Metconazole )之重要中間物5 —〔 （ 4 一氯 苯基）甲基〕一 2，2 -二甲基環戊酮之方法。 在日本專利申請案 Laid-Open(KOKAI)Nos. 1 93574(1 989) 及1 -301 664( 1 989)中均曾提及5 —〔 （4 —氯苯基）甲基〕 - 2，2 —二甲基環戊酮，且藉由將羰基轉換成環氧基團 、然後再於環氧化產物上引入氮雜茂基團即可製備成5 -〔（4 —氯苯基）甲基〕一 2 ，2 —二甲基一1— (1H —1 ，2，4 一三唑基一 1 一基一甲基）環戊醇（麥氯苯 咪唑）。在日本專利申請案 Laid-〇pen(K〇KAI)No. 1 93574( 1 989)中即說明一種製備5 —〔（ 4 —氯苯基）甲基 〕一 2 ’ 2 —二甲基環戊酮之方法，此方法係以下列反應 式（I )代表： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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C1 (工工工） 591012 A7 _______ 五、發明說明（3 ) 二甲基環戊酮之材料。 此外在日本專利申請案 Laid-〇pen(K〇KAI)No. 1-93574( 1 996)中記載著上述化合物（4 )之製備方法，如下 列反應式（I I I )。 (5) R = Me， 然而，在此曰本KOKAI No. 1 -93574( 1 996)中並未說明 化合物（4 )之產率。 目前已知有一種製備化合物（5 )的方法，其係以下 列反應式（I V )代表，參考 ' Precision Organic Synthsis 〃（由日本Nanko-DoCo·，公司發表）· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Et〇2c- ^C0〇Et NaOEt eC)2Et 產率：75% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C〇2Et

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c〇2Et·.產率㈣ 办c〇2Et .產率:85% -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 591012 A7 B7 五、發明說明（4 ) 然而，這些方法均未能以高產率製備出目標產物。 因此，以工業界垂手可取的己二酸二甲酯或己二酸二 乙酯製備出高產率的5 —〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2， 2 -二甲基環戊酮的方法仍屬未知。因此，有需要發展一 種可有效製備上述化合物之方法。 基於此點，本案發明人在硏究後發現，將工業上垂手 可取的己二酸二甲酯或己二酸二乙基酯於在特定條件下執 行特定反應，可以高產率製備出高品質的5 -〔 （4 一氯 苯基）甲基〕—2，2 —二甲基環戊酮。 發明槪要 本發明之目的係在提供一種由工業界垂手可取的己二 酸二甲酯或己二酸二乙基酯以高產率製備出高品質之5 -〔（4 一氯苯基）甲基〕一 2，2 —二甲基環戊酮的簡單 方法，其乃是製造農業用或園藝用殺真菌劑麥氯苯咪唑的 重要中間物。 本發明之另一目的係提供一種能以高產率製備高品質 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 —酮基環戊 烷羧酸甲酯或1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸乙酯之簡單方法以作爲製造5 —〔（ 4 一氯苯基）甲基〕一 2，2 —二甲基環戊酮的重要中間 物。 爲了達成此目標，本發明第一個特色是提供一種製備 5 —〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2，2 —二甲基環戊酮之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 591012 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___五、發明說明（5 ) 方法，包含： 令1 一〔 （4 —氯苯基）甲基〕一3 —甲基一2 —酮 基環戊烷羧酸甲酯或1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 -甲基- 2 —酮基環戊烷羧酸乙酯與氫化鈉及甲基鹵化物反 應以生成1 一〔 （4-氯苯基）甲基〕一 3，3 —二甲基 一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯或1 一〔 （4 一氯苯基）甲基 〕一3，3 —二甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸乙酯；並 將所生成之1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3，3 -二甲基一2-酮基環戊烷羧酸甲酯或1((4一氯苯基） 甲基）一 3，3 -二甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸乙酯水解 以生成5 —〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2 ，2 —二甲基環 戊酮。 