KR20060008877A - 루테늄 착물 촉매 존재하의 복분해 반응에 의한거대사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents
루테늄 착물 촉매 존재하의 복분해 반응에 의한거대사이클릭 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060008877A KR20060008877A KR1020057019240A KR20057019240A KR20060008877A KR 20060008877 A KR20060008877 A KR 20060008877A KR 1020057019240 A KR1020057019240 A KR 1020057019240A KR 20057019240 A KR20057019240 A KR 20057019240A KR 20060008877 A KR20060008877 A KR 20060008877A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- cycloalkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 title 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 diene compound Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000005003 perfluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- ZJQLZZWVCYKIJB-UHFFFAOYSA-N methylbenzene;ruthenium Chemical compound [Ru].[CH]C1=CC=CC=C1 ZJQLZZWVCYKIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 0 **1C*(*)CC1 Chemical compound **1C*(*)CC1 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- TZPVPJUHWLYGSL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O TZPVPJUHWLYGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYCKJGNJMIWCQ-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-(2-phenylethenyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 NJYCKJGNJMIWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIXRDZUPPXINBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentyloxycarbonylamino)non-8-enoic acid Chemical compound C=CCCCCCC(C(=O)O)NC(=O)OC1CCCC1 UIXRDZUPPXINBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBQBIMJLSBBGE-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(2-phenylethenyl)-1-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=CC1=CC=CC=C1 IZBQBIMJLSBBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N UNPD92016 Natural products C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HEPZUSCSZCGDFO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-amino-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CC1C=C HEPZUSCSZCGDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
- B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2265—Carbenes or carbynes, i.e.(image)
- B01J31/2269—Heterocyclic carbenes
- B01J31/2273—Heterocyclic carbenes with only nitrogen as heteroatomic ring members, e.g. 1,3-diarylimidazoline-2-ylidenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/006—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length of peptides containing derivatised side chain amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
- C07K1/088—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents containing other elements, e.g. B, Si, As
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/50—Redistribution or isomerisation reactions of C-C, C=C or C-C triple bonds
- B01J2231/54—Metathesis reactions, e.g. olefin metathesis
- B01J2231/543—Metathesis reactions, e.g. olefin metathesis alkene metathesis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/821—Ruthenium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
발명의 배경
1. 기술 분야
본 발명은 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
2. 배경 정보
화학식 I의 거대사이클릭 화합물은 국제 공개공보 제WO 00/59929호로부터 공지되어 있다. 상기 국제 공개공보에 기재되어 있는 화합물은 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 고도의 활성제이다. 이러한 화합물의 제조방법은, 특정 반 응성 그룹의 보호 및 탈보호를 포함하는 다수의 합성 단계를 포함함으로써, 전반적으로 수율이 불충분해진다. 또한, 상기 국제 공개공보에는 다음 화학식의 화합물들로부터 선택된 루테늄계 촉매를 사용하여 올레핀 복분해(olefin metathesis)를 통해 거대사이클릭을 형성한다고 제안되어 있다.
불행하게도, 이러한 반응은 단지 극도로 희석된 반응 시스템에서만 수행할 수 있으며, 완결을 위해 장시간이 소요된다. 또한, 반응을 완결시키기 위해, 이러한 촉매가 비교적 다량(5.5 내지 30mol%) 필요하다.
최근에, 문헌[참조: K. Grela et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41, No. 21 pp. 4038-4040]에는 페닐 그룹이 니트로 그룹에 의해 치환된 신규한 벤질리덴 루테늄 촉매가 제안되어 있다.
본 발명의 과제는, 소량의 촉매를 사용하여 공업적 규모로 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 턴-오버율(turn-over rate)을 더 우수하게 하고 수율을 더 높이며 룸-타임 수율(room-time yield)이 개선되도록 하는 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 폐환 복분해 반응이, 벤질리덴 그룹의 페닐 그룹이 니트로 그룹에 의해 치환되며 1mol% 미만의 양으로 효율적으로 사용될 수 있는 벤질리덴 루테늄 촉매를 사용하여 수행되는 경우, 바람직하지 않은 부산물이 더 적으면서 더 우수한 턴-오버율을 성취할 수 있음을 밝혀냈다.
발명의 간단한 요약
따라서, 본 발명은 화학식 III의 디엔 화합물을 화학식 IV의 루테늄 촉매의 존재하에 복분해 폐환 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I, III 및 IV에서,
R2는 하이드록시 그룹, 이탈 그룹 또는 화학식 II의 그룹이고,
R3은 하이드록시, NH2 또는 화학식 -NH-R31의 그룹[여기서, R31은 C6 또는 10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-R32, -C(O)-NHR32 또는 -C(O)-OR32(여기서, R32는 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다)이다]이며,
D는 포화된 3 내지 7원 알킬렌 쇄이고,
A는 화학식 -C(O)-NH-R5의 아미드[여기서, R5는 C1 -8 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, C7 -16 아르알킬 및 S02R5A(여기서, R5A는 C1 -8 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C1 -6 알킬-C3 -7 사이클로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이거나,
A는 카복실산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이고,
D'는 포화된 3 내지 7원 알킬렌 쇄이며,
Xl 및 X2는 각각 독립적으로 음이온 리간드이고,
L은 중성 전자 공여체 리간드이며,
R4는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C6 - l2 아릴-Cl-6 알킬 그룹이다.
