JP2008513452A - 超臨界流体中の閉環複分解方法 - Google Patents
超臨界流体中の閉環複分解方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008513452A JP2008513452A JP2007532377A JP2007532377A JP2008513452A JP 2008513452 A JP2008513452 A JP 2008513452A JP 2007532377 A JP2007532377 A JP 2007532377A JP 2007532377 A JP2007532377 A JP 2007532377A JP 2008513452 A JP2008513452 A JP 2008513452A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- cycloalkyl
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title claims description 38
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 28
- -1 diene compound Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 30
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 11
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005003 perfluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMXMXKRNIYCNRV-UHFFFAOYSA-N bis(hydroxymethyl)phosphanylmethanol Chemical compound OCP(CO)CO JMXMXKRNIYCNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical class O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 0 *C(CC1C(NC(*)(C2)C*2CC*(*)C2*)=O)C*1[N+]2[O-] Chemical compound *C(CC1C(NC(*)(C2)C*2CC*(*)C2*)=O)C*1[N+]2[O-] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical group C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- OMIABJGSZOXFBS-UHFFFAOYSA-N c(cc1)c[n]1S1C=NC=C1 Chemical compound c(cc1)c[n]1S1C=NC=C1 OMIABJGSZOXFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000005710 macrocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
好適な有機溶媒中でルテニウム触媒の存在下で式IIIのジエン化合物を環化することを含む式Ｉの化合物の調製方法であって、その方法を超臨界条件又は超臨界付近の条件でガス流体中で行なうことを特徴とする前記化合物の調製方法が開示される。
【化１】
式Ｉの化合物はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための活性薬剤であり、又は坑HCV薬剤の調製に有益な中間体である。
【化１】
式Ｉの化合物はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための活性薬剤であり、又は坑HCV薬剤の調製に有益な中間体である。
Description
関連出願の相互参照
この出願は2004年９月17日に出願された、米国仮特許出願第60/610,685号の利益を主張する。
本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための薬剤として有益な或る種の大環状化合物の改良された調製方法に関する。更に詳しくは、本発明は超臨界条件又は超臨界付近の条件におけるガス流体中の閉環複分解（“RCM”）反応によるこのような大環状化合物の改良された調製方法に関する。
この出願は2004年９月17日に出願された、米国仮特許出願第60/610,685号の利益を主張する。
本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための薬剤として有益な或る種の大環状化合物の改良された調製方法に関する。更に詳しくは、本発明は超臨界条件又は超臨界付近の条件におけるガス流体中の閉環複分解（“RCM”）反応によるこのような大環状化合物の改良された調製方法に関する。
下記の式(I)の大環状化合物及びそれらの調製方法はTsantrizosらの米国特許第6,608,027B1号、Llinas Brunetらの米国特許出願公開第2003/0224977A1号、Llinas Brunetらの米国特許出願公開第2005/0075279A1号、Llinas Brunetらの米国特許出願公開第2005/0080005A1号、Brandenburgらの米国特許出願公開第2005/0049187号及びSamstagらの米国特許出願公開第2004/0248779A1号から知られている。
式中、
RAは脱離基又は式IIの基であり、
RAは脱離基又は式IIの基であり、
ＷはCH又はＮであり、
L0はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R23)2であり、
夫々のR23は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
L1、L2は夫々独立にＨ、ハロゲン、C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、又は-S-C1-4アルキル（その硫黄はあらゆる酸化された状態である）であり、又は
L0とL1又はL0とL2は共有結合されてそれらが結合されている二つのＣ原子と一緒になって４員、５員又は６員炭素環式環〔互いに直接結合されていない１個又は２個（５員環又は６員環の場合）の-CH2-基は夫々独立に-O-又はNRa（RaはＨ又はC1-4アルキルである）により置換されていてもよく、また前記環は必要によりC1-4アルキルで一置換又は二置換されていてもよい〕を形成してもよく、
R22はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C6又はC10アリール又はHet（Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環である）であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25、又はNH-C(O)-NH-R25であり、夫々のR25は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R24はNH-C(O)-OR26であり、R26はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R9の基であり、R9はC6又は10アリール、ヘテロアリール、-C(O)-R20、-C(O)-NHR20又は-C(O)-OR20であり、R20はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
ＤはＯ、Ｓ又はN-R27（式中、R27はＨ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はC(O)R28であり、R28はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はC6又は10アリールである）から独立に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を必要により含んでもよい３〜７原子飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれ、
Ａは式-C(O)-NH-R11のアミドであり、R11はC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6又は10アリール、C7-16アラルキル、又はSO2R5A（式中、R5AはC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルである）からなる群から選ばれ、又は
Ａはカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである。
L0はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R23)2であり、
夫々のR23は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
L1、L2は夫々独立にＨ、ハロゲン、C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、又は-S-C1-4アルキル（その硫黄はあらゆる酸化された状態である）であり、又は
L0とL1又はL0とL2は共有結合されてそれらが結合されている二つのＣ原子と一緒になって４員、５員又は６員炭素環式環〔互いに直接結合されていない１個又は２個（５員環又は６員環の場合）の-CH2-基は夫々独立に-O-又はNRa（RaはＨ又はC1-4アルキルである）により置換されていてもよく、また前記環は必要によりC1-4アルキルで一置換又は二置換されていてもよい〕を形成してもよく、
R22はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C6又はC10アリール又はHet（Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環である）であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25、又はNH-C(O)-NH-R25であり、夫々のR25は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R24はNH-C(O)-OR26であり、R26はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R9の基であり、R9はC6又は10アリール、ヘテロアリール、-C(O)-R20、-C(O)-NHR20又は-C(O)-OR20であり、R20はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