本發明的第二個特色是提供一種製備5 -〔 （4 一氯 苯基）甲基〕一2，2 —二甲基環戊酮之方法，包含： (1 ) 由己二酸二甲酯或己二酸二乙基酯與金屬烷 氧化物反應； (2 ) 將其間所產生的醇去除後，再由步驟（1 ) 所生成的反應產物與甲基鹵化物反應； (3) 於反應完成之後，由步驟（2)所生成的反 應產物與金屬烷氧化物反應； (4 ) 將其間所產生的醇去除後，由步驟（3 )所 生成的反應產物與（4 -氯苯基）甲基氯反應； (5) 1—〔 （4 —氯苯基）甲基〕—3 —甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯或1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

P 訂--- 線· -8 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591012 A7 _ B7 五、發明說明（6 ) - 3 -甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸乙酯再與氫化鈉及甲基 鹵化物反應以生成1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3，3 一二甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯或1 一〔 （4 一氯苯 基）甲基〕一 3 ，3 —二甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸乙酯 :以及 (6)將所生成之1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 ’ 3 —二甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯或1 一〔 （4 一 氯苯基）甲基〕一 3，3 —二甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸 乙酯水解以生成5 —〔 （4 一氯苯基）甲基〕一2，2 — 二甲基環戊酮。 本發明之第三個特色是提供一種製備1 一〔 （4 -氯 苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 —酮基環戊院殘酸甲酯或1 —〔（4 —氯苯基）甲基〕一 3 —甲基—2 —酮基環戊烷 羧酸乙酯的方法，包含： (1) 由己二酸二甲酯或己二酸二乙基酯與金屬烷 氧化物反應； (2 )將其間所產生的醇予以去除後，再由步驟（1 )所生成的反應產物與甲基鹵化物反應； (3 )於反應完成之後，由步驟（2 )所生成的反應 產物與金屬烷氧化物反應；以及 (4 )將其間所產生的醇去除後，由步驟（3 )所生 成的反應產物與（4 -氯苯基）甲基氯反應。 發明之詳細說明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- 591012 A7 B7 五、發明說明（7 ) 本發明將於下文詳細說明。 在以下說明中，由於1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯及1 一〔 （4 一氯苯 基）甲基〕一 3，3 —二甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯 兩者在化學上均同爲乙酯類。因此’僅就上述甲酯類說明 0 1 一〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 —酮基 環戊烷羧酸甲酯之製備方法包含以下四道步驟： 第一'道步驟（縮合閉環反應）： 由己二酸甲酯與甲基甲氧反應。再由所生成之反應產 物進行去甲醇化反應（去除甲醇）而製備成2 -酮基環戊 烷羧酸甲酯之鈉鹽。 第二道步驟（第一道甲基化反應）： 將生成的2 -酮基環戊烷羧酸甲酯之鈉鹽與甲基鹵化 物反應而製備成1 -甲基- 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯。 