위의 화학식 II에서,
W는 CH 또는 N이고,
R21은 H, 할로, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, 하이드록시 또는 N(R23)2(여기서, 각각의 R23은 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다)이며,
R22는 H, 할로, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 티오알킬, C1-6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, C2 -7 알콕시알킬, C6 또는 10 아릴 또는 Het{여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이며, 사이클로알킬, 아릴 또는 Het는 R24[여기서, R24는 H, 할로, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, NO2, N(R25)2, NH-C(O)-R25 또는 NH-C(O)-NH-R25(여기서, 각각의 R25는 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다)이거나, R24는 NH-C(O)-OR26(여기서, R26은 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다)이다]로 치환된다}이고,
R28은 H, 할로 또는 C1 -6 알킬, 바람직하게는 H이다.
발명의 상세한 설명
사용한 용어 및 사항의 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어들은, 명세서와 문맥을 고려하여 당해 기술분야의 숙련가에게 알려져 있는 의미를 나타낼 것이다. 그러나, 명세서에 사용한 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 다음 용어들은 나타낸 의미를 가지며, 다음 사항에 충실한다.
아래에 정의하는 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소원자 수는 종종 그룹에 앞서 기재되는데, 예를 들면, C1 -6 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하부그룹을 포함하는 그룹에서, 마지막 명칭의 그룹은 라디칼 부착점으로서, 예를 들면, "티오알킬"은 화학식 HS-Alk-의 1가 라디칼을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 용어 조절 및 통상의 안정한 원자가의 통상적인 정의는 모든 화학식과 그룹에서 가정되고 성취된다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "Cl-6 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 비환식 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미하 며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "C3 -6 사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 치환체를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용한 "포화된 알킬렌 쇄"라는 용어는 포화된 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소의 각각의 말단으로부터 하나의 수소원자를 제거하여 유도된 2가 알킬 치환체를 의미하며, 예를 들면, CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-를 포함한다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "Cl-6 알콕시"라는 용어는 치환체 C1 -6 알킬-O-(여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같이 6개 이하의 탄소원자를 함유한다)를 의미한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 1,1-디메틸에톡시를 포함한다. 마지막 치환체는 3급-부톡시로서 통상적으로 공지되어 있다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "C3 -6 사이클로알콕시"라는 용어는 탄소수 3 내지 6의 치환체 C3 -6 사이클로알킬-0-를 의미한다.
본원에서 사용한 "C2 -7 알콕시-C1 -6 알킬"이라는 용어는 치환체 C2 -7 알킬-O-Cl-6 알킬(여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같이 6개 이하의 탄소원자를 함유한다) 을 의미한다.
본원에서 사용한 "할로"라는 용어는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "할로알킬"이라는 용어는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도로부터 선택된 할로겐에 대해 치환된 하나 이상의 수소를 갖는 비환식의 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미한다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "티오알킬"이라는 용어는 치환체로서 티올(HS) 그룹을 함유하는 비환식의 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미한다. 티오알킬 그룹의 예는 티오프로필이며, 예를 들면, HS-CH2CH2CH2-는 티오프로필 그룹의 한 예이다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "C6 또는 C10 아릴"이라는 용어는 탄소수 6의 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 탄소수 10의 방향족 비사이클릭 시스템을 의미한다. 예를 들면, 아릴은 페닐 또는 나프틸 환 시스템을 포함한다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "C7 -16 아르알킬"이라는 용어는 위에서 정의한 바와 같이, 알킬 그룹을 통해 결합되어 있는 아릴을 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같이 탄소원자를 1 내지 6개 함유한다. 아르알킬은, 예를 들면, 벤질 및 부틸페닐을 포함한다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "Het"라는 용어는 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화된(방향족을 포함함) 5 내지 7원 헤테로사이클과, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자로부터 수소를 제거하여 유도된 1가 치환체를 의미한다. 적합한 헤테로사이클의 예로는 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디아제핀, 이속사졸, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 피리미딘 또는 화학식 의 화합물을 포함한다.
"Het"라는 용어는 위에서 정의한 바와 같이 하나 이상의 기타 사이클에 융합되어 있는 헤테로사이클 또는 임의의 기타 사이클도 포함한다. 이러한 한 예에는 티아졸로[4,5-b]-피리딘을 포함한다. "Het"라는 용어에 일반적으로 포함될지라도, 본원에서 사용한 "헤테로아릴"이라는 용어는 명확히 이중 결합이 방향족 시스템을 형성하는 불포화된 헤테로사이클로 한정된다. 헤테로방향족 시스템의 적합한 예로는 퀴놀린, 인돌, 피리딘, , , , , , , 또는 를 포함한다.
"옥소"라는 용어는 치환체로서 부착되어 있는 이중 결합된 그룹(=O)을 의미한다.
"티오"라는 용어는 치환체로서 부착되어 있는 이중 결합된 그룹(=S)을 의미한다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태를 화합물명 또는 구조에 구체 적으로 제시하지 않는 한, 개개의 기하학적 이성체, 광학 이성체, 또는 이성체의 라세미체성 또는 비라세미체성 혼합물이든지 간에, 화학 구조 또는 화합물의 모든 토토머 형태 및 이성체 형태 및 혼합물이 의도된다.
