MXPA06003141A

MXPA06003141A - Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c.

Info

Publication number: MXPA06003141A
Application number: MXPA06003141A
Authority: MX
Inventors: Murray Bailey
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-09-20
Publication date: 2006-06-05
Also published as: CA2536182A1; US20100028300A1; EP1673385B1; AU2004274051A1; JP2011006420A; CA2536182C; KR20060094083A; IL174403A0; RS20060197A; ECSP066448A; US7642235B2; UY28525A1; US20050080005A1; JP4704342B2; EP1673385A1; BRPI0414571A; NO20061767L; JP2007529411A; WO2005028501A1; AR045938A1

Abstract

Compuestos de la formula I: (ver formula (I)) en donde D, R4, R3, L0, L1, L2, R2 y Rc son como se definen en la presente; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, utiles como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC.

Description

PÉPTIDOS ACROCÍCLICOS ACTIVOS CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, procedimientos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección del virus de la hepatitis C (VHC) . En particular, la presente invención provee nuevos análogos de péptidos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos análogos y métodos para usar estos análogos en el tratamiento de la infección VHC.

Antecedentes de la Invención El virus de la Hepatitis C (VHC) es el principal agente etiológico de hepatitis no A - no B extrahospitalaria y post-transfusión en todo el mundo. Se estima que más de 200 millones de personas en todo el mundo están infectadas por el virus. Un alto porcentaje de los portadores se convierte en infectados crónicos y muchos progresan a enfermedad hepática crónica, conocida como hepatitis C crónica. Este grupo a su vez presenta alto riesgo de enfermedad hepática grave, tal como cirrosis . hepática, ' carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática terminal que provoca la muerte . El mecanismo mediante el cual el VHC establece una persistencia viral y causa una alta tasa de enfermedad hepática crónica no se ha elucidado completamente. No se sabe cómo el VHC interactúa con el sistema inmune hospedante y lo evade. Además, aún deben establecerse las funciones de las respuestas inmunes celulares y humorales en la protección contra la infección VHC y la enfermedad. Se han reportado las inmunoglobulinas para la profilaxis de hepatitis viral asociada con transfusiones, no obstante, el Centro para el Control de Enfermedades {Center for Dísease Control) actualmente no recomienda el tratamiento con inmunoglobulina para este propósito. La falta de una respuesta inmune de protección eficaz está impidiendo el desarrollo de una vacuna o medidas adecuadas de profilaxis post-exposición, de modo que a mediano plazo, las esperanzas están firmemente sujetas a las intervenciones antivirales. Se han llevado a cabo varios estudios clínicos con el objetivo de identificar los agentes farmacéuticos capaces de tratar eficazmente la infección del VHC en pacientes que padecen hepatitis C crónica. Estos estudios han implicado el uso de interferón-alfa, solo y en combinación con otros agentes antivirales. Dichos estudios han 'demostrado que una cantidad sustancial de. los participantes no responden a estas terapias y, de aquellos que responden favorablemente, se descubrió que una gran proporción recae después de finalizar el tratamiento. Hasta hace poco, el interferón (IFN) era la única terapia disponible de beneficios comprobados, aprobada en la clínica para pacientes con hepatitis C crónica. No obstante, la tasa de respuesta prolongada es reducida, y el tratamiento con interferón también induce efectos secundarios graves (es decir, retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión) que disminuyen la calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente, se ha aprobado el interferón en combinación con ribavirina para pacientes que no responden al IFN solo. Sin embargo, los efectos secundarios causados por el IFN no se alivian con esta terapia de combinación. Las formas pegiladas de interferones, tales como PEG-Intron® y Pegasys®, pueden aparentemente dirigirse parcialmente a estos efectos secundarios nocivos pero los fármacos antivirales siguen siendo la opción para el tratamiento oral de VHC. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar agentes antivirales eficaces para el tratamiento de la infección VHC, que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas existentes. El VHC es un virus de ARN de cadena positiva con envoltura de la familia Flaviviridae. El genoma de ARN del VHC de cadena simple consiste en aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y posee un solo marco de lectura abierto (ORF) que codifica una gran poliproteína simple de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2 , NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B). es efectuada por dos proteasas virales. La primera, hasta ahora insatisfactoriamente caracterizada, se escinde en la unión NS2-NS3 (en adelante denominada proteasa NS2/3) ; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (proteasa NS3) y media todas las escisiones subsiguientes en dirección 3' de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión de NS3-NS4A, como en trans, para el resto de los sitios de NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B . La proteína NS4A parece cumplir múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 · y posiblemente asistiendo en la localización de la membrana de NS3 y otros componentes de replicasa virales. La formación compleja de la proteasa NS3 con NS4A parece necesaria para eventos de procesamiento, incrementando la eficiencia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también exhibe actividades del nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B es una polimerasa de ARN dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. Una estrategia general para el desarrollo de agentes antivirales consiste en inactivar las enzimas viralmente codificadas que son esenciales para la replicación del virus. En un ensayo clínico de dos días, se ha demostrado que el inhibidor de proteasa NS3 del VHC BILN 2061 es eficaz en reducir rápidamente las cargas virales en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C [Nature (2003) 426, p.186-189), proporcionando de este modo una prueba del principio de la actividad antiviral clínica de los inhibidores de proteasa NS3 del VHC. Se ha descubierto que la proteasa NS3 potencialmente posee un impacto adicional, bloqueando la actividad antiviral celular mediada por IFN en la célula infectada (Foy et al. , Science, 17 de abril de 2003) . Esto lleva a una hipótesis de que la proteasa NS3/NS4A puede representar un objetivo terapéutico dual, cuya inhibición puede bloquear la replicación viral como también restaurar la respuesta a Interferón de las células infectadas con VHC. En la publicación internacional WO 00/59929 los compuestos de la fórmula: en donde W es CH o N y los sustituyentes y grupos A, D, R21, R22, R3 y R4 son como se define en la misma, se describen como inhibidores de proteasa NS3 viral del VHC, una enzima esencial para la replicación del virus de hepatitis C. En la publicación internacional WO 03/053349, los compuestos de la fórmula: en donde R1, R2, R3, R4, R5 y Q son como se define en la misma, también se describen como inhibidores de proteasa NS3 viral del VHC. Además, la publicación internacional WO 03/064455 también describe compuestos de la f rmula : en donde R1, R2 y R3 se definen en la misma como inhibidores de proteasa del VHC. presente invención provee ahora compuestos nuevos que son inhibitorios para la proteasa NS3. Asimismo, se proveen compuestos que están siendo activos en cultivos celulares. Una ventaja de un aspecto de la presente invención reside en el hecho de que los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben específicamente la proteasa NS3 y no muestran actividad inhibitoria significativa contra otras serina proteasas, tales como la elastasa leucocitaria humana (HLE) , elastasa pancreática porcina (PPE) o quimotripsina pancreática bovina o proteasas de cisteína, como catepsina B hepática humana (Cat B) .

LA INVENCIÓN Incluidos dentro del alcance de la invención están los compuestos de la fórmula I : (I) en donde W es CH o N, L° es H, -OH, -O-alquilo (Ci-4) , -NH2, -NHalquilo (d-4) o -N (alquilo (Ci_4))2; L1, L2 son cada uno independientemente halógeno, alquilo (Ci_4) , alquinilo (C2-4) , -0- alquilo (Ci-4) , -S-alquilo (Ci_4) , -SO-alquilo (Ci_4) o -S02~alquilo (C1--4) ; y ya . sea L1 o L2 (pero no ambos simultáneamente) también pueden ser H; o L° y L1 o L° y L2 pueden unirse covalentemente para formar, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, un anillo carbociclico de 4, 5 ó 6 miembros, en donde un grupo -CH2 y, en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros, uno o dos grupos -CH2 que no estén directamente unidos entre si, se puede reemplazar, cada uno independientemente con -0- o NRa para formar un anillo heterociclico en donde Ra es H o alquilo (Ci_4) y en donde dicho anillo carbo o heterociclico se mono o disustituye opcionalmente con alquilo (Ci_4) ; R2 es arilo {C5 ¿ 10) o Het, en donde Het es un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, saturado o insaturado (incluyendo aromático) , que contiene entre uno y cuatro heteroátomos , cada uno independientemente" seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, estando dicho arilo o Het opcionalmente sustituido con R24, en donde R24 es H, halo, alcoxi (Ci-e) , cicloalcoxi (C3-6) o N02; o R24 es R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 o -NHC0NR21R22, en donde R20 se selecciona de alquilo (Ci_g) , cicloalquilo (C3--7) y alquilo (C1-.4) -cicloalquilo (C3--7) , en donde dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden ser mono, di o tri-sustituidos con alquilo (Ci_3) ; R21 es H o R20, tal como se .definió anteriormente; y R22 es H o metilo; R3 es hidroxi, NH2 o un grupo de la fórmula -NH-R31, en donde R31 es arilo (C6 ó i0) , heteroarilo, -C(0)-B, -C(0)-OB o -C(0)-NH-B, en donde B es alquilo (C1-10) , cicloalquilo (C3_7) o alquilo (Ci_4) -cicloalquilo (C3~7) , a) en donde dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se pueden mono, di o tri-sustituir con alquilo (Ci-3); y b) en donde dicho alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se pueden mono o di-sustituir con sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y 0-alquilo (Ci_6) ; y c) en donde cada uno de dichos qrupos alquilo se puede mono, di o tri-sustituir con halógeno; y d) en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -C¾ que no estén directamente unidos entre si se pueden reemplazar con -0-; D es una cadena de alquileno saturada o insaturada de 5 a 10 átomos, que opcionalmente contiene entre uno y tres heteroátomos , cada uno de los cuales se selecciona independientemente de: O, S y N-R41, en donde R41 es H, alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-6) o -C(O)- R42, en donde R42 es alquilo (Ci-6) , cicloalquilo (C3-6) o arilo (C6 ó 10 ) r R4 es H o entre uno y tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, cada uno de dichos sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste de: alquilo (Ci_6) , haloalquilo (Ci_6) , alcoxi (Cx-s) , hidroxi, halo, amino, oxo, tio y alquiltio (Ci-6) ; y Rc es hidroxi o -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci_ 6) , alquenilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) , alquilo (Ci-6) -cicloalquilo (C3_7) , fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (C1-4)-fenilo, alquilo (C1-.4) -naftilo o alquilo (C1-.4) -piridinilo; cada uno de los cuales se monosustituye opcionalmente con nitro; y cada uno de los cuales se mono, di o tri-sustituye opcionalmente con sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C\-e) , alquenilo (C2-6) , O-alquilo (Ci_6) , -CO-NH2, -CO-NHalquilo (¾_ i) , -CO-N (alquilo (Ci-4))2, -NH2, -NHalquilo (Ci_4) y -N (alquilo (Ci_4))2, en donde el alquilo (Ci_6) y el alquilo 0-(Ci_6) se sustituyen opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno; o Rs es -N(RN2) (RN1) , en donde RN1 y RN2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (Ci-g) , cicloalquilo (C3-7) , alquilo (Ci_6) -cicloalquilo (C3-7) , arilo y alquilo (C1-6) -arilo; en donde en dichos alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) / alquilo (Ci_6) -cicloalquilo (C3-7) , el arilo y el alquilo (C1-6) -arilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo (Ci-s) , hidroxi, ciano, O-alquilo (Ci-6) , -NH2, -NHalquilo- (C1-4) , -N (alquilo (Ci_4))2, -CO-NH2, -CO-NHalquilo (Ci_4) , -CO-N (alquilo (C1-i) )2f -COOH y -COOalquilo (Ci-6) ; o RN2 y RN1 se unen, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo saturado o insaturado monociclico de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado o insaturado biciclico de 9 ó 10 miembros, cada. uno- de los cuales contiene opcionalmente de uno y tres heteroátomos adicionales, seleccionados de N, S y 0, y cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (C1-6) , hidroxi, ciano, O-alquilo {Ci-e) , -NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquilo (¾-4))2, -CO-NH2, -CO-NHalquilo (C1-4) , CO-N (alquilo (Ci-4))2, -COOH y -COOalquilo (Ci_6) o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando W sea N; y L° sea H; uno de L1 o L2 sea H y el otro de L2 o L1 sea halo o -O-alquilo (Ci_4) ; y R2 sea arilo (C6 Ó 10) o Het, en donde Het sea un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contenga entre uno y cuatro heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, dicho arilo o Het siendo sustituido con R24, en donde R24 se selecciona de H, halo, alquilo (Ci_6) , NH2, -NHalquilo (Ci_6) , -NHcicloalquilo (C3_6) , -NHCOOalquilo (Ci_6) , -NHCOOcicloalquilo (C3-6) , -NHCOalquilo (d_ 6) , -NHCOcicloalquilo (C3-6) y -NHCONR21R22 en donde R21 se selecciona de H, alquilo (C1-6 ) y cicloalquilo (C3-6) , y R22 se selecciona de H y metilo; y R3 es NH2 o un grupo de la fórmula -NH-R31, en donde R31 es -C(0)-B, -C(0)-OB o -C (0) -NH-B, en donde B es alquilo (Ci_6) opcionalmente sustituido con halo, o B es -(CH2)P-cicloalquilo (C3-.7 ) , en donde p es 0-4 o B es un anillo de tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo; y D es una cadena de alquileno saturada o insaturada de 5 a 9 átomos, que opcionalmente contiene "uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de 0 y S; y R4 es H; entonces Rc no es -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci_ e) o cicloalquilo (C3-.7) no sustituido. Incluida dentro del alcance de la presente invención se encuentra una composición farmacéutica que comprende una cantidad anti-hepatitis C viralmente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables, en mezcla con al menos un vehículo o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con olxo aspecto de esta modalidad, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente antiviral. Otro aspecto importante de la invención comprende un método para tratar o prevenir una infección viral de hepatitis C en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad viralmente eficaz anti-hepatitis C de un compuesto de la fórmula I, una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables o una composición tal como la anteriormente descrita, sola o en combinación con al menos otro agente antiviral, administrados juntos o separadamente. También se encuentra dentro del alcance de la presente invención, el uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección viral de hepatitis C en un mamífero.

Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en la presente, en combinación con al menos otro agente antiviral, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección viral de hepatitis C en un mamífero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Definiciones Tal como se usan en la presente, se aplican las siguientes definiciones, - a menos que se especifique lo contrario : Con referencia a los casos en los que se usa (R) o (S) para designar la configuración absoluta de un sustituyente o centro asimétrico de un compuesto de la fórmula I, la designación se realiza en el contexto del compuesto total y no en el contexto del sustituyente o centro asimétrico solo. La designación "Pl, P2 y P3", tal como se usa en la presente, se refiere a la posición de los residuos de aminoácidos que comienzan en el extremo C-terminal de los análogos de péptido y se extienden hacia la terminal N (es decir, Pl se refiere a la posición 1 de la terminal C, P2 :. segunda posición de la terminal C, etc.) (véase Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970) ) .

Como se usa en la presente, la expresión " {IR, 2S) vinil-ACCA" se refiere a un compuesto de la fórmula: a saber, {IR, 2S) ácido l-amino-2-etenilciclopropancarboxilico . La expresión "alquilo (Ci-n) ", tal como se utiliza en la presente, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes de alquilo de cadena recta o ramificada aciclicos que contienen entre 1 y n átomos de carbono. "Alquilo (Ci_6 ) " incluye, aunque" sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiletilo (i-propilo) , 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo ( ter-butilo) , pentilo y hexilo. La abreviatura Me denota un grupo metilo. La expresión "alquenilo (C2-n) tal como se usa en la presente, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, tiene como fin significar un radical de cadena recta o ramificada aciclico insaturado que contiene dos a n átomos de carbono, al menos dos de los cuales están unidos entre si por un enlace doble. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, aunque sin limitarse a, etenilo (vinilo) , 1-propenilo, 2-propenilo y 1-butenilo. El término "alquinilo (C2-n)", tal como se usa en la presente, en donde n es un entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, tiene como fin un radical de cadena recta o ramificada aciclico insaturado, ¦ que contiene dos a n átomos de carbono, al menos dos d.e los cuales están unidos entre si por un enlace triple. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, aunque sin limitarse a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y 1-butinilo.

Tal como se usa en la presente, el término "alquileno", ya sea solo o en combinación con otro radical, significa un radical alquilo divalente derivado por eliminación de dos átomos de hidrógeno de un hidrocarburo alifático que contiene uno a diez átomos de carbono que pueden estar opcionalmente insaturados, como para contener uno o más enlaces dobles o triples, o pueden contener adicionalmente uno o más heteroátomos , cada uno independientemente seleccionado de N, O y S. Los ejemplos de grupos, alquileno incluyen, aunque sin limitarse a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH (Me) -, -(CH2)5-CH=CH2-, - (CH2)3-0-(CH2)3-, - (CH2)2-NH-(CH2)4~ y -(CH2)3-0-CH2CH=CH2- . La expresión "cicloalquilo (C3_m)", tal como se usa en la presente, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente de cicloalquilo que contiene entre 3 y m átomos de carbono e incluye, aunque sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo .

La expresión "alquilo (Ci~n) -cicloalquilo (C3-m) " r tal como se usa en la presente, significa un radical alquilo que contiene 1 a n átomos de carbono a los que se une directamente un radical cicloalquilo que contiene 3 a m átomos de carbono; e incluye, aunque sin limitarse a, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, ciclo exilmetilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo y cicloheptilpropilo. La expresión "arilo (C5 0 10)"/ tal como se usa en la presente, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa ya sea un grupo monociclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o un grupo biciclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, el arilo incluye fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. Tal como se usa en la presente, la expresión "alquilo (Ci_n) -arilo" significa un radical alquilo que contiene 1 a n átomos de carbono al cual se une un radical arilo. Los ejemplos de alquilo (Ci_3) -arilo incluyen, aunque sin limitarse a, bencilo (fenilmetilo) , 1-feniletilo, 2-feniletilo y fenilpropilo . La .expresión "O-alquilo (Ci_n) " o "alcoxi (Ci-n)", tal como se usa en la presente de modo intercambiable, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa el radical -0-alquilo (Ci_n) , en donde el alquilo es tal como se definió anteriormente, conteniendo hasta n átomos de carbono e incluye, aunque sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi y 1 , 1-dimetiletoxi . Este último radical se conoce comúnmente como ter-butoxi. Tal como se usa en la presente, la expresión "-S-alquilo (Ci-n)" o "alquiltio (Ci-n) ", usada de modo intercambiable, se refiere a un átomo de azufre adicionalmente unido a un radical alquilo, tal como se definió anteriormente, que contiene entre 1 y n átomos de carbono. Los ejemplos de alquiltio (Ci_6) incluyen, aunque sin limitarse a, metiltio (CH3S-), etiltio (CH3CH2S-), n-propiltio (CH3CH2CH2S-) , iso-propiltio ( (CH3)2CHS-) , ter-butiltio ((CH3)3CS-), etc. La expresión "haloalquilo (Ci-n) " tal como se utiliza en la presente, significa un radical alquilo, tal como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo (Ci-e) incluyen, aunque sin limitarse a, clorometilo, bromometilo, 2-cloroetilo y trifluorometilo . El término "halo" o "halógeno", tal como se usa en la presente, significa un sustituyente de halógeno seleccionado de fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "Het", tal como se usa en la presente, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente monovalente derivado por eliminación de un hidrógeno a partir de un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos , cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos de heterociclos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, tiazol, piperidina, dioxano, morfolina, pirimidina y El término "Het" también incluye un heterociclo, tal como se definió anteriormente, fusionado a uno o más de otros ciclos, ya sean éstos un heterociclo o cualquier otro ciclo. On ejemplo incluye tiazolo [4 , 5-b] -piridina . Si bien en general está cubierto bajo el término "Het", el término "heteroarilo", tal como se usa en la presente, define precisamente un heterociclo insaturado para el cual los enlaces dobles forman un sistema aromático. Los ejemplos adecuados de heteroarilo incluyen, aunque sin limitarse a: quinolina, indol, piridina, La expresión "éster farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa ésteres del compuesto de la fórmula I donde cualquiera de las funciones de carboxilo de la molécula, pero preferentemente la terminal carboxi, se reemplaza con una función alcoxicarbonilo : en la cual la porción R del éster se selecciona de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo) ; alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo) ; alcoxiacilo (por ejemplo, acetoximetilp) ; aralquilo (por ejemplo, bencilo) ; ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo) ; arilo (por ejemplo, fenilo) , opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. Otros ésteres de profármacos adecuados se pueden hallar en Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985) . Dichos ésteres farmacéuticamente aceptables usualmente se hidrolizan in vivo cuando se inyectan en un mamífero y se transforman en la forma ácida del compuesto de la fórmula I. Con respecto a los ésteres anteriormente descritos, a menos que se especifique lo contrario, cualquier porción de alquilo presente ventajosamente contiene de 1 a 16 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción de arilo presente en dichos ésteres venta osamente comprende un grupo fenilo. En particular, los ésteres pueden ser un éster de alquilo (Ci-is) , un éster de bencilo no sustituido o un éster de bencilo sustituido con al menos un halógeno, alquilo (Ci_6) , alcoxi (Ci_6) , nitro o trifluorometilo . La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la fórmula I que es, dentro del alcance del criterio médico seguro, adecuado para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, con una relación razonable riesgo/beneficio, en general soluble o dispersable en agua o aceite y eficaz para el uso que se tiene como fin. La expresión incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Los listados de sales adecuadas se encuentran en, por ejemplo, S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19. La expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo inconvenientes, formadas con ácidos inorgánicos, incluyendo, aunque sin limitarse a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, incluyendo, aunque sin limitarse a, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etansulfónico, ácido glutámico, ácido glicólíco, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietansulfónico (ácido isetiónico) , ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metansulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido nicotinico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectinico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecanoico y similares . La expresión "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos libres y que no son biológicamente o de otro modo inconvenientes, formadas con bases inorgánicas, incluyendo, aunque sin limitarse a, amoniaco o hidróxido, carbonato o bicarbonato de amonio o un catión metálico, incluyendo, aunque sin limitarse a, sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, . compuestos de aminas cuaternarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, incluyendo, aunque sin limitarse a, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, ¦ dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazína, piperidina, N- etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N, N-dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N, N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, ?,?'- dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. El término ^mamífero", tal como se usa en la presente tiene como fin abarcar seres humanos, así como también mamíferos no humanos susceptibles a infección por el virus de hepatitis C, incluyendo animales domésticos, tal como vacas, cerdos, caballos, perros y gatos, y animales no domésticos. La expresión "agente antiviral", tal como se usa en la presente, significa un agente (compuesto o biológico) eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren ya sea con mecanismos virales u hospedantes necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Dichos agentes se pueden seleccionar de: otro agente anti-VHC, inhibidor de VIH, inhibidor de VHA e inhibidor de VHB. Los agentes antivirales incluyen, por ejemplo, ribavirina, amantadina, . VX-497 (merimepodib, Vértex Pharmaceuticals) , VX-498 (Vértex Pharmaceuticals) , Levovirina, Viramidina, Ceplene (maxamina) , XTL-001 y XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals ) . La expresión "otro agente anti-VHC", tal como se usa en la presente, significa aquellos agentes que son eficaces para disminuir o prevenir el avance de síntomas de enfermedad relacionados con hepatitis C. Dichos agentes se pueden seleccionar de: agentes inmunomoduladores, inhibidores de proteasa NS3 del VHC, inhibidores de polimerasa de VHC o inhibidores de otro objetivo en el ciclo- de vida del VHC. La expresión "agente inmunomodulador", tal como se usa en la presente, significa aquellos agentes (compuestos o biológicos) que son eficaces para mejorar o potenciar la respuesta del sistema inmune en un mamífero. Los agentes inmunomoduladores incluyen, por ejemplo, interferones de clase I (como a, ß, d, ? y t-interferones, interferones 'de consenso y asialo-interferones) , interferones de clase II (como ?-interferones ) e interferones pegilados. La expresión "inhibidor de proteasa NS.3 del VHC", tal como se usa en la presente, significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la función de la proteasa NS3 del VHC en un mamífero. Los inhibidores de NS3 del VHC incluyen, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en las publicaciones internacionales WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099316, WO 03/099274, WO 2004/032827 y US 2004/0077551 y el candidato de pre-desarrollo de Vértex identificado como VX-950. La expresión "inhibidor de polimerasa del VHC", tal como se usa en la presente, significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la función de una polimerasa del VHC en un mamífero. Esto incluye, por ejemplo, inhibidores de polimerasa NS5B del VHC. Los inhibidores de polimerasa del VHC incluyen no nucleósidos, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en: • Solicitud Norteamericana No. 10/755,256 presentada el 12 de enero de 2004, incorporada en la presente para referencia en su totalidad (Boehringer Ingelheim) , • Solicitud Norteamericana No. 10/755,544 presentada el 12 de enero de 2004, incorporada en la presente para referencia en su totalidad (Boehringer Ingelh'eim) , WO 04/005286 (Gilead) , WO 04/002977 (Pharmacia), WO 04/002944 (Pharmacia), WO 04/002940 (Pharmacia), WO 03/101993 (Neogenesis) , WO 03/099824 (Wyeth) , WO 03/099275 (Wyeth) , WO 03/099801 (GSK) ) , O 03/097646 (GSK) , O 03/095441 (Pfizer), WO 03/090674 (Viropharma) , WO 03/084953 (B&C Biopharm) , O 03/082265 (Fujisawa) , WO 03/082848 (Pfizer), WO 03/062211 (Merck), WO 03/059356 (GSK) , EP 1321463 (Shire), WO 03/040112 (Rigel), WO 03/037893 (GSK), WO 03/037894 (GSK), WO 03/037262 (GSK), WO 03/037895 (GSK), WO 03/026587 (BMS) , WO 03/002518 (Dong Wha), WO 03/000254 (Japan Tobacco), WO 02/100846 Al (Shire), WO 02/100851 A2 (Shire), WO 02/098424 Al (GSK), WO 02/079187 (Dong Wha), WO 03/02/20497 (Shionogi) , WO 02/06246 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO 01/85172 Al (GSK), WO 01/85720 (GSK), WO 01/77091 (Tularik) , WO 00/18231 (Viropharma) , WO 00/13708 (Viropharma)-, WO 01/10573 (Viropharma) WO 00/06529 (Merck), EP 1 256 628 A2 (Agouron) , WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim) WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim), WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim) y WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim] . Además, otros inhibidores de polimerasa del VHC también incluyen análogos de nucleósido, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en: WO 04/007512 (Merck/Isis) , WO 04/003000 (Idenix), WO 04/002999 (Idenix) , WO 04/0002422 (Idenix), WO 04/003138 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO 03/093290 (Genelabs) ,- WO 03/087298 (Biocryst), WO 03/062256 (Ribapharm) , WO 03/062255 (Ribapharm) , WO 03/061385 (Ribapharm), WO 03/026675 (Idenix), WO 03/026589 (Idenix), WO 03/020222 (Merck), WO 03/000713 (Glaxo), WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche},. WO 02/1094289 (Hoffmann-La Roche), O 02/051425 (Mitsubishi), O 02/18404 (Hoffmann-La Roche), WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287 (Merck/lsis) , WO 02/057425 (Merck/Isis ) , WO 01/90121 (Idenix) , WO 01/60315 (Shire) y WO 01/32153 (Shire) . Los ejemplos específicos de inhibidores de una polimerasa del VHC, incluyen JTK-002, JTK-003 y JTK-109 (Japan Tobacco) . La expresión "inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC", tal como se usa en la presente, significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VHC en un mamífero, de otra forma que no sea inhibiendo la función de la proteasa NS3 del VHC. Esto incluye agentes que interfieren ya sea con los mecanismos hospedantes o virales del VHC necesarios para la formación y/o replicación del VHC en un mamífero. Los inhibidores de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC incluyen, por ejemplo, agentes que inhiben un objetivo seleccionado a partir de helicasa, una proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) . Los ejemplos específicos de inhibidores de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC incluyen ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals) . La expresión "inhibidor de VIH", tal como se usa en la presente, significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VIH en un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren ya sea con los mecanismos hospedantes o virales necesarios para la formación y/o replicación de VIH en un mamífero. Los inhibidores de VIH incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión e inhibidores de integrasa. La expresión "inhibidor de VHA", tal como se usa en la presente, significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VHA en un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren ya sea con mecanismos hospedantes o virales necesarios para la formación y/o replicación de VHA en un mamífero. Los inhibidores del VHA incluyen vacunas contra la Hepatitis A, por ejemplo, Havrix® (GlaxoSmithKline) , VAQTA® (Merck) y Avaxim® (Aventis Pasteur) . La expresión "inhibidor del VHB", tal como se usa en la presente, significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VHB en un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren ya sea con mecanismos hospedantes o virales necesarios para la formación y/o replicación del VHB en un mamífero. Los inhibidores del VHB incluyen, por ejemplo, agentes que inhiben la polimerasa de ADN viral del VHB o vacunas contra el VHB. Los ejemplos específicos de inhibidores del VHB incluyen Lamivudina (Epivir-HBV ) , Adefovir Dipivoxil, Entecavir, FTC (Coviracil®) , DAPD (DXG) , L-FMAU (Clevudine®) , AM365 (Amrad) , Ldt (Telbivudina) , monoval- LdC (Valtorcitabina) , ACH-126,443 (L-Fd4C) (Achillion) , MCC478 (Eli Lilly) , Racivir (RCV) , Fluoro-L y D nucleósidos, Robustaflavone, ICN 2001-3 (ICN) , Bam 205 (Nóvelos), XTL-001 (XTL) , Imino-Azúcares (Nonil-DNJ) (Synergy) , HepBzyme; y productos inmunomoduladores tales como: interferón alfa 2b, HE2000 (Hollis-Eden) , Theradigm (Epimmune) , EHT899 (Enzo Biochem) , Timosina alfa-1 (Zadaxin®) , vacuna de ADN contra VHB (PowderJect) , vacuna de ADN contra VHB (Jefferon Center) , antígeno del VHB (OraGen) , BayHep B® (Bayer) , Nabi-HB® (Nabi) y Anti-hepatitis B (Cangene) ; y productos de vacuna contra VHB, como los siguientes: Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavac. La expresión "interferón de clase I", tal como se usa en la presente, significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones que se unen todos a un receptor del tipo I. Esto incluye tanto' interferones de clase I naturales como producidos sintéticamente. Los ejemplos de interferones de clase I incluyen ce, ß, d, ? y t-interferones, interferones de consenso, asialo-interferones y sus formas pegiladas . El término ^interferón de clase II", tal como se usa en la presente significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones que se unen todos al receptor del"- tipo II. Los ejemplos de estos interferones de clase II incluyen ?-interferones . Los ejemplos específicos preferidos de algunos de estos agentes se mencionan a continuación: ¦ agentes antivirales: ribavirina y amantadina; ¦ agentes inmunomoduladores : interferones de clase I, interferones de clase II o sus formas pegiladas; ¦ inhibidores de polimerasa del VHC: análogos de nucleósidos y no nucleósidos; ¦ inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC que inhibe un objetivo seleccionado de: helicasa NS3, proteasa NS2/3 o sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) ; ¦ inhibidores del VIH: inhibidores de nucleósido, inhibidores de no nucleósido, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión e inhibidores de integrasa; o ¦ inhibidores del VHB: agentes que inhiben la polimerasa de ADN viral o consisten en una vacuna contra el VHB. Como se analizó anteriormente, se contempla la terapia de combinación, en donde un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra conjuntamente con al menos un agente adicional seleccionado de: un agente antiviral, un agente inmunomodulador, un agente inhibidor de polimerasa del VHC, otro inhibidor de proteasa NS3 del VHC, un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC, un inhibidor del VIH, un inhibidor del VHA y un inhibidor del VHB. Los ejemplos de dichos agentes se proveyeron anteriormente en la sección Definiciones. Estos agentes adicionales se pueden combinar con los compuestos de la presente invención para crear una forma de dosificación farmacéutica simple. Alternativamente, estos agentes adicionales se pueden administrar separadamente al paciente como parte de una forma de dosificación múltiple, por ejemplo, utilizando un kit. Dichos agentes adicionales se pueden administrar al paciente antes, concurrentemente- o después de la administración de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" significa la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de la enfermedad hepatitis C y/o para reducir la carga viral en un paciente. Tal como se usa en la presente, el término "prevención" significa la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención postexposición del individuo al virus pero antes de la aparición de síntomas de la enfermedad y/o antes de la detección del virus en la sangre. Tal como se usa en la presente, la designación mediante la cual un enlace a un sustituyente R se define como emanando desde el centro de un anillo, como por ejemplo, significa que el sustituyente R puede estar unido a cualquier posición libre en el anillo que de lo contrario se sustituiría con un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique lo contrario. El siguiente signo - - - o -» se utiliza de manera intercambiable en sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado al resto de la molécula, tal como se define.

Modalidades preferidas En las siguientes modalidades preferidas, se describen en detalle los grupos y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invención. De acuerdo con una modalidad, se proveen los compuestos de la fórmula I: en donde es CH o N, L° es H, -OH, -O-alquilo (C1-4) , '-NH2, -NH (alquilo d_4) o -N (alquilo Ci_4)2; L1, L2 son cada uno independientemente halógeno, alquilo (Ci_4) , -O-alquilo (Ci_4) o -S-alquilo (Ci_4) (en cualquier estado de oxidación) ; y ya sea L1" o L2 (pero no ambos simultáneamente) también puede ser H; o L° y L1 o L° y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos C a los que están unidos, un anillo carbociclico de 4, 5 ó 6 miembros, en donde un grupo -C¾ y, en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros, uno o dos grupos -C¾ no unidos directamente entre si, se pueden reemplazar cada uno independientemente con -0- o NRa para formar un anillo heterociclico, en donde Ra es H o alquilo (C1-4 ) y en donde dicho anillo carbo o heterociclico se mono o di-sustituye opcionalmente con alquilo (C1-4 ) ; R2 es arilo (C6 0 10) o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, siendo dicho arilo o Het sustituido con R24, en donde R24 es H, halo, alcoxi (Ci_6) , cicloalcoxi (C3-6) o N02; o R¿4 es R¿u, -NHCOR , -NHCOOR , -NHR o -NHCONR^R , en donde R20 se selecciona de alquilo (Ci-g) , cicloalquilo (C3-7) y alquilo (Ci_4) -cicloalquilo (C3-7) , en los que dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se pueden mono, di o tri-sustituir con alquilo (Ci_3) ; R21 es H o tiene uno de los significados de R20 como se ha definido anteriormente; y R22 es H o metilo; R3 es hidroxi, NH2 o un grupo de la fórmula -NH-R31, en donde R31 es arilo (C6 ó i0) , heteroarilo, -C(0)-B, -C (O) -OB o -C(0)-NH-B, en donde B es alquilo (C1-10) , cicloalquilo (C3_7) o alquilo (C1-4 ) -cicloalquilo (C3-7) , a) en donde dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden mono, di o tri-sustituirse con alquilo (Ci_3) ; b) en donde dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden mono o di-sustituirse con sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y O-alquilo (C!-6); c) en donde todos los mencionados grupos alquilo pueden mono, di o tri-sustituirse con halógeno; y d) en donde en dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -C¾ no unidos directamente entre si se pueden reemplazar con -0- ; D es una cadena de alquileno saturada o insaturada de 5 a 10 átomos que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos , cada uno independientemente seleccionado de: O, S o N-R41, en donde R41 es H, alquilo (d_6) , cicloalquilo (C3_6) o -C(O)-R42, en donde R42 es alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3~6) o arilo (C6 Ó 10) ; R4 es H o entre uno y tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, estando cada uno de dichos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo (Ci_6) , haloalquilo (Ci- 6 ) , alcoxi (Ci_6 ) , hidroxi, halo, amino, oxo, tio y alquiltio (Ci-6 ) ; y Rc es hidroxi o -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3_7) , alquilo (Ci-6) -cicloalquilo (C3_7) , fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (Ci_ ) -fenilo, alquilo (Ci_ )-naftilo o alquilo (C^) -piridinilo, cada uno de los cuales opcionalmente se mono, di o tri-sustituye con sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de: haloheno, hidroxi, ciano, alquilo (Ci_4) , 0-alquilo (Ci_6) , -CO-NH2, -C0-NH (alquilo Ci_4) , -CO-N (alquilo Ci- )2, -NH2, -NH (alquilo Ci_4) y -N (alquilo Ci-4)2 y cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con nitro; o Rs también se puede seleccionar de: -NHalquilo (d-6), N (alquilo (Ci-6))2, -Het, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando W sea N; y L° sea H uno de L1 o L2 sea H y el otro L2 o L1 sea halo o -O-alquilo (C1-4) ; y R2 sea arilo (C6 0 10) o Het, en donde Het sea un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, estando dicho arilo o Het sustituido con R24, en donde R24 se selecciona de H, halo, alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_6) , -NHcicloalquilo (C3-6) , -NHCOOalquilo (d-s) , -NHCOOcicloalquilo (C3-6) , -NHCOalquilo (Ci_6) , -NHCOcicloalquilo (C3-e) y -NHCONR1R22 en donde R21 se selecciona de H, alquilo (Ci_6) y cicloalquilo (C3_6) y R22 se selecciona de H y metilo; y R3 es NH2 o un grupo de la fórmula -NH:-R31, en donde R31 es -C(0)-B, -C(0)-0B o -C(0)-NH-B, en donde B es alquilo (Ci_6) opcionalmente sustituido con halo, o B es - (CH2) p-cicloalquilo. (C3_7) , en donde p es 0-4 o B es un anillo de tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo; y D es una cadena de alquileno saturada o insaturada de ' 5 a 9 átomos que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y S; y R4 es H; entonces Rc no es -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci_ 6) o cicloalquilo (C3-7) no sustituido. Incluidos dentro de las modalidades preferidas de la invención se encuentran los compuestos de la fórmula I, en donde : R3: Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula I, tal como se describió anteriormente, en donde la porción R3 es preferentemente una amida de la fórmula NH-C(0)-B, una urea de la fórmula NH-C(O)--NH-B o un carbamato de la fórmula NH-C(0)-0-B, en donde B es tal como se define aqui. Más preferentemente, R3 es una urea o un carbamato . D: Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula I, en donde el enlazador D es una cadena de alquileno saturada o insaturada de 6 a 8 átomos. Más preferentemente, el enlazador D es una cadena de 7 átomos. Preferentemente, la cadena D contiene uno o dos heteroátomos , cada uno independientemente seleccionado de: 0, S, NH, N-alquilo (Ci_6) y N-C (=0) -alquilo (Ci_6) . Más preferentemente, la cadena D opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de: NH y N-C (=0) -alquilo (Ci_6) , más preferentemente N-C(=0)CH3 y está ubicado en el átomo 10 de la cadena. Más preferentemente, la cadena que contiene un átomo de nitrógeno es saturada. Alternativamente, D contiene un heteroátomo seleccionado de: 0 y S. Preferentemente, cuando D es el átomo 7 de longitud, el átomo 0 o S se encuentra en la posición 9 de la cadena. Preferentemente, esta cadena se sustituye con R4, en donde R4 es H o alquilo (Ci-6) . Más preferentemente, R4 es H o metilo. Incluso más preferentemente, R4 es H u 8-(S)-Me. Más preferent mente, D es saturado. Alternativamente, D contiene un enlace doble en la posición 11,12. Preferentemente, este enlace doble es trans. Alternativamente, D es una cadena de alquileno saturada o insaturada toda de carbono. En este caso, D está preferentemente saturado y tiene 7 átomos de longitud. Más preferentemente, D se sustituye con R4, en donde R4 es H, oxo, tío, hidroxi, alquiltio (Ci-6) , alcoxi o alquilo. Más preferentemente, R4 es H o alquilo (Ci-6) . ". Incluso más preferentemente, R4 es H o metilo. Más preferentemente, R4 es H o 10-(S)-Me. Alternativamente, D es una cadena de alquileno toda de carbono que contiene preferentemente un enlace doble y tiene 7 átomos de longitud. Más preferentemente, este enlace doble se encuentra en la posición 13,14 de la cadena. Más preferentemente, este enlace doble es cis. Preferentemente, esta cadena D se sustituye con R4, en donde R4 es H, oxo, hidroxi, alcoxi o alquilo (Ci_6) . Más preferentemente, R4 es H o alquilo (Ci_6} . Incluso más preferentemente, R4 es H o metilo. Más preferentemente, R4 es H o 10- (5) -Me. También incluidos dentro de las modalidades preferidas de la invención están los compuestos de la fórmula (?') en donde: X es O o NH; y B, L°, L1, L2, R2 y Rc son como se define aquí; con la condición de que cuando L° es H; uno de L1 o L2 es H y el otro L2 o L1 es halo o -O-alquilo (Ci-4) ; y R2 es arilo (Cs 0 10) o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, estando dicho arilo o Het sustituido con R24, en- donde R24 se selecciona de H, halo, alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_6) , -NHcicloalquilo (C3-6) , -NHCOOalquilo (Cx-e) , -NHCOOcicloalquilo (C3-6) / -NHCOalquilo (0?_6) , -NHCOcicloalquilo (C3-s) y -NHC0NR21R22 en donde R21 se selecciona de H, alquilo (Ci~6) y cicloalquilo (C3-6) y R22 se selecciona de H y metilo; y B es alquilo (Ci_6) opcionalmente sustituido con halo o B es - (CH2) p-cicloalquilo (C3-7) , en donde p es 0-4 o B es un anillo de tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo; entonces Rc no es -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci_6) o cicloalquilo (C3-7) no sustituido. R2: Preferentemente, R2 es fenilo o Het, en donde dicho Het se selecciona del grupo que consiste de: Más preferentemente, R2 es Het, en donde dicho Het se selecciona del grupo que consiste de: Preferentemente, R es tal como se define continuación. También incluidos en las modalidades preferida de la invención están los compuestos de la fórmula IA: (IA) en donde B es alquilo (Ci_io) , cicloalquilo (C3~7) o alquilo (Ci_ 4) -cicloalquilo (C3-7) , a) en donde dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se pueden mono, di o tri-sustituir con alquilo (C]_ 3) ; y b) en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se puede mono o di-sustituir con sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y O-alquilo (Ci-6) ; y c) en donde cada uno de dichos grupos alquilo se puede mono, di o tri-sustituir con halógeno; y d) en donde en cada uno de dichos grupos cicloalqui-lo de 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 no directamente unidos entre si, se pueden reemplazar con -0- X es .0 o NH; L° es H, -OH, -O-alquilo (Ci_4) , -NH2, -NHalquilo (Ci-4) o -N (alquilo (Ci_4))2; L1, L2 son cada uno independientemente halógeno, alquilo (Ci-4) , alquinilo (C2-4) , -O-alquilo (Ci_4) , -S-alquilo (C1-4) , -SO-alquilo (C1-4) o -S02-alquilo (C1-4) ; y ya sea L1 o L2 (pero no ambos simultáneamente) también puede ser H; o L° y L1 o L° y L2 se pueden unir covalentemente para formar, junto con los dos átomos C a los cuales se unen, un anillo carbocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, en donde un grupo -CH2 y, en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros, uno o dos grupos -CH2 que no estén directamente unidos entre si, se pueden reemplazar cada uno independientemente con -0- o NRa para formar un anillo heterociclico, en donde Ra es H o alquilo (Ci_4) , y en donde dicho anillo carbo o heterociclico se mono o di-sustituye opcionalmente con alquilo (C-4) ; R es R , -NHCOR^0, -NHCOOR¿u, -NHR o -NHCONR¿R^, en donde R20 se selecciona de alquilo (Ci_8) , cicloalquilo (C3-7) y alquilo (C1-4) -cicloalquilo (C3_7) , en donde dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se pueden mono, di o tri-sustituir con alquilo (C1-3) ; R21 es H o R20, tal como se definió anteriormente, R22 es H o metilo; y Rc es hidroxi o -NHS02Rs en donde Rs es alquilo (Ci-ß) , alquenilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) , alquilo (Ci_6) -cicloalquilo (C3-7) , fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (C1-4)-fenilo, alquilo (C1-4) -naftilo o alquilo (C1-4) -piridinilo; cada uno de los cuales se monosustituye opcionalmente con nitro; y cada uno de los cuales opcionalmente se mono, di o trí-sustituye con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (Ca_s) , alquenilo (C2_6) , 0-alquilo (Ci_6) , -C0-NH2, -CO-NHalquilo (C1-4) , -CO-N (alquilo (Ci-4)) 2, -NH2, -NHalquilo (Ci_4) y -N (alquilo (Ci-4))2, en donde alquilo (Ci_6) y 0-alquilo (Ci_6) se sustituyen opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno; o Rs es -N(RN2) (RN1) , en donde RN1 y RN2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (Ci_6) ,·"· cicloalquilo (C3-7) , alquilo (Ci_6) -cicloalquilo (C3_7) , arilo y alquilo (Ci-e) -arilo; en donde dichos alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-7) , alquilo (Cx-e) -cicloalquilo (C3-7) , arilo y alquilo (Cx_6) -arilo, se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (Ci_6) , hidroxi, ciano, alquilo 0- (Ci-6) , -NH2, -NHalquilo (d_ ) , -N (alquilo (Ci_4))2, -C0-NH2, -CO-NHalquilo (Cx-4) , -CO-N (alquilo (Ci_4))2, -COOH y -COOalquilo (Ci_6) ; o RN2 y RN1 se unen, junto con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado o insaturado biciclico de 9 ó 10 miembros, cada uno de los cuales contiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de N, S y 0, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (Ci_6) , hidroxi, ciano, 0-alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_4) , -N (alquilo (Ci_4))2, -C0-NH2, -CO-NHalquilo (Ci_4), -CO-N (alquilo (Ci_4))2, -COOH y -COOalquilo (Ca_6) ! o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando L° sea H; uno de L1 o I»2 sea H y el otro L2 o L1 sea halo o -0-alquilo (Ci_4) ; y R24 se selecciona de H, halo, alquilo'- (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_6) , -NHcicloalquilo (C3_6) , -NHCOOalquilo (Ci_6) , -NHCOOcicloalquilo (C3-6) , -NHCOalquilo (Ci_6) , -NHCOcicloalquilo (C3_6) y -NHC0NR21R22, en donde R21 se selecciona de H, alquilo (Ci-6) y cicloalquilo (C3_6) y R se selecciona de H y metilo; y B es alquilo (Ci_6) opcionalmente sustituido con halo o B es - (C¾) p-cicloalquilo (C3-7) , en donde p es 0-4 o B es un anillo de tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo; entonces Rc no es -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci-5) o cicloalquilo (C3-7) no sustituido. Con respecto a los compuestos de las fórmulas I y IA tal como se definió anteriormente, B preferentemente se selecciona de alquilo (C2-8) , cicloalquilo (C3_7) y alquilo (Ci_3) -cicloalquilo (C3_7) , a) en donde dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se pueden mono, di o tri-sustituir con alquilo (Ci-3) ; y b) en donde dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se pueden mono o di-sustituir con sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y O-alquilo (C1-4) ; y c) en donde cada uno de dichos grupos alquilo se puede mono, di o tri-sustituir con flúor o mono-sustituir con cloro o bromo; y d) en donde en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 que no estén directamente unidos entre si se pueden reemplazar con -O-, de modo que el átomo 0 se una al grupo X vía al menos dos átomos C. Más preferentemente, B se selecciona de etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, a) en donde cada uno de dichos grupos se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de metilo y etilo; b) en donde cada uno de dichos grupos se mono o disustituye opcionalmente con sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, metoxi y etoxi; y c) en donde cada uno de dichos grupos alquilo se puede mono, di o tri-sustituir con flúor o mono-sustituir con cloro o bromo; y d) en donde en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH2, que no están directamente unidos entre si, se pueden reemplazar con -0-, de modo que el átomo 0 esté unido al grupo X via al menos dos átomos C. B se selecciona incluso más preferentemente de etilo, 1-metiletilo, 1 , 1-dimetiletilo, propilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1- (1-metiletil) -2-metilpropilo, l-etil-2, 2-dimetilpropilo, butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo, 1 , 2 , 2-trimetilbutilo, 1,2,3-trimetilbutilo, 2, 2 , 3-trimetilbutilo, 2, 3, 3-trimetilbutilo y 2, 2, 3-trimetilbutilo, por medio de los cuales estos grupos alquilo se pueden sustituir con cloro o bromo o con 1, 2 ó 3 sustituyentes de flúor. Los ejemplos de grupos alquilo fluorados preferidos incluyen, aunque sin limitarse a, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo y 3, 3, 3-trifluoropropilo. Además, incluso más preferentemente, B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclo exilo o se selecciona de las siguientes fórmulas, en donde uno o dos grupos CH2 de un grupo cicloalquilo se reemplazan con oxigeno: Del listado anteriormente citado, los grupos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo, que opcionalmente comprenden 1 ó 2 átomos O, se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos metilo. Se prefieren especialmente aquellos grupos cicloalquilo que opcionalmente comprenden 1 ó 2 átomos O, en donde el átomo a-C se sustituye con metilo. Otros ejemplos de grupos cíclicos sustituidos preferidos son Incluso más preferentemente, B se selecciona de ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo y l-metilciclohexilo. Más preferentemente, B es ciclopentilo. De acuerdo con una modalidad de esta invención X es O. De acuerdo con otra modalidad de esta invención X es NH. L° se selecciona preferentemente de H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -0CH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 y -N (CH3) CH (CH3) 2 ¦ Más preferentemente, L° se selecciona de H, -OH, -OCH3 y -N(CH3)2. Más preferentemente, L° es -OCH3. Alternativamente, más preferentemente L° es H. L1 y L2 se seleccionan, cada uno independientemente, de: halógeno, -CH3, -C=CH, -OCH3, -OC2H5, -SMe, -SOMe y S02Me, por medio de los cuales ya sea L1 o L2, pero no ambos simultáneamente, puede ser H. Más preferentemente, L1 es CH3; -C=CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe o -S02Me; y L2 es H.