第三道步驟（開環/縮合閉環反應） 將生成的1 -甲基- 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯與金屬 甲氧化物反應以使甲酯類進行開環及縮合閉環反應，藉以 形成3 -甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯鈉鹽。 第四道步驟（引入（4 一氯苯基）甲基團之反應：（4 一 氯苯基）甲基化反應）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 ϋ ϋ ϋ^OJa I ·ϋ ϋ 線#. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10 - 591012 A7 _____B7__ 五、發明說明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將所生成之3 -甲基- 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯鈉鹽 與（4 一氯苯基）甲基氯反應以製備成1 一〔 （4 一氯苯 基）甲基〕一 3 —甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯。 上述第一道至第四道步驟將於下文中詳細說明。 尤其是，在連續執行上述第一道至第四道步驟且無須 於此類步驟期間採用任何分離或純化步驟之下，可以高產 率製作1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 —酮 基環戊烷羧酸甲酯，其操作條件（使用量、反應條件、等 )如下。。 第一道步驟： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於第一道步驟之反應產物2 -酮基環戊烷羧酸甲酯 之鈉鹽爲固體材料，因此第一道步驟係在溶劑中進行。適 用於第一道步驟的溶劑可爲沸點通常不低於7 5 t的非質 子性溶劑，因爲必須將反應溶液中之甲醇蒸除。溶劑之實 施例可包括：芳族化合物如：苯、甲苯、二甲苯以及氯苯 ;醚系化合物如：二甲氧基乙烷及二噚烷、或之類等。在 此類溶劑之中，以甲苯、二甲苯及氯苯較佳。 其後再將己二酸二甲酯以及金屬甲氧化物加入溶劑中 。在一般壓力或減壓下將所生成之混合物加熱以蒸除甲醇 和溶劑。反應溫度通常介於7 0至1 5 0 °C之間，較佳者 在8 0至1 3 0 °C。視需要，可在反應系統中添加額外量 的溶劑。 至於金屬甲氧化物，這些可爲甲醇鈉、甲醇鉀或等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 591012 A7 B7 五、發明說明（9 ) 在此類金屬甲氧化物之中’以甲醇鈉較佳。金屬甲氧化物 使用的形式可爲粉末或甲醇溶液。金屬甲氧化物之用量通 常在0 · 9至1 · 〇莫耳之間，以每添加1莫耳己二酸二 甲酯計算。當金屬甲氧化物用量少於0 · 9莫耳時’己二 酸二甲酯的轉換百分比會大幅降低。當金屬甲氧化物用量 大於1 · 0莫耳時，就難以去除反應系統內的甲醇’使產 率顯著降低。 在進行反應時，第一道步驟反應產物2 -酮基環戊烷 羧酸甲酯之鈉鹽會沈澱。爲了降低所生成淤漿之黏度及有 助於攪拌，可添加少量的非質子性極性溶劑。這些非質子 性極性溶劑可爲如：二甲基亞硕（D M S〇）、N —甲基 吡咯烷酮、二甲基咪唑啉、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺 或等。 重要的是在第一道步驟反應中將存在於反應系統中的 甲醇徹底移除。即使有非常少量甲醇遺留在反應系統內， 也會使產率大幅地減少。 第二道步驟： 第一道步驟中所生成的2 -酮基環戊烷羧酸甲酯之鈉 鹽再與甲基鹵化物反應。第二道步驟之反應溫度通常介於 50 至 120 °C，較佳者 70 至 lOOt：。 這些甲基鹵化物可爲例如：甲基氯、甲基溴或甲基碘 。甲基鹵化物之用量通常爲0·9至1·1莫耳，以第一 道步驟每添加1莫耳己二酸二甲酯計算。當甲基鹵化物用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I------訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 591012 A7 B7 五、發明說明（10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量少於0·9莫耳時，反應會不完全。當甲基鹵化物用量 大於1.1莫耳時，雖然對反應並無不良影響，卻也無其 它助長效應。 於反應完成之後，仍殘留在反應系統內的過量甲基鹵 化物（若是如此）便以蒸餾方法移除。