단독으로 또는 또 다른 치환체와 결합되어 있는, 본원에서 사용한 "약제학적으로 허용되는 에스테르"라는 용어는, 분자의 카복실 관능기, 바람직하게는 카복시 말단이 알콕시카보닐 관능기{[여기서, 에스테르의 R 잔기는 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 3급-부틸, n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 알콕시아실(예: 아세톡시메틸), 아르알킬(예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 및 할로겐, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된 아릴(예: 페닐)로부터 선택된다]}에 의해 대체되는 화학식 I의 화합물의 에스테르를 의미한다. 기타 적합한 프러드럭 에스테르는 본원에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]에 밝혀져 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 일반적으로 포유동물내에 주입되는 경우 생체 내에서 가수분해되며 화학식 I의 화합물의 산 형태로 변형된다. 위에서 기재한 에스테르에 관해, 달리 언급하지 않는 한, 존재하는 모든 알킬 잔기는 유리하게는 1 내지 16개, 특히 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다. 이러한 에스테르 내에 존재하는 모든 아릴 잔기는 유리하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히, 에스테르는 C1 -16 알킬 에스테르, 불포화된 벤질 에스테르, 또는 하나 이상의 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 니트로 또는 트리플루 오로메틸로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다. 본원에서 사용한 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 약제학적으로 허용되는 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 염기의 예로는 콜린, 에탄올아민 및 에틸렌디아민을 포함한다. Na+, K+ 및 Ca++ 염도 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 사려된다[참조: Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, 본원에 참조문헌으로 인용되어 있음].
발명의 양태
아래의 합성 반응식에서, 달리 언급하지 않는 한, 화학식에서의 모든 치환체 그룹은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. 아래에 기재되어 있는 합성 반응식에 사용한 반응물은 본원에 기재되어 있는 바와 같이 수득할 수 있거나, 본원에 기재되어 있지 않는 경우, 그 자체는 시판중이거나 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법에 의해 시판중인 물질로부터 제조할 수 있다. 특정 출발 물질은, 예를 들면, 제 공개공보 제WO 00/59929호, 국제 공개공보 제WO 00/09543호, 국제 공개공보 제WO 00/09558호, 미국 특허 제6,323,180 B1호 및 미국 특허 제6,608,027 B1호에 기재되어 있는 방법으로 수득할 수 있다.
최적 반응 조건과 반응 시간은 사용한 특정 반응물에 따라 변할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 것이다. 특정 공정은 합성 실시예 부분에 제공되어 있 다.
L이 트리하이드로카빌포스핀 그룹, 바람직하게는 트리-(C1 -6 알킬)-포스핀 또는 트리-(C3 -8 사이클로알킬)-포스핀 그룹, 특히 트리사이클로헥실포스핀 그룹, 또는 화학식 VI의 그룹이고, X1 및 X2가 각각 독립적으로 할로겐원자, 바람직하게는 염소원자이며, R4가 C1 -6 알킬 그룹, 바람직하게는 분지된 C3 -6 알킬 그룹인 화학식 IV의 촉매를 사용하여, 화학식 III의 디엔으로부터 화학식 I의 거대사이클릭 화합물을 제조하는 방법이 바람직하다:
위의 화학식 VI에서,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C6 -12 아릴 또는 C6 -12 아릴-C1 -6 알킬 그룹, 바람직하게는 수소원자이거나,
R5와 R6은 함께 이중 결합을 형성하고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C6 -12 아릴 또는 C6 -12 아릴-C1 -6 알킬 그룹, 바람직하게는 할로겐원자, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시 그 룹으로 이루어진 그룹으로부 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이다.
질소그룹이 알콕시 그룹 R4-O-의 부착점에 대해 파라-위치에 부착되어 있는 화학식 IV의 루테늄 촉매가 보다 바람직하다.
루테늄 촉매가 화학식 IVA의 화합물인 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법이 특히 바람직하다.
위의 화학식 IVA에서,
R7 및 R8은 트리메틸페닐 그룹, 특히 메시틸 그룹이다.
복분해 반응이 희석제의 존재하에 40 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃, 특히 약 80℃의 온도 범위에서 수행되는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법이 추가로 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 복분해 반응은 알칸(예: n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) 및 염소화된 탄화수소(예: 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 또는 디클로로에탄)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제의 존재하에 수행된다.
화학식 III의 디엔 화합물 대 화학식 IV의 촉매의 몰 비가 1000:1 내지 100:1, 바람직하게는 500:1 내지 110:1, 특히 1:250 내지 1:150의 범위인, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법이 추가로 바람직하다.
일반적으로, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법은 화학식 III의 디엔 화합물 대 희석제의 중량 비가 1:400 내지 1:25, 바람직하게는 1:200 내지 1:50, 특히 1:150 내지 1:75 범위로 수행된다.
R1 잔기가 화학식 i의 그룹이고, R2가 화학식 II의 그룹이거나, 화학식 -OSO2-R27의 이탈 그룹(여기서, R27은 p-톨릴, p-브로모페닐, p-니트로페닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로부틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며, R3, D 및 A가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법이 추가로 바람직하다:
[D는 A에 대해 신(syn)이다]
화학식 II
위의 화학식 II에서,
W는 N이며,
R21은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시 또는 클로로이고,
R22는 H, C1 -6 티오알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 또는 화학식 , , , , , , , , , 및 의 그룹[여기서, R24는 H, C1 -6 알킬, NH-R25, NH-C(O)-R25, NH-C(O)-NH-R25(여기서, 각각의 R25는 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다) 또는 NH-C(O)-OR26(여기서, R26은 Cl-6 알킬이다)이다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Het이며,
R28은 H, 브롬 또는 메틸, 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 양태에서,
R1 잔기는 화학식 i의 그룹이고,
A는 카복실산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 가장 바람직하게는 COOH이며,
W는 N이고,
R21은 Cl-3 알콕시이며,
R22는 화학식 의 그룹[여기서, R6은 NH-(CO)m-(C1 - 4알킬) 또는 NH-(CO)m-(C3-6 사이클로알킬)(이 때, m은 0 또는 1, 바람직하게는 0이다)이다]이고,
R28은 H 또는 메틸, 바람직하게는 H이며,
R3은 NH-C(O)-OR10(여기서, R10은 부틸, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다)이고,
D는 포화된 5원 알킬렌 쇄이며,
A는 카복실산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다.