Por lo tanto, incluso más preferentemente, L° es -OCH3; L1 es CH3, -F, -Cl, -Br o -OMe; y L2 es H. En una modalidad alternativa incluso más preferida, L° es H; L1 es CH3, -C=CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe o -S02Me; y L2 es H . Más preferentemente, dentro del alcance de esta modalidad, L° es H; L1 es CH3, -C=CH, -SMe o -S02Mé; y L2 es H. En el caso de que L° y L1 se unan covalentemente para formar, junto con el residuo de quinolina al que están unidos, un sistema de anillo, este sistema de anillo se selecciona preferentemente de: en donde Xa, Xb se seleccionan independientemente de CH2, O y NRa; más preferentemente O; cada Ra es independientemente H o alquilo (C1-.4) ; cada Rb es independientemente alquilo (C1-4) ; L2 es tal como se definió; preferentemente H o metilo, particularmente H. En el caso en que L° y L2 se unan covalentemente para formar, junto con el residuo de quinolina al que están unidos, un sistema de anillo, este sistema de anillo se selecciona preferentemente de: en donde Xa, Xb se seleccionan cada uno independientemente de CH2, 0 y NRa; más preferentemente O; cada Ra es independientemente H o alquilo (C^) ; cada Rb es independientemente alquilo (Ci_4) ; L1 es tal como se definió; preferentemente H o metilo, particularmente H.

Más preferentemente, L° y L1 se unen covalentemente para formar, junto con el residuo de quinolina al que están unidos, un sistema de anillo seleccionado de: en donde cada Rb es independientemente alquilo (Ci_4) y L2 es tal como se definió; preferentemente H o metilo, particularmente H. Más preferentemente, L° y L1 se unen covalentemente para formar, junto con el residuo de quinolina al que están unidos, un sistema de anillo seleccionado de en donde L2 es H o -CH3, preferentemente H. R24 se selecciona preferentemente de R20, -NHC0R20, -NHCOOR20, -NHR21 y -NHCONR21R22; en donde . R20 se selecciona de alquilo (Cis) , cicloalquilo (C3-7) y alquilo (Ci_3) -cicloalquilo (C3-7) , en donde dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo se pueden mono, di o tri-sustituir con alquilo (Ci-3) ; y R21 es H o R20, tal como se definió anteriormente; y R22 es H o metilo; más preferentemente H. Más preferentemente, R24 es R20, -NHC0R20, -NHCOOR20, -NHR21 o -NHCONR21R2 , en donde R20 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, ter-butilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1, 2 , 2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropil-metilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, estando dichos grupos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de metilo y etilo, en particular metilo; y R21 es H o R20, tal como se definió anteriormente; y R22 es H o metilo; más preferentemente H. Más preferentemente, R24 es -NHCOR20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 son como ya se ha definido. Preferentemente, R24 se selecciona de: a) amino, iV-metilamino, A-etilamino, N-propilamino, IV- (1-metiletil) amino, JV- (1, 1-dimetiletil) amino, N-(2-metilpropil) amino, I\J-( 1-metilpropil) amino, IV-(2,2~ dimetilpropil) -amino, N- (1, 2-dimetilpropil) -amino, W-(l,l-dimetilpropil) -amino, IV-ciclopropilamino, N-ciclobutilamino, N-ciclopentilamino-, N-ciclohexilamino-, N- (ciclopropilmetil) amino, N-ciclobutilmetil ) amino, N- (ciclopentilmetil) amino y N- (ciclohexilmetil) amino; b) metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, 1-metiletilcarbonilamino, 1, 1-dimetiletilcarbonilamino, propilcarbonilamino, 2-metilpropilcarbonilamino, 1-metilpxopil-carbonilamino, 2, 2-dimetilpropilcarbonilamino, 1,2-dimetilpropilcarbonilamino, 1, 1-dimetilpropilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ¦ ciclohexilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutilmetilcarbonilamino, ciclopentilmetilcarbonilamino y ciclohexilmetilcarbonilamino; y c) metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, 1-metiletoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, ter-butoxicarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino, ciclobutiloxicarbonilamino, ciclopentiloxicarbonilamino, ciclohexiloxicarbonilamino, ciclopropilmetoxicarbonilamino, ciclobutilmetoxicarbonilamino, ciclopentilmetoxicarbonilamino y ciclohexilmetoxicarbonilamino; en donde todos los grupos cicloalquilo o alquil-cicloalquilo mencionados se pueden mono o di-sustituir con metilo. Preferentemente, R20 y R21 se seleccionan independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, l-metilpropilo, 2-metilpropilo, ter-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1,2,2- trimetilpropiló,. ciciopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo , ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo , ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, estando cada uno de dichos grupos cicloalquilo o alquil-cicloalquilo opcionalmente mono o di-sustituido con metilo o etilo. Más preferentemente, R 20 y 21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2 , 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo. De acuerdo con una modalidad preferida, el grupo Rc es hidroxi . De acuerdo con una modalidad preferida alternativa, Rc es -NHS02Rs en donde Rs es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, ter-butilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ciciopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, piridinilo, fenilmetilo, naftilmetilo o piridinilmetilo; a) cada uno de los cuales se mono, di o tri-sustituye opcionalmente con sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, metilo, etilo y propilo; y b) cada uno de los cuales se mono o di-sustituye opcionalmente con sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de los cuales se monosustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado de cloro, bromo, ciano, nitro, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, -CO-NH2, -C0-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; o Rs es -N(RN2) (RN1) , en donde RN1 y RN2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (Ci_4) , cicloalquilo (C3_7) , alquilo (C3.-3) -cicloalquilo (C3-7) , fenilo y arquilo (Ci-3)~ fenilo; en donde dichos alquilo (Ci_4) , cicloalquilo (C3-7) , alquilo (C1-3) -cicloalquilo (C3_7) , fenilo y alquilo (Ci-3) -fenilo se sustituyen opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (C1-6) , hidroxi, ciano, 0-alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_4) , -N (alquilo (C1_4))2, -C0-NH2, -CO-NHalquilo (d_4) , -CO-N (alquilo (C1_4))2, -COOH y -COOalquilo (Ci-6) ; o RN2 y RN1 se unen, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede estar saturado o insaturado, que opcionalmente contiene entre uno y tres heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de N, S y 0, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (Ci_6) r hidroxi, ciano, O-alquilo (Ci-6) , -NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquilo (Ci_4))2, -CO-NH2, -CO-NHalquilo (Ci_4), -CO-N (alquilo (Ci_4))2, -COOH y -COOalquilo (Ci-6) · Más ' referentemente, dentro del alcance de esta modalidad, el grupo Rc se selecciona de -NHS02-metilo , -NHS02-etilo, -NHSO2- (1-metil) etilo, -NHS02-propilo, -NHS02-ciclopropilo, -NHS02-CH2-ciclopropilo, -NHS02-(1-metilciclopropilo) , -NHS02-ciclobutilo, -NHS02-ciclopentilo, -NHS02-fenilo y -NHS02N ( CH3 ) 2 . Más preferentemente, el grupo Rc se selecciona de -NHS02-ciclopropilo, -NHS02- ( 1-metilciclopropilo) y -NHSO2N ( CH3 ) 2 . Por lo tanto, una modalidad preferida de la invención incluye compuestos de la fórmula IA: en donde B es ciclopentilo; X es 0 o NH; L° es -OCH3; L1 es CH3, -F, -Cl, -Br o -OMe; y L2 es H; R24 es -NHCOR20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2 , 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y Rc es hidroxi. Una modalidad alternativa preferida de la invención incluye compuestos de la fórmula IA: en donde B es ciclopentilo; X es O o NH; L° es -OCH3; L1 es CH3, -F, -Cl, -Br o —OMe; y L2 es H; R24 es -NHCOR20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2 , 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y Rc es -NHS02-ciclopropilo, -NHS02-(1-metilciclopropilo) o -NHS02N (CH3) 2 · Otra modalidad alternativa preferida de la invención incluye compuestos de la fórmula IA: en donde B es ciclopentilo; X es O o NH; L° es H; L1 es CH3, -C=CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe o S02Me; y L2 es H; R24 es -NHC0R20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 e seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, -propilo, i-propilo, 2, 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y Rc es hidroxi. Incluso otra modalidad alternativa preferida de la invención incluye compuestos de la fórmula en donde B es ciclopentilo; X es O o NH; L° es H; L1 es CH3, -C=CH, -F, -Cl, ~Br, -O e, -SMe o -S02Me; y L2 es H; R24 es -NHCOR20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2, 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y Rc es -NHS02-ciclopropilo, -NHS02-(1-metilciclopropilo) o -NHS02N (CH3) 2; con la condición de que cuando L1 sea -F, -Cl, -Br o -OMe; y R24 sea -NHC0R20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y 2, 2-dimetilpropilo; entonces Rc no sea -NHS02-ciclopropilo . Ejemplos de los compuestos más preferidos de acuerdo con la presente invención se enumeran, con cada compuesto individual, en las Tablas 1 a 3. Como ya se analizó, incluida dentro del alcance de la presente invención se encuentra una composición farmacéutica que comprende una cantidad viralmente eficaz anti-hepatitis C de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en mezcla con al menos un vehículo o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de esta modalidad, la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente antiviral. De acuerdo con una modalidad alternativa, la composición farmacéutica de esta invención puede comprender adicionalmente al menos otro agente anti-VHC. Ejemplos de agentes anti-VHC incluyen, a- (alfa) , ß- (beta) , d- (delta) , ?-(gamma) , co- (omega) o t- (tau) interferón, oc-interferón pegilado, ribavirina y amantadina. De acuerdo con otra modalidad alternativa, la composición farmacéutica de la presente invención puede adicionalmente comprender al menos otro inhibidor de proteasa NS3 del VHC .

De acuerdo con otra modalidad alternativa , la composición farmacéutica de esta invención puede adicionalmente comprender al menos un inhibidor de polimerasa del VHC. De-, acuerdo con otra modalidad alternativa, la composición farmacéutica de esta invención puede adicionalmente comprender al menos un inhibidor de otros objetivos en el ciclo de vida del VHC, incluyendo, aunque sin limitarse a, helicasa, proteasa NS2/3 o sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) . La composición farmacéutica de esta invención se puede administrar oralmente, parenteralmente o via un reservorio implantado. Se prefiere la administración oral o la administración por inyección. La composición farmacéutica de esta invención puede contener cualquier vehículo, portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable , no tóxico, convencional. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajusfar con bases, tampones o ácidos farmacéuticamente aceptables, para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, tal como se usa en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal e intralesional . La composición farmacéutica puede tener la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas, usando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La composición farmacéutica de esta invención se puede administrar oralmente en cualquier forma de dosificación aceptable oral incluyendo, aunque sin limitarse a, cápsulas, comprimidos y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que comúnmente se utilizan incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente, también se agregan agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Otros vehículos o portadores adecuados para las formulaciones y composiciones arriba mencionadas se pueden encontrar en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo, en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy, 19 Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995) . Los niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto inhibidor de proteasa descrito en la presente, son útiles en una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedad mediada por el VHC. Típicamente, la composición farmacéutica de esta invención se administrará entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 veces por dia o, alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedante tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p) ¦ Preferentemente, dichas preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% del compuesto activo. Como apreciará la persona experimentada en la técnica, se podrán requerir dosis inferiores o superiores a aquellas anteriormente mencionadas. Los regímenes de dosis y tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la proporción de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la infección, la disposición del paciente a la infección y el criterio del médico tratante. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas sustancialmente inferiores a la dosis óptima del péptido. Luego, se aumenta la dosis mediante pequeños incrementos has a obtener el efecto óptimo para las circunstancias. En general, el compuesto se administra más convenientemente a un nivel de concentración que en general producirá resultados antiviralmente eficaces, sin causar ningún efecto colateral perjudicial o nocivo. Cuando la composición de esta invención comprende una combinación de un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 10 y 100%, y más preferentemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 80% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia . Cuando estos compuestos, incluyendo sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, . se formulan junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, la composición resultante se puede administrar in vivo a mamíferos, como seres humanos, para inhibir la proteasa NS3 del VHC o para tratar o prevenir la infección del virus VHC. Dicho tratamiento también se puede lograr usando un compuesto de esta invención en combinación con otro agente antiviral. Otros agentes antivirales preferidos se describen dentro de la sección Definiciones y en la sección de composiciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la presente invención e incluyen, aunque sin limitarse a: oc- (alfa) , ß- (beta) , d- (delta) , ?- (omega) , ?- (gamma) o t- (tau) -interferón, ribavirina, amantadina; otros inhibidores de proteasa NS3 del VHC; inhibidores de polimerasa del VHC; inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida del VHC, que incluyen, aunque sin limitarse a, helicasa, proteasa NS2/3 o sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) ; o sus combinaciones. Los agentes adicionales se pueden combinar con compuestos de la presente invención para crear una forma de dosificación única. Alternativamente, estos agentes adicionales se pueden administrar separadamente a un mamífero, como parte de una forma de dosificación múltiple. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención provee un método para inhibir la actividad de la proteasa NS3 del VHC en un mamífero, administrando un compuesto de la fórmula I, incluyendo una de sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables. En una modalidad preferida, este método es útil para disminuir la actividad de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C que está infectando a un mamífero. Como ya se analizó, se contempla la terapia de combinación, en donde un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables se administra conjuntamente con al menos un agente antiviral adicional. Agentes antivirales preferidos se han descrito anteriormente y ejemplos de dichos agentes se proveen en la sección Definiciones. Estos agentes adicionales se pueden combinar con los compuestos de esta invención para crear una forma de dosificación- farmacéutica única. Alternativamente, estos agentes adicionales se pueden administrar separadamente al paciente, como parte de una forma de dosificación múltiple, por ejemplo, usando un kit. Dichos agentes adicionales se pueden administrar al paciente antes, simultáneamente o después de la administración de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. También se puede usar un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, expuestos en la presente, como un reactivo de laboratorio. A su vez, también se puede usar un compuesto de esta invención, incluyendo una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, para tratar o prevenir la contaminación viral de materiales y por lo tanto reducir el riesgo de infección viral del personal de laboratorio o médico o de pacientes que entran en contacto con dichos materiales (por ejemplo, sangre, tejido, instrumentos y prendas quirúrgicas, instrumentos y prendas de laboratorio, y aparatos y materiales para recolección de sangre) . Un compuesto de la fórmula I, incluyendo una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, expuesto en la presente también se puede usar como reactivo de investigación.

También se puede utilizar un compuesto de la fórmula I, incluyendo una de sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables, como control positivo para validar ensayos basados en células o. ensayos de replicación viral in vitro o in vivo.

METODOLOGÍA En general, el compuesto de la fórmula I y en consecuencia los intermediarios se preparan a través de métodos conocidos, usando condiciones de reacción que se conoce son adecuadas para los reaccionantes. Varios de dichos métodos se describen en las publicaciones internacionales WO 00/09543, WO 00/09558 y WO 00/59929, incorporadas a la presente para referencia. Particularmente, la síntesis del fragmento P3 (ácido (2S) -N-amino protegido ???-8-enoico) y el fragmento Pl (ácido (lj, 2S) l-amino-2-etenilciclopropanocarboxílico) se ha descrito en detalle en la publicación internacional WO 00/59929.

