CN1771257A - 通过钌络合物催化的易位反应制备大环化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式I大环化合物的改善的方法，其中R1、R2、R3、A和D具有权利要求中给定的含义；通过在其中苯基被硝基取代的苯亚甲基钌催化剂存在下，使相应的式Ⅲ的二烯化合物进行环合易位作用，其中R1、R2、R3、A和D’具有权利要求中给定的含义。

Description

通过钌络合物催化的易位反应制备大环化合物的方法
发明背景
技术领域
本发明涉及制备式I的大环化合物的改良方法。
背景信息
由国际专利申请WO00/59929知道式I的大环化合物。公开在那里的化合物是用于治疗丙型肝炎病毒性感染的高活性药剂。制备这些化合物的方法包括许多合成步骤，其包括某些反应性基团的保护和脱保护作用并导致不够的总产率。而且，该国际专利申请建议使用钌基催化剂通过烯烃易位作用(metathesis)形成大环，该钌基催化剂选自下式：
Figure A20048000963900072
    Grubbs′催化剂     Hoveyda′s催化剂              Nolan′s催化剂
不利地，此反应只能在极端稀的反应体系中进行并需要花非常长的时间才能完成。而且为了完成该反应，必须需要相对大量的这些催化剂(5.5-30mol％)。
最近，K.Grela等人，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，No.21 pp.4038-4040已提出了一种新的其中苯基被硝基取代的苯亚甲基钌催化剂。
在下面本发明的问题是提供了一种在工业水平上制备式I的大环化合物的方法，其中用较少量的催化剂、更好的转化速率(turn-over rate)、高产率和改善的room-time产率。
令人惊奇地发现，当用苯亚甲基钌催化剂进行该环化易位反应时，可获得具有较少不希望的副产物的较好的转化速率，其中该苯亚甲基的苯基被硝基取代，可有效地使用少于1mol％量的苯亚甲基钌催化剂。
发明概述
因此，本发明涉及制备式I的大环化合物的改善的方法，
其中
R2为羟基、离去基团或式II的基团，
Figure A20048000963900082
W为CH或N，
R21为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R23)2，其中每个R23独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R22为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C3-6环烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的五-、六-或七-员饱和或不饱和的杂环；所述环烷基、芳基或Het被R24所取代，其中R24为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25；或NH-C(O)-NH-R25，其中每个R25独立地为：H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R24为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R28为H、卤素或C1-6烷基，优选为H；
R3为羟基、NH2或式-NH-R31的基团，其中R31为C6或10芳基、杂芳基、-C(O)-R32、-C(O)-NHR32或-C(O)-OR32，其中R32为C1-6烷基或C3-6环烷基；
D为3-7个原子饱和的亚烷基链；和
A为式-C(O)-NH-R5的酰胺，其中R5选自：C1-8烷基、C3-6环烷基、C6或 10芳基、C7-16芳烷基；和SO2R5A，其中R5A为C1-8烷基、C3-7环烷基或{C1-6烷基-C3-7环烷基}，或
A为羧酸或其药学上可接受的盐或酯；
所述方法包括在式IV的钌催化剂存在下，使式III的二烯化合物进行易位环化反应，
Figure A20048000963900091
其中R2、R3和A如上文中所定义；和D’代表3-7个原子饱和的亚烷基链；
Figure A20048000963900092
其中
X1和X2每个独立地代表阴离子配位体；
L代表中性电子给体配位体；和
R4代表C1-6烷基、C2-6链烯基或C6-12芳基-C1-6烷基。
发明详述
所用的术语和常规的定义