다음 표 1A, 1B, 2A 및 2B에는 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물이 기재되어 있다:
다음 화학식의 화합물:
위의 화학식에서,
사이클로프로필 그룹에 대한 14위치로부터의 결합은 COOH에 대해 신이고,
13, 14 이중 결합은 시스이며,
R28은 H이고,
R13, R4 및 R2는 아래 표 1A 및 표 2A에서 정의하는 바와 같다:
또는, 다음 화학식의 화합물:
위의 화학식에서,
R28은 메틸이고,
사이클로프로필 그룹에 대한 14위치로부터의 결합은 COOH에 대해 신이며,
13, 14 이중 결합은 시스이고,
R13, R4 및 R2는 아래 표 2A 및 표 2B에서 정의하는 바와 같다:
표 1A 및 1B로부터의 대표적인 특정 화합물은 화합물 번호 82의 화합물이다.
대표적인 화학식 I의 화합물인 추가의 특정 화합물은 본원의 참조문헌으로 둘 다 인용되어 있는 국제 공개공보 제WO 00/59929호와 미국 특허 제6,608,027호에서 발견할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 III의 디엔 화합물을 위에서 정의한 바와 같이 화학식 IV의 루테늄 촉매의 존재하에 거대폐환시키는 단계(i) 및 생성된 화학식 I의 거대사이클릭 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계(ii)를 포함하는, 화학식 IA의 거대사이클릭 화합물의 제조방법이다.
화학식 III
화학식 I
위의 화학식 I, IA, III 및 V에서,
R1, R3, R21, R22, R27, R28, W, A, D는 위에서 정의한 바와 같고,
D'는 포화된 3 내지 7원 알킬렌 쇄이다.
하이드록실 치환된 화학식 V의 퀴놀린 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 00/59929호, 제WO 00/09543호 및 제WO 00/09558호, 미국 특허 제6,323,180 B1호 및 미국 특허 제6,608,027 B1호로부터 공지되어 있다.
화학식 IV의 촉매는 본원에 참조문헌으로 전문이 인용되어 있는 문헌[참조 K. Grela et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, No. 21 pp. 4038-4040]에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 IV의 촉매는 바람직하게는 화학식 V의 2-알콕시-니트로-스틸벤 화합물을 전이 금속염, 예를 들면, Cu(I) 염, 특히 CuCl의 존재하에 반응식 I에 따라 화학식 VI의 루테늄 화합물과 반응시켜 제조한다.
화학식 IV의 촉매를 제조하기 위한 바람직한 화학식 VI의 루테늄 화합물은, 그룹 촉매(여기서, L은 트리사이클로헥실포스핀이다), 놀란 촉매(여기서, L은 1,3-디메시틸-디하이드로-이미다졸린-2-일이다) 및 스콜 촉매(여기서, L은 1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일)로서, 국제 공개공보 제WO 00/71554호에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다:
본 발명을 보다 충분히 이해하기 위해, 다음 실시예가 기술된다. 이들 실시예들은 본 발명의 양태를 설명하기 위함이며, 어떤 경우에도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예 1
단계 A: (L)-N-Boc-트랜스-하이드록시프롤리놀의 제조방법
(L)-트랜스-하이드록시프롤리놀(249.8g, 1.905mol)을 물(375㎖)과 45% 수산화나트륨 용액(203g, 2.286mol)에 용해시킨다. 3급-부탄올(106g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, THF(425㎖)에 용해되어 있는 무수물 Boc20(424g, 1.943mol)을 서서히 첨가한다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 50℃에서 l/2 내지 1시간 동안 유지한 다음, THF를 용액으로부터 증류 제거한다. 진한 HC1(204g, 2.076mol)로 pH를 약 3으로 조절한 다음, 생성물을 메틸-이소부틸케톤(MIBK)(1ℓ)으로 추출한 다음, MIBK(375㎖)로 다시 추출한다. 유기 층을 가열하고, 용매의 일부를 증류 제거하여, 미량의 물을 제거한다. 메틸사이클로헥산(MCH, 1.25ℓ)을 첨가하여 생성물을 이러한 용액으로부터 결정화하고, 분리한 다음, MCH(375㎖)로 2회 세척하고, 40℃에서 밤새 건조시켜 무색 결정으로서 화합물(1a)(수율: 77 내지 78%)을 수득한다. Fp = 126-128℃.
단계 B: 락톤화
화합물(1a)(416.3g, 1.8mol)을 테트라하이드로푸란(THF, 2.08ℓ)에 용해시키고, 얼음을 사용하여 -5 내지 -10℃까지 냉각시킨다. 메실클로라이드(392g, 3.4mol)와 N-메틸피롤리딘(429g, 5mol)을 첨가하고, 혼합물을 -5℃에서 1½시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고, 가열 환류시킨다. 디옥산(2.08ℓ)을 부어넣고, THF를 증류 제거한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 233g, 1.8mol)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류시킨다. 1시간 후에, 용매(830㎖)의 일부를 증류 제거하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, KHS04 용액(물 2.08ℓ 중의 14.4g)을 부어 넣고, 용액을 실온으로 냉각시킨다. 생성된 결정을 흡인 깔때기를 사용하여 분리하고, 물로 세척한 다음, 45℃에서 밤새 건조시켜 무색 침상형으로서 화합물(1b)(수율: 78 내지 82%)을 수득한다. Fp = 111℃.