I . Método General Sintético de Etapas Múltiples En general, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, que se pueden preparar a través de un método general sintético de etapas múltiples. Específicamente, compuestos de la siguiente fórmula I se preparan mediante el siguiente procedimiento: en donde W, L°, L1, L2, R2, R3, R4, D y R° son como se define en la presente, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas : (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: o una de sus sales, con un compuesto de la fórmula III (ii) hacer reaccionar el compuesto resultante fórmula IV obtenido en la etapa (i) : con un compuesto de aminociclopropano de la fórmula V (iü) hacer reaccionar el compuesto resultante de la fórmula VI obtenido en la etapa (ii) : con un compuesto de la fórmula VII: V-SO2-R12 (VII) en donde V representa un grupo saliente adecuado y R se selecciona de p-tolilo, p-bromofenilo, p-nitrofenilo, metilo, trifluorometilo, perfluorobutilo y 2,2,2-trifluoroetilo; iv) ciclizar el compuesto de dieno resultante fórmula VIII obtenido en la etapa (iii) : en presencia de un catalizador de rutenio; y (v) hacer reaccionar el compuesto resultante de la fórmula IX obtenido en la etapa (iv) : para obtener un compuesto de la fórmula I: y cuando Rc es un grupo éster de ácido carboxilico en el compuesto resultante de la fórmula I, opcionalmente someter el compuesto de la fórmula I a condiciones de hidrólisis, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R° es un grupo ácido carboxilico.

II. Sulfonamidas y Sulfamidas Los compuestos de la fórmula I, en donde R° es -NHS02RS tal como se define en la presente, se preparan acoplando el ácido correspondiente de la fórmula I (es decir, Rc es hidroxi) con una sulfonamida apropiada de la fórmula RSS02 H2 en presencia de un agente de acoplamiento bajo condiciones estándar. Si bien se pueden emplear varios agentes de acoplamiento comúnmente utilizados, se ha descubierto que TBTU y HATÜ son prácticos. Las sulfonamidas o sulfamidas se comercializan o se pueden preparar mediante métodos conocidos o mediante los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos. 7* III. Metodología Alternativa El siguiente esquema provee un procedimiento alternativo, usando métodos conocidos para preparar un intermediario clave de la fórmula 1-8 a partir de intermediarios aciclicos: Etapas A, C, D : en resumen, las porciones Pl, P2 y P3 se pueden unir mediante técnicas conocidas de acoplamiento de péptidos descritas en general en las publicaciones internacionales WO 00/09543 y WO 00/09558. Etapa B: esta etapa comprende la inversión de la configuración del sustituyente 4-hidroxi. Hay varias maneras de lograr esto, que reconocerán las personas con experiencia en la técnica. Un ejemplo de un método conveniente es la conocida reacción de Mitsunobu ( itsunobu Synthesis 1981, enero, 1-28; Rano et al. Tet . Lett. 1994, 36, 3779-3792; Krchnak et al. Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196) . Etapa E: la formación del macrociclo se puede llevar a cabo vía una metátesis de olefina, usando un catalizador basado en Ru, como el reseñado por Miller, S.J.; Black ell, H.E.; Grubbs, R.H. J. M. Chem. Soc. 1996, 118, 9606-9614 (a) ; ingsbury, J.S.; Harrity, J.P.A.; Bonitatebus, P.J.; Hoveyda, A.H. J. M. Chem. Soc. 1999, 121, 791-799 (b) y Huang, J. ; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L.; J. Mi. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678 (c) o tal como se describe en la publicación internacional WO 00/59929. Se ha de reconocer también que los catalizadores que contienen otros metales de transición, como Mo, se pueden emplear para esta reacción.

Catalizador de Grubbs Catalizador de Hoveyda Catalizador de Nolan Etapa- F: la conversión del grupo hidroxilo de la prolina a un grupo saliente adecuado (es decir, brosilato) se llevó a cabo haciendo reaccionar el OH libre con el derivado de halo correspondiente (es decir, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo) , para producir el intermediario 1-8, en donde R12 es p-bromofenilo . La conversión subsiguiente del intermediario clave de la fórmula 1-8 a los compuestos de la fórmula I de esta invención se describe en detalle en los ejemplos expuestos a continuación.

IV. Introducción de la porción quinolina para formar compuestos de la fórmula general (?'): comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto macrociclico de la fórmula (IXa o 1-8) con un compuesto de la fórmula (Xa) : y cuando R° es un grupo éster de ácido carboxilico en el compuesto resultante de la fórmula (I1) opcionalmente someter el compuesto de la fórmula (?') a condiciones de hidrólisis para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde Rc es un grupo ácido carboxilico. Los compuestos dé las fórmulas (IXa) y (Xa) se mezclan en un disolvente orgánico no ' prótico polar (como THF, dioxano, diclorometano, cloroformo, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetona o metilisobutilcetona) en presencia de una base inorgánica u orgánica (como carbonato de cesio o DBü) a 40°C hasta 100°C hasta completar la reacción. El tratamiento acuoso, seguido de cristalización a partir de un disolvente adecuado, como acetato de etilo-heptano o acetato de etilo/metilciclohexano, proporciona los compuestos de la fórmula (!')· V. Síntesis de compuestos de la fórmula (IA) Compuestos en donde R2 es derivados de 2-amino-4 tiazolilo se pueden sintetizar de acuerdo con el siguient esquema 2: ESQUEMA 2 2-4 2-5 2-7 en donde L°, L1, L2 y R31 son como se define en la presente e Y se selecciona de —COR20, -COOR20, R21 y -C0NR21R22, en donde R20, R21 y R22 son como se define en la presente. Las tioureas de la fórmula 2-6 están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/064416. El intermediario de metiléster 2-7 se puede convertir a compuestos de la fórmula I, en donde Rc es hidroxi bajo condiciones de hidrólisis estándar, preferentemente condiciones de hidrólisis básicas, conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Estos compuestos de la fórmula I, en donde Rc es hidroxi, se pueden convertir adicionalmente a los compuestos de la fórmula I, en donde R° es -NHSC>2RS, tal como se definió anteriormente en la presente.

VI. Síntesis de sus ituyentes P2 : Las hidroxiquinolinas de la fórmula (Xa o 2-2) usadas como material de inicio se pueden sintetizar a partir de materiales que están disponibles comercialmente, usando las técnicas descritas en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 00/59929, WO 00/09543, WO 00/09558 y en la patente Norteamericana 6,323,180 Bl . En general, la síntesis de derivados de 2-carbometoxi-4-hidroxi-quinolina, a partir de las anilinas correspondientes, se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento de: Unangst, P.C.; Connor, D.T. J. Heterocyc. Chem. 29, 5, 1992, 1097-1100. El procedimiento se muestra en el esquema 3 a continuación: ESQUEMA 3 En resumen, anilinas apropiadamente sustituidas en la posición 2, 3 y/ó 4 se dejan reaccionar con dicarboxilato de dimetilacetilano y la enamina resultante se calienta a alta temperatura para efectuar la ciclización. Las anilinas correspondientes están disponibles comercialmente o pueden requerir algunas transformaciones químicas conocidas. Por ejemplo, el nitrobenceno comercialmente disponible, se puede convertir a la anilina correspondiente, usando uno de varios agentes de reducción posibles conocidos por la persona experimentada en la técnica. Además, si el ácido carboxílico comercialmente disponible, se puede transformar en la anilina correspondiente vía una redisposición Curtius. Otros detalles de la invención se ilustran en los siguientes ejemplos, los cuales se entenderá que no son limitantes con respecto a las reivindicaciones anexas. Otras maneras específicas de síntesis o resolución de los compuestos de la presente invención se pueden hallar en las publicaciones internacionales WO 00/09543; WO 00/09558 y WO 00/59929 y en la solicitud co-pendiente 09/368,670, todas incorporadas a las presente para referencia.

EJEMPLOS Las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los porcentajes de solución expresan una relación de peso a volumen, y las proporciones de solución expresan una relación de volumen a volumen, a menos que se especifique lo contrario. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se registraron en un espectrómetro Bruker 400 MHz; los cambios químicos (d) se reseñan en partes por millón y hacen referencia al disolvente deuterizado interno, a menos que se indique lo contrario. Los espectros de NMR de todos los compuestos finales (inhibidores) se registraron en DMSO-d6. Se llevó a cabo cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Si02) de acuerdo con la técnica de cromatografía instantánea de Still (W.C. Still et al., J. Org. Chem. , 1978, 43, 2923). Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos incluyen Boc: ter-butiloxicarbonilo [Me3COC (0) ] ; BSA: albúmina de suero bovino; CHAPS: 3- [ (3-colamidopropil) -dimetilamonio] -1-propansulfonato; DCHA: diciclohexilamina; cloruro de metileno; DEAD: dietilazodicarboxilato; DIAD: diisopropilazodicarboxilato; DIPEA: diisopropiletilamina; DMAP: dimetilaminopiridina; DMF: N,i\Hdimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; ( S, S) -Et-DUPHOS Rh (COD)OTf: trifluorometansulfonato de (+)-l,2-bis (2S,5S)-2,5-dietilfosfolano) benceno (cicto-octadieno) rodinio (1); EDC: 1-etil-3- [3- (dimetilamino) ropil] carbodiimida; EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etilo; ESMS : espectrometría de masas con electroaspersión; HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il ) -1, 1,3, 3-tetrametiluronio ; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; MS : espectrometría de masas; MALDI-TOF: espectrometría de masas con ionización por desorción de láser asistida por matriz en tiempo de vuelo, FAB: bombardeo con átomos rápidos; IZICPBA: ácido meta-cloroperbenzoico; MCH: metilciclohexano; Me: metilo; MeOH: metanol; MIBK: metilisobutilcetona ; NMP: N-metilpirrolidona; T.A.: temperatura ambiente (18°-22°) ; SHE: 2-etilhexanoato de sodio; TBTU: tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografía en capa fina; Tris/HCl: clorhidrato de tris (hidroximetil) aminometano .

EJEMPLO 1 Síntesis de intermediario de brosilato INRF12 ETAPA 1 : INTRODUCCIÓN DEL GRUPO PROTECTOR Boc; SÍNTESIS DE INRF2 H H O La amino-protección se efectúa con el grupo protector Boc. Se disolvió INRF 1 ( trans- -hidroxi L-prolina) (249-8 g, 1.905 moles) en agua (375 mL) y solución de hidróxido de sodio al 45% (203 g, 2.286 moles). Para asegurar una buena transferencia de fase, se añadió ter-butanol (106 g) . En un procedimiento diferente, se usó acetona en lugar de THF/ter-butanol. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y el anhídrido B0C2O (424 g, 1.943 moles) se disolvió en THF. Se agrega lentamente (425 mL o acetona) . La reacción es exotérmica y genera gas ( CO2 ) a medida que se agrega B0C2O . Si la reacción no procede como se desea, se pueden adicionar cantidades catalíticas de DMAP (2.3 g, 19 mmoles) . Después de la adición del Boc20, la mezcla de reacción se mantiene durante 0.5-1 h a 50 °C, y el THF se elimina por destilación parcial. El pH de la solución restante se ajusta hasta aproximadamente pH ¦ 3 con HC1 concentrado (204 g, 2.076 moles) y el producto se extrajo luego con MIBK (1 litro) y nuevamente con MIBK (375 mL) . La capa orgánica se calentó y algo del disolvente se destiló para eliminar rastros de agua. El producto se cristalizó a partir de esta solución, agregando MCH (1.25 L) , se aisló por filtración se lavó dos veces con MCH (375 mL) y se secó durante toda 1 noche a 40 °C. Rendimiento: 77-78%, cristales incoloros, Fp=126 128°C.

Etapa 2: Formación de lactona; síntesis de PDIGQ016 Se disolvió INRF 2 (4 16.3 g, 1.8 moles) en THF (2.08 L) y se enfrió con hielo hasta una temperatura comprendida entre aproximadamente -5 y -10°C. Se agregaron cloruro de mesilo (392 g, 3.4 moles) y N-metilpirrolidina (429 g, 5 moles) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1½ h a aproximadamente -5°C. La mezcla se lavó con agua y se calentó hasta reflujo. Se vierte dioxano (2.08 L) y se destila el THF. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade DIPEA (233 g, 1.8 moles) y la mezcla se calienta hasta reflujo. Después de 1 h, se destila parte del disolvente (830 mL) , se enfria hasta temperatura ambiente y se vierte una solución de KHSO4 (14.4 g en 2.08 L de agua) y se permite enfriar la solución hasta" temperatura ambiente. Los cristales resultante se aislan por filtración, se lavan con agua y se secan durant toda la noche a 45°C. Rendimiento: '78 - 82%, agujas incoloras, FP=111°C.

Etapa 3: Desprotección de lactona; síntesis de PDIG0Q17MS La lactona PDIG0016 (267 g, 1.25 moles) se disuelve en metil-isobutilcetona (1467 mL) . La suspensión se calienta hasta 50 °C hasta que la lactona se disuelve completamente y se destila una parte del disolvente (130 mL) para eliminar rastros de agua. Se añade ácido metanosulfónico (240 g, 2.5 moles) lentamente a la mezcla de reacción. Durante la adición se desprende gas (CO2, isobuteno) . Se deja enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y los cristales resultantes se aislan por filtración, se lavan dos veces con acetona (400 mL cada vez) y se secan durante toda la noche a 40°C. Rendimiento: 93-98%, cristales incoloros, 208-210°C.

Etapa 4: Acoplamiento con INRF 15; sintesis del dipéptido PDIG0027 INRF 15 Primero se debe liberar INRF15-DCHA. En consecuencia, se disuelve INRF15 · DCHA (61.4 g, 132 minóles) en tolueno (160 mL) y la solución resultante se lava con ácido sulfúrico diluido (5.3 g en 80 mL de agua) y agua (80 mL) . Después de la separación de fase, la solución se trata con carbón y se filtra y la solución resultante se almacena a temperatura ambiente. La lactona desprotegida PDIG0017MS (24.9 g, 119 mmoles) y EDC-HC1 (26.8 g, 140 inmoles) se suspenden en diclorometano (140 mL) y se enfrian hasta temperatura ambiente. La suspensión se trata con la solución de INRF15 generada anteriormente. A esta suspensión se le añade lentamente di- isopropiletilamina (base de Hünig, 16.3 g, 130 mmoles) mientras se mantiene la reacción bajo nitrógeno a • temperaturas inferiores a 20 °C. La suspensión se filtra y la solución resultante se lava con agua (80 mL) , ácido acético diluido (1.3 g en 80 mL de agua), solución de bicarbonato de sodio al 5% (80 mL) y nuevamente con agua (80 inL) . Después de la separación de fase, se destila diclorometano a presión reducida. La solución resultante se puede usar directamente para la etapa siguiente. De lo contrario, el producto se puede aislar por cristalización a partir de MCH. Rendimiento: 95% (GC) , solución amarillenta, Fp=58- 60°C.

Etapa 5: Síntesis de INRF 16-OH Se agita una mezcla de PDIG0027 (10.0 g, 23.7 mmoles, 1.0 eq.), INRF3 (7.6 g, 24.2 mmoles, 1.02 eq. ) y 2-etilhexanoato de sodio (SEH) (5.9 g, 35.6 mmoles, 1.5 eq.) en agua (43 mL) y tolueno (12 mL) a '80°C durante 2 h. Para tratamiento, se agrega tolueno (75 mL) a 80 °C. Después de agitar y separar la capa acuosa, la capa orgánica se lava con Na2C03 1M (3 x 30 mL) , HC1 0.5M (30 mL) y agua (2 x 30 mL) . El disolvente se elimina al vacio. Rendimiento de INRF16-OH: 11.7 g, 22.5 mmoles, 95%; pureza: >95% (área del pico que resulta de la HPLC) como un aceite levemente amarillo.

Etapa 6. Brosilación de INRF16-0H; síntesis de INRF16-Brs INRFló-OH INRFl fi-Brs ? una mezcla de INRF16-OH (10.7 g, 18.5 mmoles, 1.0 eq.) y DABCO (3.3 g, 29.7 mmoles, 1.6 eq.) y tolueno (23 mL) se le añade lentamente una solución de cloruro de 4-bromobencensulfonilo (cloruro de brosilo, 6.6 g, 26.0 mmoles, 1.4 eq.) en tolueno (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 2 h. Para tratamiento, la capa orgánica se lava con Na2C03 1M (2 x 21 mL) , se diluye con THF (21 mL) y se lava con HC1 0.5M (21 mL) y agua (2 x 21 L) . El disolvente se elimina al vacio. Rendimiento de INRF16-Brs: 12.3 g, 16.7 mmoles, 90%; pureza: >95% (área del pico que resulta de la HPLC) como un aceite levemente anaranjado. Es posible realizar un tratamiento con carbón del producto sin purificar.

Etapa 7: Metátesis de INRF16Brs a INRFl2Brs Preparación de la solución de THP (para un experimento con 35.4 g de INRF16Brs) : Se disuelven 23.5 g de cloruro de tetrakishidroximetilfosfonio (80%, 98.7 mmoles) en isopropanol (35 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añaden 12.1 g (98.7 mmoles) de una solución de KOH al 45% en el espacio de 5 minutos, mientras se enfria la solución (temperatura 20-25°C) . Después de agitar la suspensión durante otros 30· minutos bajo nitrógeno, la mezcla se filtra y el residuo inorgánico se lava con 20 mL de isopropanol desgaseado. La solución de isopropanol combinada se almacena bajo una atmósfera de nitrógeno hasta el - uso.

Reacción de metátesis: En un matraz de reacción se desgasean 3500 mL de tolueno borboteando nitrógeno a través del tolueno. Se disuelven 35.2 g (47.7 mmoles) de INRF16Brs en 70 mL de tolueno desgaseado y se agregan al matraz de reacción. La solución se calienta hasta 80 °C y se añaden 3% en moles de catalizador de Hoveyda bajo nitrógeno en cuatro porciones durante un periodo de 3 h. Después de agitar durante otros 60 minutos a la misma temperatura,- se vigila la conversión por HPLC. En el caso de que la conversión sea inferior a 95%, se agrega catalizador de Hoveyda adicional y la mezcla se agita hasta que la conversión es > 95% (durante la reacción, se borbotea una leve corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción) . Después de enfriar hasta 50 °C, se agrega la solución de THP a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 8.5 h a 50°C, la mezcla se enfria hasta temperatura ambiente y se extrae dos veces con 188 mL de agua desgaseada, 188 mL de HC1 0.5 M, 188 mL de solución de NaHC03 0.5 M y 188 mL de agua. Se destilan aproximadamente 2,800 mL de tolueno a 50°C bajo presión reducida parcial y el resto de la solución se trata a 50 °C con 6.8 g de carbón (Acticarbon L2S) . El carbón se elimina luego por filtración. Se agrega el filtrado liquido restante (aprox. 130 mL) durante un periodo de 1 hora a 1.5 litros de MCH pre-enfriado (5°C) . Después de agitar durante otros 30 minutos a 5°C, el precipitado se filtra y se lava con 100 mL de MCH (varias porciones) . El sólido blanco se seca in vacuo a 25°C. Rendimiento (en peso) : 38 g de un polvo prácticamente blanco .

EJEMPLO 2A Síntesis de 2-carboinetoxi-4-hidroxi-7-itietoxi-8-metilquinolina (A5) Etapa A A una solución de 2-metil-3-nitro anisol Al (5.1 g; 30.33 mmoles; se requieren -30 minutos para disolver) en etanol absoluto (85 mL) , se le añadió catalizador de Pd/C al 10% (500 mg) . La solución se hidrogenó en un globo lleno de hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó y se evaporó hasta sequedad para obtener 2-metil-3-metoxianilina A2 como un aceite color malva intenso (4.1 g; 29.81 mmoles; 98% de rendimiento). S 137 (MH) + . Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220 nm (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 99%.

Etapa B Se añadió gota a gota dicarboxilato de dimetilacetileno A3 (3.6 mL, 29.28 mmoles) a una solución de 2-metil-3-metoxianilina A2 (3.95 g, 28.79 mmoles) en MeOH (100 mL) (la reacción es exotérmica) . La mezcla se calentó a reflujo moderado durante 5 h, se enfrió y se concentró al vacio. El material sin purificar se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con hexano: EtOAc (95:5) para proporcionar, después de la evaporación de las fracciones puras, el producto A4 (6.5 g 23.27 mmoles; 81% de rendimiento) . Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220 nm (TFA al 0.06%; CH3CN: ¾0) : 95%.

Etapa C El diéster A4 (6.5 g, 23.27 mmoles) se disolvió en difeniléter (12 mL) y la mezcla de reacción se colocó en un baño de arena pre-calentado a una temperatura de baño de 350-400°C. Una vez que la mezcla logró una temperatura interna de 240°C (se observó el desprendimiento de MeOH a 230-240°C) se inició una cuenta de seis minutos antes de eliminar el baño (punto final de temperatura: 262 C) y se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. Al enfriar se formó un sólido que se diluyó con éter, se filtró y se secó para producir un sólido color tostado (3.48 g sin purificar). El material sin purificar se llevó a .cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano: EtOAc; 5:5 para eliminar impurezas, luego 2:8 y luego 100% EtOAc para completar la elución del producto para proporcionar A5, después de la evaporación, como un sólido amarillo pálido (2.1 g, 37% de rendimiento). MS (M+H)+; 248.1 y (M-H) ~; 246. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa 8 220 nm (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 99%.

EJEMPLO 2B Síntesis de 2-carbometoxi-8-bromo-4-hidroxi-7-metoxiquinolina (B6) Etapa A Se disolvió 2-amino-3-nitrofenol Bl (5 g; 32.4 mmoles) en H20 (29.5 mL) y 1,4-dioxano (14.7 mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo y se añadió gota a gota ácido bromhidrico (48%; 16.7 mL; 147 Mióles) durante un periodo de 20 minutos. Al completar la adición, el reflujo se mantuvo durante 15 minutos adicionales .-.· La reacción se enfrió hasta 0 C (baño de hielo) y se agregó nitrito de sodio (2.23 g; 32.3 mmoles) en H20 (20 mL) durante un período de 30 minutos. Se siguió agitando durante 15 minutos a 0 C, luego la mezcla se transfirió a un embudo de goteo encamisado (0 C) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de Cu(I)Br (5.34 g; 37.2 mmoles) en ¾0 (29.5 mL) y HBr (48%; 16.7 mL; 147 mmoles) a 0 C. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0 C, se calentó hasta 60 C, se agitó durante 15 minutos adicionales, se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante toda la noche. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo separatorio y se extrajo con éter (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (IX), se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para producir el producto sin purificar (7.99 g) como un aceite pardo rojizo. El material sin purificar se purificó por cromatografía en columna instantánea (1:25 gel de sílice ultra puro, malla 230-400, 40-60 mm, 60 angstroms; CH2C12 como el disolvente) para producir 2-bromo-3-nitrofenol puro B2 (45%; 3.15 g) como un sólido anaranjado-pardo. MS 217.8 (MH)". Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 97%.

