CN1856502A

CN1856502A - 抗c型肝炎病毒活性的巨环肽

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Publication number: CN1856502A
Application number: CNA2004800274171A
Authority: CN
Inventors: 蒙特斯·利纳斯-布鲁尼特; 默里·贝利; 普尼特·布哈德瓦杰; 帕斯奎尔·福吉奥恩; 埃利斯·吉罗; 纳撒利·古德若; 特迪·哈尔莫斯; 琼·兰库尔特
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-09-20
Publication date: 2006-11-01
Also published as: BRPI0414571A; ES2361997T3; IL174403A0; JP4704342B2; TW200521144A; EA200600498A1; JP2011006420A; RS20060197A; CA2536182A1; ECSP066448A; EP1673385B1; NO20061767L; AU2004274051A1; WO2005028501A1; DE602004031645D1; CA2536182C; US20100028300A1; AR045938A1; US20050080005A1; JP2007529411A

Abstract

一种式I化合物：其中D、R⁴、R³、L⁰、L¹、L²、R²和R^c如本文中的定义；或为其医药上可接受的盐，可用作HCV NS3蛋白酶的抑制剂。

Description

抗C型肝炎病毒活性的巨环肽

发明所属领域

本发明是关于用以治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、其合成方法、组合物及其治疗方法。特别是，本发明提供新颖肽类似物、含这种类似物的医药组合物及在治疗HCV感染中应用这些类似物的方法。

现有技术

C型肝炎病毒(HCV)是遍布全球的一种输血后的主要病原学制剂且为公众后天获得的非-A非-B型肝炎。据估计全球有超过2亿人口受此病毒感染。高比例的带原者会变成慢性感染且许多进展成慢性肝病，即所谓慢性C型肝炎。这族群又成为严重性肝病，例如：导致死亡的肝硬化、肝细胞癌及末期肝病的高危险群。

HCV建立病毒持续且造成高比例慢性肝病的机理尚未完全明了。目前尚不知HCV如何与宿主的免疫系统相互作用并回避宿主的免疫系统。此外，细胞性及体液的免疫反应对抗HCV感染及疾病的保护作用仍未证实。有报导免疫球蛋白可用以预防与输血相关的病毒性肝炎，然而，疾病控制中心目前仍未许可免疫球蛋白治疗可用于这目的。缺乏有效的保护性免疫应答阻碍了疫苗或恰当的暴露后预防性测量的研发，因此近期内，希望是锁定在抗病毒性干预。

已有许多临床研究是以确定可有效治疗患有慢性C型肝炎患者的HCV感染的医药制剂为目标。这些研究涉及干扰素-α以单独或与其他抗病毒剂组合的应用。这些研究已显示大多数的参与者不与这些治疗相对应，而在那些反应顺利者之中，发现其在治疗终止后又复发的比例高。

直至最近，干扰素(IFN)仍是唯一经许可的在临床上对于慢性C型肝炎患者经证实有利的疗法。然而，其持续反应速率低，且干扰素治疗亦诱发严重的副作用(即：视网膜病变、甲状腺炎、急性胰腺炎、抑郁症)，其降低受治疗患者的生活品质。最近，干扰素与利巴韦林(ribavirin)的组合已被核准用于对单独IFN无应答的患者。然而，用这种组合治疗并未能减少IFN引发的副作用。干扰素的PEG化型式，例如：PEG-Intron^和Pegasys^似乎可部分处理这些有害副作用，但抗病毒性药物仍为HCV的口服治疗的首选。

因此，仍存在研发可克服现有药物疗法的限制的用于治疗HCV感染的有效抗病毒制剂的需求。

HCV是一种B族虫媒病毒属的包膜正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸且具有单一可读框(ORF)，其编码约为约3000个氨基酸的单一大的多蛋白质。在受感染的细胞内，该多蛋白质可被细胞及病毒的蛋白酶在多处切割而产生结构性和非结构性(NS)蛋白质。在HCV情况下，成熟的非结构性蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生是由两种病毒性蛋白酶而实施。第一种，迄今仍少有表征，于NS2-NS3接点切割(下文中称为NS2/3蛋白酶)；第二种为一种丝氨酸蛋白酶，其含于NS3(NS3蛋白酶)的N-端区域并可调节NS3下游的所有的随后切割，在NS3-NS4A切割点为顺式，而对其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点为反式。NS4A蛋白质似乎具有多重功能，其作为NS3蛋白酶的辅因子且可能有助于NS3及其他病毒性复制酶组分在膜中的定位。NS3蛋白酶与NS4A的复合物形成似乎需要加工过程，以提高其于所有位置的蛋白质分解效能。NS3蛋白质也呈现核苷三磷酸酶和RNA螺旋酶的活性。NS5B是一种参与HCV复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。

一种用于开发抗病毒试剂的通用策略是将病毒复制所必需的病毒编码的酶进行惰性化。在一个两天临床试验中，发现HCV NS3蛋白酶抑制剂BILN 2061可有效地快速降低受C型肝炎病毒感染的患者的病毒载量(Nature(2003)26，p.186-189)，因而可提供HCV NS3蛋白酶抑制剂的临床抗病毒活性的原理证明。

已知NS3蛋白酶可通过在受感染细胞中阻断IFN-引起的细胞性抗病毒活性而造成其他影响(Foy等人，Science，2003年4月17日)。其支持NS3/NS4A蛋白酶可能代表一种双重治疗标的物的假说，其抑制可阻断病毒复制并恢复HCV感染细胞的干扰素反应。

在WO 00/59929中，下式的化合物：

其中W为CH或N且取代基和基团A、D、R²¹、R²²、R³和R⁴如本文所定义，被描述为HCV病毒的NS3蛋白酶抑制剂，为C型肝炎病毒的复制所必需的酶。

于WO 03/053349，下式的化合物：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Q如本文所定义，且也被描述为HCV病毒的NS3蛋白酶抑制剂。

此外，WO 03/064455也描述下式的化合物：

其中R¹、R²和R³如本文所定义，为HCV蛋白酶抑制剂。

本发明现提供新颖化合物，其可抑制NS3蛋白酶。再者，也提供在细胞培养物中有效的化合物。

本发明的一方面的优点在于根据本发明的化合物可专一抑制NS3蛋白酶且其对于其他丝氨酸蛋白酶，例如：人类白细胞弹性酶(HLE)、猪胰弹性酶(PPE)或牛胰的糜蛋白酶，或半胱胺酸蛋白酶，例如：人类肝的组织蛋白酶B(Cat B)并不显示有显著的抑制活性。

发明简要

本发明的范围包括式I化合物：

其中W为CH或N，

L⁰为H、-OH、-O-(C_1-4)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基或-N((C_1-4)烷基)₂；

L¹，L²各为卤素、(C_1-4)烷基、(C_2-4)炔基、-O-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基、-SO-(C_1-4)烷基或-SO₂-(C_1-4)烷基；且

L¹或L²也任一可为H(但不可同时)；或

L⁰和L¹或

L⁰和L²可与两个与其相连的C-原子共价键合而形成4-、5-或6-员环碳环，其中一个-CH₂-基团和在5-或6-员环情况下，并不直接彼此相连的一个或两个-CH₂-基团，可各单独地以-O-或NR^a替代以形成杂环，其中R^a为H或(C_1-4)烷基，且其中该碳-或杂环为视需要经(C_1-4)烷基单取代或双取代；

R²为(C_6或10)芳基或Het，其中Het为一个五-、六-或七-员环，饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环，含有一至四个杂原子，其各独立地选自氮、氧和硫，该芳基或Het是经R²⁴取代，

其中R²⁴为H、卤素、(C_1-6)烷氧基、(C_3-6)环烷氧基或NO₂；或

R²⁴为R²⁰、-NHCOR²⁰、-NHCOOR²⁰、-NHR²¹或-NHCONR²¹R²²，其中R²⁰选自(C_1-8烷基)、(C_3-7)环烷基和(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，其中所述环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；

R²¹为H或R²⁰如上述定义；且

R²²为H或甲基；

R³为羟基、NH₂或为式-NH-R³¹的基团，其中R³¹为(C_6或10)芳基、杂芳基、-C(O)-B、-C(O)-OB或C(O)-NH-B，其中B为(C_1-10)烷基、(C_3-7)环烷基或(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，

a)其中各该烷基、环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；且

b)其中各该烷基、环烷基，和烷基-环烷基可各独立地经选自羟基及O-(C_1-6)烷基的取代基单、双或三取代；且

c)其中各该烷基基团可经卤素单、双或三取代；且

d)其中各该环烷基基团为5-，6-或7-员，一或两个未彼此直接相连的-CH₂-基团可被-O-取代；

D为一个5至10个原子的饱和或不饱和的亚烷基链，其可视需要含有一至三个各独立地选自O、S及N-R⁴¹的杂原子，其中

R⁴¹为H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基或C(O)-R⁴²，其中

R⁴²为(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基或(C_6或10)芳基；

R⁴为H或位于所述D链的任意碳原子上的一至三个取代基，该取代基各独立地选自(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤烷基、(C_1-6)烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧基、硫基和(C_1-6)烷硫基；

且

R^c为羟基或-NHSO₂R^S，其中R^S为(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C_1-4)烷基-苯基、(C_1-4)烷基-萘基或(C_1-4)烷基-吡啶基；其各视需要可经硝基单取代；且其各视需要可经各独立地选自卤素、羟基、氰基、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、O-(C_1-6)烷基、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基和-N((C_1-4)烷基)₂的取代基单、双或三取代，其中(C_1-6)烷基和O-(C_1-6)烷基为视需要经一至三个卤素原子取代；或R^S为-N(R^N2)(R^N1)，其中R^N1和R^N2各独立地选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、芳基和(C_1-6)烷基-芳基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、芳基和(C_1-6)烷基-芳基为视需要经一或多个各独立地选自卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基的取代基取代；或

R^N2和R^N1是与其所键结的氮共同连接，以形成3-至7-员单环性饱和或不饱和的杂环或9-或10-员双环性饱和或不饱和的杂环，其各可视需要还含有一至三个各独立地选自氮、硫及氧的杂原子，且其各可视需要经一或多个各独立地选自卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基的取代基取代；

或其医药上可接受的盐或酯；

但其条件是：

当W为N；且

L⁰为H；则L¹或L²之一为H且另一L²或L¹为卤素或-O-(C_1-4)烷基；且

R²为(C_6或10)芳基或Het，其中Het为一个五-、六-或七-员环，饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环，含有一至四个各独立地选自氮，氧和硫的杂原子，该芳基或Het是经R²⁴取代，

其中R²⁴选自H、卤素、(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-NH(C_3-6)环烷基、-NHCOO(C_1-6)烷基、-NHCOO(C_3-6)环烷基、-NHCO(C_1-6)烷基、-NHCO(C_3-6)环烷基和-NHCONR²¹R²²，其中R²¹选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-6)环烷基且R²²选自H和甲基；且

R³为NH₂或为式-NH-R³¹的基团，其中R³¹为-C(O)-B、-C(O)-OB或C(O)-NH-B，其中B为视需要经卤素取代的(C_1-6)烷基，或B为(CH₂)_p-(C_3-7)环烷基，其中p为0-4，或B为经环上的C3或C4位置连接的四氢呋喃环；且

D是为一个5至9个原子的饱和或不饱和亚烷基链，其可视需要含有一至三个各独立地选自氧和硫的杂原子；且R⁴为H；

则R^c不是-NHSO₂R^S，其中R^S为(C_1-6)烷基或未经取代的(C_3-7)环烷基。

本发明范围也包括一种医药组合物，其包含抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物，或其医药上可接受的盐或酯，并混合至少一种医药上可接受的载体介质或助剂。

根据这实施方案的另一方面，根据本发明的医药组合物进一步包含治疗有效量的至少一种其他抗病毒制剂。

本发明的另一重要方面是涉及一种治疗或预防哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，其通过对哺乳动物投予一种抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物、其医药上可接受的盐或酯，或如上述的组合物，单独或与至少一种其他抗病毒试剂组合，其一起或分开投予。

在本发明的范围内也包括式I化合物或其医药上可接受的盐或酯，如本文中所说明，在用于治疗或预防哺乳动物的C型肝炎病毒感染的药物制造中的应用。

本发明的另一方面提供式I化合物或其医药上可接受的盐或酯，如本文中所说明，组合至少一种另外的抗病毒制剂，在用于治疗或预防哺乳动物的C型肝炎病毒感染的药物制造中的应用。

优选实施方案的详细说明

定义

本文中使用下列定义，除非另有说明：

关于实例中的(R)或(S)是用于指明式I化合物的取代基或不对称中心的绝对构形，该标示适用于本文中的全部化合物，并非仅用于取代基或不对称中心。

本文所使用的“P1、P2和P3”标示是指从肽类似物的C端开始并朝N端延伸的氨基酸的位置(即：P1是指从C端开始的第一位置，P2：从C端开始的第二位置，以此类推)(参见Berger A.& Schechter I.，Transactions of theRoyal Society London series B257，249-264(1970))。

本文中术语“(1R，2S)-乙烯基-ACCA”是指下式的化合物：

即：(1R，2S)1-氨基-2-乙烯基环丙基羧酸。

本文所使用的术语“(C_1-n)烷基”，无论单独或与其他取代基组合，是指含1至n个碳原子的非环状的直链或支链烷基取代基。“(C_1-6)烷基”包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。缩写Me代表甲基基团。

本文所使用的术语“(C_2-n)烯基”，其中n是为整数，无论单独或与其他基团组合，是指含2至n个碳原子的不饱和的非环状直链或支链基团，其中至少二个是以双键互相键合。这些基团的实例包括，但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。

本文所使用的术语“(C_2-n)炔基”，其中n为整数，无论单独或与其他基团组合，是指含2至n个碳原子的不饱和的非环状直链或支链基团，其中至少二个是以三键互相键合。这些基团的实例包括，但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。

本文中，术语“亚烷基，”无论单独或与其他基团组合，是指一种二价烷基基团，它是通过从视需要为不饱和的含一至十个碳原子的脂肪族烃移除两个氢原子而得，因而含有一或多个双键或三键，或可另外视需要含有一或多个各独立地选自氮、氧和硫的杂原子。亚烷基基团的实例包括，但不限于：-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(Me)、-(CH₂)₅-CH＝CH₂-、-(CH₂)₃-O-(CH₂)₃-、-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₄-和-(CH₂)₃-O-CH₂CH＝CH₂-。

本文所使用的术语“(C_3-m)环烷基”，无论单独或与其他取代基结合，是指含有3至m个碳原子的环烷基取代基并包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

本文所使用的术语“(C_1-n)烷基-(C_3-m)环烷基”是指一种含有1至n个碳原子的烷基基团其上直接连接一个含有3至m个碳原子的环烷基；并包括，但不限于：环丙基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、1-环己基乙基、2-环己基乙基和环庚基丙基。

本文所使用的术语“(C_6或10)芳基”，无论单独或与其他基团组合，是指含有6个碳原子的芳香族单环基团或含有10个碳原子的芳香族双环基团。例如：芳基包含苯基、1-萘基或2-萘基。

本文中，术语“(C_1-n)烷基-芳基”是指含1至n个碳原子的烷基基团，其上结合一个芳基基团。(C_1-3)烷基-芳基的实例包括，但不限于：苄基(苯基甲基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。

本文中可交替使用的术语“O-(C_1-n)烷基”或“(C_1-n)烷氧基”，无论单独或与其他基团组合，是指-O-(C_1-n)烷基基团，其中，烷基是按上述定义含有至多n个碳原子，并包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和1，1-二甲基乙氧基。后者的基团俗称为叔丁氧基。

本文中，可交换使用的术语“-S-(C_1-n)烷基”或“(C_1-n)烷硫基”，是指一个硫原子进一步结合到如上述定义的含有1至n个碳原子的烷基。(C_1-6)烷硫基的实例包括，但不限于：甲基硫(CH₃S-)、乙基硫(CH₃CH₂S-)、正丙基硫(CH₃CH₂CH₂S-)、异丙基硫(CH₃)₂CHS-、叔丁基硫((CH₃)₃CS-)，等等。

本文所使用的术语“(C_1-n)卤烷基”是指如上述定义的烷基，其中一至多个氢原子被卤素原子取代。(C_1-6)卤烷基的实例包括，但不限于：氯甲基、溴甲基、2-氯乙基和三氟甲基。

本文所使用的术语“卤”或“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的卤素。

本文所使用的术语“Het”，无论单独或与其他取代基结合，是指一种单价取代基，其是由一个含有一至四个各独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五-、六-或七-员饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环移除一个氢而得。适当的杂环的实例包括，但不限于：四氢呋喃、噻吩、二氮杂、异唑、噻唑、哌啶、二烷、吗啉、嘧啶和

术语“Het”也包括稠合到一个或多个其他环的如上述定义的杂环，该其他环是为杂环或任何其他环。其一实例包括噻唑并[4，5-b]吡啶。

虽然术语“Het”通常包括，但本文所使用的术语“杂芳基”明确地定义为一种不饱和的杂环，其中的双键形成芳香系统。适当的杂芳基实例包括，但不限于：喹啉、吲哚、吡啶、

本文中的术语“医药上可接受的酯”，无论单独或与其他取代基组合，是指式I化合物的酯类，其中该分子内的任意羧基官能基，但优选为羧基端，是被一烷氧羰基官能基替代：

其中酯的R部分选自烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、叔-丁基、正丁基)；烷氧基烷基(例如：甲氧基甲基)；烷氧基酰基(例如，乙酰氧甲基)；芳烷基(例如：苄基)；芳氧烷基(例如：苯氧甲基)；芳基(例如：苯基)，视需要经卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代。其他适当的前药酯类可见于Design of prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)。这种医药上可接受的酯类通常在注射至哺乳动物后可于体内水解并转化成式I化合物的酸型式。关于上述酯类，除非另有指明，其所存在的任意烷基部分优选为含有1至16个碳原子，特别是1至6个碳原子。存在于这些酯类中的任意芳基优选为包含一个苯基基团。特别是，该酯类可为一种(C_1-16)烷基酯、一种未经取代的苄基酯或为至少经一个卤素、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。

“医药上可接受的盐”一辞是指一种式I的化合物，其于医药判断的范围内，适用于与人类及较低等动物的组织接触而无不当的毒性、刺激性、过敏反应等，并相应的具有合理的利益/风险率，一般为水或油溶性或可分散性且对其所要用途有效。该辞包括医药上可接受的酸加成盐类和医药上可接受的碱加成盐类。适当盐类的列表可见于，例如：S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1997，66，pp.1-19。