단계 C: 탈보호화
화합물(1b)(267g, 1.25mol)을 MIBK(1467㎖)에 용해시킨다. 화합물(1b)가 완 전히 용해될 때까지, 현탁액을 50℃까지 가열하고, 용매(130㎖)의 일부를 증류 제거하여, 미량의 물을 제거한다. 메탄 설폰산(240g, 2.5mol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 흡인 깔때기를 사용하여 분리하고, 아세톤(매회 400㎖)으로 2회 세척한 다음, 40℃에서 밤새 건조시켜 무색 결정으로서 화합물(1c)(수율: 93 내지 98%)을 수득한다. 208-210℃.
단계 D: 디펩티드의 합성
2-(N-사이클로펜틸옥시카보닐-아미노)-논-8-에노산ㆍ디사이클로헥실아민 (61.4g, 132mmol)을 톨루엔(160㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 묽은 황산(물 80㎖ 중의 5.3g)과 물(80㎖)로 세척한다. 상을 분리한 후에, 용액을 숯으로 처리하고, 여과한 다음, 생성된 용액을 실온에서 저장한다. 화합물(1c)(24.9g, 119mmol)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCㆍHC1 6.8g, 140mmol)를 디클로로메탄(140㎖)에 현탁시키고, 실온으로 냉각시킨다. 현탁액을 전에 생성된 2- (N-사이클로펜틸옥시카보닐-아미노)-논-8-에노산 용액으로 처리한다. 이러한 현탁액에, 반응물을 질소하에 20℃ 미만의 온도에서 유지하면서, DIPEA(16.3g, 130mmol)를 서서히 첨가한다. 현탁액을 여과하고, 생성된 용액을 물(80㎖), 묽은 아세트산(물 80㎖ 중의 1.3g), 5% 중탄산나트륨 용액(80㎖)으로 세척한 다음, 물(80㎖)로 다시 세척한다. 상을 분리한 후에, 디클로로메탄을 감압하에 증류 제거한다. 생성된 용액을 다음 단계에 직접 사용할 수 있다. 그렇지 않으면, 생성물을 MCH로 결정화함으로써 분리하여 황색 용액으로서 화합물(1d)(수율: 95%)(GC)을 수득한다. Fp = 58-60℃.
실시예 2
단계 A: 트리펩티드(2a)의 제조방법
물(43㎖)과 톨루엔(12㎖) 중의 메틸 1-아미노-2-비닐-사이클로프로프-1-일카복실레이트(10.0g, 23.7mmol, 1.0당량), 화합물(1d)(7.6g, 24.2mmol, 1.02당량) 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트(5.9g, 35.6mmol, 1.5당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 톨루엔(75㎖)을 80℃에서 첨감한다. 수성 층을 교반하고 분리한 후에, 유기 층을 1M Na2CO3(3 ×30㎖), 0.5M HC1(30㎖) 및 물(2 ×30㎖)로 세척한다. 용매를 진공하에 완전히 제거하여 담황색인 오일로서 화합물(2a)(95%)[11.7g, 22.5mmol, 순도: > 95%(피크 면적 HPLC)]를 수득한다.
단계 B: 화합물(2a)의 브로실화
화합물(2a)(10.7g, 18.5mmol, 1.0당량), 1,4-디아자비비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO, 3.3g, 29.7mmol, 1.6당량) 및 톨루엔(23㎖)의 혼합물에 톨루엔(15㎖) 중의 염화브로실 용액(6.6g, 26.0mmol, 1.4당량)을 실온에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 유기 층을 1M Na2CO3(2 ×21㎖)로 세척하고, THF(21㎖)로 희석시킨 다음, 0.5M HCl(21㎖)과 물(2 ×21㎖)로 세척한다. 용매를 진공하에 완전히 제거하여 연한 오렌지색 오일로서 화합물(2b)(90%)[12.3g, 16.7mmol, 순도: > 95%(피크 면적 HPLC)]를 수득한다. 조 생성물을 숯으로 처리할 수 있다.
실시예 3: 화합물(2b)의 복분해
단계 A: 촉매의 제조방법
3a. 루테늄 촉매
루테늄 촉매는 문헌[참조: K. Grela et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, No. 21 pp. 4038-4040]에 기재되어 있는 방법에 따라 다음과 같이 제조한다:
2-요오도프로판 0.8㎖(8mmol)를 무수 분말의 탄산칼륨 1.1g(8mmol), 탄산세슘 521mg, 2-하이드록시-5-니트로벤즈알데하이드 668mg(4mmol) 및 디메틸포르메이드(DMF) 25㎖의 교반 혼합물에 첨가한다. 주의 온도에서 24시간 동안 교반한 후에, DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 물 50㎖에 부어 넣은 다음, 3급-부틸메틸에 테르(TBME) 25㎖로 4회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산:에틸 아세테이트 8:2)로 정제하여 저융점 황색 결정으로서 2-이소프로폭시-5-니트로벤즈알데하이드 850mg을 수득한다.
헥산(1.8㎖, 2.7mmol, 1.5M) 중의 n-부틸리튬 용액을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(THF) 2㎖ 중의 트리페닐메틸포스포늄 브로마이드 932mg(2.53mmol) 교반액에 첨가한다. THF 2㎖ 중의 2-이소프로폭시-5- 니트로벤즈알데하이드 용액 379mg (1.81mmol)을 -78℃에서 이에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 주위 온도에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 염화암모늄 포화용액에 부어 넣고, TBME 100㎖로 희석시킨다. 고체 물질을 여과 제거하고, 조 생성물을 실리카로 이루어진 단컬럼을 통해 통과시키고, 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산:에틸 아세테이트 8:2)를 사용하여 정제하여 담황색 오일로서 2-이소프로폭시-5-니트로스틸벤 236mg(63%)을 수득한다.