ＤはＯ、Ｓ又はN-R27（式中、R27はＨ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はC(O)R28であり、R28はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はC6又は10アリールである）から独立に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を必要により含んでもよい３〜７原子飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれ、
Ａは式-C(O)-NH-R11のアミドであり、R11はC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6又は10アリール、C7-16アラルキル、又はSO2R5A（式中、R5AはC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルである）からなる群から選ばれ、又は
Ａはカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである。
式(I)の化合物は上記特許書類にＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための活性薬剤であるとして、又はそこに記載されたような坑HCV薬剤の調製に有益な中間体として開示されており、そこでは好適な有機溶媒中でルテニウムをベースとする触媒を使用して非環式ジオレフィンの閉環複分解により調製される。
超臨界二酸化炭素が或る種のオレフィン複分解反応を行なうのに融通性の反応媒体として使用されてもよく、閉環オレフィン複分解反応の場合に、超臨界二酸化炭素の溶解性特性が低分子量RCM生成物を選択的超臨界流体抽出によりルテニウム錯体から単離するのに利用し得ることが報告されていた（Furstnerら, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(37), 9000; W. Leitner, C. R. Acad. Sci. Paris, Serie IIc, Chimie, 2000, 3, 595; Furstnerら, Angew. Chem., 1997, 109, 2562及びAngew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2466; 並びにPandeyら, J. Phys. Chem. B. 2002, 106(7), 1820）。しかしながら、多くの例が低分子量RCM生成物を使用して示されているが、このような技術が高分子量RCM生成物、例えば、式(I)の大環状化合物に有効であろうという開示又は示唆はない。
超臨界二酸化炭素が或る種のオレフィン複分解反応を行なうのに融通性の反応媒体として使用されてもよく、閉環オレフィン複分解反応の場合に、超臨界二酸化炭素の溶解性特性が低分子量RCM生成物を選択的超臨界流体抽出によりルテニウム錯体から単離するのに利用し得ることが報告されていた（Furstnerら, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(37), 9000; W. Leitner, C. R. Acad. Sci. Paris, Serie IIc, Chimie, 2000, 3, 595; Furstnerら, Angew. Chem., 1997, 109, 2562及びAngew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2466; 並びにPandeyら, J. Phys. Chem. B. 2002, 106(7), 1820）。しかしながら、多くの例が低分子量RCM生成物を使用して示されているが、このような技術が高分子量RCM生成物、例えば、式(I)の大環状化合物に有効であろうという開示又は示唆はない。
驚くことに、超臨界又は超臨界付近の流体が式Ｉの大環状化合物をもたらすジオレフィンの閉環複分解を行なうのに最適の反応媒体として有益とわかった。それ故、本発明は先に示された式Ｉの化合物の調製方法であって、前記方法が好適な有機溶媒中でルテニウム触媒の存在下で下記の式IIIのジエン化合物を環化することを含み、その方法を超臨界条件又は超臨界付近の条件でガス流体中で行なって下記の式Ｉの化合物を得ることを特徴とする前記化合物の調製方法に関する。
定義
本明細書で特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例が従われる。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に命名された基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の１価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語支配の通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C1-xアルキル”という用語は、明記された１〜ｘまでの数の炭素原子を含む非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。
本明細書で特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例が従われる。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に命名された基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の１価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語支配の通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C1-xアルキル”という用語は、明記された１〜ｘまでの数の炭素原子を含む非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C1-xアルコキシ”という用語は、置換基C1-xアルキル-O-（式中、アルキルはｘ個までの炭素原子を含んで先に定義されたとおりである）を意味する。
本明細書に使用される“飽和アルキレン鎖”という用語は飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素の夫々の末端からの１個の水素原子の除去により誘導された２価のアルキル置換基を意味し、例えば、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-が挙げられる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C3-xシクロアルコキシ”という用語は、３個からｘ個までの炭素原子を含む置換基C3-xシクロアルキル-O-を意味する。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C6又はC10アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む芳香族単環式系又は10個の炭素原子を含む芳香族二環式系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル又はナフチル環系が挙げられる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C7-16アラルキル”という用語は、アルキル基により結合された先に定義されたアリールを意味し、アルキルは１個から６個までの炭素原子を含んで先に定義されたとおりである。アラルキルとして、例えば、ベンジル、及びブチルフェニルが挙げられる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“Het”という用語は、炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個から４個までの環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環からの水素の除去により誘導された１価の置換基を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン又は
本明細書に使用される“飽和アルキレン鎖”という用語は飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素の夫々の末端からの１個の水素原子の除去により誘導された２価のアルキル置換基を意味し、例えば、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-が挙げられる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C3-xシクロアルコキシ”という用語は、３個からｘ個までの炭素原子を含む置換基C3-xシクロアルキル-O-を意味する。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C6又はC10アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む芳香族単環式系又は10個の炭素原子を含む芳香族二環式系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル又はナフチル環系が挙げられる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“C7-16アラルキル”という用語は、アルキル基により結合された先に定義されたアリールを意味し、アルキルは１個から６個までの炭素原子を含んで先に定義されたとおりである。アラルキルとして、例えば、ベンジル、及びブチルフェニルが挙げられる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“Het”という用語は、炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個から４個までの環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環からの水素の除去により誘導された１価の置換基を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン又は
また、“Het”という用語は一つ以上のその他の環（それは複素環又は炭素環であってもよく、これらの夫々が飽和又は不飽和であってもよい）に縮合された先に定義された複素環を含む。一つのこのような例として、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジンが挙げられる。“Het”という用語により一般にカバーされるが、本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は二重結合が芳香族系を形成する不飽和複素環を正確に定義する。ヘテロ芳香族“ヘテロアリール”系の好適な例として、キノリン、インドール、ピリジン、
“オキソ”という用語は置換基として結合される二重結合基(=O)を意味する。