Etapa B El material de inicio de nitrofenol B2 (3.1 g; 14.2 mmoles) se disolvió en DMF (20 mL) y a la solución se le añadió carbonato de- cesio molido (5.58 g; 17.1 mmoles) seguido de Mel (2.6 mL; 42.5 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el DMF, el residuo se absorbió en éter (Ix 200 mL) , se lavó con agua (Ix 200 mL) , salmuera (4x 100 mL) , se secó (MgSO-j) , se filtró y se evaporó para producir el 2-bromo-3-nitroanisol sin purificar B3 (94%; 3.1 g) como un sólido anaranjado. MS 234 (M+2H)+; Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 98%.

Etapa C Se disolvió 2-bromo-3-nitroanisol B3 (1.00 g; 4.31 mmoles) en ácido acético glaciar (11.0 mL) y etanol (11.0 mL) . A esta solución se le agregó hierro en polvo (0.98 g; 17.5 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 3.5 h y se trató. La mezcla de reacción se diluyó con agua (35 mL) , se neutralizó con Na2CC>3 sólido y el producto se extrajo con CH2CI2 (3X 50 mL) . Los extractos se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para producir el producto sin purificar, 2-bromo-3 metoxianilina B4 (91%; 0.79 g) como un aceite amarillo pálido. MS 201.8 (MH)+; Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: Etapa D A una solución de 2-bromo-3-metoxianilina B4 (0.79 g; 3.9 mmoles) en MeOH (7.6 mL) se le añadió gota a gota dicarboxilato de dimetilacetileno A3 (0.53 mL; 4.3 mmoles) a 0C (precaución: ¡la reacción es exotérmica!). La solución se calentó durante toda la noche a reflujo y se trató. El MeOH se evaporó y el producto sin purificar se secó al vacio para producir una goma roja, se purificó por cromatografía en columna instantánea (1:30 gel de sílice ultra puro, malla 230-400, 40-60 mm, 60 angstroms; 4:1 hexano/EtOAc) para producir el aducto B5 (86%; 1.16 g) como un sólido amarillo pálido. MS 344.0 (MH)+; Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 72%.

Etapa E A un baño de arena pre-calentada a aproximadamente 440 C (temperatura externa) se le colocó el aducto de diéster B5 (1.1 g; 3.16 mmoles) en difeniléter (3.6 mL) . La reacción se agitó entre 230 C-245 C (temperatura interna; el MeOH comenzó a evaporarse a aproximadamente 215 C) durante 7 minutos y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. A medida que la solución se enfriaba, el producto se cristalizaba a partir de la mezcla de reacción. El sólido pardo resultante se filtró, se lavó con éter y se secó al alto vacío para producir el producto sin purificar de bromoquinolina B6 (74%; 0.74 g) como un sólido pardo. La NMR reveló que este producto era una mezcla de aproximadamente 1:1 tautomeros. NMR (DMSO; 400 MHz) (1:1 mezcla de tautomeros); MS 311.9 (MH)+; Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 96%.

EJEMPLO 2C Síntesis de 2-carbometoxi-8-cloro-4-hidroxi-7-metoxiquinolina Etapa A Se disolvió 2-amino-3-nitrofenol Bl (5 g; 32.4 mmoles) en HC1 concentrado (75 mL) y 1 4-dioxano (14.7 mL) . La mezcla se calentó hasta 70 C hasta que la mayoría de los sólidos estuvieron en solución. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C (baño de hielo) y se añadió nitrito de sodio (2.23 g; 32.3 mmoles) en ¾0 (5.4 mL) durante un período de 3 h a la solución parda. La temperatura se mantuvo por debajo de 10 C durante la adición, y se siguió agitando durante 15 minutos adicionales a 0 C. Este intermediario de diazonio se vertió en una solución de Cu(I)Cl (3.8 g; 38.9 mmoles) en H20 (18.5 mL) y HC1 conc. (18.5 mL) a 0°C. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C, se calentó hasta 60 C y se agitó durante 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se llevó luego hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante toda la noche. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo separatorio y se extrajo con éter (3X 150 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (IX), se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron para producir el producto sin purificar (5.83 g) como un aceite pardo rojizo. El material sin purificar se purificó por cromatografía en columna instantánea (1:25 gel de sílice ultra puro, malla 230-400, 40-60 mm, 60 angstroms 3:1 hexano/EtOAc como el disolvente) para producir 2-cloro-3-nitrofenol puro C2 (48%; 2.7 g) como un sólido anaranjado . MS 171.8 (MH)": Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 96%. Bibliografía relevante para la Reacción de Sandmeyer: J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451.

Etapa B El material de inicio de nitrofenol C2 (1.3 g; 7.49 mmoles) se disolvió en DMF (10 mL) y a esta solución se le añadió carbonato de cesio molido (2.92 g; 8.96 mmoles), seguido de Mel (1.4 mL; 22.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La DMF se evaporó in vacuo y el residuo se absorbió en éter (150 mL) , se lavó con agua (150 mL) , salmuera (4x 100 mL) y luego se secó sobre (MgS04) . La fase orgánica se filtró y se evaporó para producir el 2-cloro-3-nitroanisol sin purificar C3 (98%; 1.38 g) como un sólido anaranjado. Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 93%.

Etapa C Se disolvió 2-cloro~3-nitroanisol C3 (1.38 g; 7.36 mmoles) en una mezcla de ácido acético glaciar (19 mL) /etanol (19 mL) . A esta solución se le añadió hierro en polvo (1.64 g; 29.4 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 3.5 h y se trató. La mezcla de reacción se diluyó con agua (70 mL) , se neutralizó con a2C03 sólido y el producto se extrajo con CH2CI2 (3X 150 mL) . Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera saturada y luego se secaron sobre ( a2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para producir el producto sin purificar, 2-cloro-3-metoxianilina C4 (100%; 1.2 g) como un aceite amarillo. Este material se utilizó tal como en las etapas siguientes. MS 157.9 (MH)+; Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 86%.

Etapa D ? "-¦ una solución de 2-cloro-3-metoxianilina C4 (1.2 g; 7.61 mmoles) en MeOH (15 mL) se le añadió gota a gota dicarboxilato de dimetilacetileno A3 (1.0 mL; 8.4 mmoles)' a 0 C (precaución: ¡la reacción es exotérmica!). La solución se calentó durante toda la noche a reflujo y se trató. El MeOH se evaporó y el producto sin purificar se secó al alto vacio para producir una goma roja que se purificó por cromatografía en columna instantánea (1:30 gel de sílice ultra puro, malla 230-400, 40-60 mm, 60 angstroms; 4:1 hexano/EtOAc) para producir el aducto C5 (74%; 1.68 g) como un sólido amarillo. MS 300 (MH)+; Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 90%.

Etapa E A un baño de arena pre-calentada a aproximadamente 440 C (temperatura externa) se le dispuso el aducto de diéster C5 (1.68 g; 5.6 mmoles) en difeniléter (6.3 mL) . La reacción se agitó entre 230 C-245 C (temperatura interna; el MeOH comenzó a evaporarse a aproximadamente 215 C) durante 7 minutos y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. A medida que la solución se enfrió, el producto se cristalizó a partir de la mezcla de reacción. El sólido parduzco resultante se filtró, se lavó con éter y se secó al alto vacío para producir la quinolina C6 (83%; .1.25 g) como un sólido beige. La NMR reveló este producto como una mezcla de aproximadamente 1:1 tautómeros (formas de ceto/fenol). MS 267.9 (MH)+; Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 92%.

EJEMPLO 2D Síntesis de 2-carbometoxi-8-fluoro-4-hidroxi-7-metoxiquinolina (D5) Etapa A Una solución de ácido 2-fluoro-3-metoxi benzoico Di (1.68 g, 9.87 mmoles) y DIPEA (2.07 mL, 11.85 mmol, 1.2 equiv. ) en una mezcla de tolueno (8 mL) y t-BuOH (8 mL) se agitó sobre tamices moleculares 4A activados durante 1 h, con posterior adición de difenilfosforilazida (DPPA, 2.55 mL, 11.85 inmoles) y esta mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo, el residuo se absorbió en EtOAc (50 mL) , se lavó con ¾0 (2x 30 mL) y salmuera (Ix 30 mL) . La fase orgánica se secó (MgSC^) , se'-- filtró y se concentró a presión reducida. El producto sin purificar D2 (2.38 g, 96%) se utilizó como tal en la etapa siguiente. El análisis de MS muestra la pérdida del grupo Boc: 141.9 ( (M+H) -Boc) +, 139.9 ( (M-H) -Boc) ".

Etapa B El compuesto D2 (2.28 g, 9.45 mmoles) se trató con solución de HCl/dioxano 4N (de Aldrich) (10 mL, 40 mmoles) durante 60 minutos y el análisis de HPLC mostró que el material de inicio se consumió por completo. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con agua, NaHC03 saturado (acuoso) y salmuera saturada. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para producir 1.18 g (88%) de D3 como un aceite pardo, que se usó como tal en la etapa siguiente. MS : 141.9 (M+H)+, 139.9 (M-H)".

Etapa C Se combinó anilina D3 (1.18 g, 8.36 mmoles) con dicarboxilato de dimetilacetileno A3 (1.45 mL, 10.0 mmoles) en metanol (25 mL) . La reacción se sometió a reflujo durante 2 h antes de concentrarse hasta sequedad. El material sin purificar se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 9/1 (hexano/EtOAc) para producir el aducto de ichael D4 como un aceite amarillo, (1.27 g, 54%).

Etapa D ·-· El aducto de Michael D4 se disolvió en difeniléter tibio (6 mL) y se dispuso en un baño de arena previamente calentada hasta -350 °C. La temperatura interna de la reacción se vigiló y se mantuvo a ~245°C durante aproximadamente 5 minutos (la solución se torna parda) . Después de enfriar hasta T.A., la 4-hidroxiquinolina deseada se separa de la solución. El sólido pardo se filtró y se lavó varias veces con dietiléter, después de secar, para producir quinolina D5 como un sólido pardo (0.51 g, 45%). MS : 252 (M+H)+, 249.9 (M-H)~. Mezcla de 1:1 tautómeros, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz ) 12.04 (s, 1H) , 11.02 (s, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 6.5 (s, 1H) , 4.0 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) .

EJEMPLO 2E Síntesis de 2-carbometoxi-6 , 8-dimetil-4-hidroxi-7-metoxiquinolina (E8) E7 Etapa ? La amida El (5.0 g, 30.63 minóles) se disolvió en una mezcla de ácido acético (5 mL) y ácido sulfúrico (10 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota una mezcla de ácido nítrico (70%, 3 mL) y ácido sulfúrico (2 mL) después de lo cual la solución se calentó hasta T.A. y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió luego en hielo triturado y se filtró (después de que el hielo se habia derretido pero la solución todavía estaba fría) para producir el compuesto deseado E2 (5.8 g, 91%) que se llevó a la reacción siguiente sin más purificación. MS ES+=209.0, ES_=206.9. (Ref: Giumanini, A.G.; Verardo, G. ; Polana, M. J. Prak. Chem. 1988, 181).

Etapa B El compuesto E2 (5.8 g, 27.86 mmoles) se trató con solución de HC1 6M (5 mL) en MeOH (10 mL) y se calentó a reflujo durante 48 h para producir el producto deseado E3 (4.6 g, 99%). La RP-HPLC indica un consumo total del material de inicio (Rt (E2)=2.6 min; Rt (E3)= 3.9 min) . La mezcla se concentró y se empleó en la reacción subsiguiente sin otra purificación.

Etapa C Se añadió ácido sulfúrico (18 mL) a la solución de anilina E3 (4.20 g, 25.27 mmoles) en agua (36 mL) a 0°C con posterior adición de nitrito de sodio (2.3 g, 33.33 mmoles en agua (6 mL) . En un matraz separado se dispuso una mezcla de agua (14 mL) y ácido sulfúrico (1.5 mL) . Esta solución se llevó a reflujo y luego la solución inicial se agregó gota a gota mientras se mantenía la ebullición. Después de completar la adición, la ebullición continuó durante 5 minutos y la mezcla se vertió luego en una mezcla de hielo/carbonato de sodio mientras se enfriaba en un baño de hielo. El producto se extrajo con EtOAc acuoso y se concentró para producir un líquido viscoso pardo oscuro E4 (2.00 g, 47%) que se empleó en la reacción subsiguiente sin otra purificación. MS ES~=210.9.

Etapa D Se añadió Mel (1.42 mL, 22.74 inmoles) a una solución del fenol inicial E4 (1.9 g, 11.37 mmoles) y carbonato de potasio (2 g) en DMF (25 mL) a T.A, La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 fr y se enfrió hasta T.A. Se añadió EtOAc y la solución se lavó con agua (3x) y la capa acuosa se extrajo luego con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron para producir el metiléter deseado E5 (2.0 g, 97%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H) , ¦7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) .

Etapa E Se añadió Pd/C al diez porciento (10%) (200 mg) a una solución de material de inicio de nitro E5 (2.0 g, 11.04 mmoles) en EtOH y se dispuso en un agitador Parr bajo una atmósfera ¾ 2.8 g/cm2 (40 psi) durante 2 h. La solución se filtró a través de una almohadilla de silice/Celite, se enjuagó con MeOH y se concentró para producir la anilina deseada E6 (1.5 g, 90%) que se empleó sin otra purificación.

Etapa F Se combinó anilina E6 (1.9 g, 12.65 mmoles) con dicarboxilato de dimetilacetileno A3 (2.32 mL, 18.85 mmoles) en metanol (3 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante 2 h antes de concentrarse hasta sequedad. El material sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (9:1 hexano/EtOAc) para producir el aducto de Michael E7 como un aceite amarillo (2.8 g, 76%)'. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 9.48, (s, br, 1H) , 6.89 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.47 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) .

Etapa G El aducto de Michael E7 se disolvió en difeniléter tibio (10 mL) y se dispuso en un baño de arena previamente calentada hasta -350 °C. Se vigiló la temperatura interna de la reacción, se mantuvo a 245 °C durante aproximadamente 5 minutos (la solución se torna parda) y se enfrió hasta T.A., momento en el cual la 4-hidroxiquinolina deseada se precipitó fuera de la solución. El sólido pardo se filtró y se lavó varias veces con dietiléter para producir quinolina E8 como un sólido amarillo-pardo después de secar (1.10 g, 88%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8.80, (s, br, 1H), 8.06 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) 2.39 (s, 3H) .

EJEMPLO 2P Síntesis de 2-carbometoxi-4-hidroxi-8-metiltioquinolina (F3) : Etapa A Se añadió gota a gota dicarboxilato de dimetilacetileno A3 (5.21 mL, 35.91 mmoles) a una solución de 2-metilmercaptoanilina Fl (5.0 g, 35.91 mmoles) en eOH (100 mL). Precaución: la reacción es exotérmica. La mezcla se calienta a reflujo moderado durante 2 h, se' enfria y se concentra al v.acio. El material sin purificar se purifica por cromatografía en columna instantánea con hexano: EtOAc (90:10) para proporcionar, después de la evaporación de las fracciones puras, el aducto de diéster F2 (10.53 g 37.43 mmoles; 99% de rendimiento) . Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 r.m: 85%.

Etapa BE1 diéster F2 (10.53 g, 37.43 mmoles) se disolvió en difeniléter (35 mL) y la mezcla de reacción se dispuso en un baño de arena pre-calentada a una temperatura del baño de 350-400°C. Una vez que la mezcla de reacción logró una temperatura interna de 245°C, se inició una cuenta de seis minutos antes de eliminar el baño y se permitió enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Se formó un precipitado que se suspendió en éter, se filtró y se lavó nuevamente con éter para proveer el producto -.de quinolina C8-SMe F3 (6.15 g; 66%). MS (M+H)+; 250 Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 99%.

EJEMPLO 2G Síntesis 2-carbometoxi~4-hidroxi-8-metansulfonilquinolina (Gl) F3 G1 'A la 8-tiometilquinolina F3 (1 g, 4 mmoles) en CH2C12 (30 mL) , a TA, se le añadió mCPBA (1.73 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h, luego se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) . La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera; se secó (MgS04), se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo un sólido amarillo que se trituró con THF y se filtró para producir 375 mg (rendimiento 33%) de Gl como un sólido amarillo.

EJEMPLO 2H Síntesis de 2-carbometoxi-4-hidroxi-8- (2-trimetilsililetinil) quinolina (H3) H1 A3 Etapa ? La anilina está disponible comercialmente Hl (1.37 g, 6.80 mmoles) se disolvió en MeOH (25 mL) y se añadió el alquino A3 (0.84 mL, 6.80 inmoles) y la mezcla se calentó hasta 70°C durante 14 h. La mezcla se enfrió hasta TA, se eliminó el disolvente y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (9:1 a 1:1 hex:EtOAc) para producir el producto deseado H2 (2.1 g, 93%). MS ES+=332.1, ES-=330.1.

Etapa B El material de inicio H2 (2.1 g, 6.34 mmoles) se disolvió en difeniléter (10 mL) y se redujo a un baño de arena una temperatura interna de 220 °C. La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales a esta temperatura y luego se enfrio hasta TA. El precipitado que se obtuvo se recogió por filtración y se enjuagó con Et20 para producir la quinolina deseada H3 (800 mg, 42%). LC-MS tR=6.19, ES+=300.0/ 298.0.

EJEMPLO 21 Síntesis de 2 -carbometoxi-4-hidroxi-8-metilquinolina (II) Empleando la misma secuencia que en la preparación de quinolina F3 pero comenzando con o-toluideno disponible comercialmente (Aldrich Chemical Co . ) en lugar de 2-metilmercaptoanilina (Fl) se obtuvo la quinolina II deseada (1.24 g, 59% rendimiento en dos etapas).

MS (M+H)+; 217.9.

EJEMPLO 3A Síntesis de bromocetona 3d Etapa A 2.97 mmoles) y quinolina A5 (881 mg; 3.56 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (15 mL) se le añadió carbonato de cesio molido (1.45 mg; 4.45 mmoles) . La suspensión resultante se agitó durante 6 h en un baño de aceite pre-calentado a 40°C, luego a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó ampliamente con H20 (3x) , NaHC03 (sat.; 2X) , agua (2x) y salmuera (2X) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para producir el producto sin purificar (2.15 g) como un sólido color crema. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano: EtOAc (5:5 a 4:6) proporcionó el producto puro 3a como un sólido color crema (1.9 g; 89%) MS 719.3 (M-H) - 721.4 (M+H) + . Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; CH3CN: ¾0) : 96% Etapa B 3b Al metiléster 3a (1.9 g; 2.64 mmoles) 'disuelto en THF (12 mL), eOH (6 mL) y agua (6 mL) se le añadió NaOH 1N (1.05 equivalentes; 2.77 mL) . La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h (ningún material de inicio visible por HPLC) . La mezcla se evaporó casi hasta sequedad, se diluyó con agua, se congeló y se liofilizó para proporcionar la sal de sodio 3b como un sólido blanco amorfo (2.04 g; cuantitativo) . Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220 nm (TFA al 0.06%; C¾CN: ¾0) : 86%.

Etapa C 3b 3o A una solución enfriada (0°C) de la sal de Na de monoácido sin purificar 3b (aproximadamente 2.64 mmoles) en THF (35 mL) y trietilamina (514 pL; 3.69 mmoles) se le añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (479 L; 3.69 mmoles) . La suspensión blanca se agitó a 0°C durante 2 h, - luego se le añadió diazometano (0.67M en éter; 23.6 mL; 15.82 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó 1 hora a 0°C y 1.5 h a temperatura ambiente, después de lo cual se evaporó casi hasta sequedad, para proporcionar una suspensión espesa. Esta suspensión se disolvió por dilución con EtOAc y agua y se lavó con NaHC03 saturado (2x) , agua (2x) y salmuera (lx) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto de diazocetona 3c como un sólido color marfil (el material sin purificar se uso en la etapa siguiente; aproximadamente 2.64 mmoles) . M.S. (electroaspersión) 729.3 (M-H) " 731.4 (M+H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 87%. 3c 3d A la diazccetona sin purificar 3c (aproximadamente 2.64 mmoles) disuelta en THF (60 mL) , se le añadió gota a gota a, 0°C, la solución de HBr (48% acuoso; 1.9 mL; 16.87 mmoles) y se agitó durante 1 hora a 0°C. TLC (hexano: EtOAc ; 5:5) después de 2 h se indicó una reacción completa. La mezcla- se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (2x) , agua (2x) y salmuera (lx) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto de bromocetona 3d como un sólido amarillo (2.03 g; sin purificar; 2.59 mmoles) . (electro-aspersión) 783 (M) 785.3 ( +2) EJEMPLO 3B Síntesis del compuesto 101 3d 3e 3f La -bromocetona sin purificar 3d (71 mg; 0.91 ratnol) y la N-isopropiltiourea 3e (11.8 mg; 0.10 mmol) disuelta en isopropanol (3.0 mL) se agitaron durante 1.5 h en un baño de aceite pre-calentado a 70°C. La TLC (hexano: EtOAc; 5:5) indicó una reacción completa. La mezcla se enfrió hasta ?.?., se evaporó hasta sequedad, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (2x) , agua (2x) y salmuera (Ix) , se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto sin purificar 3f como un sólido amarillo. M.S. (electroaspersión) : 803.4 (M+H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; C¾CN: H20) -. 90%. _ Etapa B 3' compuesto 101 Una solución de metiléster 3f (aproximadamente 0.091 mraol) ) en THF (2 mL) , eOH (1 mL) y una solución acuosa de LiOH (38.2 mg; 0.91 mmol) en agua (1 mL) se agitaron durante toda la noche. La solución orgánica se concentró para proveer una pasta amarilla. El material sin purificar se purificó por HPLC preparativa (YMC CombiScreen ODS-AQ, 50 x 20mm ID S-5 micrómetros, 120A @ 220nm) usando un gradiente lineal y TFA al 0.06% CH3CN/H20. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron, se congelaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto 101 como un sólido amarillo amorfo (45.3 mg; 63%) . .S. (electroaspersión) : 787.3 (M-H) ~ 789.3 (M+H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; CH3CN: ¾0) : 99%. LH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.62 (s, 1H) , 8.14-8.03 (m, 2H) , 7.65-7.51 (m, 1H) , 7.42-7.33 (m, 1H) , 7.24 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 5.60 (bs, 1H) , 5.58-5.47 (m, 1H) , 5.28 (dd, J=9.6, 19.2 Hz, 1Hz) , 4.59-4.45 (m, 3H) , 4.11-4.06 (m, 2H) , 3.96 (s, :) , 3.95-3.82 (m, 1?) , 2.56 (s, 3H) , 2.58-2.50 (m, 1H) , 2.44- 35 (m, 1H) , 2.34-2.14 (m, 1H) , 2.21-2.14 (m, 1H) , 1.82-1.69 , 2H) , 1.55-1.26 (m, 17H) , 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H) .