文中没有特别定义的术语的含义可由本领域一般技术人员根据所公开的内容和上下文给出。如说明书中所用的，然而除非特别指出与此含义相反，具有所示含义和下述惯例的下列术语在下文中。
在下面定义的基团、基(radical)或部分中，通常在基团的前面具体地说明碳原子数，例如C1-6烷基指的是具有1-6个碳原子的烷基或基(radical)。通常，对于包括两个或多个亚基团(subgroups)的基团，最后命名的基团是基团的连接点，例如“硫代烷基”指的是式HS-Alk-的单价基团。除非另外指出，在所有式和基团中假定并获得术语的常规定义和常规的稳定原子价。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“C1-6烷基”指的是含1-6个碳原子的非环状的、直链或支链的烷基取代基，并且包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“C3-6环烷基”指的是含3-6个碳原子的环烷基取代基，并且包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如文中所用的术语“饱和的亚烷基链”指的是通过由饱和的直链或支链的脂肪族烃的每个末端除去一个氢原子而衍生得到的二价烷基取代基，并包括例如CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“C1-6烷氧基”指的是取代基C1-6烷基-O-，其中烷基为如上所定义的含最多六个碳原子。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和1，1-二甲基乙氧基。该最后的取代基通常称作叔丁氧基。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“C3-6环烷氧基”指的是含3-6个碳原子的取代基C3-6环烷基-O-。
如文中所用的术语“C2-7烷氧基-C1-6烷基”指的是取代基C2-7烷基-O-C1-6烷基，其中烷基为如上所定义的含最多六个碳原子。
如文中所用的术语“卤素”指的是选自溴、氯、氟或碘的卤素取代基。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“卤代烷基”指的是非环状的、直链或支链的烷基取代基，其具有一个或多个氢被选自溴、氯、氟或碘的卤素所取代。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“硫代烷基”指的是非环状的、直链或支链的含有巯基(HS)基团作为取代基的烷基取代基。硫代烷基的一个实例为硫代丙基，如HS-CH2CH2CH2-是硫代丙基的一个实例。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“C6或C10芳基”指的是含6个碳原子的芳香单环体系或含10个碳原子的芳香二环体系，例如芳基包括苯基或萘基-环体系。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“C7-16芳烷基”指的是通过烷基连接的如上定义的芳基，其中烷基为如上所定义的含1-6个碳原子。芳烷基包括例如苄基和丁基苯基。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语″Het″指的是由含碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的环杂原子的五-、六-或七-员饱和或不饱和的(包括芳香)杂环中除去氢而衍生得到的单价取代基。合适的杂环实例包括：四氢呋喃、噻吩、二氮杂(diazepine)、异噁唑、哌啶、二噁烷、吗啉、嘧啶或
Figure A20048000963900111
术语″Het″还包括稠合至一个或多个其它环上的如上所定义的杂环，所述的其它环为杂环或其它任何环。一个实例包括噻唑并[4，5-b]-吡啶。尽管通常包括在术语″Het″的范围内，但文中所用的术语″杂芳基″明确地定义为双键形成芳香体系的不饱和的杂环。杂芳香体系的合适实例包括：喹啉、吲哚、吡啶、
Figure A20048000963900112
或
Figure A20048000963900113
术语“氧代”指的是作为取代基所连接的双键基团(＝O)。
术语“硫代”指的是作为取代基所连接的双键基团(＝S)。