“チオ”という用語は置換基として結合される二重結合基(=S)を意味する。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に明示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物（個々の幾何異性体、立体異性体、光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“医薬上許されるエステル”という用語は、その分子のカルボン酸官能基のいずれか、好ましくはカルボキシ末端がアルコキシカルボニル官能基：
により置換されている式Ｉの化合物のエステルを意味する。その他の好適なプロドラッグエステルがDesing of Prodrugs, Bundgaard, H.編集, Elsevier (1985)（参考として本明細書に含まれる）に見られる。このような医薬上許されるエステルは哺乳類に注射された場合にin vivoで通常加水分解され、式Ｉの化合物の酸形態に変換される。上記エステルに関して、特に明記されない限り、アルキル部分は１〜16個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を有利に含む。このようなエステル中に存在するアリール部分はフェニル基を有利に含む。特に、エステルはC1-16アルキルエステル、未置換ベンジルエステル又は少なくとも一つのハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであってもよい。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基から誘導されたものを含む。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na+塩、K+塩、及びCa++塩がまた本発明の範囲内であることが意図されている（また、Pharmaceutical Salts, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19（参考として本明細書に含まれる）を参照のこと）。
記載された値に関する“約”という用語は記載された値の±20％、好ましくは±10％、更に好ましくは±５％、更に一層好ましくは±１％を意味する。“約”という用語が或る範囲の値に関して使用される場合、“約”という用語はその範囲の夫々の記載された終点を限定することが意図される。例えば、“約70〜80℃”という表現は“約70℃〜約80℃”と同等である。
“ガス流体”、又は“超臨界流体”は(1)大気条件下でガスであり、かつ適度の臨界温度（即ち、<200℃）を有する流体もしくは流体の混合物、又は(2)超臨界流体として既に用途があった流体を意味する。ガス流体の例として、約200℃以下の臨界温度及び約689バール以下の臨界圧力を有するものが挙げられる。特別な例として、二酸化炭素、酸化窒素、トリフルオロメタン、エタン、エチレン、プロパン、六フッ化硫黄、プロピレン、ブタン、イソブタン、ペンタン、及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明の実施態様
以下の合成スキームにおいて、特に明記されない限り、化学式中の全ての置換基は式(I)中と同じ意味を有するべきである。式IIIのジエン化合物を含む、以下に記載される合成スキームに使用される反応体は本明細書に記載されるように得られてもよく、又は本明細書に記載されない場合には、それら自体市販されており、もしくは当業界で知られている方法により市販の物質から調製されてもよい。或る種の出発物質は、例えば、国際特許出願WO 00/59929、WO 00/09543及びWO 00/09558、米国特許第6,323,180B1号、米国特許第6,608,027B1号並びに米国特許出願公開第2003/0224977A1号に記載された方法により得られてもよい。
最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選ばれてもよい。特別な操作が合成実施例の節に示される。典型的には、反応進行が所望により高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
一つの一般実施態様において、本発明は式Ｉの化合物の調製方法に関するものであり、前記方法が好適な有機溶媒中でルテニウム触媒の存在下で下記の式IIIのジエン化合物を環化することを含み、その方法を超臨界条件又は超臨界付近の条件でガス流体中で行なって下記の式Ｉの化合物を得る。
以下の合成スキームにおいて、特に明記されない限り、化学式中の全ての置換基は式(I)中と同じ意味を有するべきである。式IIIのジエン化合物を含む、以下に記載される合成スキームに使用される反応体は本明細書に記載されるように得られてもよく、又は本明細書に記載されない場合には、それら自体市販されており、もしくは当業界で知られている方法により市販の物質から調製されてもよい。或る種の出発物質は、例えば、国際特許出願WO 00/59929、WO 00/09543及びWO 00/09558、米国特許第6,323,180B1号、米国特許第6,608,027B1号並びに米国特許出願公開第2003/0224977A1号に記載された方法により得られてもよい。
最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選ばれてもよい。特別な操作が合成実施例の節に示される。典型的には、反応進行が所望により高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
一つの一般実施態様において、本発明は式Ｉの化合物の調製方法に関するものであり、前記方法が好適な有機溶媒中でルテニウム触媒の存在下で下記の式IIIのジエン化合物を環化することを含み、その方法を超臨界条件又は超臨界付近の条件でガス流体中で行なって下記の式Ｉの化合物を得る。
（式中、可変基RA、R3、R4、Ｄ及びＡは先に定義されたとおりであり、かつ式III中の夫々のR5は独立にＨ、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選ばれる）
本発明の方法に使用されるガス流体として、例えば、通常の超臨界流体方法に普通に使用されるあらゆるガス流体が挙げられる。使用し得るガス流体の例として、約200℃以下の臨界温度及び約689バール以下の臨界圧力を有するものが挙げられる。特別な例として、二酸化炭素、酸化窒素、トリフルオロメタン、エタン、エチレン、プロパン、六フッ化硫黄、プロピレン、ブタン、イソブタン、ペンタン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましいガス流体は二酸化炭素である。
反応工程に好ましい超臨界又は超臨界に近いプロセス条件は以下のとおりである。その反応は好ましくはガス流体の臨界温度（ケルビン度）の約0.8〜3.0倍の範囲の温度、及びガス流体の臨界圧力の約0.5〜30倍の範囲の圧力、更に好ましくはガス流体の臨界温度（ケルビン度）の約2.0〜3.0倍の範囲の温度、及びガス流体の臨界圧力の約１〜10倍の範囲の圧力で行なわれる。
ガス流体の型及び量並びに特別な場合に使用すべき処理条件は本明細書に示される記載及び実施例並びに既知技術を参考にして超臨界流体処理技術の分野の熟練者により容易に決められる。特別な実施態様において、ガス流体が二酸化炭素であり、かつその反応工程が約70〜80℃の範囲の温度及び約95〜238バールの範囲の圧力で行なわれる。
使用し得る有機溶媒は式(III)の化合物が実質的に可溶性であり、かつそれ自体が選ばれる処理条件下でガス流体に実質的に可溶性であるあらゆる好適な有機溶媒である。使用し得る有機溶媒の例として、トルエン、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、酢酸エチル、tert-ブチルアセテート、メチル-tert-ブチルエーテル、メタノール、水、及びこれらの混合物が挙げられる。
複分解環化工程に適したルテニウム触媒として、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥの化合物を含む、RCM反応に有益な公知のルテニウム触媒のいずれもが挙げられる。
本発明の方法に使用されるガス流体として、例えば、通常の超臨界流体方法に普通に使用されるあらゆるガス流体が挙げられる。使用し得るガス流体の例として、約200℃以下の臨界温度及び約689バール以下の臨界圧力を有するものが挙げられる。特別な例として、二酸化炭素、酸化窒素、トリフルオロメタン、エタン、エチレン、プロパン、六フッ化硫黄、プロピレン、ブタン、イソブタン、ペンタン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましいガス流体は二酸化炭素である。
反応工程に好ましい超臨界又は超臨界に近いプロセス条件は以下のとおりである。その反応は好ましくはガス流体の臨界温度（ケルビン度）の約0.8〜3.0倍の範囲の温度、及びガス流体の臨界圧力の約0.5〜30倍の範囲の圧力、更に好ましくはガス流体の臨界温度（ケルビン度）の約2.0〜3.0倍の範囲の温度、及びガス流体の臨界圧力の約１〜10倍の範囲の圧力で行なわれる。
ガス流体の型及び量並びに特別な場合に使用すべき処理条件は本明細書に示される記載及び実施例並びに既知技術を参考にして超臨界流体処理技術の分野の熟練者により容易に決められる。特別な実施態様において、ガス流体が二酸化炭素であり、かつその反応工程が約70〜80℃の範囲の温度及び約95〜238バールの範囲の圧力で行なわれる。
使用し得る有機溶媒は式(III)の化合物が実質的に可溶性であり、かつそれ自体が選ばれる処理条件下でガス流体に実質的に可溶性であるあらゆる好適な有機溶媒である。使用し得る有機溶媒の例として、トルエン、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、酢酸エチル、tert-ブチルアセテート、メチル-tert-ブチルエーテル、メタノール、水、及びこれらの混合物が挙げられる。
複分解環化工程に適したルテニウム触媒として、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥの化合物を含む、RCM反応に有益な公知のルテニウム触媒のいずれもが挙げられる。
式中、
X1及びX2は夫々独立に陰イオンリガンドを表わし、
L1はルテニウム原子に結合されており、必要によりフェニル基に結合されてもよい中性電子ドナーを表わし、かつ
L2はルテニウム原子に結合されている中性電子ドナーを表わし、かつ
R5はベンゼン環の１個以上の置換基から選ばれ、夫々の置換基が水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、HS-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、ペルフルオロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、イミノ、オキソ、チオ又はアリールから独立に選ばれ、また
X2及びL2は必要により一緒になって錯生成二座リガンドを形成してもよい。
別の実施態様において、ルテニウム触媒がA-1及びA-2から選ばれる。
X1及びX2は夫々独立に陰イオンリガンドを表わし、
L1はルテニウム原子に結合されており、必要によりフェニル基に結合されてもよい中性電子ドナーを表わし、かつ