若是要進行後續步 驟的反應溶液中仍含有殘存的甲基鹵化物，會使在後續步 驟中添加的金屬甲氧化物大幅耗盡，對反應有不良影響。 此外，第二道步驟之反應產物1 -甲基一 2 —酮基環 戊烷羧酸甲酯的沸點較低且水中溶解度高。因此，若此階 段之反應產物係經水淸洗或溶劑係經蒸餾去除，則產率大 幅地減少。 第三道步驟： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將金屬甲氧化物加入第二道步驟形成的反應產物中。 以第一道步驟的相同方法於普通壓力或減壓下將所生成之 混合物加熱以蒸除甲醇和溶劑。反應溫度通常在7 0至 1 50 t：，較佳者80至1 30 °C。視需要，可在反應混 合物中添加額外量的溶劑。 第三道步驟使用的金屬甲氧化物宜爲與第一道步驟相 同的金屬甲氧化物。此步驟中金屬甲氧化物之用量通常在 0 · 9至1 · 0莫耳，以第一道步驟中每添加1莫耳己二 酸二甲酯計算。若金屬甲氧化物之用量少於0 · 9莫耳， 則己二酸二甲酯之轉換百分比會大幅降低。若金屬甲氧化 物之用量大於1 · 0莫耳，便難以去除反應系統中的甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 591012 A7 B7 五、發明說明（n ) ，造成產率大爲降低。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在進行反應時，第三道步驟之反應產物3 -甲基- 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯鈉鹽會沈澱。爲了降低所生成淤漿 之黏度及促進攪拌，可添加少量非質子性極性溶劑。這些 非質子性極性溶劑可爲如：二甲基亞砸（D M S〇）、N 一甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉、二甲基乙醯胺、二甲基 甲醯胺或等。 重要的是在第三道步驟反應中將存在於反應系統中的 甲醇徹底移除。即使有非常少量甲醇遺留在反應系統內， 也會使目標物產率大幅地減少。 第四道步驟： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將第三道步驟所生成的3 -甲基- 2 —酮基環戊烷羧 酸甲酯鈉鹽再與（4 -氯苯基）甲基氯反應。反應溫度通 常在60至150 °C，較佳者80至130 t。（4 —氯 苯基）甲基氯之用量通常在0·9至1·0莫耳，以第一 道步驟中每添加1莫耳己二酸二甲酯計算。若（4 一氯苯 基）甲基氯之用量少於0·9莫耳，則第三道步驟所生成 之3 -甲基-2 -酮基環戊烷羧酸甲酯鈉鹽便無法消耗， 造成目標產物產率不佳。當（4 -氯苯基）甲基氯用量大 於1 · 0莫耳時，所添加的過量（4 -氯苯基）甲基氯在 反應完成後仍不能完全反應完，從而造成對後續的步驟有 不需要的副反應。 當反應材料完全耗盡時，便停止反應，以水淸洗反應 本紙張尺度中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591012 A7 __ B7 五、發明說明（12 ) 產物並蒸除溶劑，從而分離出高產率、高品質的1 -〔（ 4 一氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲 酯。如此得到的1 一〔（ 4 一氯苯基）甲基〕一 3 —甲基 - 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯具有高沸點及低水中溶解度° 因此，在上述後處理時流失的數量將是微不足道的。 由1—〔 （4 —氯苯基）甲基〕一3 —甲基一 2 —酮 基環戊烷羧酸甲酯製備5 -〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2 ，2 —二甲基環戊酮的方法，包含以下二道步驟。 第五道步驟（第二道甲基化反應）： 由1 一 〔 （4_氯苯基）甲基〕一3 —甲基一 2 —酮 基環戊烷羧酸甲酯再與氫化鈉及甲基鹵化物反應以製備成 1—〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 3 ，3 —二甲基一 2 —酮 基環戊烷羧酸甲酯。 第六道步驟： 將如此製作出的1 _〔（ 4 一氯苯基）甲基〕一 3 ， 3 —二甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯水解以生成5 —〔 (4 —氯苯基）甲基〕一 2，2 -二甲基環戊酮。 上述第五道至第六道步驟將於下文中詳細說明。 