“医药上可接受的酸加成盐”一辞是指保留游离碱的生物效用及性质且不为生物性或其他方面所不要的，与下列酸所形成的盐类：无机酸，包括，但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，及有机酸，包括，但不限于：醋酸、三氟醋酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、梓脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙二醇酸、甘油磷酸、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸(pamoic acid)、果胶酯酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸及其类似物。

“医药上可接受的碱加成盐”一辞是指保留游离酸的生物效用及性质且不为生物性或其他方面所不要的而与下列碱所形成的盐类：无机碱，包括，但不限于：氨或铵或金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐包括，但不限于：钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。特别优选的为铵、钾、钠、钙及镁盐。由医药上可接受的有机无毒碱衍生的盐类包括，但不限于：伯、仲和叔胺的盐类、季胺化合物、经取代的胺类，包括自然发生的经取代胺类、环胺类及碱性离子交换树脂，包括，但不限于：甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N，N′-二苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒性碱为：异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

本文所使用的术语“哺乳动物”是包括人类和可被C型肝炎病毒感染的非人类哺乳动物，包括：家畜，例如：牛、猪、马、狗和猫，和非家畜。

本文所使用的术语“抗病毒制剂”是指可有效抑制病毒在哺乳动物体内形成及/或复制的制剂(化合物或生物制剂)。这包含可干扰在哺乳动物体内病毒的形成及/或复制所需的宿主或病毒性机理的制剂。这些制剂可选自：另外的抗-HCV剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。抗病毒制剂包括例如：利巴韦林(Ribavirin)、金刚烷胺、VX-497(merimepodib，VertexPharmaceuticals)、VX-498(Vertex Pharmaceuticals)、利弗韦林(Levovirin)、维拉明定(Viramidine)、赛普林(Ceplene)(maxamine)、XTL-001和XTL-002(XTLBiopharmaceuticals)。

本文所使用的术语“其它抗-HCV剂”是指可有效减缓或预防与C型肝炎病毒有关的疾病症状进展的制剂。这些制剂可选自：免疫调节剂、HCVNS3蛋白酶的抑制剂、HCV聚合酶的抑制剂或其他以HCV生命周期为标靶的抑制剂。

本文所使用的术语“免疫调节剂”是指可有效提高或加强哺乳动物的免疫系统应答的制剂(化合物或生物制剂)。免疫调节剂包括，例如：第一类干扰素(例如：α-、β-、δ-、ω-和τ-干扰素、共有(consensus)干扰素及脱唾液(asialo)干扰素)、第二类干扰素(例如：γ-干扰素)和聚乙二醇化干扰素。

本文所使用的术语“HCV NS3蛋白酶抑制剂”是指可有效抑制哺乳动物的HCV NS3蛋白酶功能的试剂(化合物或生物制剂)。HCV NS3蛋白酶抑制剂包括，例如描述于：WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099316、WO 03/099274、WO2004/032827和US 2004/0077551的化合物及Vertex先前研发，称为VX-950的候选药物。

本文所使用的术语“HCV聚合酶抑制剂”是指可有效抑制哺乳动物的HCV聚合酶功能的制剂(化合物或生物制剂)。其包括，例如：非核苷类，例如：描述于下列的化合物：

·2004年1月12日申请的US申请案No.10/755,256，其整体列入作为本文的参考(Boehringer Ingelheim)，

·2004年1月12日申请的US申请案No.10/755,544，其整体列入作为本文的参考(Boehringer Ingelheim)，

WO 04/005286(Gilead)、WO 04/002977(Pharmacia)、WO 04/002944(Pharmacia)、WO 04/002940(Pharmacia)、WO 03/101993(Neogenesis)、WO03/099824(Wyeth)、WO 03/099275(Wyeth)、WO 03/099801(GSK)、WO03/097646(GSK)、WO 03/095441(Pfizer)、WO 03/090674(Viropharma)、WO03/084953(B&C Biopharm)、WO 03/082265(Fujisawa)、WO 03/082848(Pfizer)、WO 03/062211(Merck)、WO 03/059356(GSK)、EP 1321463(Shire)、WO 03/040112(Rigel)、WO 03/037893(GSK)、WO 03/037894(GSK)、WO03/037262(GSK)、WO 03/037895(GSK)、WO 03/026587(BMS)、WO03/002518(Dong Wha)、WO 03/000254(Japan Tobacco)、WO 02/100846A1(Shire)、WO 02/100851 A2(Shire)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO02/079187(Dong Wha)、WO 03/02/20497(Shionogi)、WO 02/06246(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 01/85172A1(GSK)、WO 01/85720(GSK)、WO 01/77091(Tularik)、WO 00/18231(Viropharma)、WO 00/13708(Viropharma)、WO 01/10573(Viropharma)、WO 00/06529(Merck)、EP1256628A2(Agouron)、WO 02/04425(Boehringer Ingelheim)、WO 03/007945(Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)和WO03/010141(Boehringer Ingelheim)。

HCV聚合酶的其他抑制剂也包括核苷类似物，例如描述于下列的化合物：WO 04/007512(Merck/Isis)、WO 04/003000(Idenix)、WO 04/002999(Idenix)、WO 04/0002422(Idenix)、WO 04/003138(Merck)、WO 03/105770(Merck)、WO 03/105770(Merck)、WO 03/093290(Genelabs)、WO 03/087298(Biocryst)、WO 03/062256(Ribapharm)、WO 03/062255(Ribapharm)，WO03/061385(Ribapharm)、WO 03/026675(Idenix)、WO 03/026589(Idenix)、WO03/020222(Merck)、WO 03/000713(Glaxo)、WO 02/100415(Hoffmann-LaRoche)、WO 02/1094289(Hoffmann-La Roche)、WO 02/051425(Mitsubishi)、WO 02/18404(Hoffmann-La Roche)、WO 02/069903(Biocryst PharmaceuticalsInc.)、WO 02/057287(Merck/Isis)、WO 02/057425(Merck/Isis)、WO 01/90121(Idenix)、WO 01/60315(Shire)和WO 01/32153(Shire)。

HCV聚合酶抑制剂的具体实例包括：JTK-002、JTK-003和JTK-109(Japan Tobacco)。

本文所使用的术语“HCV生命周期内的其他标靶抑制剂”是指一种可有效抑制在哺乳动物体内HCV的形成及/或复制而不是通过抑制HCV NS3蛋白酶功能的制剂(化合物或生物制剂)。这包括可干扰在哺乳动物体内HCV的生成及/或复制所需的宿主或HCV病毒性机理的制剂。HCV生命周期内的其他标靶抑制剂包括例如：可抑制选自下列标靶的制剂：螺旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核糖体入口位点(IRES)。HCV生命周期内的其他标靶抑制剂的具体实例包括：ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)。

本文所使用的术语“HIV抑制剂”是一种可有效抑制HIV于哺乳动物体内形成或复制的制剂(化合物或生物制剂)。这包括可干扰HIV于哺乳动物体内形成及/或复制所需的宿主或病毒性机理的制剂。HIV抑制剂包括，例如：核苷抑制剂、非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂及整合酶抑制剂。

本文所使用的术语“HAV抑制剂”是一种可有效抑制HAV于哺乳动物体内形成或复制的制剂(化合物或生物制剂)。这包括可干扰HAV在哺乳动物体内形成及/或复制所需的宿主或病毒性机理的制剂。HAV抑制剂包括A型肝炎疫苗，例如：Havrix^(GlaxoSmithKline)，VAQTA^(Merck)和Avaxim^(Aventis Pasteur)。

本文所使用的术语“HBV抑制剂”是一种可有效抑制HBV于哺乳动物体内的形成或复制的制剂(化合物或生物制剂)。这包括可干扰HBV于哺乳动物体内形成及/或复制所需的宿主或病毒性机理的制剂。HBV抑制剂包括例如：可抑制HBV病毒DNA聚合酶的制剂或HBV疫苗。HBV抑制剂的具体实例包括：拉咪夫定(Lamivudine)(Epivir-HBV)、阿得夫维(AdefovirDipivoxil)、因特卡维(Entecavir)、FTC(Coviracil)、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine^)、AM365(Amrad)、Ldt(特必夫定(Telbivudine))、monoval-LdC(伐妥西他并(Valtorcitabine))、ACH-126，443(L-Fd4C)(阿奇林(Achillion))、MCC478(Eli Lilly)、拉西维(Racivir)(R^cV)、氟-L和D核苷、南方贝壳杉双黄酮(Robustaflavone)、ICN 2001-3(ICN)、Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、亚氨基糖(Imino-Sugars)(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；及免疫调节产品，例如：干扰素alpha 2b，HE2000(Hollis-Eden)、特拉丁(Theradigm)(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、胸腺素alpha-1(Zadaxin)，HBV DNA疫苗(PowderJect)、HBV DNA疫苗(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(Bayer)、Nabi-HB^(Nabi)和抗肝炎B(Cangene)；和如下的HBV疫苗产品：Engerix B、Recombivax HB，GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavac。

本文所使用的术语“I类干扰素”是指一种选自全部结合到I型受体的干扰素群的干扰素。其包括天然及合成的I类干扰素。I类干扰素的实例包括：α-、β-、δ-、ω-和τ-干扰素、共有干扰素、脱唾液干扰素及其聚乙二醇化(pegylated)型式。

本文所使用的术语“II类干扰素”是指一种选自全部结合于II型受体的干扰素群中的干扰素。II类干扰素的实例包括γ-干扰素。

一些特别优选的这些制剂列于以下：

■抗病毒试剂：利巴韦林和金钢烷胺；

■免疫调节剂：I类干扰素、II类干扰素或其聚乙二醇化型式；

■HCV聚合酶抑制剂：核苷类似物和非核苷类似物；

■HCV生命周期内的其他标靶抑制剂，其可抑制选自下列的标靶：NS3螺旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖体入口位点(IRES)；

■HIV抑制剂：核苷抑制剂、非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂及整合酶抑制剂；或

■HBV抑制剂：可抑制病毒DNA聚合酶的制剂或是HBV疫苗。

如上述说明，组合疗法是指式I化合物，或其医药上可接受的盐与至少一种选自下列的其他试剂共同投药：抗病毒制剂、免疫调节剂、HCV聚合酶抑制剂，另一种HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV生命周期内的其他标靶抑制剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。这些制剂的实例已在上述定义部分给出。这些另外制剂可与本发明的化合物组合而产生单一医药剂型。或者这些另外制剂可作为多重剂型的一部分，分开投予患者，例如：使用一种套组。这种另外制剂可在对患者投予式I化合物或其医药上可接受的盐之前、同时或之后投予。

本文中所用的术语“治疗”是指投予根据本发明化合物或组合物以缓解或消除患者的C型肝炎症状及/或降低病毒载量。

本文中所用的术语“预防”是指对于曝露至病毒之后但未出现病症表现前和/或于测定血液中病毒之前的个体投予根据本发明的化合物或组合物。

本文中，若将与取代基R的键结画成由环的中央发射，例如：

是指取代基R可连接于环上的任意被氢原子取代的自由位置，除非另有指明。

下列符号---或→可交换使用于次级化学式中，以表示该键是如定义连接于分子的骨架上。

优选的实施方案

于下列优选实施方案中，详细说明根据本发明的化合物的基团或取代基。

根据一个实施方案，提供式I的化合物：

其中W为CH或N，

L⁰是为H、-OH、-O-(C_1-4)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4-烷基)或-N(C_1-4烷基)₂；

L¹，L²各独立地为卤素、(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基，或-S-(C_1-4)烷基(呈任意氧化态)；且

L¹或L²亦可为H(但两者不同时)；或

L⁰和L¹或

L⁰和L²可与两个与其相连的C-原子共价性键合而形成4-，5-或6-员环碳环，其中一个-CH₂-基团和，如为5-或6-员环，并未直接彼此相连的一或两个-CH₂-基团，可单独地以-O-或NR^a替代以形成杂环，其中R^a为H或(C_1-4)烷基，且其中所述碳-或杂环是视需要经(C_1-4)烷基单或双取代；

R²是为(C_6或10)芳基或Het，其中Het是为一个五-、六-或七-员环，饱和或不饱和的杂环，含有一至四个各独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该芳基或Het是经R²⁴取代，

R²⁴为R²⁰、-NHCOR²⁰、-NHCOOR²⁰、-NHR²¹或-NHCONR²¹R²²，其中R²⁰选自(C_1-8烷基)、(C_3-7)环烷基和(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，其中该环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；

R²¹为H或R²⁰如上述定义；且

R²²为H或甲基；

a)其中所述环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；且b)其中所述烷基、环烷基，和烷基-环烷基可各独立地经选自羟基及O-(C_1-6)烷基的取代基单、双或三取代；

c)其中所述烷基基团可经卤素单、双或三取代；且

d)其中所述环烷基基团为5-，6-或7-员，一或两个不彼此直接相连的-CH₂-基团可被-O-取代；

D为一个5至10个原子的饱和或不饱和的亚烷基链，其可视需要含有一至三个各独立地选自O、S及N-R⁴¹的杂原子，其中R⁴¹为H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基或C(O)-R⁴²，其中

R⁴²为(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基或(C_6或10)芳基；

R⁴为H或一至三个位于该D链的任意碳原子上的取代基，该取代基各独立地选自(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤烷基、(C_1-6)烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧基、硫基和(C_1-6)烷硫基中；

且

R^c为羟基或-NHSO₂R^S，其中R^S为(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C_1-4)烷基-苯基、(C_1-4)烷基-萘基或(C_1-4)烷基-吡啶基；其各独立地视需要经选自卤素、羟基、氰基、(C_1-4)烷基、O-(C_1-6)烷基、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4-烷基)、-CO-N((C_1-4-烷基)₂、-NH₂、-NH(C_1-4-烷基)和-N((C_1-4-烷基)₂中的取代基单、双或三取代，且其各可视需要经硝基单取代；

或R^S可进一步选自：-NH(C_1-6)烷基、N((C_1-6)烷基)₂、

或其医药上可接受的盐或酯；

但

当W为N；且

L⁰为H；则L¹，L²之一为H且另一L²或L¹为卤素或-O-(C_1-4)烷基；且

R²为(C_6或10)芳基或Het，其中Het为一个五-、六-或七-员环，饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环，含有一至四个各独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该芳基或Het经R²⁴取代，

其中R²⁴选自H、卤素、(C_1-6)烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-NH(C_3-6)环烷基、-NHCOO(C_1-6)烷基、-NHCOO(C_3-6)环烷基、-NHCO(C_1-6)烷基、-NHCO(C_3-6)环烷基和-NHCONR²¹R²²，其中R²¹选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-6)环烷基且R²²选自H和甲基；且

R³为NH₂或为式-NH-R³¹的基团，其中R³¹为-C(O)-B、-C(O)-OB或C(O)-NH-B，其中B为视需要经卤素取代的(C_1-6)烷基，或B为(CH₂)_p-(C_3-7)环烷基，其中p为0-4，或B为经环的C3或C4位置连接的四氢呋喃环；且

D为一个5至9个原子的饱和或不饱和亚烷基链，其可视需要含有一至三个各独立地选自氧和硫的杂原子；且R⁴是为H；

则R^c不为-NHSO₂R^S，其中R^S为(C_1-6)烷基或未经取代的(C_3-7)环烷基。

包括于本发明的优选的实施方案为式I的化合物，其中：

R³：

本发明的优选实施方案包括如上述说明的式I化合物，其中：R³部分优选为式NH-C(O)-B的酰胺、式NH-C(O)-NH-B的脲或为式NH-C(O)-O-B的氨基甲酸酯，其中B如本文所定义。更优选的，R³是为脲或氨基甲酸酯。

D：

本发明的优选实施方案包括上述式I化合物，其中连接子D为一个6至8个原子的饱和或不饱和亚烷基链。更佳的，连接子D为7个原子的链。

优选的，D链含有一或两个杂原子，其各独立地选自：O、S、NH、N-(C_1-6)烷基和N-C(＝O)-(C_1-6)烷基。更佳的，D链视需要含有一个选自NH和N-C(＝O)-(C_1-6)烷基的杂原子，最佳为N-C(＝O)CH₃，且其位于该链的原子10处。最佳的，该链含有一个氮原子的链为饱和的。

或者，D含有一个选自氧及硫的杂原子，优选的当D的长度为7个原子，则氧或留原子位于该链的位置9。优选的，该链被R⁴取代，其中R⁴为H或(C_1-6)烷基。更优选的，R⁴是为H或甲基。亦更佳的，R⁴为H或8-(S)-Me。最佳的，D为饱和的。或者，D含有一个位于11，12位置的双键。较佳的，该双键为反式。

或者，D为全碳的饱和或不饱和亚烷基链。在这情况下，D优选为饱和且长度为7个原子。更佳的，D被R⁴取代，其中R⁴为H、氧、硫基、羟基、(C_1-6)烷硫基、烷氧基或烷基。更佳的，R⁴为H或(C_1-6)烷基。亦更佳的，R⁴是为H或甲基。最佳的，R⁴为H或10-(S)-Me。

或者，D为全碳的亚烷基链，其优选含有一个双键且其长度为7个原子。更佳的，这双键位于链的13、14位置。最佳的，该双键为顺式。优选的，这D链被R⁴取代，其中R⁴是为H、氧基、羟基、烷氧基或(C_1-6)烷基。更优选的R⁴是H或(C_1-6)烷基。也更佳的，R⁴是为H或甲基。最佳的，R⁴是为H或10-(S)-Me。

亦包括于本发明的优选实施方案的为式I′的化合物：

其中：

X为O或NH；且B、L⁰、L¹、L²、R²和R^c是如本文中所定义：

但

当L⁰为H；则L¹或L²中之一为H且另一L²或L¹为卤素或-O-(C_1-4)烷基；

且

B为视需要经卤素取代的(C_1-6)烷基，或B为(CH₂)_p-(C_3-7-)环烷基，其中p为0-4，或B为经环上的C3或C4位置连接的四氢呋喃环；

R²：

优选的R²为苯基或Het，其中该Het选自下列基团：

更优选的，R²为苯基或Het，其中所述Het选自下列基团：

更优选的，R²为Het，其中该Het选自下列基团：

优选的，R²⁴如下文所定义。

在本发明的优选实施方案中进一步包括式IA的化合物：

其中

B为(C_1-10)烷基、(C_3-7)环烷基或(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，

c)其中各该烷基基团可经卤素单、双或三取代；且

d)其中在各该环烷基基团为5-，6-或7-员时，一或两个未彼此直接相连的-CH₂-基团可被-O-取代；

X为氧或NH；

L¹，L²各独立地为卤素、(C_1-4)烷基、(C_2-4)炔基、-O-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基、-SO-(C_1-4)烷基或-SO₂-(C_1-4)烷基；且

