WO2009084504A1 - ２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法 - Google Patents

２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2009084504A1
WO2009084504A1 PCT/JP2008/073315 JP2008073315W WO2009084504A1 WO 2009084504 A1 WO2009084504 A1 WO 2009084504A1 JP 2008073315 W JP2008073315 W JP 2008073315W WO 2009084504 A1 WO2009084504 A1 WO 2009084504A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cycloalkanone
mol
base catalyst
reaction
organic layer
Prior art date
Application number
PCT/JP2008/073315
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Junko Ueda
Yoshiharu Ataka
Original Assignee
Kao Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kao Corporation filed Critical Kao Corporation
Priority to US12/810,609 priority Critical patent/US8367874B2/en
Priority to CN200880123389.1A priority patent/CN101910103B/zh
Priority to ES08868514T priority patent/ES2402619T3/es
Priority to EP08868514A priority patent/EP2226310B1/en
Publication of WO2009084504A1 publication Critical patent/WO2009084504A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone.
  • 2- (1-Hydroxyalkyl) cycloalkanone is a useful substance as a synthetic intermediate for physiologically active substances and fragrances.
  • a method for producing this 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone a method is known in which a cycloalkanone and an alkyl aldehyde are subjected to an aldol condensation reaction by a batch method in the presence of water and a base catalyst (See Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Documents 1 to 3 See Patent Documents 1 to 3
  • these methods are batch systems, every time the reaction is completed, it is necessary to neutralize the aqueous base catalyst solution with acid, and distillatively recover the water and cycloalkanone contained in the organic layer. It was not satisfactory.
  • Patent Document 3 suggests that the water layer used in the aldol condensation reaction can be reused.
  • the basic layer needs to be made basic by adding a base catalyst to the aqueous layer.
  • This method has a problem in that the yield of the target compound decreases each time the aqueous layer is reused because the solubility of the raw material for the aldol condensation reaction in the aqueous layer decreases due to an increase in the neutralized salt. Therefore, in order to suppress a decrease in the yield of the target compound, the number of reuses of the aqueous layer is limited, and a large amount of water that cannot be reused must be discarded. Further, there is a problem that cycloalkanone dissolved in the aqueous layer is lost.
  • An object of the present invention is to provide a method for continuously producing 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone while suppressing a decrease in yield.
  • the present inventors dropped and mixed a mixed liquid of cycloalkanone and an alkyl aldehyde into an aqueous base catalyst solution, while removing the obtained reaction mixture from the reaction system.
  • water containing the base catalyst is further added to the reaction system to continuously perform the aldol condensation reaction 2- (1 A process for producing -hydroxyalkyl) cycloalkanones has been found.
  • the alkyl in the continuous aldol condensation reaction, when the aqueous layer obtained by separating the reaction mixture extracted out of the reaction system into an organic layer and an aqueous layer is recovered and reused in the reaction system, the alkyl as a raw material It has been found that it is necessary to continuously add to the reaction system a base catalyst which is deactivated by producing a neutralized salt by reaction with an alkyl carboxylic acid contained in a small amount in the aldehyde. Furthermore, by adding water containing such a base catalyst to the reaction system, the concentration and amount of the base catalyst in the reaction system can be kept constant, thereby suppressing a decrease in reaction rate and deactivation of the base catalyst. The present inventors have found that the target compound 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone can be efficiently and continuously produced by allowing the aldol condensation reaction to proceed semipermanently.
  • the present invention is a method for producing 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone by subjecting cycloalkanone and an alkyl aldehyde to aldol condensation in the presence of water and a base catalyst, wherein i): a step of continuously mixing cycloalkanone and alkyl aldehyde in water and a base catalyst to form a reaction system and reacting, step (ii): reaction mixture during the progress of step (i) Step of continuously extracting the catalyst from the reaction system, and step (iii): in order to keep the concentration of the base catalyst and / or the amount of water in the reaction system constant during the progress of step (ii) The method further includes the step of adding water containing water to the reaction system.
  • 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone can be produced continuously while suppressing a decrease in yield.
  • FIG. 1 is an explanatory view conceptually showing a preferred embodiment of the production method of the present invention.
  • the reactor is one in which cycloalkanone and alkyl aldehyde are continuously added and mixed in the presence of water and a base catalyst to perform an aldol condensation reaction. Water containing the catalyst is continuously supplied.
  • the reaction mixture in the reactor is continuously withdrawn into a separator, where it is separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • Step (i) is a step of continuously adding cycloalkanone and alkyl aldehyde in the presence of water and a base catalyst to form a reaction system, in which the aldol of cycloalkanone and alkyl aldehyde is formed. A condensation reaction takes place.
  • the reactor used in the step (i) is provided with a supply port for cycloalkanone, alkyl aldehyde, water and a base catalyst, an outlet for the reaction mixture, a port for reuse of an aqueous layer, etc.
  • a stirred tank reactor may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited. For example, ⁇ 5 to 40 ° C. is preferable for the purpose of preventing coagulation of the aqueous layer and suppressing the formation of by-products such as a dimer of cycloalkanone. -5 to 30 ° C is more preferable.
  • the reaction pressure of the aldol condensation reaction is preferably 10 kPa to 1 MPa in absolute pressure, more preferably 50 to 300 kPa, and even more preferably 80 to 120 kPa from the viewpoint of reducing the cost of the apparatus used.
  • the cycloalkanone used in the present invention is preferably a cycloalkanone having 4 to 8 carbon atoms, more preferably cyclopentanone or cyclohexanone, and further preferably cyclopentanone.
  • the alkyl aldehyde used in the present invention is preferably an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, still more preferably an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, particularly preferably 4 carbon atoms. It is an aldehyde having a linear alkyl group. Examples of the aldehyde having an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms include butyraldehyde, isobutyraldehyde, valeraldehyde, isovaleraldehyde, hexyl aldehyde and the like. An aldehyde having a linear alkyl group having 4 carbon atoms is valeraldehyde. is there.
  • Cycloalkanone and alkyl aldehyde can be reacted in excess to obtain good yield and to separate the reaction mixture into an aqueous layer and an organic layer without neutralization with acid.
  • the addition amount of cycloalkanone is preferably 2 to 6 mol, more preferably 3 to 5 mol, relative to 1 mol of alkyl aldehyde. More preferably 3 to 4 moles.
  • the cycloalkanone and the alkyl aldehyde can be supplied by (i) mixing the cycloalkanone and the alkyl aldehyde in advance, or (ii) separately supplying the cycloalkanone and the alkyl aldehyde. It is preferable to supply.
  • M (OH) m (7) M is an alkali metal such as Li, Na, or K, or an alkaline earth metal such as Mg, Ca, or Ba, and an alkali metal is preferable in order to obtain good efficiency.
  • m is an integer of 1 or 2.
  • the basic catalysts represented by the above formula (7) sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide are preferable, sodium hydroxide and potassium hydroxide are more preferable, and sodium hydroxide is more preferable.
  • the amount of the base catalyst in the reaction system is preferably 0.005 to 0.5 mole, more preferably 0.005 moles per mole of alkylaldehyde supplied per hour from the viewpoint of suppressing side reactions and improving the reaction rate. It is desirable to adjust the amount to be 01 to 0.1 mol, more preferably 0.02 to 0.08 mol.
  • the amount of water in the reaction system is important in determining the concentration of the base catalyst in the reaction system, from the viewpoint of suppressing the formation of by-products such as dimers of alkyl aldehyde and cycloalkanone, and high boiling components.
  • the amount of the base catalyst with respect to the total of water and the base catalyst in the reaction system is preferably 0.1 to 3% by mass, more preferably 0.5 to 2.5% by mass, and More preferably, it is 8 to 2% by mass.