디클로로메탄 4㎖ 중의 2-이소프로폭시-5-니트로스틸벤 용액 38mg(0.18mmol)을 스콜 촉매 153mg(0.18mmol), CuCl 18mg(0.18mmol) 및 디클로로메탄 18㎖의 혼합물에 첨가하고, 불활성 기체 대기하에 30℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사이클로헥산:에틸 아세테이트(5:2)로 용출시켜 녹색 미세결정성 고체로서 촉매(3a) 100mg(83%)을 수득한다.
분광학 데이타는 문헌[참조: K. Grela et al., loc. cit.]에 기재되어 있는 데이타와 정확하게 일치한다.
3b. THP 용액
테트라키스하이드록시메틸포스포늄 클로라이드 23.5g(80%, 98.7mmol)을 질소 대기하에 이소프로판올(35㎖)에 용해시킨다. 이 후, 용액을 냉각(온도: 20 내지 25℃)시키면서, 45% KOH 용액 12.1g(98.7mmol)을 5분 내에 첨가한다. 현탁액을 질소하에 추가의 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 무기 잔류물을 탈기된 이소프로판올 20㎖로 세척한다. 합한 이소프로판올 용액을 사용할 때까지 질소 대기하에 저장한다.
단계 C: 복분해 반응:
톨루엔 810㎖를 질소를 통해 버블링시켜 탈기시킨다. 화합물(2b) 7.02g(9.5mmol)을 탈기된 톨루엔 10㎖에 용해시키고, 반응 플라스크에 넣는다. 용액을 80℃까지 가열하고, 신선하게 제조된 촉매(3a) 0.032g(0.048mmol)을 질소하에 3시간에 걸쳐 4회로 나누어 첨가한다. 동일한 온도에서 추가의 60분 동안 교반한 후에, 변환은 HPLC로 체크한다. 60℃로 냉각시킨 후에, THP 현탁액(3b) 2.3g(2.8mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 60℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탈기된 물 40㎖, 0.5M HCl 40㎖, 0.5M NaHCO3 용액 40㎖ 및 물 40㎖로 2회 추출한다. 톨루엑 약 695㎖를 진공(150mbar)하에 50℃에서 증류시키고, 숯[악티카본(Acticarbon) L2S] 1.4g을 사용하여 잔류물을 50℃에서 처리한다. 잔류 액체를 미리 냉각시킨 메틸사이클로헥산(5℃) 210㎖에 첨가한다. 5℃에서 60분 동안 추가로 교반한 후에, 침전물을 메틸사이클로헥산 100㎖로 세척(2회)한다. 백색 고체를 진공하에 30℃에서 건조시켜 거의 백색 분말로서 화학식 I의 화합물 5.78g(85.6%)을 수득한다.
실시예 4: 화합물(4)의 합성
N-메틸피롤리돈(NMP) 중의 Cs2C03(1당량), 2-(2-이소프로필아미노티아졸-4-일)-4-하이드록시-7-메톡시콜린(1당량) 및 화합물(I)(1당량)의 혼합물을 55 내지 65℃ 에서 8시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2.5% NaHC03 용액으로 추출한다. 유기 층을 NaHCO3 2.5% 용액과 NMP와의 혼합물로 3회 추출한다. 유기 층을 숯으로 처리하고, 여과한 다음, 생성물을 n-헵탄(또는 메틸사이클로헥산)을 첨가하여 결정화한다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 침전물을 여과한 다음, 에틸 아세테이트/n-헵탄 (또는 에틸 아세테이트/ 메틸사이클로헥산)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 결정으로 화합물(4)(수율: 60 내지 70%)을 수득한다. 경우에 따라, (고급) 생성물을 에틸 아세테이트/메틸사이클로헥산으로부터 재결정화할 수 있다.
실시예 5: 화합물(4)의 비누화
화합물(4) 20g(0.025mol)을 THF 160㎖에 용해시키고, LiOHㆍH20 2.45g(0.0583mmol)을 당해 용액에 첨가한다. 물 54㎖를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 40 내지 45℃의 온도에서 8시간 이상 동안 교반한다. 전환(HPLC)을 완결시킨 후에, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 층들을 분리(작은 수성 층이 분리 제거됨)한 후에, 에탄올 54㎖를 유기 층에 첨가하고, 1M HC1 용액을 첨가하여 pH를 5.5 내지 5.7로 조절한다. 혼합물을 40 내지 45℃로 승온시키고, 물 80㎖를 30분(40 내지 45℃) 이상에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 40 내지 45℃에서 추가의 60분 동안 교반한다. 40 내지 45℃에서 30분 이상에 걸쳐 추가의 물 80㎖를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 60분 동안 교반한다. 현탁액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 여과시킨 후에, 침전물을 물 20㎖ 로 3회 세척하고, 진공하에 35℃에서(약간의 N2 스트림) 건조시켜 조악한 화합물(5) 17.7 내지 18.7g(90 내지 95%)을 수득한다.
조악한 화합물(5) 10g(0.0129mol)을 20 내지 25℃에서 에탄올 100㎖에 용해시킨다. 이 후, 용액을 숯(5 내지 20%)으로 처리하고, 여과한 다음, 70 내지 75℃에서 1시간에 걸쳐 물 240㎖를 첨가한다. 혼합물을 1시간 이상에 걸쳐 25 내지 30℃로 냉각시킨다. 여과한 후에, 침전물을 에탄올/물(1.7/1) 혼합물 40㎖로 세척하고, 진공하에 45℃에서 건조시켜, 물 3 내지 5%를 함유하는 순수한 화합물(5) 9.2 내지 9.7g(92 내지 97%)을 수득한다.