L2はルテニウム原子に結合されている中性電子ドナーを表わし、かつ
R5はベンゼン環の１個以上の置換基から選ばれ、夫々の置換基が水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、HS-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、ペルフルオロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、イミノ、オキソ、チオ又はアリールから独立に選ばれ、また
X2及びL2は必要により一緒になって錯生成二座リガンドを形成してもよい。
別の実施態様において、ルテニウム触媒がA-1及びA-2から選ばれる。
L1は式PR3（式中、ＲはC1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選ばれる）の三置換ホスフィン基であり、
L2は式PR3（式中、ＲはC1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選ばれる）の三置換ホスフィン基であり、又は
L2は式Ａ又はＢの基であり、
R7及びR8は夫々独立に水素原子又はC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C6-12アリール基もしくはC6-12アリール-C1-6アルキル基を表わし、かつ
R9及びR10は夫々独立に水素原子又はC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C6-12アリール基もしくはC6-12アリール-C1-6アルキル基を表わし、夫々が必要により水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、HS-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、ペルフルオロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、イミノ、オキソ、チオ又はアリールから選ばれた１個、２個又は３個の基により置換されていてもよい）
X1及びX2は夫々独立にハロゲン原子を表わし、
R5は水素又はニトロを表わし、かつ
R6はC1-6アルキル基を表わす。
別の実施態様において、ルテニウム触媒が下記のものから選ばれる。
（式中、Phはフェニルであり、かつMesは2,4,6-トリメチルフェニルである）
複分解環化工程に有益なルテニウムをベースとする触媒、例えば、先に示された触媒は、既知の合成技術により得られてもよい全て既知の触媒である。例えば、先の背景技術に引用された文献だけでなく、例えば、このようなルテニウムをベースとする触媒の下記の文献を参照のこと。
Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; 及び1998, 17, 2758;
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; 及び1996, 118, 9606
J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; 及び1999, 64, 7202;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 及び2002, 41, 4038;
米国特許第5,811,515号; 同第6,306,987B1号; 及び同第6,608,027B1号
式IIIの出発物質及び触媒の相対的濃度レベルだけでなく、その他の処理条件は、特別な方法について最適結果を得るように当業者により容易に調節し得る。一つの特別な実施態様において、式IIIの出発物質化合物が約0.007M〜0.014Mの濃度で反応混合物中に存在し、触媒が式IIIの化合物に対して約25〜50モル％の濃度で反応混合物中に存在する。別の実施態様において、式IIIの化合物が約0.01Mの濃度で反応混合物中に存在し、触媒が式IIIの化合物に対して約25モル％の濃度で反応混合物中に存在する。
複分解環化工程に有益なルテニウムをベースとする触媒、例えば、先に示された触媒は、既知の合成技術により得られてもよい全て既知の触媒である。例えば、先の背景技術に引用された文献だけでなく、例えば、このようなルテニウムをベースとする触媒の下記の文献を参照のこと。
Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; 及び1998, 17, 2758;
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; 及び1996, 118, 9606
J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; 及び1999, 64, 7202;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 及び2002, 41, 4038;
米国特許第5,811,515号; 同第6,306,987B1号; 及び同第6,608,027B1号
式IIIの出発物質及び触媒の相対的濃度レベルだけでなく、その他の処理条件は、特別な方法について最適結果を得るように当業者により容易に調節し得る。一つの特別な実施態様において、式IIIの出発物質化合物が約0.007M〜0.014Mの濃度で反応混合物中に存在し、触媒が式IIIの化合物に対して約25〜50モル％の濃度で反応混合物中に存在する。別の実施態様において、式IIIの化合物が約0.01Mの濃度で反応混合物中に存在し、触媒が式IIIの化合物に対して約25モル％の濃度で反応混合物中に存在する。
本発明の範囲内の特別な方法についてのプロセス条件は最適結果、即ち、増大された生成物収率及び減少された副生物を得るように当業者により容易に選ばれ、調節し得る。一実施態様において、本発明の方法は少なくとも約65％の式Ｉの生成物の収率及び約10％以下の二量体の副生物をもたらす。別の実施態様は本発明の方法が少なくとも約75％の式Ｉの生成物の収率及び約５％以下の二量体の副生物をもたらす場合である。
広い可変性が本発明の方法の範囲内で可能である。例えば、有機溶媒中の式IIIのジエン化合物及び触媒はそれらが物理的に分離されて保たれるような方法で反応容器に添加されてもよく、こうしてガス流体による反応容器の加圧（その時点で反応が起こる）の前に非反応性であり得る。また、有機溶媒中の式IIIの化合物を含む反応容器はガス流体で超臨界条件又は超臨界に近い条件に加圧されてもよく、次いで触媒が容器に添加され、その時点で反応が起こる。その他の変化が本発明の範囲内で可能であり、RCM反応が超臨界条件又は超臨界に近い条件でガス流体中で起こって式Ｉの環化生成物を得る場合、全てのこのような変化が本発明によりカバーされる。
反応の最後に、ガス流体がその系から排出されてもよく、式Ｉの大環状生成物が通常の技術を使用して反応混合物から分離し得る。例えば、ルテニウム金属の一部又は全部が好適な重金属脱除剤、例えば、トリスヒドロキシメチルホスフィン(THP)又は重金属を脱除することが知られているその他の薬剤による処理により反応混合物から除去されてもよい。反応混合物が水洗され、続いて有機溶液が部分濃縮される（例えば、蒸留方法により）。有機溶液は、例えば、活性炭の添加、続いて濾過により脱色されてもよく、次いで好適な温度で好適な溶媒、例えば、前冷却されたメチルシクロヘキサン（これは濾過により集められる式(I)の生成物化合物の沈殿を生じる）に添加される。
広い可変性が本発明の方法の範囲内で可能である。例えば、有機溶媒中の式IIIのジエン化合物及び触媒はそれらが物理的に分離されて保たれるような方法で反応容器に添加されてもよく、こうしてガス流体による反応容器の加圧（その時点で反応が起こる）の前に非反応性であり得る。また、有機溶媒中の式IIIの化合物を含む反応容器はガス流体で超臨界条件又は超臨界に近い条件に加圧されてもよく、次いで触媒が容器に添加され、その時点で反応が起こる。その他の変化が本発明の範囲内で可能であり、RCM反応が超臨界条件又は超臨界に近い条件でガス流体中で起こって式Ｉの環化生成物を得る場合、全てのこのような変化が本発明によりカバーされる。
反応の最後に、ガス流体がその系から排出されてもよく、式Ｉの大環状生成物が通常の技術を使用して反応混合物から分離し得る。例えば、ルテニウム金属の一部又は全部が好適な重金属脱除剤、例えば、トリスヒドロキシメチルホスフィン(THP)又は重金属を脱除することが知られているその他の薬剤による処理により反応混合物から除去されてもよい。反応混合物が水洗され、続いて有機溶液が部分濃縮される（例えば、蒸留方法により）。有機溶液は、例えば、活性炭の添加、続いて濾過により脱色されてもよく、次いで好適な温度で好適な溶媒、例えば、前冷却されたメチルシクロヘキサン（これは濾過により集められる式(I)の生成物化合物の沈殿を生じる）に添加される。
本発明の付加的な実施態様
その方法の特別な実施態様において、
RAがOH、O-PG（PGは保護基である）、又は-OSO2-R27（式中、R27はp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）から選ばれた脱離基であり、又は
RAが式IIの基であり、かつ
ＷがＮであり、
L0がＨ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、クロロであり、
L1及びL2が夫々独立にＨ、ハロゲン又はC1-4アルキルであり、
R22がＨ、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、フェニル又は
その方法の特別な実施態様において、
RAがOH、O-PG（PGは保護基である）、又は-OSO2-R27（式中、R27はp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）から選ばれた脱離基であり、又は
RAが式IIの基であり、かつ
ＷがＮであり、
L0がＨ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、クロロであり、
L1及びL2が夫々独立にＨ、ハロゲン又はC1-4アルキルであり、
R22がＨ、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、フェニル又は
（式中、R24がＨ、C1-6アルキル、NH-R25、NH-C(O)-R25、NH-C(O)-NH-R25（夫々のR25が独立にＨ、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルである）、又はNH-C(O)-OR26であり、R26がC1-6アルキルである）
からなる群から選ばれたHetであり、又は
R3がNH-C(O)-OR20であり、R20がC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、
ＤがＯ、Ｓ又はN-R27（式中、R27がＨ、C1-6アルキル又はC2-7アシルである）から独立に選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を必要により含んでもよい４〜６原子飽和アルキレン鎖であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである、式Ｉの化合物が調製される。