除非在化合物的名称或结构中明确指出特定的立体化学或异构形式，通常，化学结构或化合物包括所有互变异构形式和异构形式和混合物，不管是单独的几何异构体还是旋光异构体还是异构体的外消旋或非-外消旋混合物。
在文中单独或与另外的取代基结合使用的术语“药学上可接受的酯”指的是式I化合物的酯，其中该分子中的任何羧基官能团，但优选末端羧基，被烷氧基羰基官能团所取代：
Figure A20048000963900114
其中，酯的R部分为选自烷基(如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基)；烷氧基烷基(如甲氧基甲基)；烷氧基酰基(如乙酰氧基甲基)；芳烷基(如苄基)；芳氧基烷基(如苯氧基甲基)；任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代的芳基(如苯基)。其他合适的前药酯见于Design of prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中，将其引入作为参考。当注入到哺乳动物中时，通常该药学上可接受的酯在体内水解，并转化为式I化合物的酸形式。考虑到上述酯，除非另外指出，任何出现的烷基部分有利地含有1-16个碳原子，特别是1-6个碳原子。存在在该酯中的任何芳基部分有利地包含苯基。特别地，该酯可为C1-16烷基酯、未取代的苄基酯或被至少一个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或三氟甲基所取代的苄基酯。文中所用的术语“药学上可接受的盐”包括那些由药学上可接受的碱所衍生的那些盐。合适的碱的实例包括胆碱、乙醇胺和乙二胺。Na+、K+和Ca++盐也包括在本发明的范围内(还参见Pharmaceutical salts，Birge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1977)， 66，1-19，将其引入作为参考)。
具体实施方案
在如下的合成方案中，除非另外指出，化学式中的所有取代基具有同式(I)中相同的含义。在下述合成方案中所用的反应物可如文中所述获得，或如果文中没有描述，它们可市售获得或可由市售的物质通过本领域已知的方法制备得到。某些起始物例如可通过国际专利申请WO 00/59929、WO 00/09543和WO 00/09558、美国专利6,323,180 B1和美国专利6,608,027 B1中所描述的方法制备得到。
最适宜的反应条件和反应时间可根据所用的具体反应物而不同。除非另外指出，溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域一般技术人员很容易地选择。合成实施例部分中提供了具体的操作。
优选地是由式III的二烯制备式I大环化合物的方法，其中使用式IV催化剂，其中
L为三烃基膦基团，优选为三-(C1-6烷基)-膦或三-(C3-8环烷基)-膦(phospine)基团，特别是三环己基膦基团；或下式的基团：
Figure A20048000963900121
其中R5和R6每个独立地代表氢原子或C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-12芳基或C6-12芳基-C1-6烷基，优选地为氢原子；或R5和R6一起形成双键；和R7和R8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-12芳基或C6-12芳基-C1-6烷基，优选地为可被一个、两个或三个选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团所取代的苯基；
X1和X2每个独立地代表卤素原子，优选为氯原子；和
R4代表C1-6烷基，优选为支链的C3-6烷基。
更优选地为式IV的钌催化剂，其中该硝基连接在相对于烷氧基基团R4-O-的连接点的对位。
特别优选地为制备式I的大环化合物的方法，其中该钌催化剂是式IVA化合物，
Figure A20048000963900131
其中R7和R8代表三甲基苯基，特别是基。
进一步更优选地是根据本发明制备式I的大环化合物的方法，其中该易位反应是在稀释剂存在下在40-120℃，优选60-100℃，特别是在约80℃的温度下进行的。
在另一优选的本发明的实施方案中，所述易位反应是在选自烷烃如正戊烷、正己烷或正庚烷，芳香烃如苯、甲苯或二甲苯，以及氯化烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或二氯乙烷的稀释剂存在下进行的。