更明確的說，本發明以高產率製備5 —〔 （4 一氯苯 基）甲基〕一 2，2 —二甲基環戊酮之方法可根據上述第 五道及第六道步驟於以下操作條件（加入量、反應條件、 等）執行而完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15· 591012 Α7 — Β7 五、發明說明（13 ) 第五道步驟： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1_〔 （4 一氯苯基）甲基〕一3 —甲基一 2_酮 基環戊烷羧酸甲酯與氫化鈉及甲基鹵化物在溫度通常爲 60至120 t，較佳者80至100 °C之溶劑中反應。 若反應溫度低於6 0 °C時，則反應速率將太低，且因此變 得不實用。若反應温度高於1 2 0 °C，則常會引起較不利 的副反應，如：0 -烷化反應發生。 這些溶劑可使用任何非質子性溶劑，只要溶劑與氫化 鈉或烷基鹵化物不具反應性即可。溶劑之實施例可包括： 芳族化合物，如：苯、甲苯、二甲苯以及氯苯；醚系化合 物，如：四氫呋喃（T H F )、二甲氧基乙烷以及二鸣院 ;非質子性極性化合物，如：二甲基甲醯胺、二甲基乙醯 胺、Ν -甲基吡咯烷酮以及二甲基亞硕、或等。此類溶劑 可單獨使用或爲任何二種或多種溶劑形成之混合物。尤其 是，以由芳族化合物及醚系化合物或非質子性極性化合物 組成的混合溶劑較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此反應中之氫化鈉用量通常在1.0至1.3莫耳之 間，較佳者1 · 1至1 · 2莫耳，以每莫耳1 一〔 （4 — 氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯計 算。當氫化鈉之用量少於1 · 0莫耳時，反應不完全’造 成目標產物產率低。當氫化鈉之用量大於1 · 3莫耳時， 則須於反應完成之後進行繁複的後處理步驟。 這些甲基鹵化物可爲例如：甲基氯、甲基溴或甲基峨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591012 A7 B7 五、發明說明（14 ) 化物。在此類甲基鹵化物之中，以甲基溴以及甲基碘較佳 。若使用甲基溴，則可添加具催化量的碘化鈉或碘化鉀物 於其中。甲基鹵化物之用量通常灶1 · 0至1 · 3莫耳， 較佳者1 . 0至 1 · 2莫耳，以每莫耳1—〔 （4 —氯苯基）甲基〕 一 3 -甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯計算。當金屬鹵化 物之用量當少於1 · 0莫耳時，反應無法完成，造成目標 產物產率低。當甲基鹵化物用量大於1 · 3莫耳時，甲基 鹵化物單位不佳。 第五道步驟之反應是一種強烈的放熱反應且會產生氫 。因此，宜於將氫化鈉加入溶劑中之後，再將1 一〔（ 4 —氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯 及甲基鹵化物加入溶劑中並彼此反應且使溶劑溫度維持在 上述特定的反應溫度下。 當反應系統中之材料1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 -甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯消除之後，將所生成 之反應混合物加入水中，用水淸洗，再於氮氣壓之下以蒸 餾去除其溶劑，從而分離出1 -〔（ 4 一氯苯基）甲基〕 一 3，3 —二甲基—2 —酮基環戊烷羧酸甲酯。 第六道步驟： 1—〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 3 ，3 —二甲基一2 -酮基環戊烷羧酸甲酯係在溫度通常介於5 0 °C至其回流 點、於酸或鹼性狀態下進行水解及去羧化反應。當水解及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--I------線泰 -17- 591012 A7 B7 五、發明說明（15 ) 去羧化反應係於酸性狀態之下進行時，可使用乙酸和水作 爲溶劑。此外，可於其中添加觸媒。這些觸媒可以是無機 酸，如：鹽酸、氫溴酸及硫酸。水解及去羧化反應之溫度 通常是介於5 0 °C至其回流點，較佳者8 0 °C至其回流點 〇 當水解以及去羧化反應係於鹼性狀態下進行時’除了 水之外尙可使用含1至6個碳原子的較低醇類或芳烴作爲 溶劑。這些鹼可爲鹼金屬氫氧化物，較佳者爲氫氧化鈉或 氫氧化鉀。在鹼性狀態下的水解及去羧化反應其溫度通常 在5 0 t至其回流點，較佳者在8 0 °C至回流點。 於起始材料1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕—3，3 — 二甲基- 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯完全消除之後，生成反 應混合物用溶劑萃取、用水淸洗並以蒸餾去除其溶劑，從 而分離出5 —〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2，2 —二甲基 環戊酮。