その方法の別の特別な実施態様において、
RAがOH及び-OSO2-R27（式中、R27はp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）から選ばれた脱離基であり、
R3がNH-C(O)-OR20（式中、R20はブチル、シクロブチル又はシクロペンチルである）であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、
Ｄが５原子飽和アルキレン鎖であり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである、式Ｉの化合物が調製される。
その方法の別の特別な実施態様において、
RAが-OSO2-R27であり、R27がp-ブロモフェニルであり、
R3がNH-C(O)-OR20であり、R20がシクロペンチルであり、
R4がＨであり、
Ｄが13位、14位に１個のシス二重結合を含む５原子全炭素鎖であり、かつ式(I)の右手部分が下記の式の部分（14位のシクロプロピル結合がエステル基に対しsynである）である、式Ｉの化合物が調製される。
からなる群から選ばれたHetであり、又は
R3がNH-C(O)-OR20であり、R20がC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、
ＤがＯ、Ｓ又はN-R27（式中、R27がＨ、C1-6アルキル又はC2-7アシルである）から独立に選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を必要により含んでもよい４〜６原子飽和アルキレン鎖であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである、式Ｉの化合物が調製される。
その方法の別の特別な実施態様において、
RAがOH及び-OSO2-R27（式中、R27はp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）から選ばれた脱離基であり、
R3がNH-C(O)-OR20（式中、R20はブチル、シクロブチル又はシクロペンチルである）であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、
Ｄが５原子飽和アルキレン鎖であり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである、式Ｉの化合物が調製される。
その方法の別の特別な実施態様において、
RAが-OSO2-R27であり、R27がp-ブロモフェニルであり、
R3がNH-C(O)-OR20であり、R20がシクロペンチルであり、
R4がＨであり、
Ｄが13位、14位に１個のシス二重結合を含む５原子全炭素鎖であり、かつ式(I)の右手部分が下記の式の部分（14位のシクロプロピル結合がエステル基に対しsynである）である、式Ｉの化合物が調製される。
(a)ガス流体が二酸化炭素であり、かつその方法を約70〜80℃の範囲の温度及び約95〜238バールの範囲の圧力で行ない、
(b)ルテニウム触媒が
(c)式(I)及び(III)の化合物において、
RAがOH及び-OSO2-R27（式中、R27がp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）から選ばれた脱離基であり、
R3がNH-C(O)-OR20であり、R20がブチル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、
R5がＨであり、
Ｄが５原子飽和アルキレン鎖であり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルであり、必要により、式(III)の化合物が約0.015M以下の濃度で反応混合物中に存在してもよい。
別の特別な実施態様において、下記の式IA：
の化合物が、式IIA：
のジエン化合物をルテニウム触媒の存在下で好適な溶媒中でガス流体中で超臨界条件又は超臨界に近い条件で大環状化することにより調製し得る。
ジエン化合物IIIAから大環状化合物IAへの複分解変換に適した条件及び触媒として、ジエン化合物IIIから大環状化合物Ｉへの複分解変換について先に示されたものが挙げられる。
出発物質の調製
出発物質として使用される式(III)のジエン化合物は、例えば、米国特許第6,608,027B1号及び米国特許出願公開第2003/0224977A1号に記載された技術を使用して市販物質から得られてもよい。
出発物質として使用される式(IIIA)のジエン化合物は以下の工程(i)、(ii)及び(iii)に記載される技術を使用して市販物質から得られてもよい。
工程(i)
この工程は式(1)
前記方法は式(2)の化合物、又はその塩を式(3)の化合物と反応させることを含む。
特別な実施態様において、式(2)の化合物はそのメシレート塩の形態で使用される。
出発物質として使用される、式(2)の環状ラクトンは下記の一般スキームに概説されるような通常の技術を使用して式(4)の市販の4-ヒドロキシプロリン化合物から得ることができる。
第一工程では、適当なアミノ保護基が通常の操作を使用して式(4)の4-ヒドロキシプロリン化合物の環窒素原子に導入される。例えば、式(4)の化合物が好適な溶媒に溶解され、適当なアミノ保護基導入試薬と反応させられてもよい。例えば、その範囲を限定されることを目的としないで、Boc（tert-ブチルオキシカルボニル）が所望の保護基である場合には、化合物(4)が溶媒混合物、例えば、アセトン／水、MIBK／水、THF／水（これに塩基、例えば、NaOH、KOH、LiOH、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はN-メチル-ピロリジンが添加される）中で無水Boc2O（又はBoc-ON）と反応させられ、その反応は20-60℃の温度で行なわれる。
第二工程では、式(5)の保護された4-ヒドロキシプロリン化合物が好適な溶媒中で適当な環化試薬との反応により式(6)の環状ラクトン化合物に変換される。一実施態様において、式(5)の化合物のOH官能基が最初に非プロトン性溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、又はメチルイソブチルケトン）中で三級アミン塩基（例えば、N-メチル-ピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下で酸塩化物（例えば、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド）と反応させられて化合物に好適な脱離基をもたせ、続いて得られた化合物が極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中で三級アミン塩基の存在下で環化されて式(6)の所望の環状ラクトンを得る。
第三工程では、式(6)の環状ラクトン化合物が通常の脱保護技術を使用して、例えば、式(6)の化合物を好適な溶媒中で酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、HCl、HBr、HI、HF、H2SO4、H3PO4、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で加熱することにより脱保護されて式(2)の化合物を得る。
式(2)の化合物は必要により適当な酸との反応により塩形態に変換されてもよい。式(4)の適当な4-ヒドロキシプロリン化合物から出発する式(2)の化合物のメシレート塩の調製の特別な例が下記の合成実施例の節に見られる。
出発物質として使用される式(3)の置換酸化合物は米国特許第6,608,027B1号に記載された技術を使用して市販物質から得られてもよい。
工程(ii)
工程(ii)は式(7)：
第二工程では、式(5)の保護された4-ヒドロキシプロリン化合物が好適な溶媒中で適当な環化試薬との反応により式(6)の環状ラクトン化合物に変換される。一実施態様において、式(5)の化合物のOH官能基が最初に非プロトン性溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、又はメチルイソブチルケトン）中で三級アミン塩基（例えば、N-メチル-ピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下で酸塩化物（例えば、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド）と反応させられて化合物に好適な脱離基をもたせ、続いて得られた化合物が極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中で三級アミン塩基の存在下で環化されて式(6)の所望の環状ラクトンを得る。
第三工程では、式(6)の環状ラクトン化合物が通常の脱保護技術を使用して、例えば、式(6)の化合物を好適な溶媒中で酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、HCl、HBr、HI、HF、H2SO4、H3PO4、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で加熱することにより脱保護されて式(2)の化合物を得る。
式(2)の化合物は必要により適当な酸との反応により塩形態に変換されてもよい。式(4)の適当な4-ヒドロキシプロリン化合物から出発する式(2)の化合物のメシレート塩の調製の特別な例が下記の合成実施例の節に見られる。
出発物質として使用される式(3)の置換酸化合物は米国特許第6,608,027B1号に記載された技術を使用して市販物質から得られてもよい。
工程(ii)
工程(ii)は式(7)：
前記方法は式(1)の化合物を式(8)の化合物と反応させることを含む。
出発物質として使用される式(8)の化合物は国際特許出願WO 00/09543、WO 00/09558、米国特許第6,323,180B1号及び米国特許第6,608,027B1号に記載された技術を使用して市販物質から得られてもよい。
工程(iii)
工程(iii)は式(IIIA)：
前記方法は式(7)の化合物を式(9)の化合物と反応させることを含む。
有機溶媒（例えば、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム又はトルエン）中の式(7)の化合物及び有機塩基（例えば、DABCO、トリエチルアミン、1-メチルピロリジン又はピリジン）の混合物に、式(9)の化合物の溶液が添加され、得られる混合物が反応の完結まで周囲温度（15-25℃）で撹拌される。
下記のスキームは式1fのジエン化合物（特別な式III化合物）を調製するのに知られている方法を使用する別法を示す。
スキームＩ
スキームＩ中、
工程Ａ、Ｃ、Ｄ：簡単に言えば、P1部分、P2部分、及びP3部分が一般にWO 00/09543及びWO 00/09558に開示された公知のペプチドカップリング技術により結合し得る。