进一步更优选地是制备式I的大环化合物的方法，其中式III的二烯化合物与式IV催化剂的摩尔比为1000∶1至100∶1，优选为500∶1至110∶1，特别是1∶250至1∶150。
通常制备式I的大环化合物的方法是在下列条件下进行的：式III的二烯化合物与稀释剂的比例为按重量计1∶400至按重量计1∶25，优选为按重量计1∶200至按重量计1∶50，特别是按重量计1∶150至按重量计1∶75。
进一步更优选地是制备式I的大环化合物的方法，其中R1部分是式(i)基团，
Figure A20048000963900141
D相对于A顺式
R2为式II的基团，和
W为N；
R21为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氯；
R22为H、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、苯基或选自下列的Het：
和
其中R24为H、C1-6烷基、NH-R25、NH-C(O)-R25；NH-C(O)-NH-R25，其中每个R25独立地为：H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R24为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基；
R28为H、溴或甲基，优选为H，或
R2为式-OSO2-R27的离去基团，其中R27选自对甲苯基、对溴苯基、对硝基苯基、甲基、三氟甲基、全氟丁基和2，2，2-三氟乙基。
在另一优选的式(I)化合物的实施方案中，其中R1部分为式(i)基团；
A为羧酸或其药学上可接受的盐或酯，更优选地为COOH；
W为N；
R21为C1-3烷氧基；
R22为
Figure A20048000963900145
其中R6为NH-(CO)m-(C1-4烷基)或NH-(CO)m-(C3-6环烷基)，m为0或1，优选为0；
R28为H或甲基，优选为H；
R3为NH-C(O)-OR10，其中R10为丁基、环丁基或环戊基；
D为5-原子饱和的亚烷基链；和
A为羧酸或其药学上可接受的盐或酯。
下面的表格列出了式(I)的代表性化合物。
下式的化合物：
Figure A20048000963900151
其中由14位至环丙基之间的键是相对于COOH顺式的(syn)，所述的13、14双键是顺式的(cis)，R28为H，并且R13、R4和R2如下所定义：
表1：
Figure A20048000963900152
Figure A20048000963900161
Figure A20048000963900171
或R28为甲基，并且由14位至环丙基之间的键是相对于COOH顺式的，所述的13、14双键是顺式的，并且R13、R4和R2如下所定义：
表2：
Figure A20048000963900181
表1的具体的代表性化合物为化合物号822。
另外的代表性的式(I)的化合物的具体化合物可在WO00/59929和美国专利6,608,027中找到，两者在此引用作为参考。
本发明的另一方面为式IA的大环化合物的制备方法，
其中R1、R3、R21、R22、R28、W、A和D具有式I给定的含义，所述方法包括下列步骤：
(i)在如上所定义的式IV的钌催化剂存在下，使式III的二烯化合物大环化，
Figure A20048000963900193
其中R1、R3、R27和A如上文中所定义；并且D’代表3至7个原子饱和的亚烷基链；和
(ii)使生成的式I大环化合物与式V化合物反应，
其中A、R1、R3、R27和D如上文中所定义；
Figure A20048000963900202
其中R21、R22、R28和W如上文中所定义。
式(V)的羟基-取代的喹啉化合物是已知的，如WO 00/59929、WO00/09543和WO 00/09558、美国专利6,323,180 B1和美国专利6,608,027 B1。
式IV催化剂可根据K.Grela等人，Angew.Chem.Iht.Ed.2002，41，No.21pp.4038-4040中所描述的方法制备得到，将其完全的公开引入本文作为参考。式IV催化剂优选是在过渡金属盐如Cu(I)盐特别是CuCl的存在下，根据下面的反应方案通过使式V的2-烷氧基-硝基-茋(stilbene)化合物与式VI的钌化合物反应制备得到：
方案：
Figure A20048000963900203