Claims (9)
- 화학식 III의 디엔 화합물을 화학식 IV의 루테늄 촉매의 존재하에 복분해 폐환 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법.화학식 I화학식 III화학식 IV위의 화학식 I, III 및 IV에서,R2는 하이드록시 그룹, 이탈 그룹 또는 화학식 II의 그룹이고,R3은 하이드록시, NH2 또는 화학식 -NH-R31의 그룹[여기서, R31은 C6 또는 10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-R32, -C(O)-NHR32 또는 -C(O)-OR32(여기서, R32는 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다)이다]이며,D는 포화된 3 내지 7원 알킬렌 쇄이고,A는 화학식 -C(O)-NH-R5의 아미드[여기서, R5는 C1 -8 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, C7 -16 아르알킬 및 S02R5A(여기서, R5A는 C1 -8 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C1 -6 알킬-C3 -7 사이클로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이거나,A는 카복실산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이고,D'는 포화된 3 내지 7원 알킬렌 쇄이며,Xl 및 X2는 각각 독립적으로 음이온 리간드이고,L은 중성 전자 공여체 리간드이며,R4는 Cl-6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C6 - l2 아릴-Cl-6 알킬 그룹이다.화학식 II위의 화학식 II에서,W는 CH 또는 N이고,R21은 H, 할로, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, 하이드록시 또는 N(R23)2(여기서, 각각의 R23은 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다)이며,R22는 H, 할로, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 티오알킬, C1-6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, C2 -7 알콕시알킬, C6 또는 10 아릴 또는 Het{여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이며, 사이클로알킬, 아릴 또는 Het는 R24[여기서, R24는 H, 할로, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R25)2, NH-C(O)-R25 또는 NH-C(O)-NH-R25(여기서, 각각의 R25는 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다)이거나, R24는 NH-C(O)-OR26(여기서, R26은 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이다)이다]로 치환된다}이고,R28은 H, 할로 또는 C1 -6 알킬이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 IV에서 L이 트리하이드로카빌포스핀 그룹 또는 화학식 VI의 그룹이고, X1 및 X2가 각각 독립적으로 할로겐이며, R4가 C1 -6 알킬 그룹인, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법.화학식 VI위의 화학식 VI에서,R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C6 -12 아릴 또는 C6 -12 아릴-C1 -6 알킬 그룹이거나,R5와 R6은 함께 이중 결합을 형성하고,R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C6 -12 아릴 또 는 C6 -12 아릴-C1 -6 알킬 그룹이다.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 잔기가 화학식 i의 그룹이고, R2가 화학식 II의 그룹이거나, 화학식 -OSO2-R27의 이탈 그룹(여기서, R27은 p-톨릴, p-브로모페닐, p-니트로페닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로부틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며, R3, D 및 A가 제1항에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법.화학식 i[D는 A에 대해 신(syn)이다]화학식 II위의 화학식 II에서,W는 N이며,R21은 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시 또는 클로로이고,R22는 H, C1 -6 티오알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 또는 화학식 , , , , , , , , , 및 의 그룹[여기서, R24는 H, C1 -6 알킬, NH-R25, NH-C(O)-R25, NH-C(O)-NH-R25(여기서, 각각의 R25는 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이 다) 또는 NH-C(O)-OR26(여기서, R26은 Cl-6 알킬이다)이다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Het이며,R28은 H, 브롬 또는 메틸이다.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 복분해 반응이 희석제의 존재하에 40 내지 120℃의 온도 범위에서 수행되는, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 복분해 반응이 알칸, 방향족 탄화수소, 염화 탄화수소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제의 존재하에 수행되는, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 디엔 화합물 대 화학식 IV의 촉매의 몰 비가 1000:1 내지 100:1의 범위인, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 디엔 화합물 대 희석제의 중량 비가 1:400 내지 1:25의 범위인, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법.