  • solvent The reaction between the alkyl aldehyde and the cycloalkanone may be performed using a solvent. However, since the reaction is a two-layer reaction of cycloalkanone and water, it is preferable to select a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the aldol condensation reaction and does not inhibit the separation and purification of the target compound of the present invention. For example, benzene having a boiling range of about 140 to 210 ° C. And aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and aliphatic hydrocarbon solvents such as nonane, decane, and undecane.
  • Preferred examples of the 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone obtained by the aldol condensation reaction according to the present invention include the compound (1) represented by the following general formula (1).
  • n represents an integer of 1 or 2, and 1 is preferable.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, and more preferably a linear alkyl group having 4 carbon atoms.
  • alkylidenecycloalkanone which is a dehydrated 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone
  • This dehydrated body is useful as a synthetic intermediate for physiologically active substances and fragrances in the same manner as 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone.
  • Step (ii) is a step of continuously extracting the obtained reaction mixture out of the reaction system during the progress of step (i).
  • “when the process (i) progresses” includes such aspects as the start of the process (i) or the process (i).
  • cycloalkanone and alkylaldehyde are continuously added (mixed) into the reaction system, and the reaction mixture is continuously extracted out of the reaction system. Compared with the batch system in which the reaction is carried out, it enables continuous production of the target compound with high productivity.
  • the extraction amount of the reaction mixture is adjusted so that the amount of cycloalkanone and alkyl aldehyde added to the reaction system in step (i) is substantially the same as the amount of the organic layer in the extracted reaction mixture. It is preferable.
  • the withdrawal amount of the reaction mixture is preferably 1 to 2.5 times (volume ratio), more preferably 1 to 2 times, and preferably 1.2 to 2 times the addition amount of cycloalkanone and alkylaldehyde. Double is more preferred. If the extraction amount of the reaction mixture is within the above range, a high yield can be obtained.
  • step (iii) in order to keep the concentration of the base catalyst and / or the amount of water in the reaction system constant during the progress of step (ii), the concentration of the base catalyst and the amount of water are preferably kept constant. In order to maintain, this is a step of further adding water containing a base catalyst to the reaction system.
  • “when the process (ii) proceeds” includes an aspect such as the start of the process (ii) or during the process (ii).
  • the alkyl aldehyde used in the present invention may contain an alkyl carboxylic acid that is an oxide thereof.
  • the base catalyst added to the reaction system is added to supplement the base catalyst consumed by the reaction with the alkylcarboxylic acid, that is, to keep the concentration of the base catalyst in the reaction system constant. is there.
  • the amount of the base catalyst to be added may be the same as the amount that can replenish the consumed base catalyst.
  • the amount of the base catalyst is determined by measuring the acid value of valeraldehyde, which is a raw material, and having the same number of moles as valeric acid contained therein.
  • the amount of water is the same as the amount of water that is dissolved and extracted in the organic layer.
  • the base catalyst since there is no supply of an acid that may have been necessary in order to quickly separate the reaction mixture into an aqueous layer and an organic layer, the neutralization produced by the reaction between the acid and the base catalyst. Salt formation is suppressed.
  • the base catalyst only needs to be added to compensate for the consumption by the alkyl carboxylic acid contained in the alkyl aldehyde described above, and the amount added can be suppressed.
  • step (iii) water containing a base catalyst can be added to the reaction system by dissolving the base catalyst in water in advance and adding it as an aqueous base catalyst solution.
  • Step (iv) is a step of separating the reaction mixture extracted in step (ii) into an organic layer and an aqueous layer and reusing the aqueous layer.
  • the production method of the present invention preferably further includes step (iv) from the viewpoint of reducing the amount of waste water and reusing the cycloalkanone contained in the aqueous layer.
  • the aqueous layer separated by the separator is returned to the reaction system and reused.
  • the production method of the present invention preferably further includes a step (v) of recovering and reusing the cycloalkanone contained in the organic layer separated in the step (iv) by distillation. Since the cycloalkanone used in excess in the production method of the present invention is contained in the organic layer in an unreacted state, the production efficiency can be improved by collecting it by distillation and reusing it. Moreover, the water contained in the organic layer can be recovered and reused by this step.
  • An alkyl (3-oxo-2-alkylcycloalkyl) acetate (hereinafter referred to as compound (5)) represented by the following general formula (5) is a compound useful as a fragrance material and a bioactive agent. It can be obtained from the compound (1) obtained by the production method.
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, preferably a methyl group.
  • the preparation method of the compound (5) is not particularly limited, for example, it can be obtained as follows.
  • 2- (alkylidene) cycloalkanone (hereinafter referred to as compound (2)) represented by the following general formula (2) is obtained by dehydration reaction of compound (1), and in refluxing n-butanol, Compound (2) is isomerized in the presence of an aqueous acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid to give 2- (alkyl) cycloalkenone represented by the following general formula (3) (hereinafter referred to as compound (3)).
  • n and R 1 and R 2 are the same as described above. Further, two R 2 in the general formula (4) and (8) may be the same or different.
  • the base catalyst used for the reaction between the compound (3) and the compound (4) is not particularly limited, and examples thereof include alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal alkoxides such as sodium alkoxide and potassium alkoxide, and the like.
  • the amount of the base catalyst to be used is preferably 0.005 to 0.2 mol per 1 mol of compound (3).
  • polar solvents such as alcohols can be preferably used.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 to 30 ° C., more preferably 0 to 20 ° C.
  • the compound (5) is obtained by reacting the compound (8) thus obtained with water. Water is preferably added dropwise, and the addition amount is preferably 1 to 3 times the amount of 1 mol of compound (8).
  • the reaction temperature is preferably 150 to 250 ° C.
  • a 5-alkyl-5-alkanolide represented by the following general formula (6) (hereinafter referred to as compound (6)), which is useful as a fragrance material or bioactive agent using compound (1) obtained by the above production method as a raw material. Can be obtained.)
  • n and R 1 are the same as described above.
  • the compound (6) is obtained as follows. First, compound (2) is obtained by dehydration reaction of compound (1), and compound (2) is isomerized in refluxing n-butanol in the presence of an aqueous acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. Thus, compound (3) is obtained. Next, hydrogen reduction is performed in the presence of a catalyst such as Pd / C to obtain the compound (9) represented by the general formula (9).
  • n and R 1 are the same as described above.
  • the compound (9) thus obtained is oxidized by a Bayer-Villiger using an oxidizing agent such as peracetic acid, as described in, for example, JP-A-9-104681.
  • Compound (6) is obtained.
  • Example 1 In a 100 mL four-necked flask, 16.6 g (0.92 mol) of water and 0.16 g (0.004 mol) of sodium hydroxide were charged, and the temperature was adjusted to 15 ° C. with stirring, followed by 61.3 g (0.71 mol) of valeraldehyde. , Acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 237.8 g (2.83 mol) and sodium hydroxide aqueous solution (sodium hydroxide concentration: 0.36% by mass) 36.0 g for 6 hours. It was dripped over.
  • the reaction mixture was extracted into a dropping funnel (separator) at a rate 1.4 times the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the upper organic layer was analyzed every hour by gas chromatography.
  • the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography.
  • the organic layer contained valeraldehyde 3.06 g (0.036 mol), 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone 106.5 g (0.63 mol), pentylidenecyclopentanone 2.13 g (0 .014 mol) (valeraldehyde conversion 95.0%, yield 89.9%).