EJEMPLO 3C Síntesis del compuesto 102 Etapa A 3d 3g 3h La alfa-bromocetona sin purificar 3d (71 mg; 0.91 mmol) y l-acetil-2-tiourea 3g (11.8 mg; 0.10 mmol) disueltas en isopropanol (3.0 mL) se agitaron durante 1.5 h en un baño de aceite pre-calentado a 70°C. La TLC (hexano: EtOAc ; 5:5) indicó una reacción completa. La mezcla se enfrió a T.A., se evaporó hasta sequedad, se diluyó con EtOAc, se lavó con 2tfaHC03 saturado (2x) , agua (2x) y salmuera (lx) , se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto" sin purificar 3 como un sólido amarillo (aproximadamente 0.091 mmol) . M.S. (electroaspersión) : 803.4 (M+H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; C¾CN: H20) : 92%.

Etapa B 3h compuesto 102 Se agitó durante toda la noche una solución de metiléster 3 (aproximadamente 0.091 mmol)) en THF (2 mL) , MeOH (1 mL) y una solución acuosa de LiOH (38.2 mg; 0.91 mmol) en agua (1 mL) . La solución orgánica se concentró para proveer una pasta amarilla. El material sin purificar se purificó por HPLC preparativa (YMC CombiScreen ODS-AQ, 50 x 20mm ID S-5 micrómetros, 12 OA @ 220nm) usando un gradiente lineal y TFA al 0.06% CH3CN/H20. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron, se congelaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto 102 como un sólido amarillo amorfo (45.9 mg; 64%) .

M.S. (electroaspersión) : 787.3 (M-H) " 789.3 (M+H) +_. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm. (TFA al 0.06%) CH3CN: H20) : 99%. lH NMR (400 MHz , DMSO-ds) : d 12.39 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.13-8.05 (m, 1H) , 8.07 (d, J=9Hz, 1H), 7.47 (s, 1H) , 7.32 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 5.5S-5.46 (m, 2H) , 5.28 (dd, J=9.8, 19.2 Hz, 1Hz) , 4.62-4.53 (m, 2H) , 4.47 (dd, J=8, 16.2 Hz, 1H) , 4.14-4.05 (m, 1H) , 4.05-3.93 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.61-2.50 (m, 1H) , 2.42-2.31 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.82-1.69 (m, 2H) , 1.69-1.13 (m, 19H) EJEMPLO 3D Síntesis del compuesto 103 La síntesis del compuesto 103 se llevó cabo usando la misma secuencia de reacción que se ha descrito en el Ejemplo 3B anterior, pero utilizando 2-metilpropioniltiourea en lugar de N-isopropi Compuesto 103 El compuesto 103 se obtuvo con un rendimiento de 60%. M.S. (eléctroaspersión) : 815.4 (M-H) " 817.4 (M+H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 99% . ¾ MR (400 MHz , DMS0-ds) : d 12.30 (s,vlH), 8.62 (s, 1H) , 8.03 (S, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.28 (d, J=9.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 5.52 (dd, J=8.3, 18.2 Hz, 1H) , 5.45 (bs, 1H) , 5.28 (dd, J=9.4, 19.2 Hz , 1H) , 4.63 (bs', 1H) , 4.54 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 4.46 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H). , 3.93 (s, 3H) , 3.99-3.90 (m, 1H) , 2.86-2.79 (m, 1H) , 2.60 (s, 3H) , 2.57-2.50 (m, 1H) , 2.40-2.33 (m, 1H) , 2.23-2.17 (m, 1H) , 1.79-1.11 (m, 20H) , 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H) EJEMPLO 3E Síntesis del compuesto 105 La síntesis del compuesto 105 se llevó a cabo usando la misma secuencia de reacción descrita en los Ejemplos 3A y 3B, pero usando 2 -carbometoxi-8-bromo-4~hidroxi-7-metoxiquinolina (B6) en lugar de 2-carbometoxi-4-hidroxi-7-metoxi-8 -metilquinolina (A5) en la etapa A del Ejemplo 3A y usando propioniltiourea en lugar de N-isopropiltiourea en la etapa A del Ejemplo 3B.

INRF-12 Brs 3¡ 3j Compuesto 115 El compuesto 105 se obtuvo como un sólido liofilizado . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.33 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.17 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.49 (a, 1H) , 7.37 (d, J=9.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 5.57-5.45(m, 2H) , 5.28 (t, J=9.5 Hz, 1H) , 4.62-4.54 (m, 2H) , 4.53-4.44 (m, 2H) , 4.12-4.04 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.95-3.87 (m, bajo H20, 1H) , 2.58-2.44 (m, bajo D SO, 4H) , 2.43-2.33 (m, 1H) , 2.25-2.12 (m, 1H) , 1.80-1.18 (m, 19H) , 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3H) . M.S. (electroaspersión) : 867.3 (M+H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa (TFA al 0.06%; CH3CN: ¾0) : 98% EJEMPLO 3F Síntesis del compuesto 115 La síntesis del compuesto 115 se llevó a cabo usando la misma secuencia de reacción que se describió en el Ejemplo 3E anterior pero usando 2 -metilpropioniltiourea en lugar de propioniltiourea . 3j Compuesto 113 El compuesto 115 se obtuvo como un sólido liofilizado ¾ NMR (400 Hz, DMSO-d6) : d 12.33 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.37 (d, J=9.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 5.58-5.44 (m, 2H) , 5.28 (t, J=9.6 Hz, 1H) , 4.62-4.44 (m, 3H) , 4.13-4.04(m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.95-3.86 (m, 1H) , 2.88-2.75 (m, 1H) , 2.61-2.45 (m, bajo D SO, 4H) , 2.44-2.38 (m, 1H) , 2.25-2.12 (ra, 1H) , 1.80-1.25 (m, 18H) , 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H) . M.S. (electroaspersión) : 881.1 (M-H) - 883.2 ( +H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 97% EJEMPLO 3G Síntesis del compuesto 113 La síntesis del compuesto 113 se llevó a cabo usando la misma secuencia de reacción descrita en los Ejemplos 3A y 3B, pero utilizando 2-carbometoxi-8~cloro-4-hidroxi~7-metoxiquinolina (C6) en lugar de 2-carbometoxi-4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (A5) en la etapa A del Ejemplo 3A; y utilizando buteniltiourea en lugar de N-isopropiltiourea en la etapa A del Ejemplo 3B.

El compuesto 113 se obtuvo como un sólido liofilizado. ¾ NMR (400 MHz , DMS0-ds) : d 12.35 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.41 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 5.60-5.45 (m, 2H) , 5.28 (t, J=9.6 Hz, 1H) , 4.63-4.43 (m, 3H) , 4.15-4.05(m, 1H) , 4.01(s, 3H) , 3.95-3.85 (m, bajo H20, 2H) , 2.58-2.33 (m, bajo DMSO, 4H) , 2.23-2.14 (m, 1H) , 1.82-1.06 (m, 22H) , 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H) . M.S. (electroaspersión) : 835.1 (M-H) - 837.3 (M+H) + . Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 97% EJEMPLO 4 Síntesis del compuesto Etapa A INRF-12 Brs A una solución de brosilato INRF-12 Brs (1.4 g, 2.0 mmoles) y quinolina F3 (0.5 g, 2.0 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (NMP, 7 mL) se le añadió carbonato de cesio (0.78 g, 2.4 mmoles). La mezcla se calentó hasta 70°C durante toda la noche, luego se enfrió, se vertió en EtOAc y se lavó con H20(2X), solución saturada de NaHC03 que contenía NaOH 1M (mezcla 3/1) (2X) y salmuera (3X) . La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para producir el producto sin purificar 4a como un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía instantánea, usando Si02 regular (malla 250-400) eluyendo con 55% EtOAc/hexano para producir 903 mg de un sólido amarillo (rendimiento 62%) .

A una solución del éster 4a (0.9 g, 1.25 mmoles) en una mezcla de THF/MeOH (8 mL cada uno) se le añadió NaOH 1M (1.33 mL, 1.33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h seguido de concentración hasta sequedad, para producir 0.8 g del compuesto 4b como un sólido beige (cuantitativo) . El residuo se usó como tal para la etapa siguiente. Etapa C A una solución del ácido 4b (sal de sodio) (0.8 g, 1.23 mmoles) en THF (14 mL) a 0°C, se le añadió Et3N (0.51 mL, 3.7 mmoles) , seguido de cloroformiato de isobutilo (0.32 mL, 2.4 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se agregó diazometano (6 mL, 6.1 mmoles). La mezcla se agitó durante otros 10 minutos a 0°C, luego a TA durante 2 h. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCC^ (2X) y salmuera; se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida para producir 956 mg de 4c como un sólido amarillo pálido (cuantitativo) , que se utilizó como tal para la etapa siguiente, sin ninguna otra caracterización.

Etapa D 4c . 4d f" A la diazocetona 4c (0.96 g, 1.31 mmoles) en THF (11 mL) a 0°C, se le añadió solución de HBr (48%) (0.55 mL, 3.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 h, luego se neutralizó con solución saturada ;>-de "NaHC03. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, H20 y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida para producir 780 mg de 4d como un sólido amarillo (rendimiento 76%), que se utilizó como tal para la etapa siguiente, sin ninguna otra caracterización. 4d Compuesto 201 disolvió bromocetona 4d (0.065 g, 0.08 mmol) isopropanol (3 mL} y se añadió 3, 3-dimetilbutanoiltiourea (15.8 mg, 0.1 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 45 minutos, punto en el cual se consumió el material de inicio, como se muestra mediante TLC. La HPLC junto con el espectro de masa, confirmó el producto nuevo. La mezcla se enfrió hasta TA y se agregaron solución 1M de NaOH y THF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche, luego se concentró. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa (Combiprep ODS-AQ"> 20 x 50mm) para producir 20 mg del compuesto 201 como un sólido liofilizado amarillo (rendimiento 31%) . ½ NMR (400 MHz, DMSO~d6) - 12.27 (s-, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50- 7.35 (m, 2H) , 7.25 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 5.60-5.45 (m, 3H) , 5.34- 5.20 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H) , 4.50-4.40 (mf 1H) , 4.15-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (ra, 1H) , 2.66 (s, 3H, bajo señal de D SO) , 2.42-2.31 (m, 3H) , 2.25-2.15 (m, 1H) , 1.8-1.1 (m, 20H) , 1.03 (s, 9H) . MS (ESI) (M-H)=846.3.

EJEMPLO 5 Síntesis del compuesto 209: Etapa A IN F-12 Brs " A una solución de brosilato INRF-12 Brs (0.95 g, 1.33 mmoles) y la quinolina Gl (0.37 g, 1.33 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (NMP, 5 mL) se le añadió carbonato de cesio (0.52 g, 1.60 mmoles). La mezcla se calentó hasta 70 DC durante toda la noche, luego se enfrió, se vertió en EtOAc y s'e lavó con ¾0 (2X) , solución saturada de NaHC03 que contenía NaOH 1M (mezcla 3/1) (2X) y salmuera (3X) . La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para producir el producto sin purificar 5a como un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía instantánea, usando S1O2 regular (malla 250-400) eluyendo con 55% EtOAc/hexano para producir 294 mg de un sólido blanco (rendimiento 29%) . 5a 5b A una solución del éster 5a (0.24 g, 0.32 mmol) en una mezcla de THF/MeOH (5 mL de cada uno) se le añadió NaOH 1M (0.33 mL, 0.33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, con posterior concentración hasta sequedad para producir 230 mg del compuesto 5b como un sólido beige (98%). El residuo se utilizó como tal en la etapa siguiente.

Etapa C A una solución del ácido 5b (sal de sodio) (0.23 g, 0.31 inmol) en THF (5 mL) a 0°C, se le añadió Et3N (0.13 itiL, 0.93 mmol) , seguido de cloroformiato de isobutilo (0.08 mL, 0.62 inmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se añadió diazometano (2 mL, 1.55 Mióles) . La mezcla se agitó durante otros 10 minutos a 0°C, luego a TA durante 2 h. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2X) y salmuera; se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida para producir 237 mg de 5c como un sólido amarillo pálido (rendimiento 99%) , que se utilizó como tal para la etapa siguiente, sin ninguna otra caracterización .

Etapa D 5c 5d diazocetona 5c (0.24 g, 0.31 rratiol) en THF (5 mL) a 0°C se le agregó solución de HBr (48%) (0.13 mL, 0.77 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 h, luego se neutralizó con solución saturada de NaHCC>3 . La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó con EtOAc.

La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, H20 y salmuera, se secó (MgSC^) , se filtró y se concentró a presión reducida' para producir 205 mg de 5d como un sólido amarillo (rendimiento 81%) , que se utilizó como tal en la etapa siguiente, sin ninguna otra caracterización.

Etapa E 5d Compuesto 2Q9 La bromocetona 5d (0.045 g, 0.05 mmol) se disolvió en isopropanol (3 mL) y se añadió isopropiltiourea (7.8 mg, 0.06 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 45 minutos, punto en el cual se consumió el material de inició, como se muestra mediante TLC. La HPLC, junto con el espectro de masa confirmó el producto nuevo. La mezcla se enfrió hasta TA y se añadió una solución 1M de THF (2 mL) y NaOH. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche, luego se concentró. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa (Combiprep ODS-AQ, 20 x 50mm) para producir 17 mg del compuesto 209 como un sólido liofilizado amarillo (rendimiento 45%) . ¾ N R (400 Hz, DMSO-d6) 8.59 (s, 1H) ; 8.47 (d, J= 8.2Hz, 1H) ; 8.34 (d, J=7.3Hz, 1H) ; 7.81 (amplio s, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 7.61 (t, J=7.8Hz, J=15.6Hz, 1H) ; 7.55 ;.(s, 1H) ; 7.24 (d, J=6.3Hz, 1H) ; 5.58 (s, 1H) ; 5.48-5.54 (m, 1H) ; 5.26 (t, J= 9.7 Hz, J=19.1 Hz, 1H) ; 4.57-4.55 (m, 2H) ; 4.47 (t, J=8.0Hz, J= 16.4 Hz, 1H) ; 4.09-4.05 (m, 1H) ; 3.92-3.85 (m, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ; 2.63-2.52 (m, 2H) ; 2.44-2.34 (m, 1H) ; 2.19-2.13 (m, 1H) ; 1.81-1.17 (m, 26H) . MS (ESI) (M+H)= 823.3, (M-H)= 821.3.

EJEMPLO 6 Síntesis del compuesto 216: Etapa A A una solución del brosilato INRF-12 Brs (0.98 g 1.38 mmoles) y quinolina II (0.30 g; 1.38 inmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (18 mL) se le añadió carbonato de cesio molido (0.54 g; 1.66 mmoles). La suspensión resultante se agitó durante 6 h en un baño de aceite pre-calentado a 40 °C, luego a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó ampliamente con H20 (3x) , NaHC03 (saturado; 2X) , agua (2x) y salmuera (2X) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró seguida de purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano: EtOAc (5:5 a 4:6) para, proveer el producto sin purificar 6a como un sólido de color crema (540 mg; 54%) MS 719.3 (M-H) - 721.4 (M+H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 96% Al metiléster 6a (541 mg; 0.78 irtrnol) disuelto en THF/Me0H/H2O (3:2:1, 12 mL de volumen total) se le añadió NaOH 1N (0.82 mL, 0.82 mmol) . La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h (ningún material de inicio visible mediante HPLC) . La mezcla se evaporó prácticamente hasta sequedad, se diluyó con agua, se congeló y se liofilizó para proveer la sal de sodio 6b como un sólido blanco amorfo (530 mg; 100%) que se empleó sin otra purificación en la etapa subsiguiente .

Etapa C 6{> 6c A una solución enfriada (0°C) de la sal de Na mono-ácida sin purificar 6b (0.53 g, 0.78 mmol) en THF (7 mL) y trietilamina (0.35 mL; 2.51 mmoles) se le agregó gota a gota cloroformiato de isobutilo (0.23 mL; 1.72 mmoles). La suspensión blanca se agitó a 0°C durante 2 h, luego se le añadió diazometano (0.67M en éter; 23.6 mL; 15.82 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 1 hora a 0°C y l.5 h a temperatura ambiente, después de lo cual se evaporó prácticamente hasta sequedad para proveer una suspensión espesa. Esta suspensión se disolvió por dilución con EtOAc y agua y se lavó coh NaHCC>3 saturado (2x) , agua (2x) y salmuera (Ix) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto de diazocetona 6c como un sólido color marfil (el material sin purificar se utilizó en la etapa siguiente) . M.S. (electroaspersion) 701.5 (M+H)+.

Etapa D A la diazocetona sin purificar 6c (373 mg, 0.53 mmol) disuelta en THF (5.3 inL) se le añadió gota a gota, a 0°C, la solución de HBr (48% ac; 0.24 raL) y se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla se diluyó con EtOAc, se, lavó con NaHC03 saturado (2x) , agua (2x) y salmuera (lx) , se secó ( gSC^) , se filtró y se evaporó para proveer el producto de broraocetona 6d como un sólido amarillo (323 mg; sin purificar; 0.43 mmol). M.S. (electroaspersión) 753.3, 755.3 (M+) . 6d 6e 6G Una mezcla de la a-bromocetona sin purificar 6d (50 mg; 0.066 mmol) y el compuesto 6e (12.8 mg; 0.079 mmol) se disolvió en isopropanol (2.5 mL) y se agitó THF (1.0 mL) durante 1.5 h en un baño de aceite pre-calentado a 70°C.. La mezcla se enfrió hasta ?.?., se evaporó hasta sequedad, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (2x) , agua (2x) y salmuera (lx) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto sin purificar 6f como un sólido amarillo. M.S. (electroaspersión) : 817.5 (M+H)+. 6f compuesto 216 Una solución. de metiléster 6f (aproximadamente 0.091 mmol) ) en THF (2 mL) , MeOH (1 mL) y una solución acuosa de LiOH (38.2 mg; 0.91 mmol) en agua (1 mL) se agitaron durante toda la noche. La solución orgánica se concentró para proveer una pasta amarilla. El material sin purificar se purificó por HPLC preparativa (YMC CombiScreen ODS-AQ, 50 x20mm ID S-5 micrómetros, 120A @ 220nm) usando un gradiente lineal y TFA al 0.06% CH3CN/H20. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron, se congelaron y se liofilizaron para proveer el compuesto 216 como un sólido amarillo amorfo (13.6 mg; 23%). M.S. (electroaspersion): 803.4 (M-H) " 801.3 (M+H)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 99.8%. XH NMR (400 MHz, D SO-d6) : d 11.88 (s, 1H) , 8.59 (a, 1H), 8.01-8.03 (m, 2H) , 7.60 . (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 5.45-5.55 (m, 2H) , 5.24-5.28 (m, 1H) , 4.97 (quin., J=6.3 Hz, 1H) , 4.63 (br s, 1H) , 4.53-4.59 (m, 1H) , 4.42-4.46 (m, 1H) , 4.09-4.13 (m, 1H) , 3.90-3.95 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.66 (m, 1H) , 2.53-2.60 (m, 2H) , 2.31-2.38 (m, 1H) , 2.16-2.22 (m, 1H) , 1.31-1.76 (m, 19H) , 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H) .

EJEMPLO 7 Síntesis del compuesto 219 Etapa A 1NRF-12 Brs H3 El brosilato IN F-12 Brs (914 mg, 1.29 mmoles) se disolvió en NMP (10 mL) y luego se añadió la quinolina H3 (360 irtg, 1.20 mmoles) seguida de carbonato de cesio (419 mg, 1.29 mmoles) . La mezcla se calentó a 70°C durante 14 h, se enfrió hasta TA, se vertió en EtOAc y se lavó con H20, NaHC03 y salmuera. Se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para producir el compuesto 7a como un sólido amarillo (250 mg, 28%) que se empleó en las reacciones subsiguientes sin otra purificación. (ES-=699.3).

Etapa B Se añadió NaOH (1M, 0.7 mL, 0.7 mmol) a una solución de éster 7a (440 mg, 0.63 mmol) en una mezcla de THF (5.7 mL) /agua (1.1 mL) /MeOH (2.2 mL) . Se dejó agitar la mezcla durante 14 h a T7A, se concentró y el agua se eliminó azeotrópicamente usando benceno, para produci 7b como un sólido espumoso amarillo (RP-HPLC ta=6.03, pureza 90.6%).