优选的用于制备式IV催化剂的式VI的钌化合物为Grubb’s催化剂(L＝三环己基膦(tricyclohxylphosphine))、Nolan’s催化剂(L＝1，3-二基-二氢-咪唑啉-2-基)和Scholl’s催化剂(L＝1，3-二基咪唑烷-2-基)，其可以按照国际专利申请WO00/71554中所述的进行制备：
Figure A20048000963900211
                    Scholl’s催化剂
为了更全面地理解本发明，描述了下面的实施例。这些实施例是用于解释说明本发明实施方案的目的，并不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
步骤A：(L)-N-Boc-反-羟基脯氨醇的制备
Figure A20048000963900212
将(L)-反-羟基脯氨醇(prolinol)(249.8g，1.905mol)溶于水(375ml)和45％氢氧化钠溶液(203g，2.286mol)中。加入叔丁醇(106g)。将反应混合物加热至50℃，并缓慢加入溶于THF(425ml)中的无水Boc2O(424g，1.943mol)溶液。在加入反应混合物后，于50℃保持-1小时，从溶液中蒸除THF。用浓HCl(204g，2.076mol)将pH调节至约3，然后将产物用甲基-异丁酮(MIBK)(1l)萃取，并再次用MIBK(375ml)萃取。加热该有机层，并蒸除部分溶剂以除去痕量的水。通过加入甲基环己烷(MCH，1.25l)将产物从此溶液中结晶出来，分离出来，用MCH(375ml)洗两次，并于40℃干燥过夜，制备得到产率为77-78％的无色结晶，Fp＝126-128℃。
步骤B：内酯化作用
将1a(416,3g，1.8mol)溶于四氢呋喃(THF，2.081)中，并用冰冷却至-5至-10℃。加入甲磺酰氯(392g，3.4mol)和N-甲基吡咯烷(429g，5mol)，并将混合物于-5℃搅拌1小时。将混合物用水洗，并加热至回流。倒入二噁烷(2,08l)，并蒸除THF。在冷却至室温后，加入二异丙基乙基胺(DIPEA，233g，1.8mol)，并将混合物加热至回流。1小时后，蒸除部分溶剂(830ml)，冷却至环境温度，并倒入KHSO4-溶液(14.4g的2.08l水溶液)，并将该溶液冷却至室温。将生成的结晶用抽滤漏斗分离，用水洗并于45℃干燥过夜，制备得到产率为78-82％的无色针状的1b，Fp＝111℃。
步骤C：脱保护
Figure A20048000963900221
将1b(267g，1.25mol)溶于MIBK(1467ml)中。将此混悬液加热至50℃直到1b完全溶解，并蒸除部分溶剂(130ml)以除去痕量的水。将甲磺酸(240g，2.5mol)慢慢地加入到该反应混合物中。使反应混合物冷却至室温，并将生成的结晶用抽滤漏斗分离，用丙酮洗两次(每次400ml)，并于40℃干燥过夜，制备得到产率为93-98％的无色结晶的1c，208-210℃。
步骤D：二肽的合成
将2-(N-环戊氧基羰基-氨基)-壬-8-烯酸*二环己基胺(61.4g，132mmol)溶于甲苯(160ml)中，并将生成的溶液用稀硫酸(5.3g的80ml水溶液)和水(80ml)洗。在相分离后，将溶液用活性炭处理并过滤，并将生成的溶液储存于室温下。将 1c(24.9g，119mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC*HCl 6.8g，140mmol)悬浮于二氯甲烷(140ml)中，并冷却至室温。将混悬液用先前生成的2-(N-环戊氧基羰基-氨基)-壬-8-烯酸溶液处理。向此混悬液中，慢慢加入DIPEA(16.3g，130mmol)，同时使该反应保持在氮气下于低于20℃的温度下。过滤该混悬液，并将生成的溶液用水(80ml)、稀乙酸(1.3g的80ml的水溶液)、5％碳酸氢钠溶液(80ml)、并再次用水(80ml)洗。在相分离后，减压蒸除二氯甲烷。可将生成的溶液直接用于下一步骤。另外，可通过用MCH将产物结晶分离出来以得到淡黄色溶液的产率为95％(GC)的 1d，Fp＝58-60℃。
实施例2
步骤A：三肽 2a的制备
Figure A20048000963900231
将1-氨基-2-乙烯基-环丙-1-基羧酸甲酯(10.0g，23.7mmol，1.0当量)、1d(7.6g，24.2mmol，1.02当量)和2-乙基己酸钠(5.9g，35.6mmol，1.5当量)的水(43ml)和甲苯(12ml)的混合物于80℃搅拌2小时。对于后处理，于80℃加入甲苯(75ml)。搅拌并分离水层后，将该有机层用1M Na2CO3(3×30ml)、0.5MHCl(30ml)和水(2×30ml)洗。真空完全除去溶剂，制备得到11.7g，22.5mmol，(95％)的淡黄色油状的2a；纯度＞95％(峰-面积HPLC)。