  • the composition of the organic layer extracted 1 to 2 hours after the addition was 0.9% by mass of valeraldehyde and 32.4% by mass of 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone.
  • the composition of the organic layer at 6 hours was 1.0% by mass of valeraldehyde and 32.6% by mass of 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone, and the reaction proceeded stably during the dropwise addition. It was shown that.
  • the amount of water contained in the aqueous layer after completion of dropping and the amount of sodium hydroxide are substantially the same as the initial charge amount, and the amount of water dissolved in the organic layer and the amount of water contained in valeraldehyde. It was confirmed that the amount of the base catalyst consumed by the reaction with valeric acid was continuously supplemented by dropping an aqueous sodium hydroxide solution.
  • Example 2 A 200 mL four-necked flask was charged with 33.0 g (1.83 mol) of water and 0.64 g (0.02 mol) of sodium hydroxide, cooled to 5 ° C. with stirring, and then 123.6 g (1. 44 mol, acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 482.2 g (5.73 mol) and 56.4 g of sodium hydroxide aqueous solution (sodium hydroxide concentration; 0.22 mass%) 6 It was added dropwise over time. While dropping, the reaction mixture was extracted into a dropping funnel at a rate 1.7 times the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the upper organic layer was analyzed every 0.5 hours by gas chromatography. After completion of dropping, the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography. As a result, the organic layer contained valeraldehyde 2.98 g (0.035 mol), 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone 213.4 g (1.25 mol), pentylidenecyclopentanone 4.19 g (0 0.028 mol), the conversion of valeraldehyde was 97.6%, and the yield was 89.3%. Further, as in Example 1, the composition of the organic layer extracted at the initial stage of dropping of the mixed liquid (1-2 hours) and the composition of the organic layer of the latter half of dropping (5-6 hours) are almost the same. It was confirmed that the reaction proceeded stably.
  • Example 3 A 200 mL four-necked flask was charged with 33.0 g (1.83 mol) of water and 0.64 g (0.02 mol) of sodium hydroxide, cooled to 5 ° C. with stirring, and then 123.2 g of valeraldehyde (1. 43 mol, acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 361.8 g (4.30 mol) and sodium hydroxide aqueous solution (sodium hydroxide concentration; 0.27 mass%) 47.9 g 6 It was added dropwise over time.
  • the reaction mixture was extracted into a dropping funnel at a rate 1.9 times the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the upper organic layer was analyzed every 0.5 hours by gas chromatography.
  • the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography.
  • the organic layer contained 4.87 g (0.057 mol) of valeraldehyde, 211.8 g (1.24 mol) of 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone, 4.20 g (0,0) of pentylidenecyclopentanone.
  • Example 1 the conversion of valeraldehyde was 96.0%, and the yield was 88.9%. Further, as in Example 1, the composition of the organic layer extracted at the initial stage of dropping of the mixed liquid (1-2 hours) and the composition of the organic layer of the latter half of dropping (5-6 hours) are almost the same. It was confirmed that the reaction proceeded stably.
  • Example 4 A 200 mL four-necked flask was charged with 33.0 g (1.83 mol) of water and 0.63 g (0.02 mol) of sodium hydroxide, cooled to 5 ° C. with stirring, and then 123.2 g of valeraldehyde (1. 43 mol, acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 241.2 g (2.87 mol) and 35.5 g of sodium hydroxide aqueous solution (sodium hydroxide concentration: 0.37 mass%) 6 It was added dropwise over time.
  • the reaction mixture was extracted into a dropping funnel at a rate 2.1 times the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the upper organic layer was analyzed every 0.5 hours by gas chromatography.
  • the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography.
  • the organic layer contained valeraldehyde 10.09 g (0.12 mol), 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone 191.7 g (1.13 mol), pentylidenecyclopentanone 5.94 g (0 0.039 mol), and the valeraldehyde conversion rate was 91.8%, and the yield was 81.5%.
  • the composition of the organic layer extracted at the initial stage of dropping of the mixed liquid (1-2 hours) and the composition of the organic layer of the latter half of dropping (5-6 hours) are almost the same. It was confirmed that the reaction proceeded stably.
  • Example 5 A 100 mL four-necked flask was charged with 16.6 g (0.92 mol) of water and 0.16 g (0.004 mol) of sodium hydroxide, cooled to 15 ° C. with stirring, and then 165.3 g (1. 92 mol, acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 646.4 g (7.68 mol) mixed solution and sodium hydroxide aqueous solution (sodium hydroxide concentration: 0.35 mass%) 95.1 g 16 It was added dropwise over time. While dropping, the reaction mixture was extracted into a dropping funnel at a rate 1.4 times the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the upper organic layer was analyzed every hour by gas chromatography. After completion of dropping, the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography. As a result, the organic layer contained 11.88 g (0.14 mol) of valeraldehyde, 278.1 g (1.63 mol) of 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone, 5.8 g (0 0.038 mol), and a valeraldehyde conversion rate of 92.8% and a yield of 87.1% were obtained. Table 1 shows the composition of the main component of the organic layer over time. From this result, it was confirmed that the reaction was stable even when a long-term continuous reaction of 16 hours was performed.
  • Comparative Example 1-1 A 200 mL four-necked flask was charged with 50.0 g (2.78 mol) of water and 0.48 g (0.012 mol) of sodium hydroxide, cooled to 15 ° C. with stirring, and then 59.7 g (0.7. 69 mol, acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 237.9 g (2.83 mol) were added dropwise over 2 hours. While dropping, the reaction mixture was extracted into a dropping funnel at the same rate as the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography.
  • the organic layer contained 2.10 g (0.024 mol) of valeraldehyde, 101.6 g (0.60 mol) of 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone, 1.91 g (0,0) of pentylidenecyclopentanone. 0.013 mol), and the conversion of valeraldehyde was 96.5% and the yield was 88.0%.
  • Comparative Example 1-2 A 200 mL four-necked flask was charged with 27.2 g of the aqueous layer obtained in Comparative Example 1-1 and 27.9 g (1.55 mol) of water, cooled to 15 ° C. with stirring, and then 59.6 g of valeraldehyde. A mixture of (0.69 mol, acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 237.8 g (2.83 mol) was added dropwise over 2 hours. While dropping, the reaction mixture was extracted into a dropping funnel at the same rate as the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography.
  • the organic layer contained 3.79 g (0.044 mol) valeraldehyde, 98.3 g (0.58 mol) 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone, 1.62 g (0 0.011 mol), and the conversion of valeraldehyde was 93.6% and the yield was 85.0%.
  • Comparative Example 1-3 A 200 mL four-necked flask was charged with 28.0 g of the aqueous layer obtained in Comparative Example 1-2 and 28.2 g (1.56 mol) of water, cooled to 15 ° C. with stirring, and then 59.0 g of valeraldehyde. A mixture of (0.68 mol, acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 237.8 g (2.83 mol) was added dropwise over 2 hours. While dropping, the reaction mixture was extracted into a dropping funnel at the same rate as the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography.
  • the organic layer contained 9.77 g (0.11 mol) of valeraldehyde, 85.8 g (0.50 mol) of 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone, 1.14 g (0 of pentylidenecyclopentanone). 0.008 mol), the conversion of valeraldehyde was 83.4%, and the yield was 74.8%.
  • Comparative Example 1-4 A 200 mL four-necked flask was charged with 27.7 g of the aqueous layer obtained in Comparative Example 1-3 and 28.1 g (1.56 mol) of water, cooled to 15 ° C. with stirring, and then 59.0 g of valeraldehyde. A mixture of (0.68 mol, acid value 1.5 mg-KOH / g) and cyclopentanone 237.8 g (2.83 mol) was added dropwise over 2 hours. While dropping, the reaction mixture was extracted into a dropping funnel at the same rate as the dropping rate, separated into an organic layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was returned to the flask.
  • the reaction mixture in the flask was separated, and the organic layer and the aqueous layer were each analyzed by gas chromatography.
  • the organic layer contained 43.5 g (0.51 mol) of valeraldehyde, 25.4 g (0.15 mol) of 2- (1-hydroxy-n-pentyl) cyclopetanone, 0.21 g (0,0) of pentylidenecyclopentanone. 0.001 mol), and the conversion of valeraldehyde was 26.2% and the yield was 22.0%.
  • 2- (1-hydroxyalkyl) cycloalkanone can be continuously obtained while suppressing a decrease in yield.
  • These compounds are useful as synthetic intermediates for physiologically active substances and fragrances.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