Etapa C Se añadió cloroformiato de isobutilo (0.08 mL, 0.6 mmol) a una solución de ácido 7b (200 mg, 0.29 mmol) en THF (15 mL) /TEA (0.08 mL, 0.6 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió diazometano (exceso) . Se permitió calentar lentamente la mezcla hasta TA y la reacción se enfrió con sílice seguida de NaHC03 y la mezcla se extrajo con EtOAc. El producto 7c se empleó sin otra purificación en las reacciones subsiguientes. Rendimiento (198 mg, 96%) . añadió HBr (48%, 0.12 mL, 0.7.3 mmol) a una solución de diazocetona 7c (200 mg, 0.28 mmol) en THF (25 mL) a TA. La mezcla se agitó durante 2 h y luego se le añadió bicarbonato de sodio (saturado) y la mezcla se extrajo con EtOAc . El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró y se empleó el producto 7d en la reacción subsiguiente sin purificación. (200 mg, 93%) . MS ES+=763.2. Etapa enriUna mezcla de bromo-cetona 7d (50 mg, 0.066 mmol) e isopropiltiourea (7.7 mg, 0.066 mmol) en iPrOH se calentó a 70 °C durante 4 h, hasta que la reacción pareció completa mediante RP-HPLC y MS. La mezcla se concentró y el residuo 7e se empleó en las reacciones subsiguientes sin otra purificación. MS ES+=783.3. Etapa F Compuesto 219 Una solución de NaOH 1M (0.64 mL, 0.64 mtnol) se añadió al éster de inicio 7e (50 mg, 0.064 mmol) en una mezcla de disolvente THF/MeOH/agua (relación 2:1:1, 4 mL de volumen total) y se permitió agitar la mezcla durante toda la noche a TA. La mezcla se concentró, se diluyó con DMSO y se purificó por HPLC preparativa (H2O/CH3CN/0.06% TFA) . Las fracciones puras se combinaron y se eliminaron los disolventes por liofilización para obtener el Compuesto 219 como un sólido blanco (12 mg, 24%). MS ES+=769.3, ES-=767.3. aH NMR, 400 MHz , DMSO-ds: 12.20-12.50 (br, s, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H) ; 7.90-7.97 (m, 2H) ; 7.64-7.68 (m, 1H) ; 7.44-7.48 (m, 1H) ; 5.48-5.60 (m, 2H) ; 5.27 (t, J=9.5 Hz, 1H) ; 4.46-4.60 (m, 4H) ; 4.06-4.09 (m, 1H) ; 3.85-3.93 (m, 2H) ; 2.40-2.46 (m, 1H) ; 2.12-2.18 (m, 1H) ; 1.13-1.78 (m, 29H) ; pureza HPLC FI 93.8% (220 nm) .

EJEMPLO 8 Los siguientes compuestos se elaboraron usando procedimientos análogos a aquellos anteriormente descritos, usando reactivos apropiados.

Compuesto 106 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.62 (s,. 1H) , 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.99-7.77 (m, 1H) , 7.72-7.59 (m, 1H) , 7.54 (br s, 1H) , 7.38 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.21 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 5.59- 5.47 (m, 2H) , 5.28 (t, J=9.6 Hz, 1H) , 4.58-4.40 (m, 3H) , 4.11-3.85 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.80-3.40 (m, bajo ¾0, 1H) , 2.59-2.45 (m, bajo DMSO, 2H) , 2.44-2.31 (m, 1H) , 2.22-2.13 (m, 1H) , 1.81-1.77 (m, 19H) , 1.26 (br d, J=6.2 Hz, 6H) . M.S. (electroaspersión) : 853.3 (M-H) - 853.3 (M+H) + 855.3 (M+H) + . Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa (TFA al 0.06%; C¾CN: ¾0) : 96% Compuesto 108 XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) : d 12.34 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.41 (d, J=9.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 5.57-5.46 (m, 2H) , 5.28 (t, J=9.6 Hz, 1H) , 4.62-4.44 (m, 3H) , 4.13-4.03 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.95-3.86 (m, 1H) , 2.63-2.44 (m, bajo DMSO, 4H) , 2.43-2.36 (m, 1H) , 2.24-2.13 (m, 1H) , 1.82-1.20 (m, 19H) , 1.13 (t, J=7.5 Hz, 3H) . M.S. (electroaspersión): 821.2 (M-H)- 823.3 (M+H) + . Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa (TFA al 0.06%; CH3CN: ¾0) : 97% Compuesto 110 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.31 (s, _1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.25 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 5.58-5.42 (m, 2H) , 5.28 (t, J=9.6 Hz, 1H) , 4.77-4.68 (m, 1H) , 4.57-4.41 (ra, 2H) , 4.18-3.90 (m, bajo H20, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.58-2.44 (m, bajo DMSO, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 2.42-2.31 (m, 1?) , 2.24-2.14 (m, 1H) , 1.83-1.15 (m, 19H) , 1.13 (t, J=7.5 Hz, 3H) . M.S. (electroaspersion): 815.3 (M-H) - 817.4 (M+H) + . Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 99% Compuesto 112 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.36 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=6.6 Hz, 1H) ( 5.57-5.46 (m, 2H) , 5.28 (t, J=9.6 Hz, 1H) , 4.61-4.52 (m, 2H) , 4.51-4.43 (m, 1H) , 4.14-3.87 (m, bajo H20, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 2.62-2.44 (m, bajo DMSO, 4H) , 2.43-2.31 (m, 1H) , 2.24-2.14 (m, 1H) , 1.82-1.15 (m, 19H) , 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H) . M.S. (electroaspersion): 805.2 (M-H) - 807.3 (M+H) + .

Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa (TFA al 0.06%; CH3CN: ¾0) : 99% Compuesto 202 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds) - 12.31 (s, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 7.96 (s, 1H) ; 7.90 (s, J=8Hz, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.45-7.37 (m, 2H) ; 7.25 (d, J=7Hz, 1H) ; 5.5-5.43 (m, 3H) 5.3-5.23 (m, 2H) ; 4.65-4.54 (m, 2H) ; 4.15-4.05 (m, 1H) ; 3.95-3.87 (m, 1H) ; 2.55 (m, 3H, bajo señal de DMS0-d6) ; 2.40-2.14 (m, 3H) ; 1.84-1.05 (m, 30H) .

MS (ESI) (M+H)= 859.5; (M-H) = 857.4 Compuesto 207 ½ NMR (400 MHz, DMSO-ds) - 11.88 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.90 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.53 (a, 1H) , 7.44- 7.36 (m, 2H) , 7.25 (d, J=7 Hz, 1H) , 5.54-5.45 (m, 2H) , 5.29- 5.24 (m, 1H) , 5.02-4.93 (m, 2H) , 4.65-4.55 (m, 3H) , 4.50-4.38 (m, 1H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H, bajo señal de DMSO) , 2.38-2.32 (m, 1H) , 2.21-2.15 (m, 1H) , 1.80-1.30 (m, 20H) , 1.28 (d, J=6 Hz, 6H) . MS (ESI) (M+H)= 835.4, (M-H) = 833.3.

Compuesto 214 M.S. (electroaspersion) : 815.4 (M-H)" 813.4 (?+?)+. Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa @ 220nm (TFA al 0.06%; CH3CN:H20) : 98.9%. 2H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 12.28 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.02-8.06 (m, 2H) , 7.60 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 5.47-5.53 (tn, 2H) , 5.24-5.29 (m, 1H) , 4.56-4.64 (ra, 2H) , 4.42-4.46 (m, 1H) , 4.09-4.4.13 (m, 1H) , 3.90-3.93 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H) , 2.53-2.59 (m, 2H) , 2.32-2.40 (m, 3H) , 2.16-2.24 (m, 1H) , -'1.16-1.75 (m, 20H) , 1.03 (s, 9H) .

E emplo 9 Síntesis de fragmentos de sulfonamida 9d y 9g: Etapa A Un matraz de 3 cuellos de 3 L seco equipado con una barra magnética para agitar, un embudo de adición y una entrada de argón, se lavó abundantemente con argón, luego se cargó con cloruro de .3-cloropropanosulfonilo 9a (100.48 g, 0.57 mol, 1.0 eq) . Se transfirió diclorometano anhidro (900 mL) al matraz vía una cánula, la mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió ter-butilamina (72 mL, 0.68 mol, 1.2 eq) . La mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se agregó gota a gota una solución de trietilamina (158 mL, 1.13 mol, 2.0 eq) en diclorometano anhidro (100 mL) durante 45 minutos y se siguió agitando durante 1 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (500 mL) y se lavó con HC1 1N (3 x 400 mi) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir el compuesto 9b como un sólido anaranjado-beige (107.04 g, 88% rendimiento). ¾ NMR (CDC13, 400 Hz) : d 4.46 (s, 1H) , 3.71 (tr, 2H) , 3.25 (tr, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) Etapa B Un matraz de 3 cuellos de 5 L equipado con una barra magnética para agitar, una entrada de argón y 2 embudos de adición, se lavó abundantemente con argón y se transfirió THF anhidro (1.5 L) al matraz vía una cánula, y se enfrió hasta -78°C. El compuesto 9b (96.73 g, 0.453 mol, 1.0 eq) se disolvió en THF anhidro (390 mL) y la solución se transfirió a uno de los embudos de adición. La solución n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 390 mL, 0.975 mol, 2.15 eq) se transfirió al otro embudo de adición y las disoluciones en los embudos de adición se añadieron simultáneamente al matraz durante 4 h. Al completar la adición, se permitió calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Una vez que la temperatura interna alcanzó ~0°C, la reacción se enfrió repentinamente mediante la adición gota a gota de solución saturada de NH4C1 (200 mL) . El THF se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con C¾C12 (2 L) y agua (1 L) . Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 1 L) y salmuera (800 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad.. El compuesto 9c se obtuvo como un sólido anaranjado-beige (77.32 g, 96% de rendimiento) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) : d 4.25 (s, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.19 (m) , 1.01 (m) .

Etapa C Un matraz 2L equipado con una barra magnética para agitar y un fusionador se cargó con el compuesto 9c (82.53 g, 0.466 mol, 1.0 eq) , diclorometano (400 mL) y ácido trifluoroacético (460 mL, 5.97 mol, 13 eq) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h, se dejó enfriar y se coevaporó varias veces con CH2C12 para eliminar la mayor parte del TFA. El producto sin purificar se disolvió en 95:5 CH2Cl2:MeOH y NH4OH, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (94:5:1 C¾Cl2 : MeOH : NH40H) . Se obtuvo el compuesto 9d como un sólido beige (46.38 g, 78% de rendimiento) . ¾ NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 6.79 (s, 2H) , 2.54 (1H, bajo pico de DMSO) , 0.92 (4H) .

Etapa D 1 A la ciclopropansulfonamida sólida 9d (1.51 g; 12.46 mmoles) se le añadió en secuencias: di-t-butil-dicarbonato (3.26 g; 14.95 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (15 mL) , trietilamina (2.6 mL; 18.65 mmoles) y dimetilaminopiridina (76 mg; 0.622 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche hasta prácticamente secarse. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N acuoso (3x) y salmuera (lx) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el producto de Boc-ciclopropilsulfonamida 9e como un sólido blanco (2.6 g; 94%) .

Etapa E A una solución enfriada (-78°C) de la Boc-ciclopropansulfonamida 9e (500 mg; 2.26 mmoles) en THF anhidro (15 mL) se le añadió gota a gota n-BuLi (2.1 mL; 5.20 mmoles) y se permitió agitar la mezcla 1 h a -78°C. Se añadieron dos porciones de metilyoduro (de 280 ]i cada una; 4.52 mmoles) con un intervalo de una hora y se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta TA y agitar a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 3 con HC1 1N acuoso, y el producto se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (Ix) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proveer el producto sin purificar alquilado 9f como un aceite amarillo claro. El material sin purificar se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con hexano : EtOAc (9:1) como eluyente para proveer el producto puro como un aceite amarillo (151.8 mg; 29%) . Etapa F A una solución de La Boc-1-metilciclopropansulfonamida 9f (151.8 mg: 0.65 mmol) en diclorometano (6 mL) se le añadió ácido trifluroacético (6 mL) y se permitió agitar la mezcla a TA durante 3.5 h. La evaporación hasta sequedad al alto vacío proporcionó el material desprotegido 9g como un sólido del tipo cera color crema (79.1 mg, 91%) . XH MR (CDC13, 400 MHz) : d 4.56 (s, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.43-1.38 (m, 2H) , 0.85-0.80 (2H) .

EJEMPLO 10 Síntesis del compuesto 301: Compuesto 101 Compuesto 3D1 Al ácido (compuesto 101, Ejemplo 3) (125 mg; 0.16 mmol) disuelto en DMF anhidro (4 mL) se le añadió reactivo de HATU (72.1 mg; 0.63 mmol) con posterior adición gota a gota de DIPEA (138 µ?; 0.79 mmol) . La solución incolora se agitó a TA durante 1 hora (La HPLC analítica indicó la conversión completa al áster activado) y se añadió la ciclopropilsulfonamida 9d (Ejemplo 7) (76.6 mg; 0.63 mmol), con posterior adición gota a gota en 5 minutos de DBU (94.5 \i , 0.63 mmol) . Se dejó agitar la mezcla de reacción a TA durante toda la noche. La HPLC analítica indicó" una conversión prácticamente completa al producto. No se realizó ningún tratamiento, la mezcla de reacción sin purificar se purificó por HPLC preparativa (Fase inversa: YMC, Combiscreen ODS-AQ, 50 x 20mm ID S-5 micrómetros, 120A; ?=220 nm) , usando un gradiente lineal y TPA al 0.06% C¾CN/H20 entre 6-100% CH3CN. Las fracciones se analizaron por HPLC analítica (Fase inversa: YMC, Combiscreen ODS-AQ, 50 x 4.6mm ID S-5 micrómetros, 120A; ?= 220 nm) , las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto 301 como un sólido amorfo amarillo brillante (64.7 mg; 46% de rendimiento). Homogeneidad por HPLC de Fase Inversa (TFA al 0.06%; CH3CN: H20) : 99%. M.S 892.5 (M+H) + ¾ MR (DMS0-ds) : d 11.1 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.13-8.08 (m, 2H) , 7.65-7.55 (m, 1H) , 7.45-7.32 (m, 2H) , 5.68-5.54 (m, 2H) , 5.11 (dd, J=9.2, 18.8 Hz, 1H) , 4.67 (d, «7=11.1 Hz, 1H) , 4.54-4.45 (m, 1H) , 4.43 (dd, J-=8.0, 16.8 Hz, 1H) , 4.09-4.00 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.95-3.81 (m, 3H) , 2.95-2.85 (m, 1H) , 2.75-2.60 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 2.44-2.26 (m, 3H) , 1.76-0.95 (m, 21H) , 1.26 (d, J=5.7Hz, 6H) .

EJEMPLO 11 Síntesis del compuesto 302 : Compuesto 101 Compuesto 302 El ácido (compuesto 101, Ejemplo 3) (100 mg, mmol), N, N-dimetilsulfamida (18.9 mg, 0.152 mmol) y DIPEA (0.132 mL, 0.762 mmol) se disolvieron en DMF (4 mL) y se añadió DBU (0.076 mL, 0.51 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se añadió HATÜ (58 mg, 0.152 mmol) y se siguió agitando durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en AcOH, se purificó por HPLC preparativa (YMC Combiscreen ODS-AQ, 50 x 20 mm ID S-5 micrómetros, 120A 220 nm) , usando un gradiente lineal y TFA al 0.06% CH3CN/H20. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del producto 302 como la sal de TF (13.2 mg, 11.6%). XH NMR(400MHz, DMSO-d6) : d 10.80 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.09 (d, J~8Hz, 1H) , 7.63 (brs, 1H) , 7.40; (d, J=6.5Hz, 1H) , 7.35 (brs, 1H) , 5.54-5.50 (m, 2H) , 5.07 (t, J=9Hz, 1H) , 4.68 (d, J~8Hz, 1H) , 4.51-4.47 (m, 2H) , 4.10-3.80 (m, 5H) , 2.72 (s, 6H), 2.69-2.65 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.44-2.35 (m, 1H) , 2.32-2.25 (m, 1H) , 1.80-1.10 (m, 29H) EIMS: (M+H)=895.6, (M-H)=893.5 EJEMPLO 12 Ensayo de proteasa NS3-NS4A El ensayo enzimático usado para evaluar los presentes compuestos se describe en las publicaciones internacionales WO 00/09543 y WO 00/59929.

EJEMPLO 13 Ensayo de replicación de AKN de VHC del indicador de luciferasa con base celular Cultivo celular: Se establecieron células Huh-7 con un replicón de VHC subgenómico estable que codifica un gen indicador de luciferasa modificado (expresado como gen de fusión luciferasa-FMDV2A-neomicina fosfotransferasa) , como se describió previamente (Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113; Vroljik et al., 2003 J.Virol Methods 110:201-209.), excepto que las células del replicón se escogieron con 0.25 mg/ml G418. La cantidad de luciferasa expresada por las células seleccionadas se correlaciona de modo directo con el nivel de replicación del VHC. Estas células, designadas células P-1, se mantienen en un Medio Earle Modificado por Dulbecco (DMEM) enriquecido con 10% FBS y 0.25 mg/ml de neomicina (medio estándar). Se realiza el pasaje de las células por tripsinización y se congelan en 90% FBS/10% DMSO. Durante el ensayo, se utilizó el medio DMEM enriquecido con 10% FBS, que contiene 0.5% DMSO sin neomicina (medio de ensayo) . El día del ensayo, las células MP-1 se tripsinizan y se diluyen hasta 100,000 células/ml en el medio de ensayo. Se distribuyen 100 µ?, en cada pozo de una placa negra de 96 pozos ViewPlate™ (Packard) . La placa se incuba luego a 37 °C con 5% CO2 durante dos horas.

Reactivos y materiales : Preparación del compuesto de prueba: Se diluyó primero el compuesto de prueba en 100% DMSO en el medio de ensayo hasta una concentración final DMSO de 0.5%. La solución se sometió a sonicación durante 15 minutos y se filtró a través de una unidad de Filtro Millipore de 0.22 µ?. En una columna 3 de una placa de titulación de polipropileno con pozos profundos, el volumen apropiado se transfiere al medio de ensayo para obtener la concentración inicial (2x) a ensayar. En las columnas 2 y 4 a 12, se agregan 200 µ?, del medio de ensayo (que contiene 0.5% DMSO) . Las diluciones en serie (1/2) se preparan transfiriendo 200 pL de la columna 3 a la columna 4, luego de la columna 4 a la columna 5, de modo serial hasta la columna 11. Las columnas 2 y 12 son los controles de no inhibición.

Adición del compuesto de prueba a las células : Se transfiere un volumen de 100 µ? de cada pozo de la placa de dilución del compuesto a un pozo correspondiente de la Placa Celular (se utilizarán dos columnas como el "control sin inhibición"; se emplean diez [10] columnas para la respuesta a la dosis). La placa del cultivo celular se incubó a 37 °C con 5% C02 durante 72 horas.

Ensayo de luciferasa: Después del periodo de incubación de 72, h, se aspira el medio de la placa de ensayo de 96 pozos y se añade un volumen de 100 µL de tampón Glo Lysis IX (Promega) previamente calentado hasta temperatura ambiente a cada pozo. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos con agitación ocasional. Se dispuso una cinta negra en la parte inferior de la placa. Se añadieron 100 del sustrato de luciferasa Bright-Glo (Promega) previamente calentado hasta temperatura ambiente a cada pozo, con posterior mezclado suave. La luminiscencia se determinó en un instrumento Packard Topcount, usando la Luminiscencia de Modalidad de Datos (CPS) con una demora de recuento de 1 minuto y un tiempo de recuento de 2 segundos.

La determinación de luminiscencia (CPS) en cada pozo de la placa de cultivo fue una medida de la cantidad de replicación de ARN de VHC en presencia de distintas concentraciones del inhibidor. El % de inhibición se calculó con la siguiente ecuación: % inhibición=100- [CPS (inhibidor) /CPS (control) x 100] Se aplicó un ajuste de curvas no lineal con el modelo Hill a los datos de inhibición-concentración, y se calculó la concentración efectiva media (EC50) mediante el uso del software SAS (Software de estadística; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).

EJEMPLO 14 Ensayos de especificidad Los ensayos de especificidad utilizados para evaluar la selectividad de este compuesto se describen en la publicación internacional WO 00/09543. Cuando se evalúan los compuestos en los ensayos de especificidad, se observa que los compuestos de la fórmula 1 son selectivos, en el sentido que no muestran inhibición significativa en los ensayos de Catepsina B y Elastasa Leucocitaria Humana.

EJEMPLO 15 Propiedades farmacocinéticas La presente invención comprende compuestos que muestran propiedades farmacocinéticas , como niveles detectables en plasma en ratas a 1 hora y 2 h después de una dosis oral de 5 mg/kg. Más explícitamente, el siguiente · ensayo, una evaluación selectiva de absorción oral in vivo, se utiliza para determinar los niveles en plasma de los compuestos, de prueba en una rata, después de la administración oral: Materiales y métodos: 1. Método utilizado para mezclar los compuestos ("selección de cassette") : La selección de los compuestos que se van a mezclar en un "cassette" se basó en su similitud estructural y propiedades fisico-quimicas . Se estableció un método de extracción de fase sólida aplicable a todos los compuestos seleccionados. En base a la prueba inicial en donde cada compuesto se inserta en plasma de rata y corre a través de HPLC o HPLC/MS a una concentración de 0.5 µ?, se usaron el tiempo de retención, la masa iónica y la posible separación de los compuestos por HPLC y/o HPLC/MS como base para mezclar 3-4 compuestos en un "cassette". 2. Preparación oral del compuesto y vehículo : Cada "cassette" contiene 3-4 compuestos a 5 ó 4 mg/kg para cada compuesto. Los cassettes se prepararon como una suspensión oral, en 0.5% de metilcelulosa acuosa y 0.3% de polioxietileno (20) sorbiton mono-oleato (Tween-80) . El volumen de dosificación fue 10 mL/kg via sonda gástrica oral. 3. Dosificación y muestra en plasma: Se dejaron en ayunas durante toda la noche ratas masculinas Sprague Dawley en jaulas individuales, con acceso a dextrosa acuosa al 10%. A dos de las ratas se les administró una dosis de cada "cassette". Se recolectaron . las muestras de plasma de las 2 ratas (~1 mL) a 1 y 2 h post-dosificación y se reservaron para extracción y análisis. 4. Extracción y análisis del compuesto : De cada cassette se extraen muestras de plasma a 1 y 2 h, plasma testigo, plasma testigo adulterado con todos los compuestos a 0.5 µ? de cada uno, mediante el método de extracción de fase sólida. Las muestras se analizaron por HPLC y HPLC/MS con fines comparativos. Las concentraciones en plasma se estiman en base a la concentración simple de 0.5 µ? estándar .