工程Ｂ：この工程は4-ヒドロキシ置換基の配置の反転を伴う。当業者により認められるように、これがなし得る幾つかの方法がある。都合の良い方法の一例は公知のミツノブ反応である（Mitsunobu Synthesis 1981, １月, 1-28; Ranoら, Tet. Lett. 1994, 36, 3779-3792; Krchnakら, Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196）。
工程Ｅ：式1fからの大環状化合物1gの生成がジエン化合物IIIから大環状化合物Ｉへの複分解変換について先に示されたようなルテニウムをベースとする触媒を使用して本発明の方法によるオレフィン複分解により行ない得る。
工程Ｆ：好適な脱離基（即ち、ブロシレート）への1g中のヒドロキシル基の変換が遊離OHを相当するハロ誘導体（即ち、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド）と反応させることにより行なわれて化合物1hに達してもよく、式中、Brsはプロリン環に結合された4-ブロモベンゼンスルホニル-オキシ基である。
下記の反応順序が式IIIの或る種の中間体化合物（式IIIBの化合物）を調製するための別法を示す。
(i) 式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(IV)の化合物を得、
工程Ａ、Ｃ、Ｄ：簡単に言えば、P1部分、P2部分、及びP3部分が一般にWO 00/09543及びWO 00/09558に開示された公知のペプチドカップリング技術により結合し得る。
工程Ｂ：この工程は4-ヒドロキシ置換基の配置の反転を伴う。当業者により認められるように、これがなし得る幾つかの方法がある。都合の良い方法の一例は公知のミツノブ反応である（Mitsunobu Synthesis 1981, １月, 1-28; Ranoら, Tet. Lett. 1994, 36, 3779-3792; Krchnakら, Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196）。
工程Ｅ：式1fからの大環状化合物1gの生成がジエン化合物IIIから大環状化合物Ｉへの複分解変換について先に示されたようなルテニウムをベースとする触媒を使用して本発明の方法によるオレフィン複分解により行ない得る。
工程Ｆ：好適な脱離基（即ち、ブロシレート）への1g中のヒドロキシル基の変換が遊離OHを相当するハロ誘導体（即ち、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド）と反応させることにより行なわれて化合物1hに達してもよく、式中、Brsはプロリン環に結合された4-ブロモベンゼンスルホニル-オキシ基である。
下記の反応順序が式IIIの或る種の中間体化合物（式IIIBの化合物）を調製するための別法を示す。
(i) 式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(IV)の化合物を得、
(ii) 式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させて式(VI)の化合物を得、
Ａは保護されたカルボン酸基である）
(iii) 式(VI)の化合物中の窒素保護基を除去して式(VII)の化合物を得、
後RCM工程
式(I)の大環状化合物をもたらすRCM反応後に、式(I)のその他の化合物をもたらす付加的な反応工程が可能である。例えば、RAが式(I)中の脱離基である場合、このような化合物は式(I)の化合物（式中、RAは脱離基である）を式(IV)の化合物と反応させて式(I)の化合物（式中、RAは式(II)：
式(I)の大環状化合物をもたらすRCM反応後に、式(I)のその他の化合物をもたらす付加的な反応工程が可能である。例えば、RAが式(I)中の脱離基である場合、このような化合物は式(I)の化合物（式中、RAは脱離基である）を式(IV)の化合物と反応させて式(I)の化合物（式中、RAは式(II)：
の基である）を得ることを含む方法により式(I)の付加的な化合物（式中、RAは式(II)の基である）に変換し得る。
一実施態様において、上記IAの環化化合物は下記の順序を使用して式Ｉのその他の化合物（式中、RAは式IIの基である）（即ち、下記の式IBの化合物）を調製するのに使用し得る。
一実施態様において、上記IAの環化化合物は下記の順序を使用して式Ｉのその他の化合物（式中、RAは式IIの基である）（即ち、下記の式IBの化合物）を調製するのに使用し得る。
Ａが式(IB)の得られる化合物中のカルボン酸エステル基である場合には、必要により式(IB)の化合物を加水分解条件に暴露して式(IB)の化合物（式中、Ａはカルボン酸基である）を得てもよく、またＡが式(IB)の得られる化合物中のカルボン酸基である場合には、必要によりこの化合物を好適なカップリング剤、例えば、TBTU又はHATUの存在下で式R5ASO2NH2のスルホンアミドとカップリングして式(IB)の化合物（式中、Ａは-C(O)-NH-SO2R5Aである）を得てもよい。
式(IA)の化合物及び式(X)の化合物は極性非プロトン性有機溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、又はメチルイソブチルケトン）中で無機又は有機塩基（例えば、炭酸セシウム、又はDBU）の存在下で反応の完結まで40℃〜100℃で混合される。水処理、続いて好適な溶媒、例えば、酢酸エチル-ヘプタン又は酢酸エチル／メチルシクロヘキサンからの結晶化が式(IB)の化合物を与える。
Ａが式(IB)中のカルボン酸エステルである場合には、式(IB)のエステル化化合物が必要により加水分解条件に暴露されて相当する遊離カルボン酸化合物を得てもよい。加水分解は当業界で知られている通常の加水分解条件を使用して行ない得る。続いて遊離カルボン酸化合物が当業界で公知の技術を使用して式(I)内のアミド又はスルホンアミドに変換し得る。
出発物質として使用される式(X)の化合物は国際特許出願WO 00/09543、WO 00/09558、米国特許第6,323,180B1号及び米国特許第6,608,027B1号に記載された技術を使用して市販物質から得られてもよい。
式(IA)の化合物及び式(X)の化合物は極性非プロトン性有機溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、又はメチルイソブチルケトン）中で無機又は有機塩基（例えば、炭酸セシウム、又はDBU）の存在下で反応の完結まで40℃〜100℃で混合される。水処理、続いて好適な溶媒、例えば、酢酸エチル-ヘプタン又は酢酸エチル／メチルシクロヘキサンからの結晶化が式(IB)の化合物を与える。
Ａが式(IB)中のカルボン酸エステルである場合には、式(IB)のエステル化化合物が必要により加水分解条件に暴露されて相当する遊離カルボン酸化合物を得てもよい。加水分解は当業界で知られている通常の加水分解条件を使用して行ない得る。続いて遊離カルボン酸化合物が当業界で公知の技術を使用して式(I)内のアミド又はスルホンアミドに変換し得る。
出発物質として使用される式(X)の化合物は国際特許出願WO 00/09543、WO 00/09558、米国特許第6,323,180B1号及び米国特許第6,608,027B1号に記載された技術を使用して市販物質から得られてもよい。
実施例１：ブロシル化ジエン中間体１の調製
工程１：Boc保護基の導入；(2)の合成
収率：77-78％、無色の結晶、Fp=126-128℃
工程２：ラクトンの生成；(3)の合成
収率：78-82％、無色の針状体、Fp=111℃
工程３：ラクトンの脱保護；(4)の合成
収率：93-98％、無色の結晶、208-210℃
工程４：(5)とのカップリング；ジペプチド(6)の合成
脱保護されたラクトン(4)（24.9g、119ミリモル）及びEDC・HCl（26.8g、140ミリモル）をジクロロメタン（140ml）中で懸濁させ、室温に冷却する。その懸濁液を先に生成した(5)の溶液で処理する。この懸濁液に、ジ-イソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、16.3g、130ミリモル）を徐々に添加し、その間にその反応を窒素雰囲気下で20℃以下の温度に保つ。その懸濁液を濾過し、得られる溶液を水（80ml）、希酢酸（水80ml中1.3g）、５％の重炭酸ナトリウム溶液（80ml）、再度水（80ml）で洗浄する。相分離後に、ジクロロメタンを減圧で蒸留して除く。得られる溶液を次の工程に直接使用し得る。さもなくば、生成物をMCHからの結晶化により単離し得る。
収率：95％（GC）、黄色の溶液、Fp=58-60℃
工程５：(8)の合成
(8)の収量：11.7g、22.5ミリモル、95％；わずかに黄色の油としての純度>95％（ピーク面積HPLC）
工程６．(8)のブロシル化；ジエン１の合成
(1)の収量：12.3g、16.7ミリモル、90％；わずかにオレンジ色の油としての純度：>95％（ピーク面積HPLC）。粗生成物の木炭処理が可能である。
工程７：CO 2 下のジエン１の閉環複分解
使用した触媒：
今までの最良の条件は１のRCMが触媒11（20％のローディング）を用いて30分間で約６％の二量体でもって約80％のアッセイ収率で起こり得ることを示した。
最初の14の実験をSFX220イスコ超臨界流体抽出器で行なった。反応器にトルエン中の１で充填されたガラスバイアルを仕込み、触媒10又は11を反応器に直接添加した（２種の化合物は加圧の前に物理的に離れている）。チャンバーをシールし、その系をCO2の所望の温度及び圧力にした。実験の終了時に、反応器を排気し、その内容物を4Mのトリスヒドロキシメチルホスフィン(THP)（60当量）の新たに調製された溶液を含む別々のバイアルに注いだ。次いで生成物をHPLCによりアッセイした。
実験15について、330mLのオートクレーブに、トルエン22mL中の１ 8.3g（11.2ミリモル）を添加した。その圧力を105kg/cm2（1500psi）に上昇させ、温度を80℃に上昇させた。その系を数分以内に平衡にし、トルエン34mL中の11の溶液（下記の表１中のローディング〔モル％〕を参照のこと）を10分以内に添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、1MのTHPを導入し（60当量）、温度及び圧力を周囲条件にした。反応器の内容物を集め、すすぎ（トルエンを使用した）と合わせた。得られる溶液をHPLCによりアッセイした。
実験15について、330mLのオートクレーブに、トルエン22mL中の１ 8.3g（11.2ミリモル）を添加した。その圧力を105kg/cm2（1500psi）に上昇させ、温度を80℃に上昇させた。その系を数分以内に平衡にし、トルエン34mL中の11の溶液（下記の表１中のローディング〔モル％〕を参照のこと）を10分以内に添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、1MのTHPを導入し（60当量）、温度及び圧力を周囲条件にした。反応器の内容物を集め、すすぎ（トルエンを使用した）と合わせた。得られる溶液をHPLCによりアッセイした。
表１
*1=１に従っての触媒ローディング（モル％）
Claims (11)
- 下記の式Ｉの化合物の調製方法であって、前記方法が好適な有機溶媒中でルテニウム触媒の存在下で下記の式IIIの化合物を環化することを含み、その方法を超臨界条件又は超臨界付近の条件でガス流体中で行なって下記の式Ｉの化合物を得ることを特徴とする前記化合物の調製方法。