　本発明は、工程（ｉ）：シクロアルカノン及びアルキルアルデヒドを、水及び塩基触媒中に連続的に混合して反応系を形成し、反応させる工程、工程（ｉｉ）：工程（ｉ）の進行の際に、反応混合物を反応系外に連続的に抜き出す工程、及び工程（ｉｉｉ）：工程（ｉｉ）の進行の際に、反応系中の塩基触媒の濃度及び／又は水の量を一定に保つために、塩基触媒を含む水をさらに反応系に添加する工程を有する、２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法を提供する。

Description

２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法
　本発明は、２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法に関する。
　２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンは、生理活性物質や香料の合成中間体として有用な物質である。この２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法としては、水と塩基触媒の存在下で、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを、バッチ式によりアルドール縮合反応させる方法が知られている（特許文献１～３参照）。しかし、これらの方法はバッチ式であることから、反応を終了させるたびに塩基触媒水溶液の酸による中和、ならびに有機層に含まれる水及びシクロアルカノンの蒸留回収が必要となり、生産性の点で満足いくものではなかった。また、特許文献３には、アルドール縮合反応で用いた水層部を再使用できることが示唆されている。しかし、水層を再使用するためには、一旦酸を加えて中和し、有機層を分層除去した後、水層に塩基触媒を加えて塩基性にする必要がある。この方法では、中和塩の増加により、アルドール縮合反応の原料の水層への溶解性が低下するため、水層の再利用のたびに目的化合物の収率が低下するという問題があった。そのため、目的化合物の収率の低下を抑制するために、水層の再使用の回数が制限され、再使用できなくなった大量の水を廃棄しなければならなかった。さらに、水層に溶解しているシクロアルカノンを損失するという問題もあった。
特開昭５６－１４７７４０号公報 特開２００１－３３５５２９号公報 特開２００４－２１７６１９号公報
本発明の製造方法の一例を概念的に示す説明図である。
　本発明の課題は、収率の低下を抑えながら、連続的に２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンを製造する方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記問題を鑑みて、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとの混合液を、塩基触媒水溶液中に滴下・混合する一方、得られた反応混合物を反応系外に抜き出す工程の際に、該反応系中の塩基触媒の濃度及び／又は水の量を一定に保つために、塩基触媒を含む水をさらに反応系に添加することで、連続的にアルドール縮合反応を行い２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンを製造する方法を見出した。また、連続的にアルドール縮合反応を行うにあたり、反応系外に抜き出した反応混合物を有機層と水層とに分離して得られた水層を反応系に回収再使用する際、原料となるアルキルアルデヒドに少量含まれるアルキルカルボン酸との反応により中和塩を生成して失活する塩基触媒を連続的に反応系に添加して補う必要があることを見出した。さらに、このような塩基触媒を含む水の反応系への添加により、反応系内の塩基触媒の濃度及び量を一定に保つことができるので、反応速度の低下と塩基触媒の失活とを抑制し、半永久的にアルドール縮合反応を進行させて、目的化合物である２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンを効率よく、連続的に製造しうることを見出した。
　すなわち、本発明は、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを、水及び塩基触媒中の存在下でアルドール縮合させて、２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンを製造する方法であって、工程（ｉ）：シクロアルカノン及びアルキルアルデヒドを、水及び塩基触媒中に連続的に混合して反応系を形成し、反応させる工程、工程（ｉｉ）：工程（ｉ）の進行の際に、反応混合物を反応系外に連続的に抜き出す工程、及び工程（ｉｉｉ）：工程（ｉｉ）の進行の際に、反応系中の塩基触媒の濃度及び／又は水の量を一定に保つために、塩基触媒を含む水をさらに反応系に添加する工程、を有する製造方法に関するものである。
　本発明の製造方法によれば、収率の低下を抑えながら、連続的に２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンを製造することができる。
　図１は、本発明の製造方法の好ましい態様を概念的に示す説明図である。反応器は、水及び塩基触媒の存在下、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを連続的に添加・混合してアルドール縮合反応させるものであり、該反応器にはシクロアルカノン及びアルキルアルデヒド、ならびに塩基触媒を含む水が連続的に供給される。反応器中の反応混合物は、分離器に連続的に抜き出され、該分離器において有機層と水層とに分離される。以下、各工程について詳述する。
［工程（ｉ）］
　工程（ｉ）は、水及び塩基触媒の存在下、シクロアルカノン及びアルキルアルデヒドを連続的に添加して反応系を形成する工程であり、該反応系では、シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとのアルドール縮合反応が行われる。工程（ｉ）で用いる反応器は、シクロアルカノン、アルキルアルデヒド、水及び塩基触媒などの供給口、反応混合物の抜出口、水層などの再利用に用いるための口などが備えられていれば特に制限はなく、例えば攪拌槽式の反応器などを用いればよい。
　反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば水層部の凝固を防止し、シクロアルカノンの二量体などの副生成物の生成を抑制する目的から、－５～４０℃が好ましく、－５～３０℃がより好ましい。また、アルドール縮合反応の反応圧力は、絶対圧で１０ｋＰａ～１ＭＰａが好ましく、使用する装置を安価とする観点から、５０～３００ｋＰａがより好ましく、８０～１２０ｋＰａがさらに好ましい。
《シクロアルカノン》
　本発明で用いられるシクロアルカノンは、好ましくは炭素数４～８のシクロアルカノンであり、より好ましくはシクロペンタノン又はシクロヘキサノンであり、さらに好ましくはシクロペンタノンである。
《アルキルアルデヒド》
　本発明で用いられるアルキルアルデヒドは、好ましくは炭素数１～１５のアルキル基、より好ましくは炭素数１～８のアルキル基、さらに好ましくは炭素数３～５のアルキル基、特に好ましくは炭素数４の直鎖アルキル基を有するアルデヒドである。炭素数３～５のアルキル基を有するアルデヒドとしては、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ヘキシルアルデヒドなどが挙げられ、炭素数４の直鎖アルキル基を有するアルデヒドは、バレルアルデヒドである。
　シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとは、良好な収率を得て、酸による中和を行わずに反応混合物を水層と有機層とに分離するために、シクロアルカノンを過剰に反応させることが好ましい。一方、過剰分のシクロアルカノンの回収などの生産性の低下を考慮すると、シクロアルカノンの添加量は、アルキルアルデヒド１モルに対して２～６モルが好ましく、３～５モルがより好ましく、３～４モルがさらに好ましい。
　シクロアルカノン及びアルキルアルデヒドは、（ｉ）あらかじめシクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを混合して、あるいは（ｉｉ）シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを別々に、供給することができるが、（ｉ）により供給することが好ましい。
《塩基触媒》