步骤B： 2a的对溴苯磺酸酯化
Figure A20048000963900241
在室温下，向2a(10.7g，18.5mmol，1.0当量)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO，3.3g，29.7mmol，1.6当量)和甲苯(23ml)的混合物中慢慢加入对溴苯磺酰氯(6.6g，26.0mmol，1.4当量)的甲苯(15ml)溶液。将混合物搅拌2小时。对于后处理，将该有机层用1M Na2CO3(2×21ml)洗，用THF(21ml)稀释，并用0.5M HCl(21ml)和水(2×21ml)洗。真空完全除去溶剂，制备得到淡橙色油状的12.3g，16.7mmol的2b(90％)；纯度＞95％(峰-面积HPLC)。将该粗产物用活性炭处理是合适的。
实施例3： 2b的易位作用
Figure A20048000963900242
步骤A：催化剂的制备
Figure A20048000963900243
3a钌催化剂
根据K.Grela等人，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，No.21 pp.4038-4040中所公开的方法制备得到该钌催化剂，该方法如下：
将0.8ml(8mmol)2-碘丙烷加入到1.1g(8mmol)干燥的粉末状的碳酸钾、521mg碳酸铯、668mg(4mmol)2-羟基-5-硝基苯甲醛和25mL二甲基甲酰胺(DMF)的搅拌的混合物中。于环境温度下搅拌24小时后，真空除去DMF，并将残余物倒入到50ml的水中，并用25ml叔丁基甲基醚(TBME)萃取四次。将合并的有机萃取液用盐水洗，干燥并真空浓缩。将该粗的产物通过硅胶柱色谱法(环己烷∶乙酸乙酯：8∶2)纯化，制备得到850mg的低熔点黄色结晶的2-异丙氧基-5-硝基苯甲醛。于-78℃将正丁基锂的己烷(1.8mL，2.7mmol，1.5M)溶液加入到932mg(2.53mmol)三苯基甲基鏻溴化物的2mL四氢呋喃(THF)的搅拌溶液中。于-78℃，将379mg(1.81mmol)2-异丙氧基-5-硝基苯甲醛的2mLTHF溶液加入其中。将该反应混合物温热至环境温度下，并于环境温度下搅拌10小时。将反应混合物倒入到饱和的氯化铵溶液中，并用100ml的TBME稀释。过滤除去该固体物质，并将该粗产物通过短的二氧化硅柱，浓缩并使用硅胶柱色谱法(环己烷∶乙酸乙酯：8∶2)纯化，制备得到淡黄色油状的236mg(63％)的2-异丙氧基-5-硝基茋(stilbene)。
将38mg(0.18mmol)2-异丙氧基-5-硝基茋(stilbene)的4mL二氯甲烷溶液加入到153mg(0.18mmol)Scholl’s催化剂、18mg(0.18mmol)CuCl和18mL二氯甲烷的混合物中，并在惰性气体下于30℃搅拌1小时。真空浓缩生成的反应混合物，并通过柱色谱法在二氧化硅上纯化。用环己烷∶乙酸乙酯(5∶2)洗脱，制备得到绿色微晶固体的100mg(83％)的催化剂3a。
该光谱数据与K.Grela等人，loc.cit中所公开的具有很好的一致性。
3b THP溶液
在氮气下，将23.5g四羟基甲基鏻氯化物(phosphoniumchlorid)(80％，98.7mmol)溶于异丙醇(35ml)中。然后在5分钟内，加入12.1g(98.7mmol)的45％KOH溶液，同时使该溶液冷却(温度为20-25℃)。在氮气下，将该混悬液搅拌再搅拌30分钟后，过滤混合物，并将无机的残余物用20ml除气后的(degassed)异丙醇洗。将合并的异丙醇溶液储存在氮气下直至使用。
步骤C：易位反应(Metathesis reaction)：
通过鼓入氮气将810ml的甲苯进行脱气。将7.02g(9.5mmol)的2b溶于10ml除气后的甲苯中，并加入到反应烧瓶中。将该溶液加热至80℃，并在氮气下用3小时的时间，分四批加入0.032g(0.048mmol)新近制备的催化剂3a。在相同温度下进一步搅拌60分钟后，通过HPLC检测该转化。在冷却至60℃后，将2.3g(2.8mmol)的THP混悬液3b加入到该反应混合物中。在于60℃搅拌5小时后，将混合物冷却至室温，并用40ml除气后的水、40ml的0.5M HCl、40ml的0.5M NaHCO3溶液和40ml水萃取两次。于50℃真空(150mbar)蒸除约695ml甲苯，并将残余物于50℃用1.4g活性炭(活性炭L2S)处理。将剩余的液体加入到210ml预先冷却的甲基环己烷(5℃)中。于5℃进一步搅拌60分钟后，过滤沉淀物，并用100ml甲基环己烷洗(两次)。于30℃真空干燥该白色固体，制备得到几乎为白色粉末的5.78g(85.6％)的(I)。