RAは脱離基又は式IIの基であり、
L0はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R23)2であり、
夫々のR23は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
L1、L2は夫々独立にＨ、ハロゲン、C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、又は-S-C1-4アルキル（その硫黄はあらゆる酸化された状態である）であり、又は
L0とL1又はL0とL2は共有結合されてそれらが結合されている二つのＣ原子と一緒になって４員、５員又は６員炭素環式環〔互いに直接結合されていない１個又は２個（５員環又は６員環の場合）の-CH2-基は夫々独立に-O-又はNRa（RaはＨ又はC1-4アルキルである）により置換されていてもよく、また前記環は必要によりC1-4アルキルで一置換又は二置換されていてもよい〕を形成してもよく、
R22はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C6又はC10アリール又はHet（Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環である）であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25、又はNH-C(O)-NH-R25であり、夫々のR25は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R24はNH-C(O)-OR26であり、R26はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R9の基であり、R9はC6又は10アリール、ヘテロアリール、-C(O)-R20、-C(O)-NHR20又は-C(O)-OR20であり、R20はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
ＤはＯ、Ｓ又はN-R27（式中、R27はＨ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はC(O)R28であり、R28はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はC6又は10アリールである）から独立に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を必要により含んでもよい３〜７原子飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれ、
Ａは式-C(O)-NH-R11のアミドであり、R11はC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6又は10アリール、C7-16アラルキル、又はSO2R5A（式中、R5AはC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルである）からなる群から選ばれ、又は
Ａはカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである〕 - ガス流体が二酸化炭素、酸化窒素、トリフルオロメタン、エタン、エチレン、プロパン、六フッ化硫黄、プロピレン、ブタン、イソブタン、ペンタン、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１記載の方法。
- ガス流体が二酸化炭素である、請求項１記載の方法。
- その方法をガス流体の臨界温度（ケルビン度）の約0.8〜3.0倍の範囲の温度で行なう、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
- その方法をガス流体の臨界圧力の約0.5〜30倍の範囲の圧力で行なう、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
- ガス流体が二酸化炭素であり、かつその方法を約70〜80℃の範囲の温度及び約95〜238バールの範囲の圧力で行なう、請求項１記載の方法。
- ルテニウム触媒が
X1及びX2は夫々独立に陰イオンリガンドを表わし、
L1はルテニウム原子に結合されており、必要によりフェニル基に結合されてもよい中性電子ドナーを表わし、かつ
L2はルテニウム原子に結合されている中性電子ドナーを表わし、かつ
R5はベンゼン環の１個以上の置換基から選ばれ、夫々の置換基が水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、HS-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、ペルフルオロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、イミノ、オキソ、チオ又はアリールから独立に選ばれ、また
X2及びL2は必要により一緒になって錯生成二座リガンドを形成してもよい）
から選ばれる、請求項１から６のいずれかに記載の方法。 - 式(I)の化合物において、
RAがOH、O-PG（PGは保護基である）、又は-OSO2-R27（式中、R27はp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）から選ばれた脱離基であり、又は
RAが式IIの基であり、かつ
ＷがＮであり、
L0がＨ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、クロロであり、
L1及びL2が夫々独立にＨ、ハロゲン又はC1-4アルキルであり、
R22がＨ、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、フェニル又は
からなる群から選ばれたHetであり、又は
R3がNH-C(O)-OR20であり、R20がC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、
ＤがＯ、Ｓ又はN-R27（式中、R27がＨ、C1-6アルキル又はC2-7アシルである）から独立に選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を必要により含んでもよい４〜６原子飽和アルキレン鎖であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである、請求項１から７のいずれかに記載の方法。 - 式(I)及び(III)の化合物において、
RAが-OSO2-R27であり、R27がp-ブロモフェニルであり、
R3がNH-C(O)-OR20であり、R20がシクロペンチルであり、
R4がＨであり、
Ｄが13位、14位に１個のシス二重結合を含む５原子全炭素鎖であり、かつ式(I)の右手部分が下記の式の部分（14位のシクロプロピル結合がエステル基に対しsynである）である、
- (a)ガス流体が二酸化炭素であり、かつその方法を約70〜80℃の範囲の温度及び約95〜238バールの範囲の圧力で行ない、
(b)ルテニウム触媒が
(c)式(I)及び(III)の化合物において、
RAがOH及び-OSO2-R27（式中、R27がp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）から選ばれた脱離基であり、
R3がNH-C(O)-OR20であり、R20がブチル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、
R5がＨであり、
Ｄが５原子飽和アルキレン鎖であり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである、請求項１記載の方法。 - RAが脱離基である場合、式(I)の化合物（式中、RAが脱離基である）を式(IV)の化合物と反応させて式(I)の化合物（式中、RAが式(II)の基であり、R3、R4、Ｄ、Ａ、L0、L1、L2、Ｗ、R22が請求項１に定義されたとおりである）を得ることを更に含む、
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61068504P | 2004-09-17 | 2004-09-17 | |
| PCT/US2005/032100 WO2006033851A1 (en) | 2004-09-17 | 2005-09-09 | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008513452A true JP2008513452A (ja) | 2008-05-01 |
Family
ID=35529656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007532377A Pending JP2008513452A (ja) | 2004-09-17 | 2005-09-09 | 超臨界流体中の閉環複分解方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189844B2 (ja) |
| EP (1) | EP1794179A1 (ja) |
| JP (1) | JP2008513452A (ja) |
| CA (1) | CA2578428A1 (ja) |
| WO (1) | WO2006033851A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011522778A (ja) * | 2008-04-11 | 2011-08-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | メタセシス反応用の触媒としての新規ルテニウム錯体 |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003007697A (ja) * | 2001-06-21 | 2003-01-10 | Hitachi Kokusai Electric Inc | 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置 |
| US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| PE20050431A1 (es) * | 2003-09-22 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c |
| US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| JP2007513200A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去 |
| ES2358333T3 (es) * | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
| DE102005002336A1 (de) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Durchführung von kontinuierlichen Olefin-Ringschluss-Metathesen in komprimiertem Kohlendioxid |