　本発明に用いられる塩基触媒としては、特に制限されるものではないが、例えば式（７）で表される化合物が好ましく挙げられる。
　　　Ｍ（ＯＨ）m　　　（７）
　式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属、又はＭｇ、Ｃａ、Ｂａなどのアルカリ土類金属であり、良好な効率を得るためには、アルカリ金属が好ましい。ｍは１又は２の整数である。上記の式（７）で表される塩基触媒のなかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムがより好ましく、水酸化ナトリウムがさらに好ましい。
　反応系における塩基触媒の量は、副反応の抑制及び反応速度の向上の観点から、時間あたり供給するアルキルアルデヒド１モルに対して、好ましくは０．００５～０．５モル、より好ましくは０．０１～０．１モル、さらに好ましくは０．０２～０．０８モルとなるように調整することが望ましい。
《水》
　反応系における水の量は、反応系における塩基触媒の濃度を決定する上で重要であり、アルキルアルデヒド及びシクロアルカノンの二量体、高沸成分などの副生成物の生成を抑制する観点から、反応系における水と塩基触媒との合計に対する塩基触媒の濃度が０．１～３質量％となるような量とすることが好ましく、０．５～２．５質量％がより好ましく、０．８～２質量％がさらに好ましい。
《溶媒》
　アルキルアルデヒドとシクロアルカノンとの反応は、溶媒を用いて行ってもよい。ただし、当該反応はシクロアルカノンと水との二層系の反応であるから、これに適した溶媒を選択することが好ましい。好ましい溶媒としては、アルドール縮合反応に対して不活性であり、かつ本発明の目的化合物の分離精製を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、沸点範囲が１４０～２１０℃程度の、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ノナン、デカン、ウンデカンなどの脂肪族炭化水素系溶媒などが挙げられる。
　本発明にかかるアルドール縮合反応で得られる２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとしては、下記一般式（１）で表される化合物（１）が好ましく挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式中、ｎは１又は２の整数を示し、１が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、又は炭素数１～８のアルキル基を示し、炭素数３～５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数４の直鎖のアルキル基がより好ましい。
　また、アルドール縮合反応において、２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの脱水体であるアルキリデンシクロアルカノンが生成する。この脱水体は、２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンと同様に生理活性物質や香料の合成中間体として有用である。
［工程（ｉｉ）］
　工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の進行の際に、得られた反応混合物を反応系外に連続的に抜き出す工程である。ここで、「工程（ｉ）の進行の際に」とは、工程（ｉ）の開始と同時に、あるいは工程（ｉ）の進行中に、などの態様を含むものである。本発明の製造方法は、シクロアルカノン及びアルキルアルデヒドの反応系内への連続的添加（混合）と、反応混合物の反応系外への連続的な抜き出しとにより、反応１回ごとに独立して反応させるバッチ式に比べて、生産性の高い連続的な目的化合物の製造を可能にする。
　反応混合物の抜出量は、工程（ｉ）における反応系内へのシクロアルカノン及びアルキルアルデヒドの添加量と、抜き出した反応混合物中の有機層の量とがほぼ同量となるように調整することが好ましい。反応混合物の抜出量は、シクロアルカノン及びアルキルアルデヒドの添加量に対して、１～２．５倍（容量比）であることが好ましく、１～２倍がより好ましく、１．２～２倍がさらに好ましい。反応混合物の抜出量が上記範囲内にあれば、高い収率を得ることができる。
［工程（ｉｉｉ）］
　工程（ｉｉｉ）は、工程（ｉｉ）の進行の際に、反応系中の塩基触媒の濃度及び／又は水の量を一定に保つために、好ましくは塩基触媒の濃度及び水の量を一定に保つために、塩基触媒を含む水をさらに反応系に添加する工程である。ここで、「工程（ｉｉ）の進行の際に」とは、工程（ｉｉ）の開始と同時に、あるいは工程（ｉｉ）の進行中に、などの態様を含むものである。
　本発明で用いられるアルキルアルデヒドは、その酸化物であるアルキルカルボン酸を含むことがある。反応系に添加される塩基触媒は、当該アルキルカルボン酸との反応により消費される塩基触媒を補充するために、すなわち反応系中の塩基触媒の濃度を一定に保つために、添加されるものである。添加される塩基触媒の量は、上記の消費される塩基触媒を補充できる量と同量であればよい。具体的には、塩基触媒の量は、原料であるバレルアルデヒドの酸価を測定し、その中に含まれる吉草酸とほぼ同じモル数とする。また、水の量は、有機層に溶解して抜き出される水の量と同量とする。
　本発明においては、従来反応混合物を水層と有機層とに迅速に分離させるために必要となる場合があった酸を供給することがないので、酸と塩基触媒との反応により生成する中和塩の生成が抑えられる。これにより、塩基触媒は、上記したアルキルアルデヒドに含まれるアルキルカルボン酸による消費分を補う分を添加するだけでよく、その添加量が抑えられる。
　工程（ｉｉｉ）において、塩基触媒を含む水の反応系への添加は、塩基触媒をあらかじめ水に溶解させて塩基触媒水溶液として添加することができる。
［工程（ｉｖ）］
　工程（ｉｖ）は、工程（ｉｉ）で抜き出した反応混合物を有機層と水層に分離して、該水層を再使用する工程である。本発明の製造方法は、廃水の量を低減し、かつ該水層に含まれるシクロアルカノンを再使用する観点から、さらに工程（ｉｖ）を好ましく有する。また、分離器で分離された水層は、反応系に戻して再使用される。
［工程（ｖ）］
　本発明の製造方法は、生産効率を向上させる観点から、工程（ｉｖ）で分離した有機層に含まれるシクロアルカノンを蒸留回収し、再使用する工程（ｖ）をさらに有することが好ましい。本発明の製造方法において過剰に用いられたシクロアルカノンが未反応のまま有機層中に含まれるため、これを蒸留により回収して再使用することで、生産効率を向上させることができる。また、本工程により、有機層中に含まれる水を回収し、再利用することもできる。
［アルキル（３－オキソ－２－アルキルシクロアルキル）アセテートの製造方法］
　下記一般式（５）で表されるアルキル（３－オキソ－２－アルキルシクロアルキル）アセテート（以下、化合物（５）という。）は、香料素材、生理活性剤として有用な化合物であり、上記の製造方法で得られた化合物（１）から得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式中、ｎ及びＲ1は前記と同じである。Ｒ2は、炭素数１～３のアルキル基を示し、メチル基が好ましい。
　化合物（５）の調製方法は特に限定されるものではないが、例えば、次のようにして得られる。まず、化合物（１）の脱水反応により下記一般式（２）で表される２－（アルキリデン）シクロアルカノン（以下、化合物（２）という。）を得て、還流するｎ－ブタノール中で、塩酸、臭化水素酸などの水性酸の存在下で、化合物（２）を異性化反応させて、下記一般式（３）で表される２－（アルキル）シクロアルケノン（以下、化合物（３）という。）を得る。次いで、化合物（３）と下記一般式（４）で表されるマロン酸ジエステル（以下、化合物（４）という。）とを塩基性触媒存在下で反応させて、下記一般式（８）で表される化合物（８）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式中、ｎ及びＲ1及びＲ2は、前記と同じである。また、一般式（４）及び（８）における２個のＲ2は、同一でも異なっていてもよい。
　化合物（３）と化合物（４）との反応に用いられる塩基触媒としては、特に限定はされないが、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。該塩基触媒の使用量は、化合物（３）１モルに対して０．００５～０．２モルが好ましい。また、好ましくはアルコール類などの極性溶媒を用いることができる。反応温度は－１０～３０℃が好ましく、０～２０℃がより好ましい。