实施例4：化合物4的合成
在55-65℃，将(1当量)Cs2CO3、(1当量)2-(2-异丙基氨基噻唑-4-基)-4-羟基-7-甲氧基喹啉(chinolin)和I(1当量)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)的混合物搅拌8小时。在完成该反应后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用2,5％ NaHCO3溶液萃取。将该有机层用2,5％ NaHCO3溶液和NMP的混合物萃取三次。将该有机层用活性炭处理，过滤，并将产物通过加入正庚烷(或甲基环己烷)来结晶。将该混悬液冷却至5℃，过滤沉淀物，并用乙酸乙酯/正庚烷(或乙酸乙酯/甲基环己烷)洗，并真空干燥，制备得到白色结晶的60-70％的4。如果必需(质量)，可将该产物由乙酸乙酯/甲基环己烷重结晶。
实施例5：4的皂化作用
Figure A20048000963900271
将20g(0.025mol)的4溶于160ml的THF中，并将2.45g(0.0583mmol)的LiOH*H2O加入到此溶液中。加入54ml水后，将该反应混合物于40-45℃的温度下搅拌至少8小时。转化完成(HPLC)后，将该混合物冷却至20-25℃。分离两层(分离出少量的水层)后，将54ml的乙醇加入到该有机层中，并通过加入1M HCl溶液将pH调节至pH为5.5-5.7。将混合物温热至40-45℃，并用至少30分钟的时间(40-45℃)加入80ml的水。将混合物于40-45℃的温度进一步搅拌60分钟。于40-45℃的温度用至少30分钟的时间另外加入80ml的水，并在相同温度下将该混合物再搅拌60分钟。将该混悬液冷却至20-25℃，并于此温度下搅拌1小时。过滤后，将沉淀物用20ml的水洗三次，并于35℃真空干燥(少量的N2气流)，制备得到17.7-18.7g的粗产物5(90-95％)。
于20-25℃，将10g(0.0129mmol)粗的5溶于100ml的乙醇中。然后将该溶液用活性炭(5-20％)处理，过滤，并用1小时的时间于70-75℃加入240ml的水。用至少1小时的时间将混合物冷却至25-30℃。过滤后，将沉淀物用40ml的1.7/1的乙醇/水混合物洗，并于45℃真空干燥(少量的氮气气流)，制备得到9.2-9.7g纯的5(92-97％)，其含有3-5％的水。

Claims (9)

1.一种制备式I的大环化合物的方法，
其中
R2为羟基、离去基团或式II的基团，
W为CH或N，
R21为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R23)2，其中每个R23独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R22为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C3-6环烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的五-、六-或七-员饱和或不饱和的杂环；所述环烷基、芳基或Het被R24所取代，其中R24为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25；或NH-C(O)-NH-R25，其中每个R25独立地为：H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R24为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R28为H、卤素或C1-6烷基；
R3为羟基、NH2或式-NH-R31的基团，其中R31为C6或10芳基、杂芳基、-C(O)-R32、-C(O)-NHR32或-C(O)-OR32，其中R32为C1-6烷基或C3-6环烷基；
D为3-7个原子饱和的亚烷基链；和