L¹或L²也任一可为H(但不可同时)；或

L⁰和L¹或

L⁰和L²可与两个与其相连的C-原子共价性地键合而形成4-、5-或6-员环碳环，其中一个-CH₂-基团和，倘若为5-或6-员环，并未直接彼此相连的一个或两个-CH₂-基团，可各单独地以-O-或NR^a替代以形成杂环，其中R^a为H或(C_1-4)烷基，且其中该碳-或杂环是视需要经(C_1-4)烷基单或双取代；

R²⁴为R²⁰、-NHCOR²⁰、-NHCOOR²⁰、-NHR²¹或-NHCONR²¹R²²，其中

R²⁰选自(C_1-8烷基)、(C_3-7)环烷基和(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，其中该环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；

R²¹为H或R²⁰如上述定义，

R²²为H或甲基；且

R^c为羟基或-NHSO₂R^S，其中R^S为(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C_1-4)烷基-苯基、(C_1-4)烷基-萘基或(C_1-4)烷基-吡啶基；其各可视需要可经硝基单取代；且各可视需要各独立地经选自卤素、羟基、氰基、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、O-(C_1-6)烷基、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基和-N((C_1-4)烷基)₂的取代基单、双或三取代，其中(C_1-6)烷基和O-(C_1-6)烷基视需要经一至三个卤素原子取代；

或R^S为-N(R^N2)(R^N1)，其中R^N1和R^N2各独立地选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、芳基和(C_1-6)烷基-芳基；其中该(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、芳基和(C_1-6)烷基-芳基各视需要经一或多个各独立地选自卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基的取代基取代；或

R^N2和R^N1是与其所键结的氮共同连接，以形成3-至7-员单环性饱和或不饱和的杂环或9-或10-员双环性饱和或不饱和杂环，其均可视需要另外含有一至三个各独立地选自氮、硫及氧的杂原子，且其均可视需要经一或多个各独立地选自卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基的取代基取代；

或其医药上可接受的盐或酯；

但条件是：

当L⁰为H；则L¹或L²之一为H且另一L²或L¹为卤素或-O-(C_1-4)烷基；且

R²⁴选自H、卤素、(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-NH(C_3-6)环烷基、-NHCOO(C_1-6)烷基、-NHCOO(C_3-6)环烷基、-NHCO(C_1-6)烷基、-NHCO(C_3-6)环烷基和-NHCONR²¹R²²，其中R²¹选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-6)环烷基且R²²选自H和甲基；且

B为视需要经卤素取代的(C_1-6)烷基，或B为(CH₂)_p-(C_3-7-)环烷基，其中p为0-4，或B是经环上的C3或C4位置连接的四氢呋喃环；

关于上述定义的式I和IA的化合物，

B优选选自(C_2-8烷基)、(C_3-7)环烷基和(C_1-3)烷基-(C_3-7)环烷基

a)其中该烷基、环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；且

b)其中该烷基、环烷基，和烷基-环烷基可各独立地经选自羟基及O-(C_1-4)烷基的取代基单、双或三取代；且

c)其中各该烷基基团可经氟单、双或三取代或经氯或溴单取代；且

d)其中在各该环烷基基团为5-、6-或7-员中，一或两个未彼此直接相连的-CH₂-基团可被-O-取代，以使得该氧原子通过至少两个碳原子而连接至X基团。

更优选的，B选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，

a)其中各该基团是视需要经1至3个各独立地选自甲基和乙基的取代基取代；且

b)其中各该基团视需要经各独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基的取代基单或双取代；且

d)其中各该环烷基基团为5-、6-或7-员，一或两个未彼此直接相连的-CH₂-基团可被-O-取代，以使得该氧原子通过至少两个碳原子连接至X基团。

B更优选地是选自：乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-(1-甲基乙基)-2-甲基丙基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基和2，2，3-三甲基丁基，其中这些烷基基团可经氯或溴或经1、2或3个氟取代基取代。优选的氟化烷基基团的实例包括，但不限于：2-氟乙基，3-氟丙基和3，3，3-三氟丙基。

此外，也更优选的，B为环丙基、环丁基、环戊基或环己基或选自下式基团，其中环烷基基团的一或两个CH₂-基团是被氧取代：

由上列中，视需要含1或2个氧原子的环烷基和烷基-环烷基基团是视需要经1、2或3个甲基基团取代。特别是这些视需要含1或2个氧原子的环烷基基团是优选的，其中α-碳原子是经甲基取代。

较优选的经取代环状基团的另外实例为

再更佳的，B选自叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基和1-甲基环己基。

最佳的，B为环戊基。

根据本发明之一的实施方案，X为氧。

根据本发明的另一的实施方案，X为NH。

L⁰优选选自H、-OH、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OCH(CH₃)₂、-NHCH₃、-NHC₂H₅、-NHC₃H₇、-NHCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₃)C₂H₅、-N(CH₃)C₃H₇和-N(CH₃)CH(CH₃)₂。

更佳的，L⁰选自H、-OH、-OCH₃和-N(CH₃)₂。

最佳的，L⁰为-OCH₃。或者最佳的，L⁰为H。

L¹和L²优选为各独立地选自：卤素、-CH₃、-C≡CH、-OCH₃、-OC₂H₅、-SMe、-SOMe和SO₂Me其中无论L¹或L²，可为H，但不可同时为H。

更优选的，L¹为CH₃、-C≡CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO₂Me；且L²为H。

因此，也更佳的，L⁰为-OCH₃；L¹为CH₃、-F、-Cl、-Br或-OMe；且L²为H。

在另一个也优选的实施方案中，L⁰为H；L¹为CH₃、-C≡CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO₂Me；且L²为H。

此实施方案范围中的最佳的，L⁰为H；L¹为CH₃、-C≡CH、-SMe或-SO₂Me；且L²为H。

若L⁰和L¹为共价性结合以与其相连的喹啉基团共同形成一个环状系统，则此环优选为选自下列：

其中

X^a，X^b各独立地选自CH₂、O和NR^a；最佳为O；

R^a各独立地为H或(C_1-4)烷基；

R^b各独立地为(C_1-4)烷基；

L²如定义；优选为H或甲基，特别为H。

若L⁰和L²为共价性结合以与其相连的喹啉基团共同形成一个环状系统，则此环优选为选自下列：

其中

X^a，X^b各独立地选自CH₂、O和NR^a；最佳为O；

R^a各独立地为H或(C_1-4)烷基；

R^b各独立地为(C_1-4)烷基；

L¹如定义；优选为H或甲基，特别为H。

更优选的，L⁰和L¹是共价性结合以与其相连的喹啉基团共同形成一个环状系统，则此环选自下列：

其中各R^b独立地为(C_1-4)烷基且L²如所定义；优选为H或甲基，特别是H。

最佳的，L⁰和L¹是共价性结合以与其相连的喹啉基团共同形成一个环状系统，则此环选自以下：

其中L²为H或-CH₃，较佳为H。

R²⁴优选选自R²⁰、-NHCOR²-、-NHCOOR²⁰、-NHR²¹和NHCONR²¹R²²；

其中R²⁰选自(C_1-8烷基)、(C_3-7)环烷基和(C_1-3)烷基-(C_3-7)环烷基，其中该环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；且

R²¹为H或R²⁰是如上述定义；且

R²²是为H或甲基；最佳为H。

更佳的，R²⁴为R²⁰、-NHCOR²⁰、-NHCOOR²、-NHR²¹或-NHCONR²¹R²²，

其中

R²⁰选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，各该环烷基和烷基-环烷基基团可视需要经1至3个各独立地选自甲基和乙基，特别是甲基的取代基取代；且

R²¹是为H或R²⁰如上述定义；且

R²²是为H或甲基；最佳为H。

最佳者，R²⁴为-NHCOR²⁰、-NHCOOR²⁰或-NHR²¹，其中R²⁰和R²¹如前文所定义。

优选的，R²⁴选自以下：

a)氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基丙基)氨基、N-(2，2-二甲基丙基)氨基、N-(1，2-二甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基丙基)氨基、N-环丙基氨基、N-环丁基氨基-、N-环戊基氨基-、N-环己基氨基-、N-(环丙基甲基)氨基、N-(环丁基甲基)氨基、N-(环戊基甲基)氨基和N-(环己基甲基)氨基；

b)甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、1-甲基乙基羰基氨基、1，1-二甲基乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、2-甲基丙基羰基氨基、1-甲基丙基羰基氨基、2，2-二甲基丙基羰基氨基、1，2-二甲基丙基羰基氨基、1，1-二甲基丙基羰基氨基、环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基、环丙基甲基羰基氨基、环丁基甲基羰基氨基、环戊基甲基羰基氨基和环己基甲基羰基氨基；和

c)甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、1-甲基乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、环丙氧基羰基氨基，环丁氧基羰基氨基、环戊氧基羰基氨基、环己氧基羰基氨基、环丙基甲氧基羰基氨基、环丁基甲氧基羰基氨基、环戊基甲氧基羰基氨基，和环己基甲氧基羰基氨基；

其中所有该环烷基或烷基-环烷基基团可经甲基单、或双取代。

优选的，R²⁰和R²¹各独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、和环己基甲基，各该环烷基或烷基-环烷基基团可视需要经甲基或乙基单或双取代。

更优选的，R²⁰和R²¹各独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基和环戊基甲基。

根据一优选的实施方案，R^c基团为羟基。

根据另一优选的实施方案，R^c为-NHSO₂R^S

其中，R^S为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、萘基、吡啶基、苯基甲基、萘基甲基或吡啶基甲基；

a)其各视需要经各独立地选自氟、甲基、乙基和丙基的取代基单、双或三取代；及

b)其各视需要经各独立地选自羟基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的取代基单或双取代；及

c)其各视需要经选自氯、溴、氰基、硝基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、-CO-NH₂、-CO-NHCH₃、-CO-N(CH₃)₂、-NH₂、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂的取代基单取代；或

R^S为-N(R^N2)(R^N1)，

其中R^N1和R^N2为各独立地选自H、(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-3)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基和(C_1-3)烷基-苯基；其中该(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-3)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基和(C_1-3)烷基-苯基是视需要经一、二或三个各独立地选自下列的取代基取代：卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基；或

R^N2和R^N1与其所结合的氮共同连接以形成一个5或6员单环性杂环，其可为饱和或不饱和，视需要含有另外一至三个各独立地选自氮、硫和氧的杂原子，且视需要经一、二或三个各独立地选自下列的取代基取代：卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基。

这实施方案范围内的更优选的，R^c基团选自-NHSO₂-甲基、-NHSO₂-乙基、-NHSO₂-(1-甲基)乙基、-NHSO₂-丙基、-NHSO₂-环丙基、-NHSO₂-CH₂-环丙基、-NHSO₂-(1-甲基环丙基)、-NHSO₂-环丁基、-NHSO₂-环戊基、-NHSO₂-苯基和-NHSO₂N(CH₃)₂。

最优选的，R^c基团选自-NHSO₂-CH₂-环丙基、-NHSO₂-(1-甲基环丙基)和-NHSO₂N(CH₃)₂。

因此，本发明的一优选实施方案包括式IA的化合物：

其中

B为环戊基；

X为O或NH；

L⁰为-OCH₃；L¹为CH₃、-F、-Cl、-Br或-OMe；且L²为H；

R²⁴为-NHCOR²⁰、-NHCOOR²⁰或-NHR²¹，其中R²⁰和R²¹各独立地选自：

甲基、乙基、正丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基和环戊基甲基；且R^c为羟基。

本发明的另一优选实施方案包括式IA的化合物：

其中

B为环戊基；

X为O或NH；

L⁰为-OCH₃；L¹为CH₃、-F、-Cl、-Br或-OMe；且L²为H；

甲基、乙基、正丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基和环戊基甲基；且R^c为NHSO₂-环丙基、-NHSO₂-(1-甲基环丙基)或-NHSO₂N(CH₃)₂。

本发明的再一个实施方案包括式IA的化合物：

其中

B为环戊基；

X为O或NH；

L⁰为H；L¹为CH₃、-C≡CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO₂Me；且L²为H；

本发明的再一个实施方案包括式IA的化合物：

其中

B为环戊基；

X为O或NH；

但其条件为：

当L¹为-F、-Cl、-Br或-OMe；且

甲基、乙基、正丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基时；

则R^c不是-NHSO₂-环丙基。

根据本发明的最佳化合物的实例是为列于下表1至3的各个单独化合物。

如上文所论述，在本发明的范围者内包括一种含有抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物或其医药上可接受的盐或酯的药物组合物，与至少一种医药上可接受的载体介质或辅剂混合。

根据本实施方案的另一方面，根据本发明的医药组合物进一步包含治疗有效量的至少一种其他抗病毒制剂。

根据另一实施方案，本发明的医药组合物可另外包含至少一种其他的抗-HCV剂。抗-HCV剂的实例包括：α-(alpha)、β-(beta)、δ-(delta)、γ-(gamma)、ω-(omega)或τ-(tau)干扰素、聚乙二醇化的α-干扰素、利巴韦林和金钢烷胺。

根据另一实施方案，本发明的医药组合物可另外包含至少一种其他HCV NS3蛋白酶抑制剂。

根据另一实施方案，本发明的医药组合物可另外包含至少一种HCV聚合酶抑制剂。

根据再一实施方案，本发明的医药组合物可另外包含至少一种HCV生命周期内的其他标靶抑制剂，包括，但不限于：螺旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖体入口位点(IRES)。

本发明的医药组合物可经口、非经肠或通过植入式的贮药器投予。优选为口服或注射投予。本发明的医药组合物可含有任何惯用的无毒性的医药上可接受的载体、辅剂或载剂。在某些状况下，可用医药上可接受的酸、碱或缓冲液调节调配物的pH以提高经调配的化合物或其输送型式的稳定性。本文所使用的非经肠一辞包括：皮下、皮内、静脉内、肌内、关节腔内、滑膜内、鞘内、脊髓腔内及病灶内注射或灌注技术。

该医药组合物可呈无菌可注射的制剂型式，例如，作为无菌可注射的水溶液或油质悬浮液。这种悬浮液可根据该技艺中已知的技术，使用适当的分散剂或湿润剂(例如：Tween80)及悬浮剂进行调配。

本发明的医药组合物可以任何可经口的剂型口服，包括，但不限于：胶囊、片剂和水性悬浮液和溶液。若为口服的片剂，则常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，例如：硬脂酸镁。若以胶囊型式口服，则可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。若为口服的水性悬浮液，则活性成分与乳化及悬浮剂组合。若需要，可加入某些甜味剂及/或香料及/或着色剂。

其他适用于上述调配物及组合物的助剂或载体可见于标准医药用书，例如：“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，The Science and Practice ofPharmacy，第19版，Mack Publishing Company，Easton，Penn.，(1995)。

在单次治疗中用于预防及治疗HCV引起的疾病中可用每日约0.01至约100毫克/公斤体重的剂量，优选为每日约0.1至约50毫克/公斤体重的本文描述的蛋白酶抑制剂化合物。通常，本发明的医药组合物可每日约1至约5次或者采连续灌注法进行给药。这种投药可作为慢性或急性治疗。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量可视受治疗宿主及投药的特定模式而变化。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(重量/重量)。优选的，这种制剂含有约20％至约80％的活性成分。

熟知本领域技术者明白有可能需要比上述更低或更高的剂量。对于任何特定患者的特定剂量及治疗制度取决于各种因素，包括：所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、投药时间、排泄速率、药物组合、感染的严重度及过程、患者对感染的处置及治疗医师的判断。一般言之，治疗是实质上从低于肽的最佳剂量开始。此后，将剂量小幅提高直至达到该环境下的最佳效果为止。一般而言，化合物的最佳投予浓度为使其大致达到有效抗病毒的效果而不造成任何有害或有毒的副作用。

若本发明的组合物包含式I化合物与一种或多种其他治疗或预防制剂的组合，则该化合物与其他制剂应以在单一治疗制度正常给药剂量的10至100％，且优选为约10％至80％的剂量存在。

若这些化合物，包括其医药上可接受的盐及酯类，与医药上可接受的载体组合调配时，则所产生的组合物可对哺乳动物体内投予，例如：人类，以抑制HCV NS3蛋白酶或治疗或预防HCV病毒感染。这种治疗也可利用本发明的化合物组合其他抗病毒制剂来达到。优选的其他抗病毒制剂描述于说明书的定义部分及根据本发明的优选医药组合物部分且包括，但不限于：α-(alpha)、β-(beta)、δ-(delta)、ω-(omega)、γ-(gamma)或τ-(tau)干扰素、利巴韦林、金刚烷胺；HCVNS3蛋白酶的其他抑制剂；HCV聚合酶的抑制剂；HCV生命周期内的其他标靶的抑制剂，其包括，但不限于：螺旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖体入口位点(IRES)；或其组合物。其他制剂可与本发明的化合物组合以产生单一剂型。或者，这些其他制剂可作为多重剂型的部分而对哺乳动物分别投药。

据此，本发明的另一实施方案提供一种在哺乳动物体内抑制HCV NS3蛋白酶的方法，通过投予式I的化合物，包括其医药上可接受的盐和酯。

在一优选具体实施方案中，此方法可用于降低感染哺乳动物的C型肝炎病毒的NS3蛋白酶活性。

如上述，组合疗法是指其中一种式I的化合物，或其医药上可接受的盐或酯，与至少一种其他抗病毒制剂共同投药。优选的抗病毒制剂描述于上文且这些制剂的实例也提供于定义部分。这些另外的制剂可与本发明的化合物组合以产生单一医药剂型。或者，这些其他制剂可作为多重剂型的部分分别对患者投药，例如：使用一种套组。这种另外制剂可于投予式I的化合物，或其医药上可接受的盐或酯之前、同时或之后投予患者。

上文提及的式I化合物，或其医药上可接受的盐或酯也可用作一种实验室制剂。再者，本发明的式I化合物，包括其医药上可接受的盐或酯，也可用于治疗或预防物质的病毒性污染并因而降低会接触这些物质(例如：血液、组织、外科器具和衣物、实验室器具及衣物和血液收集装置及材料)的实验室或医疗员工或患者受病毒感染的风险。

上文提及的式I化合物，或其医药上可接受的盐或酯也可用作一种研究试剂。式I化合物，包括其医药上可接受的盐或酯也可用作一种对确认代用的细胞基质分析或活体外或活体内的病毒复制分析的正对照。

方法

大体上，式I的化合物和中间产物可通过已知方法，使用已知适用于该反应物的反应条件进行制备。数个这种方法描述于WO 00/09543、WO00/09558和WO 00/59929，其列入作为本文的参考。