Resultados Al ensayarse en la evaluación precedente, algunos compuestos de la presente invención se encuentran en el plasma a intervalos de 1 hora y 2 horas después de la administración oral, con niveles en plasma de hasta 3.5 µ?.

Tablas de compuestos Los compuestos de acuerdo con la presente invención y presentados en las Tablas 1 a 3 usualmente muestran valores IC50 iguales o inferiores a aproximadamente 50 nM y valores EC50 iguales o inferiores a aproximadamente 55 nM.

TABLA 1 TABLA 2 TABLA 3

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula I: en donde W es CH o N, L° es H, -OH, -O-alquilo (Ci-4) , -NH2, -NHalquilo (C1-4) o -N (alquilo (Ci_4) )2; L1, L2 on cada uno independientemente halógeno, alquilo (C1-4) , alquinilo (C2-4) , -O-alquilo (C1-4) , -S-alquilo (C1-4) , -SO-alquilo (C1-4) o -S02-alquilo (C1-.4) ; y ya sea L1 o L2 (pero no ambos simultáneamente) también puedenser H; o L° y L1 o L° y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos C a los cuales están unidos, un anillo carbociclico de 4, 5 ó 6 miembros, en donde un grupo -C¾ Y, en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros, uno o dos grupos -C¾ que no están directamente unidos entre si, pueden estar reemplazados cada uno independientemente con -O- o NRa para formar un anillo heterociclico en donde R es H o alquilo (C1-4) y en donde dicho anillo carbo o heterociclico está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4) ; R2 es arilo (C6 ó 10) o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, estando dicho arilo o Het sustituido con R24, en donde R24 es H, halo, alcoxi (Ci_5) , cicloalcoxi (C3-6) o N02; o R24 es R20, -NHCOR20, -NHC00R20, -NHR21 o -NHCONR21R22, en donde R20 se selecciona de alquilo (Ci_8) , cicloalquilo (C3_7) y alquilo (Ci-4) -cicloalquilo (C3- ) , en donde dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o tri-sustituidos con alquilo (Ci_3) ; R21 es H o R20 tal como se definió anteriormente; y R22 es H o metilo; R3 es hidroxi, NH2 o un grupo de la fórmula -NH-R31, en donde R31 es arilo (Ce Ó 10) , heteroarilo, -C(0)-B, -C(0)-OB o -C(0)-NH-B, en donde B es alquilo (Ci-ao) , cicloalquilo (C3_7) o alquilo (C1-4) -cicloalquilo (C3-7) , a) en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o tri-sustituidos con alquilo (C1-3) ; y b) en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y O-alquilo (C1-6) ; y c) en donde cada uno de dichos grupos alquilo pueden estar mono, di o tri-sustituidos con halógeno; y d) en donde en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -C¾ que no están directamente unidos entre si pueden ser reemplazados con -0-; D es una cadena de alquileno saturada o insaturada de 5 a 10 átomos que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos , cada uno independientemente seleccionado de: 0, S y N-R41, en donde R41 es H, alquilo (Ci_6) / cicloalquilo (C3-6) o -C(0)-R42, en donde R42 es alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-6) o arilo (C6 Ó 10) ; R4 es H o entre uno y tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, estando cada uno de dichos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo (Ci-e) haloalquilo (Ci-6) , alcoxi (Ci-s) , hidroxi, halo, amino, oxo, tio y alquiltio (Ci-ß) ; y RC es hidroxi o -NHS02RS, en donde RS es alquilo (Ci_6) , alquenilo (C2-6) , cicloalquilo (C3_7) , alquilo (Ci_6)-cicloalquilo (C3_7) , fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (C1-4)-fenilo, alquilo (Ci_4) -naftilo o alquilo (C1-4) -piridinilo; estando cada uno opcionalmente monosustituido con nitro; y estando cada uno opcionalmente mono, di o tri-sustituido con sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (Ci-e) , alquenilo (C2-6) / 0-alquilo (Ca_6) , -C0-NH2, -CO-NHalquilo (C1-4) , -CO-N (alquilo (Ci_4))2, -NH2, -NHalquilo (C1-4) y -N (alquilo (Ci-4))2, en donde alquilo (Ci_6) y O-alquilo (Ci_6) están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno; o RS es — (RN2) (RN1) , en donde RN1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3_7) , alquilo (Ci-6.:) -cicloalquilo (C3_7) , arilo y alquilo . (Ci_6) -arilo; en donde dichos alquilo (Ci_ 6) , cicloalquilo (C3_7) , alquilo (Ci_6) -cicloalquilo (C3_7) , arilo y alquilo (Ci_6) -arilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes , seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (Ci-ß) , hidroxi, ciano, O-alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci-4) , -N (alquilo (Ci_4))2, -CO-NH2, -CO-NHalquilo (Ci- ) , -CO-N ( alquilo (Ci_ ))2, -CO0H y -COOalquilo (Ci_6) ; o RN2 y RN1 están unidos, junto con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un heterociclo saturado o insaturado monocíclico de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado o insaturado biciclico de 9 ó 10 miembros, cada uno de los cuales contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de N, S y O, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (Ci-6) , hidroxi, ciano, O-alquilo (Ci-e) , ~NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquilo (C1_4))2, -CO-NH2, -CO-NHalquilo (Ci_4) , -CO-N (alquilo (Ci_4))2, —COOH y —COOalquilo (C1-6) ; o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando W es N; y L° es H; uno de L1 o L2 es H y el otro L2 o L1 es halo o -O-alquilo (Ci_4) ; y R2 es arilo (C6 0 10) o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos, cada uno independientementé séleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, estando dicho arilo o Het sustituido con R24, en donde R24 se selecciona de H, halo, alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci-6) , -NHcicloalquilo (C3-5) , - NHCOOalquilo (¾_6) , -NHCOOcicloalquilo (C3_g) , -NHCOalquilo (Cx- 6) , -NHCOcicloalquilo (C3-6) y -NHCONR21R22, en donde R21 se selecciona de H, alquilo (Ci-e) y cicloalquilo (C3-g) y R22 se selecciona de H y metilo; y R3 es NH2, o un grupo de la fórmula -NH-R31, en donde R31 es -C(0)-B, -C(0)-OB o -C (O) -NH-B, en donde B es alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido con halo, o B es - (CH2) p-cicloalquilo (C3_7) , en donde p es 0-4 o B es un anillo de tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo; y D es una cadena de alquileno saturada o insaturada de 5 a 9 átomos que opcionalmente contiene entre uno y tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y S; y R4 es H; entonces R no es -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci_6) o cicloalquilo (C3_7) no sustituido. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se selecciona de NH-C(0)-B, NH-C(Q)-NH-B y NH-C(0)-0-B, en donde B es tal como se ha definido en la reivindicación 1. 3. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque D es una cadena de alquileno de 7 carbonos que contienen un enlace doble cis en la posición 13, 14 de la cadena. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula ( I' ) y Rc son como se ha definido en la reivindicación 1; con la condición de que cuando L° sea H; uno de L1 o L2 sea H y el otro L2 o L1 sea halo o -0-alquilo (Ci-4) ; y R2 sea arilo (C6 Ó IO) o Het, en donde Het sea un heterociclo saturado o insaturado (incluyendo aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre, estando dicho arilo o Het sustituido con R24, en donde R24 se selecciona de . H, halo, alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ca_6) , -NHcicloalquilo (C3-5) , -NHCOOalquilo (Ci_6) , -NHCOOcicloalquilo (C3_6) , · -NHCOalquilo (Ci_6) , -NHCOcicloalquilo (C3-6) y -NHC0NR1R22, en donde R21 se selecciona de H, alquilo (Ci_6) y cicloalquilo (C3_6) y R22 se selecciona de H y metilo; y B es alquilo (Ci_6) opcionalmente sustituido con halo, o B es -(CH2)p-cicloalquilo (C3-7) , en donde p es 0-4 o B es un anillo de tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C4 del anillo; entonces R° no es -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci_6) o cicloalquilo (C3-.7) no sustituido. 5. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es fenilo o Het, en donde dicho Het se selecciona del grupo que consiste de: en donde R es tal como se ha . definido en la reivindicación 1. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 es Het, en donde .. dicho Het se Compuesto de conformidad con la reivindicación de la fórmula IA caracterizado porque B es alquilo (C3.-10) , cicloalquilo (C3-7) o alquilo (Ci_4) -cicloalquilo (C3-7) , a) en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o tri-sustituidos con alquilo (Ci_3) ; y b) en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados . cada uno independientemente de hidroxi y O-alquilo (C1-6) ; y c) en donde cada uno de dichos grupos alquilo pueden estar mono, di o tri-sustituidos con halógeno; y d) en donde en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 que no están directamente unidos entre si, > ueden estar reemplazados con —0-; X es 0 o NH; L° es H, —OH, —O-alquilo (Ci-4), -NH2, -NHalquilo (C1-4) o -N (alquilo (Ci- ))2 L1, L2 son cada uno independientemente halógeno, alquilo .(C1-4) , alquinilo (C2- ) , -O-alquilo (Ci_4) , -S-alquilo (Ci_4) , -SO-alquilo (C1-4) o —S02-alquilo (C1-.4) ; y ya sea L1 o L2 (pero no ambos simultáneamente) también pueden ser H; o L° y L1 o L° y L2 pueden esta covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a los que están unidos, un anillo carbociclico de 4, 5 ó 6 miembros, en donde un grupo -CH2 y, en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros, uno o dos grupos -CH2 que no están unidos directamente entre si, pueden estar reemplazados con -0-o NRa para formar un anillo heterociclico, en donde Ra es H o alquilo (Ci_4) y en donde dicho anillo carbo o heterociclico está opcionalmente mono o di-sustituido con alquilo (C1-4) R24 es R20, -NHCOR20, -NHC00R20, -NHR21 o -NHC0NR21R22, en donde R20 se selecciona de alquilo (Ci-ß) , cicloalquilo (C3-7) y alquilo (C'i_4) -cicloalquilo (C3-7) , en donde dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o tri-sustituidos con alquilo (C1-3) ; R21 es H o R20, tal como se definió anteriormente; y R22 es H o metilo; y Rc es hidroxi o -NHS02Rs, en donde Rs es alquilo (Ci-ß) , alquenilo (C2-6) r cicloalquilo (C3_7) , alquilo (Ci_s) -cicloalquilo (C3-7) , fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (Ci_4) -fenilo, alquilo (Ci_4) -naftilo o alquilo (C1-4) -piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con nitro; y cadá uno de los cuales está opcionalmente mono, di o tri-sustituido con sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (Ci-ß) , alquenilo (C2-6) / O-alquilo (Ci_6) , -CO-NH2, -CO-NHalquilo (Ci_ ) , -CO-N ( alquilo (Ci-4))2f - Ü2 -NHalquilo (C1-4 ) y -N (alquilo (Ci_4))2, en donde alquilo (Ci_6 ) y O-alquilo (Ci_6 ) están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno; o s es —N(RN2) (RN1) , en donde RN1 y RN2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C]_6) , cicloalquilo (C3-7 ) , alquilo (Ci_6 ) -cicloalquilo (C3-.7 ) , arilo y alquilo (Ci_6 ) -arilo; en donde dichos alquilo (Ci_e) r cicloalquilo (C3_ ) , alquilo (Ci_6) -cicloalquilo (C3-7 ) , arilo y alquilo (Ci_6) -arilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (Ci-6) , hidroxi, ciano, O-alquilo (Ci_6) , ~NH2, -NHalquilo (Ci_4) , -N (alquilo (Ci_ ) )2f -CO-NH2, -CO-NHalquilo (C1-4 ) , -CO-N (alquilo (Ci-4> )2/ —COOH y -COOalquilo (Cj._6) ; o RN2 y RN1 están enlazados, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo saturado o xnsaturado monociclico de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado o insaturado biciclico de 9 ó 10 miembros, cada uno de los cuales contiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de N, S y 0 y estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halggeno, alquilo (Ci-e) , hidroxi, ciano, O-alquilo (Ci-6) , -NH2, -NHalquilo (Cx-4) , -N (alquilo (Ci_4) )2/ -CO-NH2, -CO-NHalquilo (d_4) , -CO-N (alquilo (Ci-4) )2 —COOH y -COOalquilo (Ci_6) ; o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando L° sea H; uno de L1 o L2 sea H y el otro L2 o L1 sea halo o -O-alquilo ( C1-.4) ; y R24 se selecciona de H, halo, alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_6) , -NHcicloalquilo (C3-6) , -NHCOOalquilo ( Ci-6 ) , -NHCOOcicloalquilo (C3_6) , -NHCOalquilo (d-6) , -NHCOcicloalquilo (C3-6) y -NHCONR21R22 , en donde R21 se selecciona de H, alquilo (??-ß) y cicloalquilo (C3-6) y R22 se selecciona de H y metilo; y B es alquilo (Ci_s) opcionalmente sustituido con halo o B es - (CH2) p-cicloalquilo (C3-7) , en donde p es 0-4, o B es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posición C3 o C 4 del anillo; entonces R° no es - HS02RS , en donde Rs es alquilo ( C1-6) o cicloalquilo (C3---7) no sustituido. 8. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B se selecciona de ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo y 1-metilciclohexilo . 9. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B es ciclopentilo. 10. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque X es \0. 11. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque X es NH. 12. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque L° se selecciona de H, -OH, -OCH3 y -N(CH3)2. 13. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque L1 y L2 se seleccionan cada uno independientemente de: halógeno, -CH3, -C=CH, -OCH3, -OC2H5, -SMe, -SOMe y S02Me por medio del cual ya sea L1 o L2, pero no ambos simultáneamente, puede ser H. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque L1 es CH3, -C=CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe o -S02Me y L2 es H. 15. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque L° es -OCH3; L1 es CH3, -F, -Cl, -Br o -OMe; y L2 es H. 16. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque L° es H; L1 es CH3, -C=CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe o -S02Me; y L2 es H. 17. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R24 se selecciona de R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 y -NHCONR21R22, en donde R20 se selecciona de alquilo (Ci_8) , cicloalquilo (C3_7) y alquilo (Ci-3) -cicloalquilo (C3-7) , en donde dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o tri-sustituidos con alquilo (Ci_3) ; y R21 es H o R20, tal como se definió anteriormente; y R22 es H o metilo. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R es -NHCOR , -NHCOOR^" o -NH . 19. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, ter-butilo, 2 , 2-dimetilpropilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, estando cada uno de dichos grupos cicloalquilo o alquil-cicloalquilo opcionalmente mono o di-sustituidos con metilo o etilo. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2D y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2 , 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo. 21. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rc es hidroxi . 22. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rc es caracterizado porque -NHS02Rs en donde Rs es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2÷r:metilpropilo, ter-butilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, piridinilo, fenllmetilo, naftilmetilo o piridinilmetilo; a) cada uno de los cuales está opcionalmente mono, di o tri-sustituido con sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de flúor, metilo, etilo y propilo; y b) cada uno de los cuales está mono o di-sustituido con sustituyentes , seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado de cloro, bromo, ciano, ' nitro, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N (0.3)2; o Rs es -N (RN2) (RN1) , en donde RN1 y RN2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (Ci_4) , cicloalquilo (C3-7) , alquilo (C1-3) -cicloalquilo (C3-7) , fenilo y alquilo (C3.-3) -fenilo; en donde dichos alquilo (C1-4) , cicloalquilo (C3_7) , alquilo (C1-3) -cicloalquilo (C3_7) , fenilo y alquilo (C1-3) -fenilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (Ci-g) , hidroxi, ciano, O-alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (C1-4) , -N (alquilo (Ci-4))2, -CO-NH2, -CO-NHalquilo (Ci_4) , -CO-N (alquilo (C1_4))2, -COOH y -COOalquilo (Ci-e) ; o RN2 y RN1 están enlazados, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales, cada uno independientemente .seleccionado de N, S y 0, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (Ci-e) , hidroxi, ciano, 0-alquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_4) , -N (alquilo (C1-4) )2, -C0-NH2, -CO-NHalquilo (Ci-4), -CO-N (alquilo (Ci_ ))2, -C00H y -COOalquilo (Ci_6) ¦ 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Rc se selecciona de -NHS02-metilo, -NHS02-etilo, -NHS02- (1-metil) etilo, -NHS02-propilo, -NHS02-ciclopropilo, -NHS02-CH2-ciclopropilo, -NHS02-(1-metilciclopropilo) , -NHS02-ciclobutilo, -NHS02-ciclopentilo, -NHS02-fenilo y -NHS02N (CH3) 2. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Rc se selecciona de -NHS02-ciclopropilo, -NHS02- (1-metilciclopropilo) y -NHS02N (CH3) 2. 25. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes de la fórmula IA: ¡IA) caracterizado porque B es ciclopentilo; X es 0 o NH; L° es -OCH3; L1 es CH3, -F, -Cl, -Br o -O e; y L2 es H 24 es -NHC0R20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2 , 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y Rc es hidroxi . 26. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes de la fórmula IA: caracterizado porque B es ciclopentilo; X es O o NH; L° es -OCH3; L1 es CH3, -F, -Cl, -Br o -OMe; y L2 es H; R24 es -NHCOR20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, .n-propilo, i-propilo, 2, 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y R° es -NHS02-ciclopropilo, -NHS02- ( 1-metilciclopropilo) o -NHS02N(CH3)2. 27. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes de la fórmula IA: . caracterizado porque B es ciclopentilo; X es O o NH; L° es H; L1 es CH3, -C=CH, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe o -S02Me; y L2 es H; R24 es -NHCOR20, -NHC00R20 o -NHR21, en donde R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo-, n-propilo, i-propilo, 2 , 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y Rc es hidroxi. 28. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes de la fórmula IA: caracterizado porque B es ciclopentilo; X es 0 o NH; L° es H; L1 es CH3, -C=CH, -F, -Cl, -Br, -O e, -SMe o -S02Me; y L2 es H; R24 es -NHCOR20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2, 2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y Rc es -NHS02-ciclopropilo, -NHS02- ( 1-metilciclopropilo) o -NHS02N (CH3) 2; con la condición de que cuando L1 es -F, -Cl, -Br O -OMe; y R24 es -NHCOR20, -NHCOOR20 o -NHR21, en donde R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y 2, 2-dimetilpropilo; entonces Rc no es -NHS02-ciclopropilo . 29. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes de la fórmula caracterizado porque R24, L°, L1 y L son como define en la siguiente tabla 30. Compuesto de conformidad con una ,o más de las reivindicaciones precedentes de la fórmula caracterizado porque R24 y L1 son como se define en la siguiente tabla 31. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes de la fórmula caracterizado porque Rs es como se define en la siguiente tabla 32. Composición farmacéutica caracterizada porque . comprende una cantidad vxralmente eficaz anti-hepatitis C de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 10 1 a 31, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable . 33. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque comprende una 15 cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente antiviral . 34. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque dicho agente antiviral es ribavirina. 20 35. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque dicho agente antiviral se selecciona de otro agente anti-VHC, inhibidor de VIH, inhibidor de VHA e inhibidor de VHB. 36. Composición farmacéutica de conformidad con la 25- reivindicación 35, caracterizada porque otro agente anti-VHC se selecciona del grupo que consiste de agentes xnraunomoduladores, otros inhibidores de proteasa NS3 del VHC, inhibidores de polimerasa de VHC e inhibidores de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC. 37. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque dicho agente inmunomodulador se selecciona de cc-interferón y a-interferón pegilado . 38. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque dicho inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC se selecciona de inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) . 39. Método para el tratamiento o la prevención de una infección viral de hepatitis C en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad viralmente eficaz anti-hepatitis C de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 31, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. 40. Método para el tratamiento o la prevención de una infección viral de hepatitis C en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero ;una cantidad viralmente eficaz anti-hepatitis C de una combinación de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 31, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente antiviral. 41. Método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque dicho agente antiviral es ribavirina. 42. Método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque otro agente antiviral se selecciona de otro agente anti-VHC, inhibidor de VIH, inhibidor de VHA e inhibidor de VHB. 43. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque otro agente anti-VHC se selecciona de agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de proteasa NS3 del VHC, inhibidores de polimerasa de VHC e inhibidores de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC. 44. Método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque dicho agente inmunomodulador se selecciona de a-interferón y a-interferón pegilado. 45. Método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque dicho inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del VHC se selecciona de inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) . 46. Uso de un compuesto, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de conformidad con;, una o más de las reivindicaciones 1 a 31 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección viral de hepatitis C en un mamífero. 47. Método para inhibir la replicación del virus de hepatitis C, caracterizado porque se expone el virus a una cantidad inhibidora de proteasa NS3 viral de hepatitis C de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 31, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables . 48. Articulo de fabricación, caracterizado porque comprende una composición eficaz para tratar- una infección VHC 0 para inhibir la proteasa NS3 del VHC y un material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición se puede usar para tratar una infección del virus de hepatitis C, en donde dicha composición comprende un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 31, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.