A为式-C(O)-NH-R5的酰胺，其中R5选自：C1-8烷基、C3-6环烷基、C6或 10芳基、C7-16芳烷基；和SO2R5A，其中R5A为C1-8烷基、C3-7环烷基或{C1-6烷基-C3-7环烷基}，或
A为羧酸或其药学上可接受的盐或酯；
所述方法包括在式IV的钌催化剂存在下，使式III的二烯化合物进行易位环化反应，
其中R2、R3和A如上文中所定义；和D’代表3-7个原子饱和的亚烷基链；
Figure A2004800096390003C2
其中
X1和X2每个独立地代表阴离子配位体；
L代表中性电子给体配位体；和
R4代表C1-6烷基、C2-6链烯基或C6-12芳基-C1-6烷基。
2.根据权利要求1的制备式I的大环化合物的方法，其中式IV中的L为三烃基膦基团或下式的基团：
Figure A2004800096390003C3
其中
R5和R6每个独立地代表氢原子或C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-12芳基或C6-12芳基-C1-6烷基；或
R5和R6一起形成双键；和
R7和R8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-12芳基或C6-12芳基-C1-6烷基；
X1和X2每个独立地代表卤素原子；和
R4代表C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2的制备式I的大环化合物的方法，其中所述的钌催化剂为式IVA化合物：
其中R7和R8代表基。
4.根据权利要求1-3中任一项的制备式I的大环化合物的方法，其中R1部分为式(i)的基团：
Figure A2004800096390004C2
                         D相对于A顺式
R2为式II的基团；和
W为N；
R21为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氯；
R22为H、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、苯基或选自下列的Het：
Figure A2004800096390004C3
Figure A2004800096390004C4
和
其中R24为H、C1-6烷基、NH-R25、NH-C(O)-R25；NH-C(O)-NH-R25，其中每个R25独立地为：H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R24为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基；
R28为H、溴或甲基；或
R2为式-OSO2-R27的离去基团，其中R27选自对甲苯基、对溴苯基、对硝基苯基、甲基、三氟甲基、全氟丁基和2，2，2-三氟乙基。
5.根据权利要求1-4中任一项的制备式I的大环化合物的方法，其中所述易位反应是在稀释剂存在下在40-120℃的温度下进行的。
6.根据权利要求1-5中任一项的制备式I的大环化合物的方法，其中所述易位反应是在选自烷烃、芳香烃、氯化烃的稀释剂存在下进行的。
7.根据权利要求1-6中任一项的制备式I的大环化合物的方法，其中式III的二烯化合物与式IV催化剂的摩尔比为1000∶1至100∶1。
8.根据权利要求1-7中任一项的制备式I的大环化合物的方法，其中式III的二烯化合物与稀释剂的比例为按重量计1∶400至按重量计1∶25。
9.一种制备式I的大环化合物的方法，
其中R1、R3、R21、R22、R28、W、A和D具有权利要求1中给定的含义，所述方法包括下列步骤：
(i)在式IV的钌催化剂存在下，使式III的二烯化合物进行大环化，
Figure A2004800096390005C2
其中R1、R3和A如权利要求1或2所定义，并且R27选自对甲苯基、对溴苯基、对硝基苯基、甲基、三氟甲基、全氟丁基和2，2，2-三氟乙基；和D’代表3至7个原子饱和的亚烷基链；
Figure A2004800096390006C1
其中
X1和X2每个独立地代表阴离子配位体；
L代表中性电子给体配位体；和
R4代表C1-6烷基、C2-6链烯基或C6-12芳基-C1-6烷基；和
(ii)使生成的式I的大环化合物
其中A、R1、R3和D如权利要求1或2所定义，并且R27如上步骤(i)中所定义；
与式V化合物反应，
其中R21、R22、R28和W如权利要求1或2所定义。
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