　このようにして得られた化合物（８）と水とを反応させることにより、化合物（５）が得られる。水は、滴下しながら添加することが好ましく、添加量は、化合物（８）１モルに対して１～３倍量が好ましい。また、反応温度は１５０～２５０℃が好ましい。
［５－アルキル－５－アルカノリドの製造方法］
　上記の製造方法で得られた化合物（１）を原料として、香料素材、生理活性剤として有用な、下記一般式（６）で表される５－アルキル－５－アルカノリド（以下、化合物（６）という。）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式中、ｎ及びＲ1は前記と同じである。
　化合物（６）は、具体的には、次のようにして得られる。まず、化合物（１）の脱水反応により化合物（２）を得て、還流するｎ－ブタノール中で、塩酸、臭化水素酸などの水性酸の存在下で、化合物（２）を異性化反応させて、化合物（３）を得る。次いで、Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下で水素還元させて、一般式（９）で表される化合物（９）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式中、ｎ及びＲ1は、前記と同じである。
　このようにして得られた化合物（９）を例えば特開平９－１０４６８１号公報に記載されているように、過酢酸などの酸化剤を用いて、バイヤービリガー（Ｂａｅｙｅｒ－Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）酸化させることにより、化合物（６）が得られる。
実施例１
　１００ｍＬの４つ口フラスコに、水１６．６ｇ（０．９２ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム０．１６ｇ（０．００４ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら１５℃とした後、バレルアルデヒド６１．３ｇ（０．７１ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン２３７．８ｇ（２．８３ｍｏｌ）との混合液及び水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム濃度；０．３６質量％）３６．０ｇを６時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度の１．４倍の速度で反応混合物を滴下ろうと（分離器）に抜き出して、有機層と水層とに分離し、下層となる水層をフラスコに戻した。上層となる有機層は、１時間毎にまとめてガスクロマトグラフィーで分析を行った。滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド３．０６ｇ（０．０３６ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン１０６．５ｇ（０．６３ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン２．１３ｇ（０．０１４ｍｏｌ）が含まれていた（バレルアルデヒド転化率９５．０％、収率８９．９％）。
　一方、滴下後１～２時間目の抜き出した有機層の組成は、バレルアルデヒド０．９質量％、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン３２．４質量％であり、滴下後５～６時間目の有機層の組成は、バレルアルデヒド１．０質量％、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン３２．６質量％であり、滴下中は反応が安定して進行していることが示された。また、滴下終了後の水層に含まれる水の量、及び水酸化ナトリウムの量は、初期仕込み量とほぼ同量であり、有機層に溶解した水の量、及びバレルアルデヒド中に含まれる吉草酸との反応により消費された塩基触媒の量を、水酸化ナトリウム水溶液を滴下することで連続的に補っていることが確認された。
実施例２
　２００ｍＬの４つ口フラスコに、水３３．０ｇ（１．８３ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム０．６４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら５℃に冷却した後、バレルアルデヒド１２３．６ｇ（１．４４ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン４８２．２ｇ（５．７３ｍｏｌ）との混合液及び水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム濃度；０．２２質量％）５６．４ｇを６時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度の１．７倍の速度で反応混合物を滴下ろうとに抜き出して、有機層と水層とに分離し、下層となる水層をフラスコに戻した。上層となる有機層は、０．５時間毎にまとめてガスクロマトグラフィーで分析を行った。滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド２．９８ｇ（０．０３５ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン２１３．４ｇ（１．２５ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン４．１９ｇ（０．０２８ｍｏｌ）が含まれており、バレルアルデヒド転化率９７．６％、収率８９．３％となった。
　また、実施例１と同様に、混合液の滴下初期（１～２時間目）の抜き出した有機層の組成と、滴下後半（５～６時間目）の有機層の組成とはほぼ同じであり、反応が安定して進行していることが確認された。
実施例３
　２００ｍＬの４つ口フラスコに、水３３．０ｇ（１．８３ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム０．６４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら５℃に冷却した後、バレルアルデヒド１２３．２ｇ（１．４３ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン３６１．８ｇ（４．３０ｍｏｌ）との混合液及び水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム濃度；０．２７質量％）４７．９ｇを６時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度の１．９倍の速度で反応混合物を滴下ろうとに抜き出して、有機層と水層とに分離し、下層となる水層をフラスコに戻した。上層となる有機層は、０．５時間毎にまとめてガスクロマトグラフィーで分析を行った。滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド４．８７ｇ（０．０５７ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン２１１．８ｇ（１．２４ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン４．２０ｇ（０．０２８ｍｏｌ）が含まれており、バレルアルデヒド転化率９６．０％、収率８８．９％となった。
　また、実施例１と同様に、混合液の滴下初期（１～２時間目）の抜き出した有機層の組成と、滴下後半（５～６時間目）の有機層の組成とはほぼ同じであり、反応が安定して進行していることが確認された。
実施例４
　２００ｍＬの４つ口フラスコに、水３３．０ｇ（１．８３ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム０．６３ｇ（０．０２ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら５℃に冷却した後、バレルアルデヒド１２３．２ｇ（１．４３ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン２４１．２ｇ（２．８７ｍｏｌ）との混合液及び水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム濃度；０．３７質量％）３５．５ｇを６時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度の２．１倍の速度で反応混合物を滴下ろうとに抜き出して、有機層と水層とに分離し、下層となる水層をフラスコに戻した。上層となる有機層は、０．５時間毎にまとめてガスクロマトグラフィーで分析を行った。滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド１０．０９ｇ（０．１２ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン１９１．７ｇ（１．１３ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン５．９４ｇ（０．０３９ｍｏｌ）が含まれており、バレルアルデヒド転化率９１．８％、収率８１．５％となった。