特别是，P3片段((2S)-N-经保护-氨基非-8-烯酸)和P1片段((1R，2S)1-氨基-2-乙烯基环丙羧酸)的合成已详细描述于WO 00/59929中。

I.一般的多步骤合成法

一般，本发明是针对可通过一般的多步合成法进行制备式I化合物。特别是，下列式I化合物是通过下列方法制备：

其中W、L⁰、L¹、L²、R²、R³、R⁴、D和R^c如本文中所定义，

该方法包括下列步骤：

(i)使式II化合物或其盐，

与式III化合物反应：

(ii)使步骤(i)中所得的式IV化合物

与一种式V的氨基环丙烷化合物反应：

(iii)使步骤(ii)中所得的式VI化合物

与一种式VII的化合物反应：

V-SO₂-R¹²(VII)

式(VII)中V代表适当的离去基团且R¹²选自对甲苯基、对溴苯基、对硝基苯基、甲基、三氟甲基、过氟丁基和2，2，2-三氟乙基；

iv)于钌催化剂存在下，使步骤(iii)所得的式VIII的二烯化合物环化；及

(v)使步骤(iv)中所得的式IX化合物：

与式X的化合物反应：

以得到式I化合物：

且当R^c为所得式I化合物的羧酸酯基团时，可任选地将式I化合物在水解条件下进行水解以得到式I的化合物，其中R^c为一个羧酸基团。

II.氨磺酰和硫酰胺

式I的化合物，其中R^c是如本文中定义的-NHSO₂R^S，其制是通过将式I的相对应酸(即：R^c是为羟基)于标准条件下在有偶合剂存在下，与适当的式R^SSO₂NH₂的氨磺酰偶合。虽然可使用多种普遍使用的偶合剂，但已知TBTU和HATU具有实用性。氨磺酰或硫酰胺可市售购得或通过已知方法或说明于下列实例的步骤进行制备。

III.替代性方法

下面方案提供一种利用已知方法从非环状中间产物制备式1-8的关键中间产物的替代性方法：

方案1

步骤A、C、D：简言之，P1、P2和P3部分可通过一般揭示于WO 00/09543和WO 00/09558的已熟知的肽偶合技进行以连接。

步骤B：此步骤涉及4-羟基取代基构形的转化。熟习此项技艺者知道有多种方法可实施。一种便利方法的实例是熟知的Mitsunobu反应(Mitsunobu Synthesis 1981，January，1-28；Rano等人，Tet.Lett.1994，36，3779-3792；Krchnak等人，Tet.Lett.1995，36，6193-6196)。

步骤E：巨环的形成可通过使用钌基催化剂的烯烃复分解反应，例如：由Miller，S.J.；Blackwell，H.E.；Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.1996，118，9606-9614(a)；Kingsbury，J.S.；Harrity，J.P.A.；Bonitatebus，P.J.；Hoveyda，A.H.J.Am.Chem.Soc.1999，121，791-799(b)和Huang，J.；Stevens，E.D.；Nolan，S.P.；Petersen，J.L.；J.Am.Chem.Soc.1999，121，2674-2678(c)所指导的或在WO00/59929中所描述的。也已知含其他过渡金属，例如：钼的催化剂也可用于这反应。

Grubbs′催化剂 Hoveyda′s催化剂 Nolan′s催化剂

步骤F：将脯氨酸的羟基基团转化成适当的离去基团(即：对溴苯磺酸盐)的进行是通过使游离OH与相对应的卤素衍生物(即：4-溴苯磺基氯)反应，以得到中间产物1-8，其中，R¹²为对溴苯基。

将式1-8的关键中间产物的后续转化成本发明的式I化合物是详细公开于下文的实施例中。

IV.导入喹啉部分以形成通式(I′)的化合物：

该程序包含使式(IXa或1-8)的巨环化合物与式(Xa)的化合物反应：

且当R^c是为所得的式(I′)化合物中的一个羧酸酯基团时，可视需要将式(I′)化合物经受水解环境中以获得式I化合物，其中R^c为一个羧酸基团。

于40℃至100℃，在有无机或有机碱(例如：碳酸铯或DBU)存在下，将式(IXa)和(Xa)的化合物在一种极性的非质子有机溶液(例如：THF、二烷、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、丙酮或甲基异丁酮)中混合，直至反应完全为止。水洗后由适当的溶剂，例如：乙酸乙酯-庚烷或乙酸乙酯/甲基环己烷中结晶以得到式(I′)的化合物。

V.式(IA)的化合物的合成

R²为2-氨基-4-噻唑基衍生物的化合物，可根据下方案2进行合成：

方案2

其中L⁰、L¹、L²和R³¹如本文中所定义且Y选自-COR²⁰、-COOR²⁰、R²¹和-CONR²¹R²²，其中R²⁰、R²¹和R²²如本文中所定义。式2-6的硫脲为市售可购得的或根据说明于国际专利申请案WO 03/064416中的步骤进行制备。中间产物2-7的甲基酯可在本技艺熟知的基本水解条件下，较佳为碱性水解条件下转化成，其中R^c为羟基的式I的化合物。这些其中R^c为羟基的式I化合物可如前文所述进一步转化成其中R^c为如本文所定义的-NHSO₂R^S的式I化合物。

VI.P2取代基的合成：

作为起始原料的式(Xa或2-2)的羟基喹啉可使用说明于国际专利申请案WO 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558和美国专利6,323,180 B1中的技术由市售原料进行合成。

通常，2-碳甲氧基-4-羟基-喹啉衍生物由相应的苯胺的合成可根据下列步骤进行：Unangst，P.C.；Connor，D.T.J.Heterocyc.Chem.29，5，1992，1097-1100。该步骤示于下方案3：

方案3

简言之，将位置2、3及/或4处经适当取代的苯胺与二甲基乙炔二羧酸酯反应且将所产生的烯胺在高温下加热以产生环化作用。

相对应的苯胺为市售购得或可能需要一些熟知的化学转化作用。例如，如可购得硝基苯，则可通过使用对本技术者所熟知的数种可能的还原剂之一而转化成相对应的苯胺。再倘若可购得羧酸，则其可通过库尔提斯重排(Curtius rearrangement)而转化成相对应的苯胺。

本发明的进一步细节是说明于下列实施例中，应理解其不对所附的权利要求范围进行限制。本发明化合物的其他的合成或拆分的特定方法可见于WO 00/09543；WO 00/09558和WO 00/59929及于共同申请案09/368,670中，其均列入本文作为参考。

实施例

温度单位为摄氏度数。除非另有指明，溶液百分比以重量/体积比表示且溶液比例以体积对体积表示，核磁共振(NMR)谱是以Bruker 400MHz光谱仪记录；除非另有指明化学位移(δ)的单位为ppm且以内部氘化溶剂为参照。所有最终化合物(抑制剂)的NMR谱均于DMSO-d₆中记录。闪式柱色层是根据Still的闪式柱色层析技术(W.C.Still等人，J.Org.Chem.，1978，43，2923)在硅胶(SiO₂)上进行。

实施例中所用的缩写包括Boc：叔丁氧羰基[Me₃COC(O)]；BSA：牛血清白蛋白；CHAPS：3-[(3-胆酰胺丙基)-二甲基铵基]-1-丙磺酸酯；DCHA：二环己胺；CH₂Cl₂＝DCM：二氯甲烷；DEAD：偶氮二羧酸二乙酯；DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；DIPEA：二异丙基乙胺；DMAP：二甲基氨基吡啶；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；(S，S)-Et-DUPHOSRh(COD)OTf：(+)-1，2-双(2S，5S)-2，5-二乙基磷共基(phospholano)苯(环辛二烯)铑(1)三氟甲磺酸酯；EDC：1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺：EtOH：乙醇；EtOAc：乙酸乙酯；ESMS：电雾化质谱法；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯；HPLC：高效液相色谱法；MS：质谱；MALDI-TOF：基质辅助的激光解析(Disorption)电离-飞行时间，FAB：快速原子撞击；mCPBA：间氯过苯甲酸；MCH：甲基环己烷；Me：甲基；MeOH：甲醇；MIBK：甲基异丁酮；NMP：N-甲基吡咯烷酮；R.T.：室温(18°-22°)；SHE：2-乙基己酸钠；TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-三甲基脲四氟硼酸酯；TFA：三氟醋酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层层析；Tris/HCl：三(羟甲基)氨基甲烷盐酸。

实施例1

INRF12溴苯磺酸酯中间产物的合成

步骤1：Boc-保护基团的导入；INRF2的合成

以Boc-保护基团进行氨基的保护。将INRF1(反式-4-羟基L-脯氨酸)(249.8g，1.905mol)溶于水(375ml)和45％氢氧化钠溶液(203g，2.286mol)中。为确保良好的相转移，加入叔丁醇(106g)。在不同的程序中，使用丙酮代替THF/叔丁醇。将反应混合物加热至50℃并缓慢加入溶于THF(425mL，或丙酮)的无水Boc₂O(424g，1.943mol)。该反应在加入Boc₂O时是放热的并产生气体(CO₂)。如该反应不如预期进行，可加入催化量的DMAP(2.3g，19mmol)。加入Boc₂O之后，使反应混合物在50℃下保持0.5-1小时，并通过部分蒸馏法去除THF。以浓HCl(204g，2.076mol)将残留溶液的pH调至约pH3并再以MIBK(1升)萃取该产物并再以MIBK(375mL)萃取一次。将有机层加热并将一些溶剂馏除以除去痕量的水。通过添加MCH(1.25L)使产物由这溶液中结晶，过滤分离，以MCH(375mL)洗涤两次并于40℃下干燥过夜。

产率：77-78％，无色结晶，F_p＝126-128℃。

步骤2：内酯的形成；PDIG0016的合成

将INRF2(416.3g，1.8mol)溶于THF(2.08L)中并以冰冷却至约-5至-10℃。加入甲基磺酰氯(392g，3.4mol)和N-甲基吡咯烷(429g，5mol)并将该混合物于约-5℃之下搅拌约1.5小时。以水洗涤该混合物并加热回流。倒入二烷(2.08L)并将THF馏除。冷却至室温之后，加入DIPEA(233g，1.8mol)并将混合物加热回流。于1小时后，将部分溶剂(830mL)馏除，冷却至室温并倒入KHSO₄溶液(14.4g溶于2.08L水中)并使该溶液冷却至室温。过滤分离产生的结晶，以水洗涤并于45℃下干燥过夜。

产率：78-82％，无色针状，F_p＝111℃

步骤3：内酯的去保护；PDIG0017MS的合成

将内酯PDIG0016(267g，1.25mol)溶于甲基-异丁酮(1467mL)中。将该悬浮液加热至50℃直至内酯完全溶解并将一部分溶剂(130mL)馏除以除去微量的水。将甲磺酸(240g，2.5mol)慢慢加入该反应混合物中。于添加期间有气体(CO₂，异丁烯)释出。使反应混合物冷却至室温并以过滤分离所产生的结晶，以丙酮洗涤两次(每次400mL)并于40℃下干燥过夜。

产率：93-98％，无色结晶，208-210℃。

步骤4：与1NRF15偶合；二肽PDIG0027的合成

首先，必需将INRF15·DCHA释出。因此，将INRF15·DCHA(61.4g，132mmol)溶于甲苯(160mL)中并将所得溶液以稀硫酸(5.3g溶于80mL水中)和水(80mL)洗涤。相分离后，以活性碳处理该溶液和过滤并将所产生的溶液贮存于室温下。

将去保护的内脂PDIG0017MS(24.9g，119mmol)和EDC·HCl(26.8g，140mmol)悬浮于二氯甲烷(140mL)中并冷却至室温。将该悬浮液以先前产生的INRF15溶液处理。将反应保持于氮气氛下并使温度低于20℃，同时于此悬浮液中缓缓加入二异丙基乙胺(Hünigs-Base，16.3g，130mmol)。将悬浮液过滤，并以水(80mL)、稀醋酸(1.3g溶于80mL水)，5％碳酸氢钠溶液(80mL)并再次以水(80mL)洗涤所产生的溶液。相分离之后，于减压下将二氯甲烷馏除。所得溶液可直接用于下一步骤。不然，可从MCH中结晶分离产物。

产率：95％(GC)，淡黄色溶液，F_p＝58-60℃。

步骤5：INRF 16-OH的合成

将PDIG0027(10.0g，23.7mmol，1.0当量)、INRF3(7.6g，24.2mmol，1.02当量)和2-乙基己酸钠(SEH)(5.9g，35.6mmol，1.5当量)溶于水(43mL)和甲苯(12mL)的混合物于80℃下搅拌2小时。于80℃下加入甲苯(75mL)处理。搅拌并分离水层后，以1M Na₂CO₃(3×30mL)，0.5M HCl(30mL)和水(2×30mL)洗涤有机层。于真空中去除溶剂。

INRF16-OH的产率：11.7g，22.5mmol，95％；纯度：＞95％(HPLC峰面积)，为淡黄色油。

步骤6.INRF16-OH的溴苯磺酰化(Brosylation)；INRF16-Brs的合成

在室温下于INRF16-OH(10.7g，18.5mmol，1.0当量)和DABCO(3.3g，29.7mmol，1.6当量)和甲苯(23mL)的混合物中缓缓加入溶于甲苯(15mL)的4-溴苯磺酰氯(brosyl chloride，6.6g，26.0mmol，1.4当量)溶液。将该混合物搅拌2小时。以1M Na₂CO₃(2×21mL)洗涤有机层以进行处理，以THF(21mL)稀释并以0.5M HCl(21mL)和水(2×21mL)洗涤。于真空中去除溶剂。

INRF16-Brs的产率：12.3g，16.7mmol，90％；纯度：＞95％(HPLC峰面积)，为淡橙色油。可以活性碳处理粗产物。

步骤7：INRF16Brs至INRF12Brs的复分解反应

THP溶液的制备(用于以35.4g INRF16Brs实验)：

将23.5g四羟甲基氯(80％，98.7mmol)在氮气氛下溶于异丙醇(35mL)中。再于溶液冷却(温度20-25℃)的同时，将12.1g(98.7mmol)的45％KOH溶液于5分钟内加入。于氮气下将该悬浮液再搅拌30分钟，过滤该混合物并以20mL的经脱气的异丙醇洗涤该无机残留物。将合并的异丙醇溶液在氮气下贮存待用。

复分解反应：

于一反应瓶中，通过经甲苯鼓泡入氮气将3500mL的甲苯脱气。将35.2g(47.7mmol)的INRF16Brs溶于70mL的经脱气的甲苯中并加至该反应瓶中。将溶液加热至达80℃并于氮气下，于3小时期间内分四次加入3mol％的哈维达氏催化剂(Hoveyda′s catalyst)。于相同温度下再搅拌60分钟后，以HPLC检测其转化率。若转化率低于95％，则再加入哈维达氏催化剂并将该混合物搅拌直至转化率＞95％为止(于反应期间，将轻微的氮气流鼓泡入反应混合物中)。

冷却至50℃后，将THP溶液加至反应混合物中。于50℃下搅拌8.5小时后，冷却混合物至室温并以188mL的经脱气的水、188mL 0.5M HCl，188mL 0.5M NaHCO₃溶液和188mL水萃取两次。

于50℃下，在部分减压下将大约2800mL的甲苯馏除并将残留溶液于50℃下以6.8g活性碳(Acticarbon L2S)处理。再将活性碳过滤去除。

将残留的液体滤液(大约130mL)于1小时期间内加至1.5升预冷却的MCH(5℃)中。于5℃下再搅拌30分钟后，将沉淀物过滤并以100mL MCH洗涤(多次)。将白色固体于25℃下真空干燥。

产率(重量比)：38g的几乎白色的粉末。

实施例2A

2-甲氧甲酰基-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(A5)的合成

步骤A

在溶于无水乙醇(85mL)的2-甲基-3-硝基苯甲醚A1(5.1g；30.33mmol；需要～30分钟以溶解)溶液中加入10％Pd/C催化剂(500mg)。于大气压力及室温下，将该溶液于充满氢的容器中氢化19小时。将反应混合物经塞里塑料垫(Celitepad)过滤，冲洗并蒸发至干以获得2-甲基-3-甲氧基苯胺A2，其为深紫红色油(4.1g；29.81mmol；98％产率)。

MS 137(MH)⁺。反相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99％。

步骤B

将二甲基乙酰二羧酸酯A3(3.6mL，29.28mmol)逐滴加至溶于MeOH(100mL)的2-甲基-3-甲氧基苯胺A2(3.95g，28.79mmol)的溶液中(反应为放热的)。将混合物以缓和回流加热5小时，冷却并于真空下浓缩。将粗物质经闪式柱色层在硅胶上以己烷∶EtOAc(95∶5)纯化在纯化成分经蒸发后得到产物A4(6.5g；23.27mmol；81％产率)。

反相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：95％。

步骤C

将二酯A4(6.5g，23.27mmol)溶于二苯醚(12mL)中并将反应混合物置入预热至浴温为350-400℃的沙浴中。反应混合物的温度一旦到达240℃(观察MeOH于230-240℃放出现)的内温度，在将沙浴移除(温度终点：262℃)前开始计算六分钟后并使该反应冷却至室温。以乙醚将随冷却而产生的固体稀释、过滤并干燥以得到棕褐色固体(3.48g粗物质)。将该粗物质在硅胶柱上以己烷∶EtOAc；5∶5除去杂质再以2∶8并再以100％EtOAc层以完成产物A5的淋洗，经蒸发后，其为浅黄色固体(2.1g，37％产率)。

MS(M+H)⁺；248.1，且(M-H)^-；246。反相HPLC均一性@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99％。

实施例2B

2-甲氧甲酰基-8-溴-4-羟基-7-甲氧基喹啉(B6)的合成

步骤A

将2-氨基-3-硝基苯B1(5g；32.4mmol)溶于H₂O(29.5mL)和1，4-二烷(14.7mL)中。将该混合物加热回流并在20分钟期间逐滴加入氢溴酸(48％；16.7mL；147mmol)。完全添加后，再继续回流15分钟。将反应冷却至0℃(冰浴)，并于30分钟期间加入溶于水(20mL)中的亚硝酸钠。继续于0℃下搅拌15分钟，并将该混合物转移至有外套的滴液漏斗(0℃)中并于0℃下逐滴加至经搅拌的溶于H₂O(29.5mL)和HBr(48％；16.7mL；147mmol)中的Cu(I)Br(5.34g；37.2mmol)的混合物中。将反应物于0℃下搅拌15分钟，加热至60℃，再搅拌15分钟，冷却至室温，并搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中并以乙醚(3×150mL)萃取。将有机层合并，以盐水(1X)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩以得呈红褐色油的粗产物(7.99g)。以闪式柱色层(1∶25超纯硅胶，230-400目，40-60mm，60埃；以CH₂Cl₂为溶剂)纯化粗物质以得到纯2-溴3-硝基苯B2(45％；3.16g)，其为橙褐色固体。