此後，反應產物可視需要以蒸餾或等純化。 依據本發明之方法，可以高產率製造出高品質的農業 用或園藝用殺真菌劑之重要中間物的5 —〔（ 4 -氯苯基 )甲基〕一 2，2 —二甲基環戊酮。 實施例 本發明將以實施例更詳細說明。但以下實施例僅限於 說明，因此，並未意味著要限制本發明之範圍。 實施例1 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 591012 A7 - B7 五、發明說明（16 ) 將1公升甲苯、174 · 2克己二酸二甲酯、 1 8 9 · 1克2 8%甲酸鈉以及1 5克二甲基甲醯胺（ DMF )置於一個2公升的四頸燒瓶中，於一般氮壓力下 一邊攪拌並以超高溫加熱以蒸除其甲醇/甲苯。於加熱期 間’以適當方式將0 · 5公升甲苯加入燒瓶中。於甲醇完 全地蒸除之後，將所生成反應混合物冷卻至8 0 °C，在反 應混合物中添加1 0 0克甲基溴，並同時將溫度維持在 8 0 t：。 於添加之後，在8 0 °C下攪拌反應混合物2小時，然 後將過量的甲基溴於減壓之下蒸餾去除。在所生成之反應 溶液中添加1 8 7 · 2克2 8%甲酸鈉與1 5克二甲基甲 醯胺（D M F )。所生成的混合物於一般氮壓力下一邊攪 拌並以超高溫加熱以蒸除其甲醇/甲苯。於加熱期間，將 甲苯及D M F適當地添加於燒瓶中，總用量分別爲0 . 5 公升以及1 5克。於甲醇完全地蒸除之後，將所生成反應 混合物冷卻至1 0 0 °C，之後在反應混合物中加入1 5 3 克的（4 -氯苯基）甲基氯並一邊維持混合物溫度在 loot。 於添加之後，將生成的反應混合物回流3小時。於反 應完成之後，分離出之有機相用水淸洗及以蒸餾去除其溶 劑，從而生成2 了 7 · 7克的淺黃色油狀物質。其生成物 之純度係以氣體色層分析法測量。結果，所製備成的1 -〔（4 一氯苯基）甲基〕—3 —甲基一 2 —嗣基環戊院殘 酸甲酯純度爲9 3 %，且其產率爲9 2 %，以所添加的己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — II----訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591012 A7 _ B7 五、發明說明（17 ) 二酸甲酯計算。 實施例2 : 將4 4 . 1克的6 0 %氫化鈉加入1公升四頸燒瓶中 ’並以甲苯傾析移除其石蠟。然後，將1 0 0毫升甲苯、 2 0毫升二甲氧基乙烷及1克的碘化鈉加入燒瓶中。燒瓶 係作爲反應器，內裝有乾冰冷凝管，並浸入8 0 °C之水浴 中。277 · 7克實施例1生成的1 一〔 （4 一氯苯基） 甲基〕一 3 一甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯以及100 克的甲基溴緩緩加入燒瓶中，引發強烈的放熱反應而產生 氫。反應系統內的1一〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 3 —甲 基- 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯於添加後2小時消失。 在氮氣壓下將所生成反應混合物引入水中，自反應混 合物中分離出有機相，用水淸洗，然後以蒸餾去除其溶劑 ，得到2 8 0克淺黃色油狀物質。以氣體色層分析法測量 油狀物質的結果顯示如此得到之1 一〔（ 4 一氯苯基）甲 基〕一 3，3 -二甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯的純度 爲92%，其產率爲95%，以1—〔 （4 一氯苯基）甲 基〕一 3 —甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯計算。 實施例3 : 將實施例2生成的6 0 0毫升乙酸、3 0毫升水、 70克硫酸及280克1—〔 （4 —氯苯基）甲基〕—3 ，3 -二甲基—2 -酮基環戊烷羧酸甲酯加入1公升四頸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----一---------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 20- 591012 A7 ____Β7 _ 五、發明說明（18 ) 燒瓶中，並在1 0 7 °C下攪拌8小時。於反應完成之後， 將甲苯以及水加入反應溶液中，然後將溶液中之有機相分 離，用水淸洗，然後以蒸餾去除其溶劑，生成淺黃色油狀 物質。於1至2毫米汞柱壓力之下將所生成的油狀物質簡 單蒸餾，從而生成2 1 0 · 2克的餾分，其蒸餾溫度爲 1 2 0至1 3 0 °C。