　また、実施例１と同様に、混合液の滴下初期（１～２時間目）の抜き出した有機層の組成と、滴下後半（５～６時間目）の有機層の組成とはほぼ同じであり、反応が安定して進行していることが確認された。
実施例５
　１００ｍＬの４つ口フラスコに、水１６．６ｇ（０．９２ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム０．１６ｇ（０．００４ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら１５℃に冷却した後、バレルアルデヒド１６５．３ｇ（１．９２ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン６４６．４ｇ（７．６８ｍｏｌ）との混合液及び水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム濃度；０．３５質量％）９５．１ｇを１６時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度の１．４倍の速度で反応混合物を滴下ろうとに抜き出して、有機層と水層とに分離し、下層となる水層をフラスコに戻した。上層となる有機層は、１時間毎にまとめてガスクロマトグラフィーで分析を行った。滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド１１．８８ｇ（０．１４ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン２７８．１ｇ（１．６３ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン５．８ｇ（０．０３８ｍｏｌ）が含まれており、バレルアルデヒド転化率９２．８％、収率８７．１％となった。
　第１表に、経時の有機層の主成分の組成を示す。この結果から、１６時間という長期の連続反応を行っても、反応は安定していることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
比較例１－１
　２００ｍＬの４つ口フラスコに、水５０．０ｇ（２．７８ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム０．４８ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら１５℃に冷却した後、バレルアルデヒド５９．７ｇ（０．６９ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン２３７．９ｇ（２．８３ｍｏｌ）との混合液を２時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度と同じ速度で反応混合物を滴下ろうとに抜き出して、有機層と水層とに分離して、下層となる水層をフラスコに戻した。混合液を滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド２．１０ｇ（０．０２４ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン１０１．６ｇ（０．６０ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン１．９１ｇ（０．０１３ｍｏｌ）が含まれており、バレルアルデヒド転化率９６．５％、収率８８．０％となった。
比較例１－２
　２００ｍＬの４つ口フラスコに、比較例１－１で得られた水層２７．２ｇ、水２７．９ｇ（１．５５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら１５℃に冷却した後、バレルアルデヒド５９．６ｇ（０．６９ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン２３７．８ｇ（２．８３ｍｏｌ）との混合液を２時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度と同じ速度で反応混合物を滴下ろうとに抜き出して、有機層と水層とに分離して、下層となる水層をフラスコに戻した。混合液を滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド３．７９ｇ（０．０４４ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン９８．３ｇ（０．５８ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン１．６２ｇ（０．０１１ｍｏｌ）が含まれており、バレルアルデヒド転化率９３．６％、収率８５．０％となった。
比較例１－３
　２００ｍＬの４つ口フラスコに、比較例１－２で得られた水層２８．０ｇ、水２８．２ｇ（１．５６ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら１５℃に冷却した後、バレルアルデヒド５９．０ｇ（０．６８ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン２３７．８ｇ（２．８３ｍｏｌ）との混合液を２時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度と同じ速度で反応混合物を滴下ろうとに抜き出して、有機層と水層とに分離して、下層となる水層をフラスコに戻した。混合液を滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド９．７７ｇ（０．１１ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン８５．８ｇ（０．５０ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン１．１４ｇ（０．００８ｍｏｌ）が含まれており、バレルアルデヒド転化率８３．４％、収率７４．８％となった。
比較例１－４
　２００ｍＬの４つ口フラスコに、比較例１－３で得られた水層２７．７ｇ、水２８．１ｇ（１．５６ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら１５℃に冷却した後、バレルアルデヒド５９．０ｇ（０．６８ｍｏｌ，酸価１．５ｍｇ－ＫＯＨ／ｇ）とシクロペンタノン２３７．８ｇ（２．８３ｍｏｌ）との混合液を２時間かけて滴下した。滴下しながら、滴下速度と同じ速度で反応混合物を滴下ろうとに抜き出して、有機層と水層とに分離して、下層となる水層をフラスコに戻した。混合液を滴下終了後、フラスコ内の反応混合物を分層し、有機層と水層とを各々ガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、有機層には、バレルアルデヒド４３．５ｇ（０．５１ｍｏｌ）、２－（１－ヒドロキシ－ｎ－ペンチル）シクロペタノン２５．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）、ペンチリデンシクロペンタンノン０．２１ｇ（０．００１ｍｏｌ）が含まれており、バレルアルデヒド転化率２６．２％、収率２２．０％となった。
　実施例１～５の結果から、本発明の製造方法により、高い収率で２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンが連続的に得られることが示された。また、比較例１－１～１－４の結果から、反応系中の塩基触媒の濃度及び／又は水の量を一定に保つために、塩基触媒を含む水をさらに反応系に添加する工程を有さない場合には、良好な結果が得られないことが確認された。
　本発明の製造方法によれば、収率の低下を抑えながら、連続的に２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンが得られる。これらの化合物は、生理活性物質や香料の合成中間体として有用である。