MS 217.8(MH)^-。HPLC均一性(TFA)@220nm：97％。

步骤B

将硝基苯起始物B2(3.1g；14.2mmol)溶于DMF(20mL)中并于该溶液中加入磨碎的碳酸铯(5.58g；17.1mmol)再加入MeI(2.6mL；42.5mmol)。将反应物于室温之下搅拌过夜。蒸发DMF，残留物溶于乙醚(1×200mL)中，以水(1×200mL)、盐水(4×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到呈橙色固体的粗2-溴-3-硝基苯甲醚B3(94％；3.1g)。

MS 234(M+2H)⁺；HPLC的均一性(TFA)@220nm：98％。

步骤C

将2-溴3-硝基苯甲醚B3(1.00g；4.31mmol)溶于冰醋酸(11.0mL)和乙醇(11.0mL)中。于此溶液中加入铁粉(0.98g；17.5mmol)。将该混合物回流搅拌3.5小时并进行处理。将该反应混合物以水(35mL)稀释，以固态Na₂CO₃中和，以CH₃Cl₂(3×50mL)萃取产物。将萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并于真空中浓缩以得到呈淡黄色油的粗产物2-溴3-甲氧基苯甲醚B4(91％；0.79g)。

MS 201.8(MH)⁺；HPLC的均一性(TFA)@220nm；95％。

步骤D

在0℃下，在溶于MeOH(7.6mL)中的2-溴-3-甲氧基苯甲醚B4(0.79g；3.9mmol)溶液中逐滴加入二甲基乙酰二羧酸酯A3(0.53mL；4.3mmol)(注意：反应放热！)。将该溶液加热回流过夜并进行处理。将MeOH蒸发并将粗产物于高真空下干燥以得到红色胶体，以闪式柱色层纯化(1∶30超纯硅胶，230-400目，40-60nm，60埃；4∶1己烷/EtOAc)纯化得到呈淡黄色固体的加成物B5(86％；1.16g)。

MS 344.0(MH)⁺；以HPLC的均一度(TFA)@220nm：72％。

步骤E

将溶于二苯醚(3.6mL)中的二酯加成物B5(1.1g；3.16mmol)置于预热至约440℃(外部温度)的沙浴中。将该反应于230℃-245℃(内部温度；MeOH于约215℃时开始蒸发)之间搅拌7分钟并随后冷却至室温。随着溶液冷却，产物由反应混合物中结晶析出。将所得的棕色固体过滤，以乙醚洗涤并于高真空下干燥以得以呈褐色固体的粗制溴喹啉B6产物(74％；0.74g)。NMR显示此产物为互变异构物约1∶1的混合物。

NMR(DMSO；400MHz)ok(互变异构物1∶1的混合物)；MS 311.9(MH)⁺；以HPLC的均一度(TFA)@220nm：96％。

实施例2C

2-甲氧甲酰基-8-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉(C6)的合成

步骤A

将2-氨基-3-硝基苯酚B1(5g；32.4mmol)溶于浓HCl(75mL)和1，4-二烷(14.7mL)中。将混合物加热至70℃直至大部分固体溶解为止。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)并于3小时期间于此褐色溶液中加入溶于H₂O(5.4mL)中的亚硝酸钠(2.23g；32.3mmol)。在添加期间，将温度维持于10℃以下并再于0℃下搅拌15分钟。于0℃下，将这偶氮中间物倒入溶于H₂O(18.5mL)和浓HCl(18.5mL)中的Cu(I)Cl(3.8g；38.9mmol)溶液中。将该反应于0℃下搅拌15分钟，加热至60℃，再搅拌15分钟。使该反应混合物冷却至室温，并搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中并以乙醚(3×150mL)萃取。将有机层合并，以盐水(1X)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩以得呈红褐色油的粗产物(5.83g)。以闪式柱色层(1∶25超纯硅胶，230-400目，40-60nm，60埃；以3∶1己烷/EtOAc作为溶剂)纯化该粗物质以得到纯2-氯3-硝基苯酚C2(48％；2.7g)，其为橙色固体。

MS 171.8(MH)^-：以HPLC的均一度(TFA)@220nm：96％。

Sandmeyer反应的相关文献：J.Med.Chem，1982，25(4)，446-451。

步骤B

将硝基苯酚起始物C2(1.3g；7.49mmol)溶于DMF(10mL)中并于该溶液中加入磨碎的碳酸铯(2.92g；8.96mmol)，再加入MeI(1.4mL；22.5mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。于真空中将DMF蒸发并将残留物溶于乙醚(150mL)中，以水(150mL)、盐水(4×100mL)洗涤，并再干燥(MgSO₄)，将有机相过滤并蒸发以得到呈橙色固体的粗2-氯-3-硝基苯甲醚C3(98％；1.38g)。

以HPLC的均一度(TFA)@220nm：93％。

步骤C

将2-溴-3-硝基苯甲醚C3(1.38g；7.36mmol)溶于冰醋酸(19mL)/乙醇(19mL)的混合物中。于此溶液中加入铁粉(1.64g；29.4mmol)。将该混合物回流搅拌3.5小时并进行后续处理。将该反应混合物以水(70mL)稀释，以固态Na₂CO₃中和，以CH₂Cl₂(3×50mL)萃取产物。将萃取物合并并以饱和盐水洗涤并再干燥(Na₂SO₄)，过滤并于真空中浓缩以得到呈淡黄色油的粗产物2-氯-3甲氧基苯胺C4(100％；1.2g)。

此物质可直接使用于下一步骤。

MS 157.9(MH)⁺；以HPLC的均一度(TFA)@220nm：86％。

步骤D

在0℃下，于溶于MeOH(15mL)中的2-氯-3-甲氧基苯胺C4(1.2g；7.61mmol)的溶液中逐滴加入二甲基乙酰二羧酸酯A3(1.0mL；8.4mmol)(注意：反应放热！)。将该溶液加热回流过夜并进行后续处理。将MeOH蒸发并将粗产物于高真空下干燥以得到红色胶体，以闪式柱色层纯化(1∶30超纯硅胶，230-400目，40-60mm，60埃；4∶1己烷/EtOAc)以得到呈黄色固体的加合物C5(74％；1.68g)。

MS 300(MH)⁺；以HPLC的均一度(TFA)@220NM：90％。

步骤E

将溶于二苯醚(6.3mL)中的二酯加合物C5(1.68g；5.6mmol)置于预热至约440℃(外部温度)的沙浴中。将该反应于230℃-245℃(内部温度；MeOH于约215℃时间始蒸发)之间搅拌7分钟并随后冷却至室温。随着溶液冷却，产物由反应混合物中结晶析出。将所得的褐色固体过滤，以乙醚洗涤并于高度真空下干燥以得以呈米黄色固体的喹啉C6(83％；1.25g)。NMR显示此产物为约1∶1的互变异构体(酮/酚型式)的混合物。

MS 267.9(MH)⁺；HPLC的均一度(TFA)@220nm：92％。

实施例2D

2-甲氧甲酰基-8-氟-4-羟基-7-甲氧基喹啉(D5)的合成

步骤A

将溶于甲苯(8mL)和t-BuOH(8mL)混合液中的2-氟-3-甲氧基苯甲酸D1(1.68g，9.87mmol)和DIPEA(2.07mL，11.85mmol，1.2当量)溶液在经活化的4A分子筛上搅拌1小时接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，2.55mL，11.85mmol)并将这反应混合物回流过夜。将反应混合物过滤并将滤液于真空中浓缩，将残留物溶于EtOAc(50mL)中，以H₂O(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)、过滤并于减压下之下浓缩。粗产物D2(2.38g，96％)可直接使用于下一步骤中。MS分析显示其失去Boc基团：141.9((M+H)-Boc)⁺，139.9((M-H)-Boc)^-。

步骤B

将化合物D2(2.28g，9.45mmol)以4N HCl/二烷溶液(购自Aldrich)(10mL，40mmol)处理60分钟且HPLC分析显示起始物质已完全耗尽。将反应混合物于真空中浓缩，再溶于EtOAc中并以水、饱和NaHCO₃(aq)和饱和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩以得到1.18g(88％)呈褐色油的D3，其可直接使用于下一步骤中。MS：141.9(M+H)⁺，139.9(M-H)^-。

步骤C

将苯甲胺D3(1.18g，8.36mmol)在甲醇(25mL)中与二甲基乙酰二碳酸酯A3(1.45mL，10.0mmol)合并。在浓缩至干之前将该反应回流2小时。以闪式层析法，使用9/1(己烷/EtOAc)淋洗而将粗物质纯化以得到呈黄色油的Michael加成物D4(1.27g，54％)。

步骤D

将Michael加成物D4溶于温的二苯醚(6ml)中并置于预先加热至～350℃的沙浴中。监测反应的内部温度并将之维持于～245℃约5分钟(溶液变褐色)。冷却至R.T.，所要的4-羟基喹啉从溶液中析出。过滤该褐色固体并以二乙醚洗涤数次，干燥后可得呈褐色固体的喹啉D5(0.51g，45％)。MS：252(M+H)⁺，249.9(M-H)^-。1∶1互变异构物的混合物，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.04(s，1H)，11.02(s，1H)，8.0(d，1H)，7.88(d，1H)，7.65(m，1H)，7.39(s，1H)，7.32(m，1H)，6.5(s，1H)，4.0(s，3H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)。

实例2E

2-甲氧甲酰基-6，8-二甲基-4-羟基-7-甲氧基喹啉(E8)的合成

步骤A

将酰胺E1(5.0g，30.63mmol)溶于醋酸(5mL)和硫酸(10mL)的混合液中并冷却至0℃。逐滴加入硝酸(70％，3mL)和硫酸(2mL)的混合液，之后将溶液加热至室温并搅拌1小时。再将反应混合物倒入碎冰中并进行过滤(在冰融化但溶液仍冷时)以得到所要的化合物E2(5.8g，91％)，其不需进一步纯化即可使用于下一步骤中。MS ES⁺＝209.0，ES^-＝206.9.(参考文献：Giumanini，A.G.；Verardo，G.；Polana，M.J.Prak.Chem.1988，181)。

步骤B

将化合物E2(5.8g，27.86mmol)以在MeOH(10mL)中的6M HCl溶液(5mL)处理并加热回流48小时以产生所要的产物E3(4.6g，99％)。RP-HPLC表示起始物质已完全耗尽(R_t(E2)＝2.6分钟；R_t(E3)＝3.9分钟)。将混合物浓缩并不再进一步纯化可直接用于下一个反应中。

步骤C

于0℃下，将硫酸(18mL)加至溶于水(36mL)中的苯甲胺E3(4.20g，25.27mmol)溶液中再添加溶于水(6mL)的亚硝酸钠(2.3g，33.33mmol)。于分离瓶中放入水(14mL)和硫酸(1.5mL)的混合物。将此溶液回流并再在保持沸腾下，逐滴加入起始溶液。完全加入后，继续沸腾5分钟并再将该混合物倒到在冰浴中冷却的冰/碳酸钠混合物上。以EtOAc水溶液萃取产物并浓缩以产生一种暗褐色黏稠液E4(2.00g，47％)。其不经进一步纯化可直接用于接续的反应中。MS ES^-＝210.9。

步骤D

于室温下，将MeI(1.42mL，22.74mmol)加至溶于DMF(25mL)中的起始酚E4(1.9g，11.37mmol)与碳酸钾(2g)的溶液中。将混合物于50℃下加热2小时再冷却至室温。加入EtOAc并以水(3x)洗涤该溶液再以EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩以产生所要的甲基醚E5(2.0g，97％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)。

步骤E

将百分之十(10％)的Pd/C(200mg)加至溶于EtOH的硝基起始物质E5(2.0g，11.04mmol)中并置于40psi H₂气氛的Parr振荡器中2小时。将溶液滤经硅胶/硅藻土床，以MeOH淋洗并浓缩以产生所要的苯甲醚E6(1.5g，90％)，其不经进一步纯化即可使用。

步骤F

将苯甲胺E6(1.9g，12.65mmol)与溶于甲醇(3mL)中的二甲基乙酰二碳酸酯A3(2.32mL，18.85mmol)合并。将该反应物在浓缩至干之前先加热回流2小时。以闪式层析法(9∶1己烷/EtOAc)纯化该粗产物以得到呈黄色油的Michael加合物E7(2.8g，76％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)9.48(s，br，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.47(d，J＝7.9Hz，1H)，5.35(s，1H)，3.74(s.3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)。

步骤G

将Michael加合物E7溶于温的二苯醚(10mL)中并置于预先加热至～350℃的沙浴中。监测反应的内部温度并在～245℃维持约5分钟(溶液变褐色)并冷却至R.T.，这时所要的4-羟基喹啉从溶液中析出。过滤该褐色固体并以二乙醚洗涤数次，干燥后可得呈黄褐色固体的喹啉E8(1.10g，88％)。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)8.80，(s，，br，1H)，8.06(s，1H)，7.26(s，1H)，6.93(s，1H)，4.04(s.3H)，3.80(s，3H)，2.45(s，3H)2.39(s，3H)。

实施例2F

2-甲氧甲酰基-4-羟基-8-甲基硫喹啉(F3)的合成：

步骤A

将二甲基乙酰二羧酸酯A3(5.21mL，35.91mmol)逐滴加至溶于MeOH(100mL)中的2-甲基巯基苯甲胺F1(5.0g，35.91mmol)的溶液中。注意该反应是放热的。将混合物于缓和回流下加热2小时，冷却并在真空下浓缩。以闪式柱层析法以己烷∶EtOAc(90∶10)纯化粗产物在蒸发提纯部分后得到二酯加合物F2(10.53g；37.43mmol；99％产率)。

HPLC的均一度(TFA)@220nm：85％。

步骤B

将二酯F2(10.53g，37.43mmol)溶于二苯醚(35mL)中并将反应混合物置于预热至350-400℃的沙浴中。一旦反应混合物的内部温度达245℃，则开始计数六分钟后移除沙浴并使反应冷却至室温。生成沉淀，其悬浮于乙醚中，过滤并以乙醚再洗一次以得到C8-SMe喹啉产物F3(6.15g；66％)。MS(M+H)⁺；250HPLC的均一度(TFA)@220nm；99％。

实施例2G

2-甲氧甲酰基-4-羟基-8-甲磺酰基喹啉(G1)的合成

于RT下，于溶于CH₂Cl₂(30mL)中的8-硫代甲基喹啉F3(1g，4mmol)中加入mCPBA(1.73g，10mmol)。将反应混合物于RT下搅拌4小时，再浓缩并将残留物溶于EtOAc(50mL)中。以H₂O和盐水洗涤有机相；干燥(MgSO₄)，过滤并于减压下浓缩。可得黄色固体，以THF研制并过滤以得到375mg(产率33％)呈黄色固体的G1。

实施例2H

2-甲氧甲酰基-4-羟基-8-(2-三甲基硅烷基乙炔基)喹啉(H3)的合成

步骤A

可市售购得的苯胺H1(1.37g，6.80mmol)溶于MeOH(25mL)中并将炔A3(0.84mL，6.80mmol)加入并将该混合物加热至70℃14小时。将混合物冷却至RT，除去溶剂并以闪式柱层析法(9∶1至1∶1hex∶EtOAc)纯化所产生的油体以产生所要产物H2(2.1g，93％)。MS ES⁺＝322.1，ES^-＝330.1。

步骤B

将起始物质H2(2.1g，6.34mmol)溶于二苯醚(10mL)中并置于预热的沙浴(T＞350℃)中并将该混合物加热至内部温度达220℃。将混合物于此温度下再搅拌5分钟然后冷却至RT。过滤收集所得的沉淀物并以Et₂O淋洗以产生所要的喹啉H3(800mg，42％)。LC-MStR＝6.19，ES⁺＝300.0，298.0。

实施例2I

2-甲氧甲酰基-4-羟基-8-甲基喹啉(I1)的合成

使用相同于喹啉F3制备的顺序，但以市售购得的邻甲苯亚胺(o-toluidene)(Aldrich Chemical Co.)而不是2-甲基巯基苯胺(F1)作为起始物，可得所要的喹啉I1(1.24g，59％产率经两步骤产生)。

MS(M+H)⁺；217.9。

实施例3A

溴酮3d的合成

步骤A

于溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)中的对溴苯磺酸盐的brosylateINRF-12 Brs(2.11g；2.97mmoles)和喹啉A5(881mg；3.56mmoles)的溶液中加入经研磨的碳酸铯(1.45mg；4.45mmoles)。将所得的悬浮液在预热的40℃油浴中搅拌6小时，再于室温下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，以H₂O(3x)、NaHCO₃(饱和；2X)、水(2x)和盐水(2X)彻底洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩以得到呈灰白固体的粗产物(2.15g)。在硅胶柱上以己烷∶EtOAc(5∶5至4∶6)层析以纯化，得到呈灰白固体的纯产物3a(1.9g；89％)

MS 719.3(M-H)^-721.4(M+H)⁺。逆相HPLC的均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：96％。

步骤B

于溶于THF(12mL)、MeOH(6mL)和水(6mL)中的甲基酯3a(1.9g；2.64mmol)中加入1N NaOH(1.05当量；2.77mL)。将该黄色溶液在室温下搅拌2.5小时(以HPLC测不出起始物质)。将混合物蒸发至几乎干燥，以水稀释、冷冻并冻干以得到呈白色无定形的钠盐3b(2.04g；定量性)。逆相HPLC的均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：86％。

步骤C

在溶于THF(35mL)和三乙胺(514μL；3.69mmol)的粗单酸Na盐3b(假定为2.64mmol)的经冷却(0℃)的溶液中逐滴加入氯甲酸异丁酯(479μL；3.69mmol)。将该白色悬浮液于0℃下搅拌2小时，再加入重氮甲烷(0.67M溶于乙醚；23.6mL；15.82mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时并于室温下搅拌1.5小时，之后，将其蒸发至几乎干燥以得到浓厚悬浮液。以EtOAc和水稀释而将此悬浮液溶解，并以饱和的NaHCO₃(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到呈乳白色固体的重氮酮产物3c(粗物质可用于下一步骤中；假定为2.64mmol)。

M.S.(电雾化)729.3(M-H)^-731.4(M+H)⁺。逆相HPLC的均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：87％。

步骤D

在0℃下，在溶于THF(60mL)的粗制重氮酮3c(假定为2.64mmol)中逐滴加入HBr(48％水溶液；1.9mL；16.87mmol)溶液并于0℃下搅拌1小时。于2小时后，TLC(己烷∶EtOAc；5∶5)显示其完全反应。以EtOAc稀释混合物，以饱和的NaHCO₃(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的溴酮产物3d(2.03g；粗；2.59mmol)。