以氣體色層分析法測量油狀物質的結 果顯示如此得到之5 —〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2，2 —二甲基環戊酮純度爲95 · 5，其產爲97%，以1 — 〔（4 一氯苯基）甲基〕一 3，3 —二甲基一 2 —酮基環 戊烷羧酸甲酯計算。 實施例4 : 將實施例2生成的5 0 0毫升2 5 %氫氧化鈉水溶液 及280克 1 一〔 （4 —氯苯基）甲基〕一3 ，3 —二 甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯加入1公升四頸燒瓶中並 回流4小時。於反應完成之後，將甲苯以及水加入反應溶 液中，然後將溶液中的有機相分離出，用水淸洗，然後以 蒸餾去除其溶劑，從而生成淺黃色的油狀物質。在1至2 毫米汞柱壓力簡單蒸餾所生成的油狀物質，從而生成 2 0 1 · 6克的餾分，其蒸餾溫度爲1 2 0至1 3 0 °C。 以氣體色層分析法測量油狀物質的結果顯示如此得到之5 一〔（4 —氯苯基）甲基〕2，2 —二甲基環戊酮純度爲 97 · 5，其產率爲95%，以1—〔 （4 —氯苯基）甲 基〕一 3，3 —二甲基一 2 —酮基環戊烷羧酸甲酯計算。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591012 A7 _B7_ 五、發明說明（19 ) 實施例5 : 依據實施例1的相同步驟進行，不過以相同莫耳量的 甲酸鈉粉末取代實施例1中之2 8 %甲酸鈉。結果證實可 得到與實施例1相同的結果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22-

Claims (1)

1. 9 5 11 ο

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 年月GC8 祯凡 D8 -六、申請專利範圍 第89 1 1 604 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國93年4月16日修正 1 · 一種製備5 —〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 2，2 -二甲基環戊酮的方法，其包含： (1) 令1—〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 3 —甲基— 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯或1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕 - 3 -甲基- 2 -酮基環戊烷羧酸乙酯與氫化鈉及甲基鹵 化物反應以生成1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕—3，3 -二甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯或1 一〔 （4 一氯苯基 )甲基〕一 3，3 —二甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸乙酯； (2) 將所生成之1—〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 ，3 -二甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯或1 ( (4 一氯 苯基）甲基）一 3，3 -二甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸乙 酯水解以生成5 -〔 （4 —氯苯基）甲基〕—2，2 -二 甲基環戊酮； 其中在步驟（1 )中，此反應所使用之氫化鈉用量係 介於1 · 0至1 · 3莫耳，以1莫耳1 一〔 （4 一氯苯基 )甲基〕一 3 -甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯或乙酯計 算，而所使用之甲基鹵化物用量爲1 · 0至1 · 3莫耳， 以1莫耳1 一〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 3 -曱基一 2 — 酮基環戊烷羧酸甲酯或乙酯計算，且反應溫度爲6 0至 12 0。。； 在步驟（2 )中，進行水解及去羧化反應時之溫度係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 591012 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 介於5 0 t至回流點之間。