Claims (7)

  1. 　シクロアルカノンとアルキルアルデヒドとを、水及び塩基触媒中の存在下でアルドール縮合させて、２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンを製造する方法であって、下記工程（ｉ）～（ｉｉｉ）を有する製造方法。
    工程（ｉ）：シクロアルカノン及びアルキルアルデヒドを、水及び塩基触媒中に連続的に混合して反応系を形成し、反応させる工程。
    工程（ｉｉ）：工程（ｉ）の進行の際に、反応混合物を反応系外に連続的に抜き出す工程。
    工程（ｉｉｉ）：工程（ｉｉ）の進行の際に、反応系中の塩基触媒の濃度及び／又は水の量を一定に保つために、塩基触媒を含む水をさらに反応系に添加する工程。
  2. 　さらに、下記工程（ｉｖ）を有する請求項１に記載の製造方法。
    工程（ｉｖ）：工程（ｉｉ）で抜き出した反応混合物を有機層と水層とに分離して、該水層を再使用する工程。
  3. 　さらに、下記工程（ｖ）を有する請求項２に記載の製造方法。
    工程（ｖ）：工程（ｉｖ）で分離した有機層に含まれるシクロアルカノンを蒸留回収し、再使用する工程。
  4. 　シクロアルカノンの添加量が、アルキルアルデヒドの添加量１モルに対して２～６モルである請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　反応混合物の抜出量が、シクロアルカノン及びアルキルアルデヒドの添加量の１～２．５倍（容量比）である請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　工程（ｉ）において－５～４０℃で反応させる請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンが、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｎは１又は２の整数であり、Ｒ1は水素原子、又は炭素数１～８のアルキル基を示す。）
    で表される化合物である請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
PCT/JP2008/073315 2007-12-28 2008-12-22 ２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法 WO2009084504A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/810,609 US8367874B2 (en) 2007-12-28 2008-12-22 Process for producing 2-(1-hydroxyalkyl)cycloalkanone
CN200880123389.1A CN101910103B (zh) 2007-12-28 2008-12-22 2-(1-羟烷基)环烷酮的制造方法
ES08868514T ES2402619T3 (es) 2007-12-28 2008-12-22 Procedimiento para producir 2-(1-hidroxialquil)cicloalcanona
EP08868514A EP2226310B1 (en) 2007-12-28 2008-12-22 Process for producing 2-(1-hydroxyalkyl)cycloalkanone

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007-340892 2007-12-28
JP2007340892A JP5221123B2 (ja) 2007-12-28 2007-12-28 ２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009084504A1 true WO2009084504A1 (ja) 2009-07-09

Family

ID=40824218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2008/073315 WO2009084504A1 (ja) 2007-12-28 2008-12-22 ２－（１－ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8367874B2 (ja)
EP (1) EP2226310B1 (ja)
JP (1) JP5221123B2 (ja)
CN (1) CN101910103B (ja)
ES (1) ES2402619T3 (ja)
WO (1) WO2009084504A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130279411A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-24 Suitable Technologies, Inc. Method for wireless connectivity continuity and quality

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56147740A (en) 1980-01-18 1981-11-16 Int Flavors & Fragrances Inc Manufacture of methyldihydrojasmonate and homologue
JPH09104681A (ja) 1995-10-06 1997-04-22 Nippon Peroxide Co Ltd δ−ラクトン化合物の製造方法
JP2001213837A (ja) * 2000-01-31 2001-08-07 Nippon Zeon Co Ltd ２−アルキル−２−シクロアルケノンの製造方法
JP2001335529A (ja) 2000-05-29 2001-12-04 Nippon Zeon Co Ltd ２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法
JP2004217619A (ja) 2002-12-26 2004-08-05 Kao Corp シクロアルカノン誘導体の製造法
JP2005255646A (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Kao Corp シクロアルカノン類含有組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7161041B2 (en) * 2002-12-26 2007-01-09 Kao Corporation Process for producing cycloalkanone derivatives
US7109371B2 (en) 2004-01-05 2006-09-19 Johnson Matthey Public Limited Company Prostaglandin synthesis

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56147740A (en) 1980-01-18 1981-11-16 Int Flavors & Fragrances Inc Manufacture of methyldihydrojasmonate and homologue
JPH09104681A (ja) 1995-10-06 1997-04-22 Nippon Peroxide Co Ltd δ−ラクトン化合物の製造方法
JP2001213837A (ja) * 2000-01-31 2001-08-07 Nippon Zeon Co Ltd ２−アルキル−２−シクロアルケノンの製造方法
JP2001335529A (ja) 2000-05-29 2001-12-04 Nippon Zeon Co Ltd ２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法
JP2004217619A (ja) 2002-12-26 2004-08-05 Kao Corp シクロアルカノン誘導体の製造法
JP2005255646A (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Kao Corp シクロアルカノン類含有組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP5221123B2 (ja) 2013-06-26
EP2226310A1 (en) 2010-09-08
ES2402619T3 (es) 2013-05-07
CN101910103B (zh) 2014-04-02
CN101910103A (zh) 2010-12-08
US8367874B2 (en) 2013-02-05
JP2009161463A (ja) 2009-07-23
EP2226310B1 (en) 2013-03-13
US20110009673A1 (en) 2011-01-13
EP2226310A4 (en) 2012-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009215286A (ja) ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒド化合物の製造方法およびその中間体
US8039680B2 (en) Process for producing 4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzyl alcohol
JP2009184943A (ja) エピクロロヒドリンの製造方法
JP5221123B2 (ja) ２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンの製造方法
EP1577287B1 (en) Process for producing a cycloalkanone composition
JP4615206B2 (ja) シクロアルカノン誘導体の製造法
JP2002356451A (ja) アセチレンジオール化合物の製造方法
JP5297036B2 (ja) ２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体との混合物の製造方法
WO2001055067A1 (fr) Procede de preparation de cetones alpha-halogenees
JP3795970B2 (ja) α，β−不飽和アルデヒドの製造方法
JP4127017B2 (ja) ベンジルカルバゼート化合物の製造法
US7161041B2 (en) Process for producing cycloalkanone derivatives
CN113166028B (zh) 使用多相au/tio2催化剂合成酯
JP5248851B2 (ja) ２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンとその脱水体の混合物との製造方法
CA2527171C (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylpent-1-ene-3-one
US6388151B1 (en) Synthesis of Tetraalkylcyclopentadienes
JP2003012580A (ja) アセチレンジオール化合物の連続的製造方法
JP4854836B2 (ja) 実質的に蟻酸を含まないｎ−アルキル−ｎ’−メチルアルキレン尿素の製造方法
EP0461972A1 (fr) Procédé de transformation de N-oxydes d'amines tertiaires en aldéhydes
US20240217904A1 (en) Method for preparing cedrene diol
JPH06192152A (ja) 芳香族ポリヒドロキシ化合物の製造方法
JP2002003419A (ja) 多価アルコールの製造方法
US20040127750A1 (en) Process for preparing 2,4,46-tetrabromo-2,5-cycloyhexadienone
JPH06172327A (ja) ２−アセチルピラジンの製造法
JP2002003422A (ja) 多価アルコールの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880123389.1

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08868514

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008868514

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12810609

Country of ref document: US