M.S.(电雾化)783(M)785.3(M+2)。

实例3B

化合物101的合成

步骤A

将溶于异丙醇(3.0mL)中的粗制α-溴酮3d(71mg；0.91mmol)及N-异丙基硫脲3e(11.8mg；0.10mmol)在预热至70℃的油浴中搅拌1.5小时。TLC(己烷∶EtOAc；5∶5)显示其完全反应。将混合物冷却至R.T.，蒸发至干，以EtOAc稀释，以饱和的NaHCO₃(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的粗产物3f。M.S.(电雾化)：803.4(M+H)⁺。逆相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：90％。

步骤B

将溶于THF(2mL)的甲基酯3f(假定为0.091mmol)的溶液、MeOH(1mL)和溶于水(1mL)的LiOH(38.2mg；0.91mmol)水溶液搅拌过夜。将该有机溶液浓缩成黄色糊状物。将粗制物质藉由制备性HPLC(YMC CombiScreenODS-AQ，50×20mm ID S-5micron，120A@220nm)使用线性梯度和0.06％TFACH₃CN/H₂O纯化。将纯化部分合并，浓缩、冷冻并冻干以得到呈黄色无定形固体的化合物101(45.3mg；63％)。M.S.(电雾化)：787.3(M-H)^-789.3(M+H)⁺。逆相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.62(s，1H)，8.14-8.03(m，2H)，7.65-7.51(m，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.24(d，J＝6.5Hz，1H)，5.60(bs，1H)，5.58-5.47(m，1H)，5.28(dd，J＝9.6，19.2Hz，1Hz)，4.59-4.45(m，3H)，4.11-4.06(m，2H)，3.96(s，3H)，3.95-3.82(m，1H)，2.56(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.34-2.14(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.55-1.26(m，17H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H)。

实施例3C

化合物102的合成

步骤A

将溶于异丙醇(3.0mL)的粗制α-溴酮3d(71mg；0.91mmol)及1-乙酰基-2-硫脲3g(11.8mg；0.10mmol)在预热至70℃的油浴中搅拌1.5小时。TLC(己烷∶EtOAc；5∶5)显示其完全反应。将混合物冷却至R.T.，蒸发至干，以EtOAc稀释，以饱和的NaHCO₃(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的粗产物3h(假定为0.091mmol)。

M.S.(电雾化)：803.4(M+H)⁺。逆相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：92％。

步骤B

将溶于THF(2mL)的甲基酯3h(假定为0.091mmol)溶液、MeOH(1mL)和溶于水(1mL)的LiOH(38.2mg；0.91mmol)水溶液搅拌过夜。将该有机溶液浓缩成黄色糊状物。将粗制物质通过制备性HPLC(YMC CombiScreenODS-AQ，50×20mm ID S-5micron，120A@220nm)使用线性梯度和0.06％TFACH₃CN/H₂O纯化。将纯化部分合并，浓缩、冷冻并冻干以得到呈黄色无定形化合物102(45.9mg；64％)。M.S.(电雾化)：787.3(M-H)^-789.3(M+H)⁺。逆相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.39(s，1H)，8.62(s，1H)，8.13-8.05(m，1H)，8.07(d，J＝9Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25(d，J＝6.7Hz，1H)，5.56-5.46(m，2H)，5.28(dd，J＝9.8，19.2Hz，1Hz)，4.62-4.53(m，2H)，4.47(dd，J＝8，16.2Hz，1H)，4.14-4.05(m，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.95(s，3H)，2.60(s，3H)，2.61-2.50(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.20(s，3H)，1.82-1.69(m，2H)，1.69-1.13(m，19H)。

实施例3D

化合物103的合成

化合物103的合成是使用与在上述实例3B中所述相同的反应顺序进行，但使用2-甲基丙酰基硫脲替代N-异丙基硫脲。

所得化合物103的产率为60％。M.S.(电雾化)：

815.4(M-H)^-817.4(M+H)⁺。逆相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.30(s，1H)，8.62(s，1H)，8.03(s，2H)，7.43(s，1H)，7.28(d，J＝9.4Hz，1H)，7.24(d，J＝6.9Hz，1H)，5.52(dd，J＝8.3，18.2Hz，1H)，5.45(bs，1H)，5.28(dd，J＝9.4，19.2Hz，1H)，4.63(bs，1H)，4.54(d，J＝11.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝8.0，16.0Hz，1H)，4.13(dd，J＝8.0，16.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.99-3.90(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.60(s，3H)，2.57-2.50(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.33-2.17(m，1H)，1.79-1.11(m，20H)，1.16(d，J＝6.1Hz，6H)

实施例3E

化合物105的合成

化合物105的合成是使用与在上述实施例3A和3B中所述相同的反应顺序进行，但使用2-甲氧甲酰基-8-溴-4-羟基-7-甲氧基喹啉(B6)替代实例3A的步骤A中的2-甲氧甲酰基-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(A5)；并使用丙酰基硫脲替代实例3B的步骤A的N-异丙基硫脲。

所得化合物105为经冻干的固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.33(s，1H)，8.62(s，1H)，8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.49(s，1H)，7.37(d，J＝9.4Hz，1H)，7.23(d，J＝6.7Hz，1H)，5.57-5.45(m，2H)，5.28(t，J＝9.5Hz，1H)，4.62-4.54(m，2H)，4.53-4.44(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)，4.01(s，3H)，3.95-3.87(m，在H₂O下，1H)，2.58-2.44(m，在DMSO下，4H)，2.43-2.33(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，1.80-1.18(m，19H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)。

M.S.(电雾化)：867.3(M+H)⁺逆相HPLC均一度(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：98％

实施例3F

化合物115的合成

化合物115的合成是使用与在上述实施例3E中所述相同的反应顺序进行，但使用2-甲基丙酰基硫脲代替丙酰基硫脲。

所得的化合物115为经冻干的固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.33(s，1H)，8.62(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.50(s，1H)，7.37(d，J＝9.4Hz，1H)，7.23(d，J＝6.9Hz，1H)，5.58-5.44(m，2H)，5.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.62-4.44(m，3H)，4.13-4.04(m，1H)，4.01(s，3H)，3.95-3.86(m，1H)，2.88-2.75(m，1H)，2.61-2.45(m，在DMSO下，4H)，2.44-2.38(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，1.80-1.25(m，18H)，1.16(d，J＝6.1Hz，6H)。

M.S.(电雾化)：881.1(M-H)^-883.2(M+H)⁺。逆相HPLC均一度(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：97％

实施例3G

化合物113的合成

化合物113的合成是使用与在上述实例3A和3B中相同的反应顺序进行，但使用2-甲氧甲酰基-8-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉(C6)替代实施例3A的步骤A中的2-甲氧甲酰基-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(A5)；并使用丁烯基硫脲替代实例3B的步骤A中的N-异丙基硫脲。

所得化合物113为经冻干的固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.35(s，1H)，8.62(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24(d，J＝6.7Hz，1H)，5.60-5.45(m，2H)，5.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.63-4.43(m，3H)，4.15-4.05(m，1H)，4.01(s，3H)，3.95-3.85(m，在H₂O下，2H)，2.58-2.33(m，在DMSO下，4H)，2.23-2.14(m，1H)，1.82-1.06(m，22H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。

M.S.(电雾化)：835.1(M-H)^-837.3(M+H)⁺。逆相HPLC均一度(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：97％

实施例4

化合物201的合成

步骤A

在溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，7mL)中的对溴苯磺酸盐(brosylate)INRF-12Brs(1.4g，2.0mmol)和喹啉F3(0.5g，2.0mmol)的溶液中加入碳酸铯(0.78g，2.4mmol)。将混合物于70℃下加热过夜，再冷却，倒入EtOA中并以H₂O(2x)、含1M NaOH的NaHCO₃饱和溶液(3/1混合物)(2X)和盐水(3X)洗涤，将有机相干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油的粗制产物4a。使用习用SiO₂(250-400目)进行闪式层析，以55％EtOAc/己烷淋洗纯化物质，以得到903mg的黄色固体(产率62％)。

步骤B

于溶于THF/MeOH(各8mL)混合物中的酯4a(0.9g，1.25mmol)溶液中加入NaOH 1M(1.33mL，1.33mmol)。将反应混合物于RT下搅拌18小时接着浓缩至干以得到0.8g呈米色固体的化合物4b(定量)。将此残留物直接使用于下一步骤中。

步骤C

在0℃下，于溶于THF(14mL)的酸4b(钠盐)(0.8g，1.23mmol)溶液中加入Et₃N(0.51mL，3.7mmol)，再加入氯甲酸异丁酯(0.32mL，2.4mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，再加入重氮甲烷(6mL，6.1mmol)。将混合物于0℃下再搅拌10分钟并于RT下搅拌2小时。将混合物蒸发至干并以EtOAc稀释其残留物。有机相以饱和NaHCO₃溶液(2x)和盐水洗涤；干燥(MgSO₄)，过滤并于减压下浓缩以得到956mg呈淡黄色固体的4c(定量)，不经任何进一步结晶将其直接用于下一步骤。

步骤D

在0℃下，于溶于THF(11mL)的重氮酮4c(0.96g，1.31mmol)中加入HBr溶液(48％)(0.55mL，3.2mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1.5小时，再以饱和NaHCO₃溶液中和。将混合物浓缩至干并以EtOAC稀释残留物。以饱和NaHCO₃溶液、H₂O和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并于减压下浓缩以得到呈黄色固体的780mg的4d(产率76％)，不经任何进一步的结晶将其直接用于下一步骤。

步骤E

将溴酮4d(0.065g，0.08mmol)溶于异丙醇(3mL)中并加入3，3-二甲基丁酰基硫脲(15.8mg，0.1mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌45分钟，此时TLC显示起始物质已用尽。HPLC与质谱一起确证该新产物。将混合物冷却至RT并加入THF(2mL)和1M NaOH溶液。将反应混合物于RT下搅拌过夜，再浓缩。将残留物溶于DMSO中再以制备性HPLC(Combiprep ODS-AQ，20×50mm)纯化以得到20mg呈黄色冻干固体的化合物201(产率31％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)-12.27(s，1H)，8.60(s，1H)，7.94(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.50-7.35(m，2H)，7.25(d，J＝6.7Hz，1H)，5.60-5.45(m，3H)，5.34-5.20(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.50-4.40(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，2.66(s，3H，在DMSO信号下)，2.42-2.31(m，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.8-1.1(m，20H)，1.03(s，9H)。

MS(ESI)(M-H)＝846.3.

实施例5

化合物209的合成：

步骤A

于溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，5mL)中的对溴苯磺酸盐INRF-12Brs(0.95g，1.33mmol)和喹啉G1(0.37g，1.33mmol)的溶液中加入碳酸铯(0.52g，1.60mmol)。将所得的混合物于70℃下加热过夜，再冷却，倒入EtOAc中并以H₂O(2x)、含1M NaOH的NaHCO₃饱和溶液(3/1混合物)(2X)和盐水(3X)洗涤，将有机相干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油的粗产物5a。使用习用的SiO₂(250-400筛度)通过闪式色层，以55％EtOAc/己烷淋洗而纯化此物质，以得到294mg的白色固体(产率29％)。

步骤B

于溶于THF/MeOH(各5mL)混合物的酯5a(0.24g，0.32mmol)中的溶液中加入NaOH 1M(0.33mL，0.33mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时再浓缩至干以得到230mg呈米色固体的化合物5b(98％)。将残留物直接用于下一步骤中。

步骤C

在0℃下，于溶于THF(5mL)的酸5b(钠盐)(0.23g，0.31mmol)溶液中加入Et₃N(0.13mL，0.93mmol)，接着，再加入氯甲酸异丁酯(0.08mL，0.62mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，加入重氮甲烷(2mL，1.55mmol)。将混合物于0℃下再搅拌10分钟并于RT下搅拌2小时。将混合物浓缩至干并以EtOAc稀释其残留物。将有机相以饱和的NaHCO₃溶液(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并于减压下浓缩以得到237mg呈淡黄色固体的5c(产率99％)，不经任何进一步结晶将其直接用于下一步骤。

步骤D

在0℃下，于溶于THF(5mL)的重氮酮5c(0.24g，0.31mmol)中加入HBr溶液(48％)(0.13mL，0.77mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1.5小时，再以饱和NaHCO₃溶液中和。将混合物浓缩至干并以EtOAc稀释残留物。以饱和NaHCO₃溶液、H₂O和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并于减压下浓缩以得到呈黄色固体的250mg的5d(产率81％)，不经任何进一步结晶将其直接用于下一步骤。

步骤E

将溴酮5d(0.045g，0.05mmol)溶于异丙醇(3mL)并于该溶液中加入异丙基硫脲(7.8mg，0.06mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌45分钟，此时TLC显示起始物质已用尽。HPLC与质谱一起确证该新产物。将反应混合物冷却至RT并加入THF(2mL)和1M NaOH溶液。将反应混合物于RT下搅拌过夜，再浓缩。将残留物溶于DMSO中并以制备性HPLC(Combiprep ODS-AQ，20×50mm)纯化以得到17mg呈黄色冻干固体的化合物209(产率45％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)8.59(s，1H)，8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，8.34(d，J＝7.3Hz，1H)；7.81(broad s，1H)；7.67(s，1H)；7.61(t，J＝7.8Hz，J＝15.6Hz，1H)；7.55(s，1H)；7.24(d，J＝6.3Hz，1H)；5.58(s，1H)；5.48-5.54(m，1H)；5.26(t，J＝9.7Hz，J＝19.1Hz，1H)；4.57-4.55(m，2H)；4.47(t，J＝8.0Hz，J＝16.4Hz，1H)；4.09-4.05(m，1H)；3.92-3.85(m，2H)；3.65(s，3H)；2.63-2.52(m，2H)；2.44-2.34(m，1H)；2.19-2.13(m，1H)；1.81-1.17(m，26H)。

MS(ESI)(M+H)＝823.3，(M-H)＝821.3.

实施例6

化合物216的合成：

步骤A

于溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(18mL)的对溴苯磺酸盐INRF-12Brs(0.98g；1.38mmol)和喹啉I1(0.30g；1.38mmol)的溶液中加入经研磨的碳酸铯(0.54g；1.66mmol)。将所得悬浮液于经预热的40℃油浴中搅拌6小时，再于室温下搅拌过夜。以EtOAc稀释反应混合物，以H₂O(3x)、NaHCO₃(饱和；2X)、水(2x)和盐水(2X)彻底洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，再在硅胶柱上以己烷∶EtOAc(5∶5至4∶6)进行柱层析而纯化，得到呈灰白固体的纯产物6a(540mg；54％)

MS 719.3(M-H)^-721.4(M+H)⁺，逆相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：96％

步骤B

于溶于THF/MeOH/H₂O(3∶2∶1，总体积12mL)中的甲基酯6a(541mg；0.78mmol)中加入1N NaOH(0.82mL，0.82mmol)。将该黄色溶液于室温下搅拌2.5小时(以HPLC检不出起始物质)。将混合物蒸发至近干，以水稀释、冷冻并冻干以得呈白色无定形的钠盐6b(530mg；100％)，不经进一步纯化将其直接用于后续步骤中。

步骤C

于经冷却(0℃)的溶于THF(7mL)和三乙胺(0.35mL；2.51mmol)中的粗制单酸Na盐6b(0.53g，0.78mmol)溶液中逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.23mL；1.72mmol)。将该白色悬浮液于0℃下搅拌2小时，再加入重氮甲烷(0.67M溶于乙醚；23.6mL；15.82mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时并于室温下搅拌1.5小时，之后，将其蒸发至近干燥以得到浓厚悬浮液。以EtOAc和水稀释将此悬浮液溶解，并以饱和NaHCO₃(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到呈乳白色固体的重氮酮产物6c(粗物质直接用于下一步骤中)。

M.S.(电雾化)701.5(M+H)⁺。

步骤D

在0℃下，在溶于THF(5.3mL)的粗制重氮酮6c(373mg，0.53mmol)中逐滴加入HBr溶液(48％水溶液；0.24mL)并搅拌1小时。将该混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO₃(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的溴酮产物6d(323mg；粗；0.43mmol)。

M.S.(电雾化)753.3，755.3(M⁺)。

步骤E

将溶于异丙醇(2.5mL)和THF(1.0mL)中的粗制α-溴酮6d(50mg；0.066mmol)与化合物6e(12.8mg；0.079mmol)的混合物在经预热的70℃油浴中搅拌1.5小时。将该混合物冷却至R.T.，蒸发至干，以EtOAc稀释，以饱和NaHCO₃(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的粗产物6f。M.S.(电雾化)：817.5(M+H)⁺。

步骤F

将溶于THF(2mL)的甲基酯6f(假定为0.091mmol)溶液、MeOH(1mL)和溶于水(1mL)的LiOH(38.2mg；0.91mmol)水溶液搅拌过夜。将该有机溶液浓缩以得到黄色糊状物。将粗物质通过制备性HPLC(YMC CombiScreenODS-AQ，50×20mm ID S-5micro，120A@220nm)使用线性梯度和0.06％TFACH₃CN/H₂O纯化。将纯化部分合并，浓缩、冷冻并冻干以得到呈黄色无定形固体的化合物216(13.6mg；23％)。M.S.(电雾化)：803.4(M-H)^-801.3(M+H)⁺。逆相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99.8％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ11.88(s，1H)，8.59(s，1H)，8.01-8.03(m，2H)，7.60(d，J＝6.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝6.9Hz，1H)，5.45-5.55(m，2H)，5.24-5.28(m，1H)，4.97(quin.，J＝6.3Hz，1H)，4.63(br s，1H)，4.53-4.59(m，1H)，4.42-4.46(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，3.90-3.95(m，1H)，2.74(s，3H)，2.66(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，2.31-2.38(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，1.31-1.76(m，19H)，1.28(d，J＝6.2Hz，6H)。

实施例7

化合物219的合成：

步骤A

将对溴苯磺酸盐INRF-12Brs(914mg，1.29mmol)溶于NMP(10mL)中并加入喹啉H3(360mg，1.20mmol)，接着加入碳酸铯(419mg；1.29mmoles)。将混合物于70℃下加热14小时，冷却至RT，倒入EtOAc中并以H₂O、NaHCO₃和盐水洗涤。经MgSO₄干燥，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的化合物7a(250mg，28％)，不经进一步纯化其直接使用于后续反应中(ES^-＝699.3)。