| PL1863833T3 (pl) * | 2005-03-08 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych |
| US20090148407A1 (en) * | 2005-07-25 | 2009-06-11 | Intermune, Inc. | Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication |
| ATE493409T1 (de) | 2005-10-11 | 2011-01-15 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
| RU2008152171A (ru) * | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
| US20090155209A1 (en) * | 2007-05-03 | 2009-06-18 | Blatt Lawrence M | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
| EP2185524A1 (en) * | 2007-05-10 | 2010-05-19 | Intermune, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
| US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
| US8309685B2 (en) * | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
| AU2008340261C1 (en) * | 2007-12-21 | 2015-12-10 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
| US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
| NZ586231A (en) | 2007-12-21 | 2012-12-21 | Avila Therapeutics Inc | HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative |
| AU2009210789B2 (en) * | 2008-02-04 | 2014-01-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| AP2010005416A0 (en) * | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
| JP2011519943A (ja) * | 2008-05-09 | 2011-07-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大環状分子の調製方法 |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| MY152824A (en) * | 2008-09-17 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin. |
| AR075584A1 (es) * | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
| TW201040181A (en) | 2009-04-08 | 2010-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| US8232246B2 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| CN102741270B (zh) * | 2009-09-28 | 2015-07-22 | 英特穆恩公司 | C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂 |
| EA201200650A1 (ru) | 2009-10-30 | 2012-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин |
| CN103380132B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-31 | 益安药业 | 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| CA2822556A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| JP2015533124A (ja) | 2012-10-08 | 2015-11-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を作製するのに有用な化合物 |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000059929A1 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US49187A (en) * | 1865-08-01 | Improvement in stamping and crushing mills | ||
| US224977A (en) * | 1880-02-24 | Can-opener | ||
| US80005A (en) * | 1868-07-14 | Thomas payne | ||
| US75279A (en) * | 1868-03-10 | Improvement in tubes ot steam-geneeatoes | ||
| US248779A (en) * | 1881-10-25 | Augustus p | ||
| US154185A (en) * | 1874-08-18 | Improvement in leather-boards for use in the manufacture of shoes | ||
| US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| US7119072B2 (en) | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| CN1771257A (zh) | 2003-04-10 | 2006-05-10 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 通过钌络合物催化的易位反应制备大环化合物的方法 |
| US7148347B2 (en) | 2003-04-10 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
| PE20050431A1 (es) | 2003-09-22 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c |
| JP2007513200A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去 |
| CA2556917C (en) | 2004-03-15 | 2013-07-09 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
-
2005
- 2005-09-09 CA CA002578428A patent/CA2578428A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-09 US US11/222,882 patent/US7189844B2/en active Active
- 2005-09-09 WO PCT/US2005/032100 patent/WO2006033851A1/en active Application Filing
- 2005-09-09 JP JP2007532377A patent/JP2008513452A/ja active Pending
- 2005-09-09 EP EP05797615A patent/EP1794179A1/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000059929A1 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011522778A (ja) * | 2008-04-11 | 2011-08-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | メタセシス反応用の触媒としての新規ルテニウム錯体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2578428A1 (en) | 2006-03-30 |
| EP1794179A1 (en) | 2007-06-13 |
| US7189844B2 (en) | 2007-03-13 |
| WO2006033851A1 (en) | 2006-03-30 |
| US20060063915A1 (en) | 2006-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008513452A (ja) | 超臨界流体中の閉環複分解方法 | |
| JP4231524B2 (ja) | 大環状化合物の製造方法 | |
| JP5190364B2 (ja) | 大環状ペプチドの調製の為の閉環メタセシス工程 | |
| JP4654239B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療に適した大環状ジペプチドの調製方法 | |
| JP5667745B2 (ja) | 大環状化合物を製造する方法 | |
| US20040248779A1 (en) | Process for the preparation of macrocyclic compounds | |
| JP2008513454A (ja) | 大環状ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法 | |
| EP1699558B1 (en) | Removal of ruthenium by-product by supercritical fluid processing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080909 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111031 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120501 |