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中製備1 一〔 (4 一氯苯基）甲基〕一 3 -甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸 甲酯或1 一 〔 （4 —氯苯基）甲基〕—3 —甲基一2 -酮 基環戊烷羧酸乙酯的方法包含： (1 )己二酸二甲酯或己二酸二乙基酯與金屬烷氧化 物反應； (2 )將其間所產生的醇去除後，再令步驟（1 )所 生成的反應產物與甲基鹵化物反應； (3 )於反應完成之後，令步驟（2 )所生成的反應 產物與金屬烷氧化物反應；以及 (4 )將其間所產生的醇去除後，令步驟（3 )所生 成的反應產物與（4 一氯苯基）甲基氯反應成1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 —甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯 或1—〔 （4 一氯苯基）甲基〕—3 -甲基一 2 —酮基環 戊烷羧酸乙酯； 其中在步驟（1 )中所使用之金屬烷氧化物用量爲 0 _ 9至1 . 0莫耳，以所添加的每1莫耳己二酸二甲酯 或己二酸二乙基酯計算，且反應溫度爲7 〇至1 5 0°C ; 在步驟（2 )中所使用之甲基鹵化物用量爲〇 · 9至 1 · 1莫耳，以步驟（1)中添加的1莫耳己二酸二甲酯 或己二酸二乙基酯計算，且反應溫度爲5 〇至1 2 〇°C ; 在步驟（3 )所添加之金屬烷氧化物用量爲〇 · 9至 1 · 0莫耳，以步驟（1 )中添加的1莫耳己二酸二甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一之- " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 591012 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 或己二酸二乙基酯計算，且反應溫度爲7 0至1 5 0t ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在步驟（4 )所使用之（4 -氯苯基）甲基氯用量爲 0 · 9至1 · 〇莫耳，以步驟（1)中添加的1莫耳己二 酸二甲酯或己二酸二乙基酯計算，且反應溫度通常爲6 0 至 1 5 0 t：。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中5 -〔 (4 一氯苯基）甲基〕一 2，2 -二甲基環戊酮接著作爲 中間物以製備成麥氯苯咪Π坐（Metconazole)。 4 .如申請專利範圍第2項之方法，其中1 一〔（ 4 一氯苯基）甲基〕一 3 -甲基—2 -酮基環戊烷羧酸甲酯 或1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕一 3 -甲基—2 -酮基環 戊烷羧酸乙酯接著作爲中間物以製備成麥氯苯咪唑。 5 .如申請專利範圍第2項之方法，其中1 一〔（ 4 一氯苯基）甲基〕一 3 -甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯 或1 一〔 （4 一氯苯基）甲基〕—3 -甲基—2 -酮基環 戊烷羧酸乙酯接著作爲中間物以製備成5 -〔 （4 -氯苯 基）甲基〕—2 ’ 2 -二甲基環戊嗣。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中5 —〔 (4 一氯苯基）甲基〕一 2，2 -二甲基環戊酮接著作爲 中間物以製備成農業用或園藝用殺真菌劑。 7 .如申請專利範圍第2項之方法，其中1 一〔（ 4 一氯苯基）甲基〕一 3 -甲基一 2 -酮基環戊烷羧酸甲酯 或1—〔 （4 —氯苯基）甲基〕一 3 -甲基—2 -酮基環 戊烷羧酸乙酯接著作爲中間物以製備成農業用或園藝用殺 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 591012 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 真菌劑。 8 . —種製造麥氯苯咪唑（Metconazole)之方法，包括 使用如申請專利範圍第1項的方法所得5 -〔（ 4 一氯苯 基）甲基〕一 2，2 -二甲基環戊酮作爲原料。 9 .如申請專利範圍第8項之方法，其中5 -〔（ 4 -氯苯基）甲基〕一 2，2 -二甲基環戊酮的羰基被轉換 成環氧基團，然後再將氮雜茂基團（azolyl group)引入該環 氧化產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）