步骤B

将NaOH(1M，0.7mL，0.7mmol)加入溶于THF(5.7mL)/水(1.1mL)/MeOH(2.2mL)混合液的酯7a(440mg，0.63mmol)中的溶液中。将混合物于RT下搅拌14小时，浓缩并以苯共沸去除水以产生呈黄色泡沫状固体的7b(RP-HPLC滞留时间＝6.03，纯度90.6％)。

步骤C

于0℃下，将氯甲酸异丁酯(0.08mL，0.6mmol)加至溶于THF(15mL)/TEA(0.08mL，0.6mmol)的酸7b(200mg，0.29mmol)溶液中并将该混合物于RT下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并加入重氮甲烷(过量)。使该混合物缓缓回温至RT并以硅石再以NaHCO₃将反应终止并以EtOAc萃取该混合物。不经进一步纯化产物7c直接使用于后续反应中。产率(198mg，96％)。

步骤D

在RT下，于溶于THF(25mL)的重氮酮7c(200mg，0.28mmol)的溶液中加入HBr(48％，0.12mL，0.73mmol)。将该混合物搅拌2小时后再加入碳酸氢钠(饱和)并以EtOAc萃取该混合物。将该有机萃取物干燥过滤并浓缩并将产物7d不经纯化直接使用于后续反应中(200mg，93％)。

MS ES⁺＝763.2。

步骤E

将溶于iPrOH中的溴酮7d(50mg，0.066mmol)和异丙基硫脲(7.7mg，0.066mmol)的混合物在70℃下加热4小时，至RP-HPLC和MS显示反应完全为止。将混合物浓缩并将残留物7e不经纯化直接使用于后续反应中。MSES⁺＝783.3。

步骤F

将1M NaOH溶液(0.64mL，0.64mmol)加至溶于THF/MeOH/水混合溶剂(2∶1∶1，总体积4mL)的起始酯7e(50mg，0.064mmol)中并将该混合物于RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，以DMSO稀释并以制备性HPLC(H₂O/CH₃CN/0.06％TFA)纯化。合并纯化部分并通过冻干以去除溶剂得到呈白色固体的化合物219(12mg，24％)。MS ES⁺＝769.3，ES^-＝767.3。

¹H NMR，400MHz，DMSO-d₆：12.20-12.50(br，s，1H)；8.60(s，1H)；8.21(d，J＝8.2Hz，1H)；7.90-7.97(m，2H)；7.64-7.68(m，1H)；7.44-7.48(m，1H)1；5.48-5.60(m，2H)；5.27(t，J＝9.5Hz，1H)；4.46-4.60(m，4H)；4.06-4.09(m，1H)；3.85-3.93(m，2H)；2.40-2.46(m，1H)；2.12-2.18(m，1H)；1.13-1.78(m，29H)；RP-HPLC纯度：93.8％(220nm)。

实施例8

利用类似于上述步骤，使用适当试剂制造下列化合物。

化合物106

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.62(s，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99-7.77(m，1H)，7.72-7.59(m，1H)，7.54(brs，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.21(d，J＝6.6Hz，1H)，5.59-5.47(m，2H)，5.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.11-3.85(m，2H)，4.01(s，3H)，3.80-3.40(m，在H₂O下，1H)，2.59-2.45(m，在DMSO下，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，1.81-1.77(m，19H)，1.26(brd，J＝6.2Hz，6H)。

M.S.(电雾化)：853.3(M-H)^-853.3(M+H)⁺855.3(M+H)⁺。逆相HPLC均一度(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：96％

化合物108

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.34(s，1H)，8.62(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝9.4Hz，1H)，7.23(d，J＝6.7Hz，1H)，5.57-5.46(m，2H)，5.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.62-4.44(m，3H)，4.13-4.03(m，1H)，4.01(s，3H)，3.95-3.86(m，1H)，2.63-2.44(m，在DMSO下，4H)，2.43-2.36(m，1H)，2.24-2.13(m，1H)，1.82-1.20(m，19H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)。

M.S.(电雾化)：821.2(M-H)^-823.3(M+H)⁺。逆相HPLC均一度(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：97％。

化合物110

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.31(s，1H)，8.61(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.49(s，1H)，7.25(d，J＝6.3Hz，1H)，5.58-5.42(m，2H)，5.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.77-4.68(m，1H)，4.57-4.41(m，2H)，4.18-3.90(m，在H₂O下，2H)，3.77(s，3H)，2.67(s，3H)，2.58-2.44(m，在DMSO下，4H)，2.40(s，3H)，2.42-2.31(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，1.83-1.15(m，19H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)。

M.S.(电雾化)：815.3(M-H)^-817.4(M+H)⁺。逆相HPLC均一度(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99％

化合物112

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.36(s，1H)，8.62(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7，49(s，1H)，7.40(t，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝6.6Hz，1H)，57-5.46(m，2H)，5.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.61-4.52(m，2H)，4.51-4.43(m，1H)，4.14-3.87(m，在H₂O下，2H)，3.99(s，3H)，2.62-2.44(m，在DMSO下，4H)，2.43-2.31(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，1.82-1.15(m，19H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H)。

M.S.(电雾化)：805.2(M-H)^-807.3(M+H)⁺。逆相HPLC均一度(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99％

化合物202

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)-12.31(s，1H)；8.60(s，1H)；7.96(s，1H)；7.90(s，J＝8Hz，1H)；7.55(s，1H)；7.45-7.37(m，2H)；7.25(d，J＝7Hz，1H)；5.5-5.43(m，3H)；5.3-5.23(m，2H)；4.65-4.54(m，2H)；4.15-4.05(m，1H)；3.95-3.87(m，1H)；2.55(m，3H，在DMSO-d6信号下)；2.40-2.14(m，3H)；1.84-1.05(m，30H)。

MS(ESI)(M+H)＝859.5；(M-H)＝857.4

化合物207

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)-11.88(s，1H)，8.59(s，1H)，7.92(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)，5.54-5.45(m，2H)，5.29-5.24(m，1H)，5.02-4.93(m，2H)，4.65-4.55(m，3H)，4.50-4.38(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，2.55(s，3H，在DMSO信号下(signal))，2.38-2.32(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.80-1.30(m，20H)，1.28(d，J＝6Hz，6H)。

MS(ESI)(M+H)＝835.4，(M-H)＝833.3。

化合物214

M.S.(电雾化)：815.4(M-H)^-813.4(M+H)⁺。逆相HPLC均一度@220nm(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：98.9％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.28(s，1H)，8.60(s，1H)，8.02-8.06(m，2H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝6.6Hz，1H)，5.47-5.53(m，2H)，5.24-5.29(m，1H)，4.56-4.64(m，2H)，4.42-4.46(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，3.90-3.93(m，1H)，2.75(s，3H)，2.53-2.59(m，2H)，2.32-2.40(m，3H)，2.16-2.24(m，1H)，1.16-1.75(m，20H)，1.03(s，9H)。

实施例9

磺酰胺片段9d和9g的合成：

步骤A

一个装有一个磁搅拌棒、外加漏斗和氩气入口的干燥的3L 3-颈烧瓶用氩气冲洗，再倒入3-氯丙烷磺酰氯9a(100.48g，0.57mol，1.0当量)。经套管将无水二氯甲烷(900mL)转移至烧瓶中，将该混合物在冰/水浴中冷却并加入叔丁胺(72mL，0.68mol，1.2当量)。将该混合物搅拌15分钟再于45分钟期间内逐滴加入溶于无水二氯甲烷(100mL)中的三乙胺(158mL，1.13mol，2.0当量)溶液并继续搅拌1小时。以二氯甲烷(500mL)稀释该混合物并以1N HCl(3×400ml)和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干以得到呈橙米色的固体9b(107.04g，88％产率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ4.46(s，1H)，3.71(tr，2H)，3.25(tr，2H)，2.31(m，2H)，1.41(s，9H)。

步骤B

一个装有一个磁搅拌棒、氩气入口和两个外加漏斗的干燥的5L 3-颈烧瓶用氩气冲洗并经由套管将无水THF(1.5L)转移至烧瓶内并冷却至-78℃。将化合物9b(96.73g，0.453mol，1.0eq)溶于无水THF(390mL)中并将该溶液转移至其中一个外加漏斗内。将正-丁基锂溶液(2.5M溶于己烷，390mL，0.975mol，2.15当量)转移至另一个外加漏斗中并将外加漏斗中的溶液于4小时期间内同时加至烧瓶中。完全加入后，使反应物加热至室温。一旦内部温度达到～0℃，即通过滴加饱和的NH₄Cl溶液(200mL)终止反应。于真空中去除THF并以CH₂Cl₂(2L)和水(1L)稀释残留物。分离层并将有机层以水(2×1L)和盐水(800mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到呈橙米色固体的化合物9c(77.32g，96％产率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ4.25(s，1H)，2.48(m，1H)，1.42(s，9H)，1.19(m)，1.01(m)。

步骤C

在装有磁搅拌棒和冷凝器的2L烧瓶中加入化合物9c(82.53g，0.466mol，1.0当量)、二氯甲烷(400mL)和三氟醋酸(460mL，5.97mol，13当量)。将该混合物加热回流2小时，使之冷却，蒸发并以CH₂Cl₂共蒸发数次以去除大部分的TFA。将粗产物溶于95∶5CH₂Cl₂∶MeOH和NH₄OH中并以硅胶柱层析(94∶5∶1 CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH)而纯化。得到呈米色固体的化合物9d(46.38g，78％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ6.79(s，2H)，2.54(1H，在DMSO峰下)，0.92(4H)。

步骤D

于固态环丙烷磺酰胺9d(1.5g；12.46mmol)中依序加入：溶于无水二氯甲烷(15mL)中的二-叔丁基-二碳酸酯(3.26g；14.95mmol)、三乙胺(2.6mL；18.65mmol)和二甲基氨基吡啶(76mg；0.622mmol)。将所得溶液于室温下搅拌过夜并接着蒸发至近干燥。以EtOAc稀释残留物，以1N HCl水溶液(3x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干燥以得到呈白色固体的Boc-环丙基磺酰胺产物9e(2.6g；94％)。

步骤E

在溶于无水THF(15mL)的Boc-环丙烷磺酰胺9e(500mg；2.26mmol)的经冷却(-78℃)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.1mL；5.20mmol)并使该混合物于-78℃下搅拌1小时。以1小时的间隔内加入两份碘代甲烷(各280μL；4.52mmol)并使该反应混合物缓缓升温至RT并于RT下搅拌过夜。以1N的HCl水溶液将反应混合物调至pH3并以EtOAc(3x)萃取产物。将合并的EtOAc萃取物以盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干以得到呈淡黄色油的粗烷化产物9f。将该粗制物质经闪式层析在硅胶上以己烷∶EtOAc(9∶1)作为淋洗纯化得到呈黄色油的纯产物(151.8mg；29％)。

步骤F

在溶于二氯甲烷(6mL)的Boc-1-甲基环丙烷磺酰胺9f(151.8mg∶0.65mmol)溶液中加入三氟醋酸(6mL)并将该混合物在RT下搅拌3.5小时。于高真空下蒸发至干以得到呈灰白色蜡状固体的去保护的物质9g(79.1mg，91％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ4.56(s，2H)，1.58(s，3H)，1.43-1.38(m，2H)，0.85-0.80(2H)。

实施例10

化合物301的合成：

在溶于无水DMF(4mL)中的酸(化合物101，实施例3)(125mg；0.16mmol)中加入HATU试剂(72.1mg；0.63mmol)接着滴加DIPEA(138μL；0.79mmol)。将该无色溶液于RT下搅拌1小时(分析性HPLC显示其完全转化成经活化的酯)并加入环丙基磺酰胺9d(实施例7)(76.6mg；0.63mmol)，再于5分钟内逐滴加入DBU(94.5μL，0.63mmol)。使该反应混合物在RT下搅拌过夜。分析性HPLC显示其几乎完全转化成产物。不需后续处理，将该粗制反应混合物通过制备性HPCL(逆相：YMC，Combiscreen ODS-AQ，50×20mm IDS-5micron，120A；λ＝220nm)使用线性梯度和0.06％TFA从6-100％CH₃CN的CH₃CN/H₂O进行纯化，将馏分通过分析HPLC(逆相：YMC，CombiscreenODS-AQ，50×4.6mm IDS-5micron，120A；λ＝220nm)进行分析，将纯的部分合并、浓缩并冻干以得到呈亮黄色不定形固体的化合物301(64.7mg；46％产率)。逆相HPLC均一度(0.06％TFA；CH₃CN∶H₂O)：99％。M.S 892.5(M+H)⁺

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ11.1(s，1H)，8.86(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.65-7.55(m，1H)，7.45-7.32(m，2H)，5.68-5.54(m，2H)，5.11(dd，J＝9.2，18.8Hz，1H)，4.67(d，J＝11.1Hz，1H)，4.54-4.45(m，1H)，4.43(dd，J＝8.0，16.8Hz，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.96(s，3H)，3.95-3.81(m，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.55(s，3H)，2.44-2.26(m，3H)，1.76-0.95(m，21H)，1.26(d，J＝5.7Hz，6H)。

实施例11

化合物302的合成：

将酸(化合物101，实施例3)(100mg，0.127mmol)、N，N-二甲基磺酰胺(18.9mg，0.152mmol)和DIPEA(0.132mL，0.762mmol)溶于DMF(4mL)并于混合物中加入DBU(0.076mL，0.51mmol)。将混合物搅拌5分钟，再加入HATU(58mg，0.152mmol)并持续搅拌12小时。将该反应混合物浓缩并将残留物溶于AcOH中，通过制备性HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ，50×20mm ID S-5micron，120A；220nm)使用线性梯度和0.06％TFA CH₃CN/H₂O进行纯化。将纯的馏份合并、浓缩并冻干以得到呈TF盐的产物化合物302(13.2mg，11.6％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.80(s，1H)，8.91(s，1H)，8.09(d，J～8Hz，1H)，7.63(brs，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.35(brs，1H)，5.54-5.50(m，2H)，5.07(t，J＝9Hz，1H)，4.68(d，J～8Hz，1H)，4.51-4.47(m，2H)，4.10-3.80(m，5H)，2.72(s，6H)，2.69-2.65(m，1H)，2.55(s，3H)，2.44-2.35(m，1H)，2.32-2.25(m，1H)，1.80-1.10(m，29H)

EIMS：(M+H)＝895.6，(M-H)＝893.5

实施例12

NS3-NS4A蛋白酶检测

用于评估本发明化合物的酶催检测说明于WO 00/09543和WO00/59929。

实施例13

细胞基的萤光素酶报导基因HCV RNA复制检测

细胞培养：

如先前所描述(Lohman等人，1999.Science 285：110-113；Vroljik等人，2003J.Virol Methods 110：201-209.)的，建立具有编码一种经修饰萤光素酶报导基因的稳定次基因组HCV复制子(以萤光酶-FMDV2A-新霉素磷酸转移酶融合基因表达)的Huh-7细胞，除了用0.25mg/ml G418筛选复制子细胞。经选细胞的表达的萤光素酶的量直接与HCV复制量相关。称为MP-1细胞的这些细胞，保存于添加有10％FBS和0.25mg/ml新霉素的Dulbecco′s改性的Earle培养基(DMEM)中(标准培养基)。通过胰蛋白酶消化而传代细胞并冷冻于90％FBS/10％DMSO中。检测期间，使用添加有10％FBS，含0.5％DMSO并缺乏新霉素的DMEM培养基(检测培养基)。检测当天，将MP-1细胞经胰蛋白酶消化并于检测培养基中稀释至100000细胞/ml。于黑色96孔ViewPlate^TM(Packard)的各孔中加入100μL。再将该盘于37℃和5％CO₂下培养两小时。

试剂和材料

产品	公司	型号#	贮藏
产品	公司	型号#	贮藏	DMEM	Wisent Inc.	10013CV	4℃
DMSO	Sigma	D-2650	室温	DMEM	Wisent Inc.	10013CV	4℃
DMSO	Sigma	D-2650	室温	Dulbecco′s	PBS Gibco-BRL	14190-136	室温
胎牛血清	Bio-Whittaker	14-901F	-20℃/4℃	Dulbecco′s	PBS Gibco-BRL	14190-136	室温
胎牛血清	Bio-Whittaker	14-901F	-20℃/4℃	遗传霉素(G418)	Gibco-BRL	10131-027	-20℃/4℃
胰蛋白酶-EDTA	Gibco-BRL	25300-054	-20℃/4℃	遗传霉素(G418)	Gibco-BRL	10131-027	-20℃/4℃
胰蛋白酶-EDTA	Gibco-BRL	25300-054	-20℃/4℃	ViewPlate^TM-96，黑色	Packard	6005182	室温
Backing tape，黑色	Packard	6005189	室温	ViewPlate^TM-96，黑色	Packard	6005182	室温
Backing tape，黑色	Packard	6005189	室温	PVDF0.22μM过滤单元	Millipore	SLGV025LS	室温
深孔滴定盘，聚丙烯	Beckman	267007	室温	PVDF0.22μM过滤单元	Millipore	SLGV025LS	室温

试验化合物的制备：

先将溶于100％DMSO的试验化合物在检测培养基中稀释至最终DMSO浓度为0.5％。将该溶液经超声处理15分钟并经0.22μm Millipore过滤器过滤。取适当体积移入聚丙烯深孔滴量盘的第三排内的试验培养基中以得到起始浓度(2x)以进行试验。于第2和4至12排中加入200μL的检测培养基(含有0.5％DMSO)。通过由第3排移取200μL至第4排，再从第4排至第5排，一系列操作至第11排而制备系列稀释液(1/2)。第2排和第12排为无抑制对照。

将试验化合物添加至细胞：

从化合物稀释盘的各孔中取100μL体积转移至细胞盘的相对应的孔内(两排用作“无抑制对照组”)；有十[10]排用作剂量反应)。将细胞培养盘于37℃下，以5％CO₂培养72小时。

萤光酶分析：

培养72小时后，将培养基从96孔检测盘中抽出并在各孔中加入体积为100μL的预热至室温的1X Glo溶解缓冲液(Promega)。将该盘于室温下培养10分钟并偶尔摇动。于盘底放置黑色胶带。于各孔槽中加入100μL的预热至室温的Bright-Glo萤光素酶基质(Promega)接着轻轻混合。在Packard Topcount设备上使用数据模式萤光度(Data ModeLuminescence)(CPS)，以1分钟的计数迟滞及2秒钟的计数时间测定萤光度。

产品	公司	型号#	贮藏
产品	公司	型号#	贮藏	Glo溶解缓冲液	Promega	E266A	4℃
Bright-Glo萤光素酶检测系统	Promega	E2620	-20℃	Glo溶解缓冲液	Promega	E266A	4℃

在培养盘的各孔中的萤光度测定(CPS)是测量在有各种浓度的抑制剂存在下的HCV RNA复制量。以下列公式计算％抑制度：

％抑制度＝100-[CPS(抑制剂)/CPS(对照组)×100]

与Hill模型相适应的非线性曲线应用于抑制-浓度数据，并使用SAS软件(统计软件：SAS Institute，Inc.Cary，N.C.)计算50％有效浓度(EC₅₀)。

实施例14

专一性检测

用以评估此化合物的选择性的专一性分析是说明于WO 00/09543中。

在评估化合物的专一性时，发现可选用式I的化合物，因其对于人类白血球弹性酶和组织蛋白酶B的检测中并不呈现显著的抑制性。

实施例15

药物动力学特性

本发明包含例如在大白鼠经口服制剂5mg/kg后的1小时和2小时时可显示在血浆中可测得量的药物动力学特性的化合物。

更明确地说，下述检测，一种体内经口吸收屏(screen)，可用于测定大白鼠口服后的试验化合物的血浆内的含量：

材料和方法：

1.用于汇集化合物的方法(“药匣筛选”)：

根据结构相似性和物理化学特性将选择的化合物汇集至“药匣”内。建立适用于所有选择化合物的固相萃取法。根据初步试验，将各化合物掺入大白鼠血浆中并以0.5μM的浓度在HPLC或HPLC/MS上进行分析，将HPLC及/或HPLC/MS所得的化合物的滞留时间、离子质量及可能的分离用作3-4种化合物汇集至一“药匣”内的基础。

2.口服载剂及化合物制剂：

各个“药匣”含有3-4种化合物，各化合物为5或4mg/kg。将药匣制成溶于0.5％甲基纤维素水溶液和0.3％的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)中的口服悬浮液。经口注入的剂量体积为10mL/kg。

3.剂量和血浆取样：

将雄性史帕格道立大白鼠(Sprague Dawley rats)在单独的笼中禁食隔夜，但供应10％葡萄糖水溶液。对两只大白鼠各供应“药匣”。于供剂量1小时和2小时后从该二鼠采取血浆样品(～1mL)并汇集以进行萃取及分析。

4.化合物的萃取及分析：

1和2小时时以固相萃取法从各药匣萃取、血浆样品、空白组血浆、掺入化合物各为0.5μM的空白组血浆。以HPLC和HPLC/MS分析样品以供比较之用。基于单个样品浓度为0.5μM的标准估算其血浆浓度值。

结果

于预先筛选的分析中，一些本发明的化合物于经口服后1小时及2小时可于血浆中发现，且其血浆中浓度可高达3.5μM。

化合物的列表

根据本发明和列于表1至3的化合物的IC₅₀值通常等于或低于约50nM且EC₅₀值等于或低于约55nM。

表1

表2

表3

Claims

1.一种式I化合物：

其中W为CH或N，

L¹或L²也任一可为H(但不可同时)；或

L⁰和L¹或

L⁰和L²可与两个与其相连的C-原子共价键合而形成4-、5-或6-员环碳环，其中一个-CH₂-基团和，倘若为5-或6-员环，并不直接彼此相连的一个或两个-CH₂-基团，可各独立地以-O-或NR^a替代以形成杂环，其中R^a为H或(C_1-4)烷基，且其中该碳环或杂环视需要可经(C_1-4)烷基单或双取代；

R²为(C_6或10)芳基或Het，其中Het为一个五-、六-或七-员，饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环，含有一至四个杂原子，其各独立地选自氮、氧和硫，该芳基或Het是经R²⁴取代，

R²⁰选自(C_1-8烷基)、(C_3-7)环烷基和(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，其中所述环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；

R²¹为H或R²⁰如上述定义；且

R²²为H或甲基；

a)其中各所述烷基、环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；且

b)其中各所述烷基、环烷基，和烷基-环烷基可各独立地经选自羟基及O-(C_1-6)烷基的取代基单、或双取代；且

c)其中各所述烷基基团可经卤素单、双或三取代；且

d)其中在各所述环烷基基团为5-，6-或7-员中，一或两个未彼此直接相连的-CH₂-基团可被-O-取代；

R⁴¹为H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基或C(O)-R⁴²，其中R⁴²为(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基或(C_6或10)芳基；

R⁴为H或一至三个位于所述D链的任意碳原子上的取代基，该取代基各独立地选自下列基团：(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤烷基、(C_1-6)烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧基、硫基和(C_1-6)烷硫基；

且

R^c为羟基或-NHSO₂R^S，其中R^S为(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C_1-4)烷基-苯基、(C_1-4)烷基-萘基或(C_1-4)烷基-吡啶基；其各可视需要经硝基单取代；且其各可视需要可经各独立地选自卤素、羟基、氰基、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、O-(C_1-6)烷基、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基和-N((C_1-4)烷基)₂的取代基单、双或三取代，其中(C_1-6)烷基和O-(C_1-6)烷基是视需要经一至三个卤素原子取代；

或R^S为-N(R^N2)(R^N1)，其中R^N1和R^N2各独立地选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、芳基和(C_1-6)烷基-芳基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、芳基和(C_1-6)烷基-芳基各为视需要经一或多个各独立地选自卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基的取代基取代；

或

R^N2和R^N1是与其所键结的氮共同连接，以形成3-至7-员单环性饱和或不饱和的杂环或9-或10-员双环的饱和或不饱和杂环，其各可视需要另外含有一至三个各选自氮、硫及氧的杂原子，且其各可视需要经一或多个各独立地选自卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基的取代基取代；

或其医药上可接受的盐或酯；

但条件是：

当W为N；且

L⁰为H；则L¹或L²中之一为H且另一个L²或L¹为卤素或-O-(C_1-4)烷基；

且

R²为(C_6或10)芳基或Het，其中Het是为一个五-、六-或七-员环，饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环，含有一至四个杂原子，其各独立地选自氮，氧和硫，该芳基或Het是经R²⁴取代，

其中R²⁴是选自H、卤素、(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-NH(C_3-6)环烷基、-NHCOO(C_1-6)烷基、-NHCOO(C_3-6)环烷基、-NHCO(C_1-6)烷基、-NHCO(C_3-6)环烷基和-NHCONR²¹R²²，其中R²¹选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-6)环烷基且R²²是选自H和甲基；且

R³为NH₂或为式-NH-R³¹的基团，其中R³¹是为-C(O)-B、-C(O)-OB或C(O)-NH-B，其中B为视需要经卤素取代的(C_1-6)烷基，或B为(CH₂)_p-(C_3-7)环烷基，其中p为0-4，或B为经环上的C3或C4位置连接的四氢呋喃环；且

D为一个5至9个原子的饱和或不饱和亚烷基链，其可视需要含有一至三个各选自氧和硫的杂原子；且R⁴是为H；

2.如权利要求1的化合物，其中R³选自NH-C(O)-B，NH-C(O)-NH-B和NH-C(O)-O-B，其中B如权利要求1所定义。

3.如上述权利要求1中的1项或多项的化合物，其中D为一个在链的13，14位置上含有一个顺式双键的7-碳亚烷基链。

4.如权利要求1的式(I′)的化合物

其中：

X为O或NH；且B、L⁰、L¹、L²、R²和R^c是如权利要求1中所定义：

但条件是

当L⁰为H；L¹或L²中之一为H且另一L²或L¹为卤素或-O-(C_1-4)烷基；且

R²为(C_6或10)芳基或Het，其中Het为一个五-、六-或七-员的，饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环，含有一至四个杂原子，其各独立地选自氮、氧和硫，该芳基或Het是经R²⁴取代，

B是为视需要经卤素取代的(C_1-6)烷基，或B为(CH₂)_p-(C_3-7)环烷基，其中p为0-4，或B为经在环上的C3或C4位置连结的四氢呋喃环；

5.如前述权利要求中的1项或多项的化合物，其中R²为苯基或Het，其中所述Het选自下列的基因：

和

其中R²⁴是如权利要求1中所定义。

6.如权利要求5的化合物，其中R²为Het，其中所述Het选自下列基团：

和

7.如权利要求1的式IA化合物

其中

B为(C_1-10)烷基、(C_3-7)环烷基或(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，

b)其中各所述烷基、环烷基，和烷基-环烷基可经各独立地选自羟基及O-(C_1-6)烷基中的取代基单、或双取代；且

c)其中各所述烷基基团可经卤素单、双或三取代；且

d)其中在各所述环烷基基团为5-、6-或7-员中，一或两个未彼此直接相连的-CH₂-基团可被-O-取代；

X为O或NH；

L¹或L²任一也可为H(但不可同时)；或

L⁰和L¹或

L⁰和L²可与两个与其相连的C-原子共价键结而形成一个4-、5-或6-员碳环，其中一个-CH₂-基团和，倘若为5-或6-员环，并未直接彼此相连的一个或两个-CH₂-基团，可各单独地以-O-或NR^a替代以形成杂环，其中R^a为H或(C_1-4)烷基，且其中该碳环或杂环视需要经(C_1-4)烷基单或双取代；

R²¹为H或R²⁰如上述定义，

R²²为H或甲基；且

R^c为羟基或-NHSO₂R^S，其中R^S是为(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C_1-4)烷基-苯基、(C_1-4)烷基-萘基或(C_1-4)烷基-吡啶基；其各可视需要以硝基单取代；且其各视需可经独立地选自卤素、羟基、氰基、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、O-(C_1-6)烷基、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基和-N((C_1-4)烷基)₂中的取代基单、双或三取代，其中(C_1-6)烷基和O-(C_1-6)烷基视需要可经一至三个卤素原子取代；

或R^S为-N(R^N2)(R^N1)，其中R^N1和R^N2均各独立地选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、芳基和(C_1-6)烷基-芳基；其中该(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、芳基和(C_1-6)烷基-芳基各视需要可经一或多个各独立选自卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基的取代基取代；或

R^N2和R^N1是与其所键结的氮共同连接，以形成3-至7-员单环的饱和或不饱和的杂环或9-或10-员双环的饱和或不饱和杂环，其各视需要可另外含有一至三个各独立地选自氮、硫及氧中的杂原子，且其各视需要可经一或多个各独立地选自卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基的取代基取代；

或其医药上可接受的盐或酯；

但条件是：

R²⁴选自H、卤素、(C_1-6)烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-NH(C_3-6)环烷基、-NHCOO(C_1-6)烷基、-NHCOO(C_3-6)环烷基、-NHCO(C_1-6)烷基、-NHCO(C_3-6)环烷基和-NHCONR²¹R²²，其中R²¹是选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-6)环烷基且R²²选自H和甲基；且

B为视需要经卤素取代的(C_1-6)烷基，或B为(CH₂)_p-(C_3-7)环烷基，其中p为0-4，或B为通过环上的C3或C4位置连接的四氢呋喃环；

8.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中B选自叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基和1-甲基环己基。

9.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中B为环戊基。

10.如权利要求4～9中的1项或多项的化合物，其中X为O。

11.如权利要求4～9中的1项或多项的化合物，其中X为NH。

12.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中L⁰选自H、-OH、-OCH₃和-N(CH₃)₂。

13.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中L¹和L²各独立地选自：卤素、-CH₃、-C≡CH、-OCH₃、-OC₂H₅、-SMe、-SOMe和SO₂Me，其中L¹或L²可以，但不可同时为H。

14.如权利要求13的化合物，其中L¹为CH₃、-C≡CH、-F、-Cl、Br、-OMe、-SMe或-SO₂Me；且L²为H。

15.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中L⁰为-OCH₃；L¹是为CH₃、-F、-Cl、-Br或-OMe；且L²为H。

16.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中L⁰为H；L¹为CH₃、-C≡CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO₂Me；且L²为H。

17.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中R²⁴选自R²⁰、-NHCOR²⁰、-NHCOOR²⁰、-NHR²¹和-NHCONR²¹R²²，其中

R²⁰选自(C_1-8烷基)、(C_3-7)环烷基和(C_1-3)烷基-(C_3-7)环烷基，其中该环烷基和烷基-环烷基可经(C_1-3)烷基单、双或三取代；且

R²¹为H或R²⁰如上述定义；且

R²²为H或甲基；

18.如权利要求17的化合物，其中R²⁴为-NHCOR²⁰、-NHCOOR²⁰或-NHR²¹。

19.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中R²⁰和R²¹各独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，该环烷基或烷基-环烷基基团各可视需要经甲基或乙基单或双取代。

20.如权利要求19的化合物，其中R²⁰和R²¹各独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基和环戊基甲基。

21.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中R^c是羟基。

22.如前述权利要求中1项或多项的化合物，其中R^c是-NHSO₂R^S

其中R^S为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、萘基、吡啶基、苯基甲基、萘基甲基或吡啶基甲基；

c)其各视需要以选自氯、溴、氰、硝基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、-CO-NH₂、-CO-NHCH₃、-CO-N(CH3)₂、-NH₂、-NH(CH₃)和-N(CH₃)₂的取代基单取代；或

R^S为-N(R^N2)(R^N1)，

其中R^N1和R^N2各独立地选自H、(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-3)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基和(C_1-3)烷基-苯基；其中该(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-3)烷基-(C_3-7)环烷基、苯基和(C_1-3)烷基-苯基是视需要经一、二或三个各独立地选自下列的取代基取代：卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基；或

R^N2和R^N1是与其所结合的氮共同连接以形成一个5或6员单环的杂环，其可为饱和或不饱和，视需要含有另外的一至三个各独立地选自氮、硫和氧的杂原子，且视需要经一、二或三个各独立地选自下列的取代基取代；卤素、(C_1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基、-N((C_1-4)烷基)₂、-CO-NH₂、-CO-NH(C_1-4)烷基、-CO-N((C_1-4)烷基)₂、-COOH和-COO(C_1-6)烷基。

23.如权利要求22的化合物，其中R^c选自-NHSO₂-甲基、-NHSO₂-乙基、-NHSO₂-(1-甲基)乙基、-NHSO₂-丙基、-NHSO₂-环丙基、-NHSO₂-CH₂-环丙基、-NHSO₂-(1-甲基环丙基)、-NHSO₂-环丁基、-NHSO₂-环戊基、-NHSO₂-苯基和-NHSO₂N(CH₃)₂。

24.如权利要求23的化合物，其中R^c选自-NHSO₂-CH₂-环丙基、-NHSO₂-(1-甲基环丙基)和-NHSO₂N(CH₃)₂。

25.如前述权利要求中的1项或多项的式IA化合物：

其中

B为环戊基；

X为O或NH；

L⁰为-OCH₃；L¹为CH₃、-F、-Cl、-Br或-OMe；且L²为H；

甲基、乙基、正丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基和环戊基甲基；且

R^c为羟基。

26.如前述权利要求中1项或多项的式IA化合物：

其中

B为环戊基；

X为O或NH；

L⁰为-OCH₃；L¹为CH₃、-F、-Cl、-Br或-OMe；且L²为H；

R^c为NHSO₂-环丙基、-NHSO₂-(1-甲基环丙基)或-NHSO₂N(CH₃)₂。

27.如前述权利要求中1项或多项的式IA化合物：

其中

B为环戊基；

X为O或NH；

L⁰为H；L¹为CH₃、-C≡CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO₂Me；且

L²为H；

R^c为羟基。

28.如前述权利要求中1项或多项的式IA化合物：

其中

B为环戊基；

X为O或NH；

L⁰为H；L¹为CH₃、-C≡CH、-F、-C1、-Br、-OMe、-SMe或-SO₂Me；且

L²为H；

R^c为NHSO₂-环丙基、-NHSO₂-(1-甲基环丙基)或-NHSO₂N(CH₃)₂。

但其条件为：

当L¹为-F、-Cl、-Br或-OMe；且

甲基、乙基、正丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基；

则R^c不是-NHSO₂-环丙基。

29.如前述权利要求中1项或多项的下式化合物：

其中R²⁴、L⁰、L¹和L²如下表所定义

30.如前述权利要求中1项或多项的下式化合物

其中R²⁴和L¹是如下表所定义

31.如前述权利要求中1项或多项的下式化合物

其中R^S是如下表所定义

32.一种医药组合物，其包含抗C型肝炎病毒有效量的如权利要求1～31的化合物，或其医药上可接受的盐或酯，以及一种医药上可接受的载体或辅剂。

33.如权利要求32的医药组合物，其进一步包含治疗有效量的至少一种其他抗病毒试剂。

34.如权利要求33的医药组合物，其中该抗病毒制剂为利巴韦林。

35.如权利要求33的医药组合物，其中该抗病毒制剂选自另一种抗HCV剂、HCV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。

36.如权利要求35的医药组合物，其中所述另一种抗病毒制剂选自免疫调节剂、其他的HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂和HCV生命周期内的其他标靶的抑制剂中。

37.如权利要求36的医药组合物，其中该免疫调节剂选自α-干扰素和聚乙二醇化(pegylated)α-干扰素。

38.如权利要求36的医药组合物，其中该HCV生命周期内的其他标靶抑制剂是选自下列的抑制剂：螺旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核糖体入口位点(IRES)。

39.一种用于治疗或预防哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法包括对哺乳动物给药以一种抗C型肝类病毒有效量的权利要求1～31中之一或多项的化合物或一种其医药上可接受的盐或酯。

40.一种用以治疗或预防哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，包括对哺乳动物给药的一种抗C型肝炎病毒有效量的按权利要求1～31中1项或多项的化合物或其医药上可接受的盐或酯，并至少一种另外的抗病毒制剂的组合物。

41.如权利要求40的化合物，其中该抗病毒制剂为利巴韦林。

42.如权利要求40的化合物，其中所述另外的抗病毒制剂是选自另外的一种抗HCV剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。

43.如权利要求42的化合物，其中所述其他抗HCV剂是选自免疫调节剂、其他的HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂和HCV生命周期内的其他标靶抑制剂。

44.如权利要求43的化合物，其中该免疫调节剂是选自α-干扰素和聚乙二醇化α-干扰素。

45.如权利要求43的化合物，其中所述HCV生命周期内的其他标靶抑制剂是选自下列的抑制剂：螺旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核糖体入口位点(IRES)。

46.如权利要求1～31的化合物或其医药上可接受的盐或酯的用途，其用于以制造用以治疗或预防哺乳动物的C型肝炎病毒感染的药物。

47.一种抑制C型肝炎病毒复制的方法，其通过将该病毒曝露于C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制量的如权利要求1～31中的1项或多项的化合物，或其医药上可接受的盐或酯。

48.一篇制造的物品，其包含一种可有效治疗HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的组合物及包装材料，该包装材料包含一种标签，其指明该组合物可用以治疗C型肝炎病毒的感染，其中该组合物包含一种如权利要求1～31中1项或多项的化合物，或其医药上可接受的盐或酯。