- 화학식 III의 디엔 화합물을 화학식 IV의 루테늄 촉매의 존재하에 거대폐환시키는 단계(i) 및 생성된 화학식 I의 거대사이클릭 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계(ii)를 포함하는, 화학식 IA의 거대사이클릭 화합물의 제조방법.화학식 IA화학식 III화학식 IV화학식 I화학식 V위의 화학식 IA, III, IV, I 및 V에서,R1, R3 및 A는 화학식 IA에 대해서는 제1항에서 정의한 바와 같고, 화학식 III에 대해서는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같으며,D는 화학식 화학식 IA에 대해서는 제1항에서 정의한 바와 같고, 화학식 I에 대해서는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같으며,R21, R22, R28 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같고,R27은 p-톨릴, p-브로모페닐, p-니트로페닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로부틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되며,D'는 포화된 3 내지 7원 알킬렌 쇄이고,Xl 및 X2는 각각 독립적으로 음이온 리간드이며,L은 중성 전자 공여체 리간드이고,R4는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C12 아릴-C1 -6 알킬 그룹이다.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46187903P | 2003-04-10 | 2003-04-10 | |
US60/461,879 | 2003-04-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20060008877A true KR20060008877A (ko) | 2006-01-27 |
Family
ID=33159834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057019240A KR20060008877A (ko) | 2003-04-10 | 2004-03-26 | 루테늄 착물 촉매 존재하의 복분해 반응에 의한거대사이클릭 화합물의 제조방법 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040248779A1 (ko) |
EP (1) | EP1615949A1 (ko) |
JP (1) | JP2007523833A (ko) |
KR (1) | KR20060008877A (ko) |
CN (1) | CN1771257A (ko) |
CA (1) | CA2521835A1 (ko) |
WO (1) | WO2004089974A1 (ko) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
EP1615947A2 (en) * | 2003-04-10 | 2006-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing macrocyclic compounds |
US7176208B2 (en) | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
MXPA06003141A (es) * | 2003-09-22 | 2006-06-05 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c. |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
DE602004019973D1 (de) | 2003-12-08 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | Abtrennung von ruthenium-nebenprodukten durch behandlung mit überkritischen flüssigkeiten |
JP4682155B2 (ja) * | 2004-01-21 | 2011-05-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウイルスに対して活性な大環状ペプチド |
BRPI0508867A (pt) * | 2004-03-15 | 2007-09-04 | Boehringer Ingelheim Int | processo para a preparação de compostos macrocìclicos |
WO2005116054A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
DE102004033312A1 (de) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren |
JP2008513452A (ja) | 2004-09-17 | 2008-05-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 超臨界流体中の閉環複分解方法 |
CA2577831A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors |
DE102005002336A1 (de) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Durchführung von kontinuierlichen Olefin-Ringschluss-Metathesen in komprimiertem Kohlendioxid |
WO2006096652A2 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
US7632772B2 (en) * | 2005-07-04 | 2009-12-15 | Zheng-Yun James Zhan | Recyclable ruthenium catalysts for metathesis reactions |
SG166791A1 (en) | 2005-07-25 | 2010-12-29 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7951773B2 (en) * | 2005-09-09 | 2011-05-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides |
DE602006019323D1 (de) | 2005-10-11 | 2011-02-10 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
RU2008152171A (ru) | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
BRPI0811447A2 (pt) | 2007-05-10 | 2014-10-29 | Intermune Inc | Compostos, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática e de intensificação da função hepática num indivíduo tendo infecção de vírus da hepatite c. |
AR070413A1 (es) | 2008-02-04 | 2010-04-07 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de proteasa de serina |
DK2276725T3 (da) * | 2008-04-11 | 2012-08-20 | Hoffmann La Roche | Hidtil ukendte rutheniumkomplekser som katalysatorer til metathese-omsætninger |
US20110263844A1 (en) * | 2008-05-09 | 2011-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | method for preparing macrocycles |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
BRPI0918653A2 (pt) * | 2008-09-17 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina. |
JP2012523419A (ja) | 2009-04-08 | 2012-10-04 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤 |
JP5414889B2 (ja) * | 2009-05-07 | 2014-02-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ルテニウムメタセシス錯体触媒の製造方法 |
US8232246B2 (en) | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US9284307B2 (en) | 2009-08-05 | 2016-03-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
WO2011053617A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin |
CA2821340A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2012092409A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Phararmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
AR085352A1 (es) | 2011-02-10 | 2013-09-25 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
EA201490892A1 (ru) | 2011-10-28 | 2014-08-29 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Усовершенствованный способ получения промежуточного соединения макроциклического ингибитора tmc 435 протеазы |
MX2015004411A (es) | 2012-10-08 | 2016-04-06 | Abbvie Inc | Compuestos utiles para elaborar inhibidores de proteasa de virus de la hepatitis c (vhc). |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19902439A1 (de) * | 1999-01-22 | 2000-08-03 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Homo- und heterobimetallische Alkylidenkomplexe des Rutheniums mit N-heterocyclischen Carbenliganden und deren Anwendung als hochaktive, selektive Katalysatoren für die Olefin-Metathese |
UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
EP1615947A2 (en) * | 2003-04-10 | 2006-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing macrocyclic compounds |
-
2004
- 2004-03-26 WO PCT/EP2004/003216 patent/WO2004089974A1/en active Application Filing
- 2004-03-26 JP JP2006500076A patent/JP2007523833A/ja active Pending
- 2004-03-26 CA CA002521835A patent/CA2521835A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-26 CN CNA2004800096390A patent/CN1771257A/zh active Pending
- 2004-03-26 KR KR1020057019240A patent/KR20060008877A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-03-26 EP EP04723554A patent/EP1615949A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-30 US US10/813,344 patent/US20040248779A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004089974A1 (en) | 2004-10-21 |
US20040248779A1 (en) | 2004-12-09 |
CA2521835A1 (en) | 2004-10-21 |
JP2007523833A (ja) | 2007-08-23 |
EP1615949A1 (en) | 2006-01-18 |
CN1771257A (zh) | 2006-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20060008877A (ko) | 루테늄 착물 촉매 존재하의 복분해 반응에 의한거대사이클릭 화합물의 제조방법 | |
JP4231524B2 (ja) | 大環状化合物の製造方法 | |
AU2006220708B2 (en) | Process for preparing macrocyclic compounds | |
CA2621360C (en) | Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides | |
JP4654239B2 (ja) | C型肝炎ウィルス感染症の治療に適した大環状ジペプチドの調製方法 | |
JP2008513452A (ja) | 超臨界流体中の閉環複分解方法 | |
JP2008513454A (ja) | 大環状hcvプロテアーゼインヒビターの調製方法 | |
WO2009137432A1 (en) | A method for preparing macrocycles | |
WO2009152051A1 (en) | Synthesis of a macrocyclic hcv protease inhibitor | |
AU2012232960A1 (en) | Process for preparing macrocyclic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |