CN1304416C - 作为c型肝炎抑制剂的杂环三肽 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于(1)化合物：其中R1是羟基或磺酰胺衍生物；R2是叔-丁基或-CH2-C(CH3)3或-CH2-环戊基；R3是叔-丁基或环己基及R4是环丁基，环戊基或环己基；或其药物上可接受的盐，其可用作HCV NS3蛋白酶的抑制剂。

Description

作为C型肝炎抑制剂的杂环三肽
发明领域
本发明是关于一类化合物，其合成方法，组合物及用于治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的方法。具体地，本发明提供新颖肽类似物，含这类似物的药物组合物及使用这类似物以治疗HCV感染的方法。
先前技术
C型肝炎病毒(HCV)是世界上输血后及社会上获得的非-A非-B肝炎的主要病原学的试剂。据估计，世界上有超过二亿人受这病毒的感染。有高百分比的带病毒者变成慢性感染，其中许多发展成慢性肝病，即所谓慢性C型肝炎。而这一群人又成为严重肝疾病如肝硬化，肝细胞癌及导致死亡的肝病的高危险群。
HCV确立病毒持续性的机理及导致慢性肝病高速发展的原因现在还不完全明了。现在还不知道HCV如何与宿主免疫系统相互作用并避开宿主免疫系统。此外，有关避免HCV感染及疾病的细胞及体液免疫反应的作用现在还不确定。据报告，免疫球蛋白可预防输血引起的病毒性肝炎，但疾病控制中心(the Center for Disease Control)现在还没有推荐免疫球蛋白用于此目的。缺乏有效的保护性免疫反应妨碍了疫苗的发展或适宜曝露后的预防手段，所以在近期希望仍寄托于对抗病毒的干扰。
各种临床研究的目的在于确证能有效地治疗受慢性C型肝炎折磨的病人的HCV感染的药剂。这些研究包括使用α-干扰素，单独使用或与其他抗病毒剂组合使用。这些研究显示有相当数目的受试者对这类治疗无反应，也有相当多受试者有不错的反应，发现大部分在治疗完了后有复发。
直到最近，干扰素(IFN)是临床上唯一证明对慢性C型肝炎患者有利的治疗。但其持续反应率仍低，而且干扰素治疗也会引起严重的副作用(即视网膜病变，甲状腺炎，急性胰腺炎，抑郁症)，这些副作用降低了接受治疗病人的生活品质。最近已允许对单独使用IFN无反应的病人组合使用干扰素与病毒唑(ribavirin)。但由IFN所引起的副作用并未因使用此组合治疗而减轻。聚乙二醇化(Pegylated)的干扰素如PEG-Intron及Pegasys能明显地部分指出这些有害的副作用，抗病毒药物仍保留选择口服治疗HCV的方法。
所以，现在需要发展用于治疗HCV的克服现有的药物治疗限制的有效的抗病毒制剂。
HCV是一种B族虫媒病毒科中有包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度约9500个核苷酸，并具有编码约3000个氨基酸的单个大的多蛋白的单个可读框(ORF)。在受感染的细胞内，这种多蛋白由细胞及病毒蛋白酶在多位点裂解以生成结构蛋白及非结构蛋白(NS)。在HCV的情形下，成熟非结构蛋白(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A及NS5B)的增殖是由二种病毒蛋白酶实施。第一种，现在还没有完全了解其特性，在NS2-NS3连接处(以前称NS2/3蛋白酶)裂解；第二种为含于NS3(NS3蛋白酶)的N-端区内的丝氨酸蛋白酶，并引发NS3下游的所有的其后裂解，包括顺式，在NS3-NS4A切割位点，及反式，剩余的NS4A-NS4B，NS4B-NS5A，NS5A-NS5B位点的裂解。NS4A蛋白有多种功能，它起NS3蛋白酶的辅因子的作用，并可能有助于NS3膜及其他病毒复制酶成分的定位。NS3蛋白酶与NS4A的复合形成(complexformation)对所有位点的加工过程(processing events)，增进蛋白水解效率似乎是必需的。NS3蛋白也展现核苷三磷酸酶及RNA解旋酶活性。NS5B是一种涉及HCV复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。
发展抗病毒制剂的一般策略是钝化(inactivate)主要用于病毒复制所必需的病毒编码的酶。
下面是最近几年的揭示HCV NS3蛋白酶抑制肽类似物的专利申请案，这些HCV NS3蛋白酶抑制肽类似物在结构上不同于本发明化合物：GB2,337,262；JP 10298151；JP 11126861；JP 11292840；JP 20001-103993；US6,159,938；US 6,187,905；WO 97/43310；WO 98/17679；WO 98/22496；WO98/46597；WO 98/46630；WO 99/38888；WO 99/50230；WO 99/64442；WO99/07733；WO 99/07734；WO 00/09543；WO 00/09558；WO 00/20400；WO00/59929；WO 00/31129；WO 01/02424；WO 01/07407；WO 01/16357；WO01/32691；WO 01/40262；WO 01/58929；WO 01/64678；WO 01/74768；WO01/77113；WO 01/81325；WO 02/08187；WO 02/08198；WO 02/08244；WO02/08251；WO 02/08256；WO 02/18369；WO 02/60926及WO 02/79234。
本发明的一个优点是本发明提供三肽化合物，其抑制C型肝炎病毒复制所必需的NS3蛋白酶。
本发明一方面的另一优点是这些化合物特异性地抑制NS3蛋白酶而对其他丝氨酸蛋白酶如人白细胞弹性蛋白酶(HLE)，猪胰弹性蛋白酶(PPE)，或牛胰凝乳蛋白酶，或半胱氨酸蛋白酶如人肝组织蛋白酶B(Cat B)并不显示明显的抑制活性。此外，这些化合物在细胞培养物内是有活性的，在活体内也有良好药物动力学性质。
本发明又一优点是其所提供的化合物是对哺乳动物有经口的生物可利用率。
发明内容
本发明范围内包括式(1)化合物：
其中R1是羟基或NHSO2R1A；其中R1A是(C1-8)烷基，(C3-7)环烷基或{(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基}，其全部视需要可以卤素，氰基，硝基，O-(C1-6)烷基，酰氨基，氨基或苯基进行1至3次取代，或R1A是C6或C10芳基，其视需要可以卤素，氰基，硝基，(C1-6)烷基，O-(C1-6)烷基，酰氨基氨基或苯基进行1至3次取代；R2是叔-丁基，-CH2-C(CH3)3或-CH2-环戊基；R3是叔-丁基或环己基及R4是环丁基，环戊基或环己基；或其医药上可接受的盐。
本发明范围内包括药物组合物，其含有抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物或其药物上可接受的盐，及与其混合的医药上可接受的载剂介质或助剂。
根据本发明一个实施方案，本发明药物组合物还含有干扰素(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)，或病毒唑(ribavirin)，或一种或多种其它抗-HCV制剂，或以上诸剂的任何组合物。
本发明另一重要方面包括通过对哺乳动物给予抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物，其药物上可接受的盐，或上述组合物，单独给予或与一或多种干扰素(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)，或病毒唑，或一种或多种其他抗-HCV剂组合给予或分别给予而治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法。
本发明另一重要方面包括通过对哺乳动物给予抗C型肝炎病毒有效量的式I化合物，其药物上可接受的盐，或上述组合物，单独给予或与一种或多种干扰素(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)，或病毒唑，或一种或多种其他抗-HCV剂组合给予或分别给予以预防哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法。
本发明范围还包括式I化合物的用途，如本文所述，它用于制造用于治疗或预防C型肝炎病毒感染的药物。
实施方案
定义
如本文所用，使用下述定义除非另有说明：
在涉及各实施例时，(R)或(S)是用于表示式I化合物取代基的绝对构形或不对称中心，这表示是用于整个化合物的说明而不是只用于取代基或不对称中心的说明。
本文所用的“P1，P2及P3”是指从肽类似物C-端开始延伸至N-端的氨基酸残基的位置(即P1是指从C-端开始的第1位，P2是指从C-端开始的第2位，依此类推)(见Berger A.& Schechter I.，Transactions of the Royal SocietyLondon series  B257，249-264(1970))。
本文所用的“(1R，2S)-乙烯基-ACCA”是指下式化合物：
Figure C0380616100081
即，(1R，2S)1-氨基-2-乙烯基环丙基羧酸。
本文所用的“(C1-6)烷基”一词，不管单独使用或与另一取代基组合使用，是指含1至6个碳原子的非环的直链或支链烷基取代基，包括，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基及己基。同样，“(C1-8)烷基”是指含1至8个碳原子的非环的直链或支链烷基取代基，例如辛基。
本文所用的“(C3-7)环烷基”一词，不管单独使用或与另一取代基组合使用，是指含3至7个碳原子的环烷基，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基及环庚基。
本文所用的“{(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基}”一词，是指含3至7个碳原子的环烷基，直接键合到含1至6个碳原子的亚烷基上；例如环丙基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基及环庚基丙基。在R4A是{(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基}时，这基团是通过(C1-6)烷基(即亚烷基部分)而连接到SO2基上。
本文所用的“C6或C10芳基”一词，不论单独使用或与其他基团组合使用，是指含6个碳原子的芳香族单环基团或含10个碳原子的芳香族双环基团。例如芳基包含苯基，1-萘基或2-萘基。
本文所用的“O-(C1-6)烷基”一词，不论单独使用或与其他基团组合使用，是指-O-(C1-6)烷基，其中烷基的定义如上述，含至多六个碳原子，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基及1，1-二甲基乙氧基。后一基团一般称作叔-丁氧基。
本文所用的“卤素”一词是指选自溴、氯、氟、或碘的卤素取代基。
本文所用的“药物上可接受的盐”一词是指式(1)化合物的盐，其在正确的医学判断范围内，适用于与人及低等动物的组织相接触而无不适当的毒性，刺激性，过敏反应等，与合理的利益/风险比相匹配，一般是水溶性或油溶性，或是易分散的，在其使用上是有效的。此词包括药物上可接受的酸加成盐及药物上可接受的碱加成盐。适宜的盐的表见于：S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977， 66，1-19页，今全文附上供参考。
“药物上可接受的酸加成盐”一词是指保持生物有效性及游离碱的性质，并且其不是生物上或其他方面不需要的，其与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸，磷酸等，及有机酸如醋酸，三氯醋酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，肉桂酸，柠檬酸，二葡糖酸，乙烷磺酸，谷氨酸，乙醇酸，甘油基磷酸，半硫酸，己酸，甲酸，富马酸，2-羟基乙烷磺酸(羟乙磺酸)，乳酸，羟基马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，三甲基苯磺酸，甲烷磺酸，萘磺酸，烟酸，2-萘磺酸，草酸，双羟萘酸，果胶酯酸，苯基醋酸，3-苯基丙酸，新戊酸，丙酸，丙酮酸，水杨酸，硬脂酸，丁二酸，对氨基苯磺酸，酒石酸，对-甲苯磺酸，十一碳烷酸等所成的盐。
“药物上可接受的碱加成盐”一词是指保持生物有效性及游离酸的性质，并且其不是生物上或其他方面不需要的，其是与无机碱如氨或铵或金属阳离子如钠，钾，锂，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐所形成的盐。特佳的是铵，钾，钠，钙，及镁盐。由药物上可接受的有机的非毒性的碱衍生的盐包括伯，仲，及叔胺，季铵化合物，经取代的胺，包括天然的经取代的胺，环胺及碱离子交换树脂，如甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，异丙基胺，三丙基胺，三丁基胺，乙醇胺，二乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙基氨基乙醇，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，海巴明(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，亚乙基二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，四甲基铵化合物，四乙基铵化合物，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二环己基胺，二苄基胺，N，N-二苄基苯乙胺，1-二苯羟甲胺，N，N′-二苄基亚乙基二胺，聚胺树脂等所形成的盐。特佳的有机无毒性的碱是异丙基胺，二乙基胺，乙醇胺，三甲基胺，二环己基胺，胆碱及咖啡因。
本文所用的“抗病毒剂”一词是指有效抑制哺乳动物内病毒生成及/或复制的制剂(化合物或生物制剂)。这包括干扰哺乳动物内病毒生成及/或复制必需的宿主或病毒机制的制剂。抗病毒剂包括，例如，病毒唑，金钢烷胺，VX-497(merimepodib，Vertex Pharmaceuticals)，VX-498(Vertex Pharmaceuticals)，Levovirin，Viramidine，Ceplene(maxamine)，XTL-001及XTL-002(XTLBiopharmaceuticals)。
本文所用的“其他抗-HCV剂”一词是指减少或预防有关C型肝炎疾病症状进展的制剂。此类制剂可选自：抗病毒剂，免疫调节制剂，HCV NS3蛋白酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂或HCV生命周期中另一目标的抑制剂。
本文所用的“免疫调节剂”一词是指有效增强或提高哺乳动物免疫系统反应的制剂(化合物或生物制剂)。免疫调节剂包括，例如，I类干扰素(如α-，β，δ-及ω-干扰素，τ-干扰素，共有区干扰素及脱唾液酸干扰素(asialo-interferons))，II类干扰素(如γ-干扰素)及聚乙二醇化干扰素。
本文所用的“HCV NS3蛋白酶抑制剂”一词是指有效抑制哺乳动物HCVNS3蛋白酶的功能的制剂(化合物或生物制剂)。HCV NS3蛋白酶抑制剂包括例如，在WO 99/07733，WO 99/07734，WO 00/09558或WO 00/09543或WO00/59929或WO 02/060926中所述的化合物，Boehringer Ingeheim临床候补确证的BILN20b1，及Vertex/Eli Lilly预发展候补确证的VX-950或LY-570301的化合物。特别是在WO 02/060926中第224-226页的表中所公开的化合物#2，3，5，6，8，10，11，18，19，29，30，31，32，33，37，38，55，59，71，91，103，104，105，112，113，114，115，116，120，122，123，124，125，126和127，可和本发明化合物组合使用。
本文所用的“HCV聚合酶抑制剂”一词是指有效抑制哺乳动物内的HCV聚合酶的功能的制剂(化合物或生物制剂)，这包括，例如，HCV NS5B聚合酶抑制剂。HCV聚合酶抑制剂包括非核苷，例如，描述于以下的化合物：
-US申请No 10/198680，相当于PCT/CA02/01127，两者在2002，7，18日申请(Boehringer Ingelheim)
-US申请No 10/198384，相当于PCT/CA02/01128，两者在2002，7，18日申请(Boehringer Ingelheim)
-US申请No 10/198259，相当于PCT/CA02/01129，两者在2002，7，18日申请(Boehringer Ingelheim)
-WO 02/00846A1和WO 02/100851A2(两者为Shire)
-WO 01/85172A1和WO 02/098424A1(两者为GSK)
-WO 00/06529和WO 02/06246A1(两者为Merck)
-WO 01/47883和WO 03/000254(两者为日本Tobacco)
-EP 125628A2(Agouron)
又其它的HCV聚合酶抑制剂也包括核苷类似物，例如，这些化合物描述在：
-WO 01/90121A2(Idenix)
-WO 02/029903A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)和
-WO 02/057287 A2和WO 02/057425A2(两者为Merck/lsis)
HCV聚合酶抑制剂的具体实施例包括JTK-002、JTK-003和JTK-109(日本Tobacco)。
本文所用的“HCV生活周期中另一目标的抑制剂”是指有效抑制哺乳动物内HCV生成及/或复制而不抑制HCV NS3蛋白酶功能的制剂(化合物或生物制剂)。这包括干扰在哺乳动物内生成及/或HCV复制所需的寄主或HCV病毒机制的制剂。HCV生活周期内另一目标的抑制剂包括，例如，抑制选自解旋酶、HCV NS2/3蛋白酶及内部核糖体进入位点(IRES)中的目标的制剂。HCV生活周期内另一目标的抑制剂的具体实例包括ISIS-14803(ISISPharmaceuticals)。
本文所用的“HIV抑制剂”一词是指有效抑制哺乳动物内HIV生成及/或复制的制剂(化合物或生物制剂)。这包括干扰哺乳动物内HIV的生成及/或复制所需的寄主或病毒机制的制剂。HIV抑制剂包括，例如，核苷抑制剂，非核苷抑制剂，蛋白酶抑制剂，融合抑制剂及整合酶抑制剂。
本文所用的“HAV抑制剂”一词是指有效抑制哺乳动物内HAV生成及/或复制的制剂(化合物或生物制剂)。这包括干扰哺乳动物内HAV的生成及/或复制所需的寄主或病毒机制的制剂。HAV抑制剂包括A型肝炎疫苗，例如，Havrix(GlaxosSmithKline)，VAQTA(Merck)及Avaxim(Aventis Pasteur)。
本文所用的“HBV抑制剂”一词是指有效抑制哺乳动物内HBV生成及/或复制的制剂(化合物或生物制剂)。这包括干扰哺乳动物内的HBV的生成及/或复制所需的寄主或病毒机制的制剂。HBV抑制剂包括，例如，抑制HBV病毒DNA聚合酶的制剂或HBV疫苗。HBV抑制剂的具体实例包括拉米夫定(Lamivudine)(Eprivir-HBV)，阿德福韦地匹福西(Adefovir Dipivoxil)，恩替卡韦(Entecavir)，FTC(Coviracil)，DAPD(DXG)，L-FMAU(Clevudine)，AM365(Amrad)，Ldt(Telbivudine)，monoval-LdC(Valtorcitabine)，ACH-126，443(L-Fd4C)(Achillion)，MCC478(Eli Lilly)，Racivir(RCV)，Fluoro-L及D核苷，Robustaflavone，ICN 2001-3(ICN)，Bam 205(Novelos)，XTL-001(XTL)，亚氨基-Sugars(Nonyl-DNJ)(Synergy)，HepBzyme；及免疫调节剂产物如：干扰素α2b，HE2000(Hollis-Eden)，Theradigm(Epimmune)，EHT899(Enzo Biochem)，胸腺素α-1(Zadaxin)，HBV DNA疫苗(PowderJect)，HBV DNA疫苗(Jefferon Center)，HBV抗原(OraGen)，BayHep B(Bayer)，Nabi-HB(Nabi)及抗B型肝炎(Cangene)；及HBV疫苗产物如：Engerix B，Recombivax HB，GenHevac B，Hepacare，Bio-Hep B，TwinRix，Comvax，Hexavac。
本文所用的“I类干扰素”是指选自全部结合到I型受体的干扰素。这包括天然的及合成的I类干扰素。I类干扰素的实例包括α-，β-，ω-干扰素，τ-干扰素，共有区干扰素，脱唾液酸干扰素。
本文所用的“II类干扰素”是指选自全部结合到II型受体的干扰素。II类干扰素的实例包括γ-干扰素。
此类制剂中优选的实例如下：
·抗病毒剂：病毒唑及金钢烷胺；
·免疫调节剂：I类干扰素，II类干扰素及聚乙二醇化干扰素；
·HCV生活周期中另一目标的抑制剂，其抑制目标是选自：NS3解旋酶，HCV NS2/3蛋白酶或内部核糖体进入位体(IRES)；
·HIV抑制剂：核苷抑制剂，非核苷抑制剂，蛋白酶抑制剂，融合抑制剂及整合酶抑制剂；或
·HBV抑制剂：抑制HBV病毒DNA聚合酶的制剂，或是HBV疫苗。
如前所述，可考虑组合治疗，其中是将式(1)化合物，或其药物上可接受的盐与至少一种另外的制剂一起给予，该另外的制剂是选自：抗病毒剂，免疫调节剂，另一种HCV NS3蛋白酶的抑制剂，HCV聚合酶的抑制剂，另一种HCV生活周期内目标的抑制剂，HIV抑制剂，HAV抑制剂及HBV抑制剂。此类制剂的实例见以上定义段所述。这些另外的制剂可与本发明化合物组合制成单一药物剂型。或者，这些另外的制剂可作为多种剂型的一部分而分开给予病人，例如，使用试剂盒。这种另外的制剂对病人可在给予式(1)化合物，或其医药上可接受的盐，之前、同时或之后给药。
本文所用的“治疗”一词是指给予本发明化合物或组合物以减轻或排除C型肝炎疾病症状及/或减少病人病毒载量。
本文所用的“预防”一词是指在个体曝露于病毒后但尚未出现症状前，和/或在血中检查出病毒前，给予本发明化合物或组合物。
优选实施方案
优选地是，上述式I化合物，其中R1是羟基，NHSO2Me，NHSO2-环丙基或NHSO2Ph。更佳R1是NHSO2Me或羟基。最佳R1是羟基。
优选的上述式I化合物，其中R2是叔-丁基或CH2-C(CH3)3。更优选的R2是CH2-C(CH3)3。
R3优选的是叔-丁基。
优选地上述式I化合物，其中R4是环戊基或环己基。更佳的R4是环戊基。
更佳的上述式I化合物，其中R1是羟基，R2是CH2-C(CH3)3，R3是叔-丁基及R4是环戊基。
更佳的上述式I化合物，其中R1是羟基，R2及R3各为叔-丁基及R4是环戊基。
更佳的上述式I化合物，其中R1是羟基，R2是CH2-C(CH3)3，R3是环己基及R4是环戊基。
更佳的上述式I化合物，其中R1是羟基，R2是CH2-C(CH3)3，及R3及R4各为环己基。
更佳的上述式I化合物，其中R1是羟基，R2是环戊基甲基，R3是叔-丁基及R4是环丁基。
更佳的上述式I化合物，其中R1是羟基，R2是CH2-C(CH3)3，R3是叔-丁基及R4是环丁基。
更佳的上述式I化合物，其中R1是NHSO2Me，R2是CH2-C(CH3)3，R3是叔-丁基及R4是环戊基。
更佳的上述式I化合物，其中R1是NHSO2Ph，R2是CH2-C(CH3)3，R3是叔-丁基及R4是环戊基。
根据另一实施方案，本发明的药物组合物可另外含有另一抗-HCV剂。抗-HCV剂的实例包括α-，β，δ-，γ-，τ-或ω-干扰素，病毒唑及金钢烷胺。
根据又一实施方案，本发明的药物组合物还可含有另一HCV NS3蛋白酶抑制剂。
根据又一实施方案，本发明的药物组合物还可另外含有HCV聚合酶抑制剂。
根据再一实施方案，本发明的药物组合物还可含有HCV生活周期中其他目标的抑制剂，包括，但不限于，解旋酶，NS2/3蛋白酶或内部核糖体进入位点(IPES)的抑制剂。
本发明的药物组合物可经口，肠胃外或经植入的储存器给予。优选的是口服或以注射给药。本发明的药物组合物可含任何习用的无毒性药物可接受的载剂，助剂或赋形剂。在某些情形下，调配物的pH可用药物上可接受的酸、碱或缓冲剂进行调整以增强已调配的化合物或其投送形式的稳定性。本文所用的肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜腔内，胸骨内，鞘膜内及病灶内注射或输液技术。
本发明的药物组合物可以是以灭菌注射制剂形式，例如灭菌的可注射的水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据现有技术中已知技术使用适宜的分散剂或湿润剂(如吐温80)及悬浮剂进行调配。
本发明的药物组合物可以是以任何口服可接受的剂型给药，包括但不限于，胶囊，片剂及水性悬浮液与溶液。在口服用片剂时，一般使用的载剂包括乳糖及玉米淀粉。也可加入滑润剂如硬脂酸镁。以胶囊形式口服时，可用的稀释剂包括乳糖及干玉米淀粉。在以水性悬浮液口服时，将活性成分与乳化剂或悬浮剂组合。如有必要，可加某些甜味剂及/或矫味剂及/或增色剂。
供上述调配物及组合物用的其他适宜的赋形剂或载体可参见标准药物文献，例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，The Science and Practice ofPharmacy，19th Ed.Mack Publishing Company，Easton，Penn.，(1995)。
本文所述的蛋白酶抑制剂的剂量是约每天每公斤体重0.01至约100毫克之间，优选是约每天每公斤体重0.1至约50毫克，以用于预防及治疗由HCV引起的疾病的单一治疗。一般本发明的药物组合物可每天给予约1至约5次，或是以连续输液给予。此种给予可用作慢性和急性治疗。可与载剂物质组合制成单一剂型的活性成分的量可视要治疗的宿主及具体给药的方式而变化。一般制剂可含有约5％至约95％活性化合物(重量/重量)。优选是此种制剂含有约20％至约80％活性化合物。
精于本技术的应理解，可能需较上述剂量更低或更高的剂量。对具体病人所需的具体剂量及治疗方案可取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康情况，性别，饮食，给药时间，排泄速度，药物组合，感染的严重性及感染的过程，病人对感染的倾向及治疗医生的判断。一般而言，治疗是以较肽的适度剂量更小的剂量开始。此后，剂量是以小幅度增加直至环境下达到适当的效果。一般而言，化合物最需要的是以产生抗病毒有效而不产生不良副作用的浓度给药。
当本发明组合物包含式1化合物及一种或多种其他治疗剂或预防剂时，化合物及另外的制剂两者将以约10至100％的剂量存在，较佳是在单一治疗方案中所通常给予的剂量的约10至80％。
当这些化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的载剂一起调配时，所得组合物可对哺乳动物，如人以体内给药，以抑制HCV NS3蛋白酶或治疗或预防HCV病毒感染。这种治疗也可使用本发明化合物与其他制剂组合而达到，这些制剂包括，但不限于，α-，β，δ-，ω-，τ-或γ-干扰素，病毒唑，金钢烷胺；其他HCV NS3蛋白酶抑制剂；HCV聚合酶抑制剂；HCV生活周期内的其他目标的抑制剂，包括但不限于解旋酶，NS2/3蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂；或其组合物。这些另外的制剂可与本发明化合物制成单一剂型。或者，这些另外的制剂可作为多剂型的一部分而分开给予哺乳动物。
因此，本发明另一实施方案是提供一种通过给予式I化合物而抑制哺乳动物内HCV NS3蛋白酶活性的方法。
在优选的实施方案中，这方法用于降低感染哺乳动物的C型肝炎病毒的NS3蛋白酶活性的方法。
如果药物组合物只含本发明化合物作为活性成分，这种方法还可包括对哺乳动物给予选自免疫调节剂，抗病毒剂，HCV NS3蛋白酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂；或HCV生活周期其它目标的抑制剂如解旋酶，NS2/3蛋白酶或IRES的抑制剂的步骤。这种另外制剂可在给予本发明组合物之前、同时、或之后给予哺乳动物。
本文所述式I化合物也可用作实验室试剂。本发明化合物也可用于治疗或预防物料的病毒污染，并因此减少接触此种物料(例如血液，组织，外科器材及衣物，实验室仪器及衣物，血液收集设备及物料)的实验室或医务人员或病人的病毒感染的危险性。
本文所述式I化合物也可用作研究试剂。式I化合物也可用作正面对照以确认指定的细胞基的检测或活体内外的病毒复制检测。
本发明其他详情以下述实施例说明，应理解这些实施例并不限制所附权利要求的范围。
                             实施例
温度以摄氏度表现。除非另有说明，溶液百分比以重量/容积关系表示，溶液比以容积/容积关系表示。核磁共振(NMR)谱以Bruker 400 MHz分光光度计记录；化学位移(δ)以每百万分的份数报告。闪色层法以硅胶(SiO2)根据Still氏闪色层技术进行(W.C.Still等人.，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923)。
实施例中所用缩写包括：DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；DIEA：二异丙基乙基胺；DIPEA：二异丙基乙基胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶；EtOAc：醋酸乙酯；HATU：[O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿六氟磷酸盐]；HPLC：高效液体色层法；MS：质谱(MALDI-TOF：基质强制激光解吸电离-飞行时间(MatrixAssisted Laser Disorption Ionization-Time of Flight)；FAB：快原子轰击(FastAtom Bombardment)；Me：甲基；MeOH：甲醇；Ph：苯基；R.T.：室温(18至22℃)；叔-丁基或t-丁基：1，1-二甲基乙基；Tbg：叔-丁基甘氨酸：叔-亮氨酸；TFA：三氟醋酸；及THF：四氢呋喃。
式(I)化合物的合成：
一般而言，式I化合物及其中间体，是以已知方法使用已知适于反应物的反应条件下制备。数种这类方法公开于WO 00/09543，WO 00/09558及美国专利6,323,180，一并附上供参考。
硫脲的制备
硫脲2a的制备
Figure C0380616100171
将硫脲(5.0克，66毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)内，加入叔-丁基乙酰氯(8.88克，66毫摩尔)。将混合物回流加热14小时以得到黄色溶液。将混合物浓缩至干，残余物分配在EtOAc及饱和NaHCO3之间。将黄色有机相在MgSO4上干燥，过滤及浓缩，得黄色固体。将这固体溶于最少量的EtOAc内，用己烷研磨，得2a，呈白色固体(8.52克；75％)。M.S.(电喷)：173(M-H)-175(M+H)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：99％。
硫脲2b的制备
Figure C0380616100172
以上述方法并用商业上可购得的环戊基乙酰氯代替叔-丁基乙酰氯，得硫脲2b。
中间体3的合成
氨基甲酸酯3a的制备
Figure C0380616100181
将四氢呋喃(350毫升)加入装有碳酸环戊基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(9.00克；39.6毫摩尔)及叔-亮氨酸(6.24克；47.5毫摩尔)的烧瓶内形成悬浮液。在强烈搅拌下加蒸馏水(100毫升)。有少量固体未溶解。然后加入三乙基胺(16.6毫升；119毫摩尔)，生成均质溶液，再于室温下搅拌。2.5小时后，蒸发THF，水性残余物用水(100毫升)稀释，加入1N NaOH(25毫升至最终pH＞10)使反应物成碱性。该溶液用EtOAc(2×200毫升)洗，所得水相用1NHCl(约70毫升，最终pH＜2)酸化。该混浊溶液用EtOAc(200+150毫升)萃取。萃取物用MgSO4干燥及蒸发，得化合物3a，呈白色固体(8.68克)。
氨基甲酸酯3b，3c及3d的制备
按上述方法使用适宜的叔-丁基甘氨酸，或环己基甘氨酸及碳酸环丁基，环戊基，或环己基酯2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯的组合物制得以下氨基甲酸酯：
Figure C0380616100182
中间体5的制备
中间体5a的制备
Figure C0380616100183
将α-溴酮4(3.61克；5.71毫摩尔)与硫脲2a(1.09克；6.28毫摩尔)于异丙醇(140毫升)内混合，将此黄色溶液置于70℃的预热油浴内1.5小时。将溶液冷至室温，蒸发至干。将残余物溶于EtOAc内。此EtOAc溶液用饱和NaHCO3(2x)，水(2x)及盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)及蒸发，得产物，呈橙棕色泡沫体。在7∶3的己烷∶EtOAc中进行闪柱色谱处理，除去少量极性杂质，再在6∶4的己烷∶EtOAc中进行闪色谱处理，得纯产物，呈浅黄色固体(3.05克；76％)。M.S.(电喷)：706.3(M-H)-708.4(M+H)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：99％。
硫脲5b的制备：
按上述方法使用硫脲2b代替硫脲2a，制得对应的中间体5b：
中间体5c的制备：
按上述方法使用商业上可购得的硫脲代替硫脲2a，制得对应的中间体5c：
Figure C0380616100192
实施例1
化合物100的合成
步骤1：中间体6a的制备
将Boc-二肽5a(3.05克；4.31毫摩尔)溶于4N HCl/二烷(22毫升)内。于室温搅拌30分钟后，沉淀出HCl盐。加入MeOH(2毫升)溶解沉淀物。2小时后，将反应混合物蒸发至干。将所得HCl盐溶于DCM(22毫升)内，加入DIEA(3.0毫升；17.24毫摩尔)；氨基甲酸酯3a(1.15克；4.47毫摩尔)及HATU(1.72克；4.516毫摩尔)。此溶液于室温搅拌6小时。然后将混合物用EtOAc稀释，此溶液用饱和NaHCO3(2x)，水(2x)及盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发，得化合物6a，呈黄色固体。进行闪柱色谱处理，先用己烷∶EtOAc 7∶3洗脱，再用6∶4己烷∶EtOAc洗脱，得纯Me-酯6a，呈白色泡沫体(3.25克；90％)。M.S.(电喷)：831.4(M-H)-833.4(M+H)+855.4(M+Na)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：98％。
步骤2：酯的水解
化合物100
将甲基酯6a(3.24毫克；3.89毫摩尔)溶于THF(40毫升)及MeOH(20毫升)中，并加入LiOH水溶液(1.63毫克；38.9毫摩尔，在25毫升水中)。将此黄色反应混合物搅拌5.5小时，然后浓缩，得灰白色悬浮液。将此悬浮液溶于EtOAc及由去离子水所制成盐水内。所得溶液pH通过加入1N HCl而调整至6。分离各层，并将水层再用EtOAc(2x)萃取。合并的EtOAc萃取物用去离子水(2x)，去离子水制成的盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发，制得化合物100，为淡黄白色固体(3.02克；95％产出率)。
转化为Na盐
将中性化合物100(1.22克；1.49毫摩尔)溶于MeOH(30毫升)内并加入1当量0.01N NaOH(14.85毫升)，无产物沉淀，将此澄清黄色溶液浓缩，用去离子水稀释，冰冻并冻干，得产物(Na盐)，呈黄白色无定形固体(1.24克；99％产出率)。
Na盐：MW：840.98             C42H53N6O9SNa
M.S.(电喷)：817.3(M-H)-819.4(M+H)+841.4(M+Na)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约6∶1旋转异构体混合物：δ8.11-7.65(m，4H)，7.33(bs，1H)，7.18-6.97(m，2H)，6.36-6.08(m，1H)，5.55-5.33(m，1H)，4.98(d，J＝18.0Hz，1H)，4.85(bs，1H)，4.80(d，J＝10.4Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.22-4.02(m，2H)，3.92(s，3H)，2.72-2.45(m，1H)，2.50(DMSO下，s，2H)，2.40-2.26(m，1H)，1.89-1.43(m，9H)，1.37-1.30(m，1H)，1.30-1.12(m，1H)，1.03 &0.90(2xs，9H)，0.98 & 0.94(2xs，9H)。
实施例2
化合物101的制备
Figure C0380616100211
根据实施例1第一步骤所述相同程序，使用Boc-二肽5c代替5a，制得化合物6b。
将化合物6b(70毫克；0.095毫摩尔)溶于2毫升DCM内，相继用DIEA(0.045毫升，0.26毫摩尔)及新戊酰氯(0.015毫升，0.12毫摩尔)处理。于40℃搅拌1小时后，再加新戊酰氯(0.015毫升，0.12毫摩尔)再继续搅拌2小时。将溶液浓缩后，残余物溶于EtOAc内。此溶液用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)及浓缩，得82毫克粗制化合物6c，直接使用不必纯化。
用甲基酯衍生物6c按实施例1的步骤2方法进行水解，并通过制备用HPLC，使用YMC Combi-Prep.ODS-AQ柱，50×20毫米，ID，S-5微米，120A，由2至100％AcCN/水(0.06％TFA)线性梯度方案而纯化。
以分析用HPLC分析各部分，合并纯的部分，浓缩并冷冻冻干，制得化合物101，呈三氟醋酸盐：
                         化合物101
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体混合物， 主异构体描述；δ8.56(s，1H)，8.40-8.22(m，1H)，8.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(bs，1H)，7.52(bs，1H)，7.24-7.15(m，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，5.78-5.67(m，1H)，5.61-5.53(m，1H)，5.19(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.09-5.03(m，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.49-4.39(m，2H)，4.11-3.92(m，2H)，3.95(s，3H)，2.62-2.53(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.72-1.25(m，10H)，1.30(s，9H)，0.97(s，9H)。M.S.(电喷)：803.3(M-H)-805.3(M+H)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：97％。
实施例3
化合物102的制备
根据实施例1所述程序，用氨基甲酸酯3d代替3a，并通过制备用HPLC按实施例2所述纯化最终化合物，得化合物102，呈三氟醋酸盐：
Figure C0380616100222
                        化合物102
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约90∶10旋转异构体混合物，主异构体描述；δ12.37(s，1H)，8.54(m，1H)，8.40-8.06(m，2H)，7.67-7.40(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.13(m，1H)，5.77-5.65(m，1H)，5.62-5.49(m，1H)，5.23-5.16(m，1H)，5.10-5.03(m，1H)，4.57-4.37(m，3H)，4.03-3.88(m，2H)，3.94(s，3H)，2.64-2.54(m，1H)，2.41(s，2H)，2.37-2.22(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.79-1.21(m，16H)，1.17-0.85(m，5H)，1.04(s，9H)。(M.S.(电喷)：843.5(M-H)-845.4(M+H)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：99％。
实施例4
化合物103的制备
                            化合物103
根据实施例1所述程序，用氨基甲酸酯3c代替3a，并通过制备用HPLC按实施例2所述纯化最终化合物，得化合物103，呈三氟醋酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体混合物，主异构体描述；δ12.35(s，1H)，8.52(m，1H)，8.43-8.06(m，2H)，7.67-7.41(m，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.11(m，1H)，5.77-5.65(m，1H)，5.62-5.48(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.10-5.03(m，1H)，4.52-4.38(m，2H)，4.15-4.05(m，1H)，4.03-3.89(m，2H)，3.94(s，3H)，2.63-2.52(m，1H)，2.41(s，2H)，2.35-2.23(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.81-1.41(m，11H)，1.38-0.86(m，12H)，1.04(s，9H)。(M.S.(电喷)：857.5(M-H)-859.4(M+H)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：99％。
实施例5
化合物104的制备
Figure C0380616100232
                        化合物104
根据实施例1所述程序，用氨基甲酸酯3b代替3a，用Boc-二肽5b代替5a，并通过制备用HPLC按实施例2所述纯化最终化合物，得化合物104，呈三氟醋酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，约3∶1旋转异构体混合物；δ8.02(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝7.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.5，8.2Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.2，9.2Hz，1H)，6.29-6.08(m，1H)，5.54-5.32(m，1H)，4.99(d，J＝15.9Hz，1H)，4.80(d，J＝10.0Hz，1H)，4.76-4.64(m，1H)，4.46(dd，J＝6.7，13.9Hz，1H)，4.19-4.08(m，3H)，3.92(s，3H)，2.70-2.61(m，2H)，2.37-2.09(m，4H)，2.03-1.82(m，1H)，1.85(bs，2H)，1.77-1.44(m，8H)，1.35-1.29(m，1H)，1.29-1.15(m，4H)，0.98 & 0.90(2xs，9H)。
M.S.(电喷)：815.3(M-H)-817.3(M+H)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：98％。
实施例6
化合物105的制备
Figure C0380616100241
                          化合物105
根据实施例1所述程序，用氨基甲酸酯3b代替3a，并通过制备用HPLC按实施例2所述纯化最终化合物，得化合物105，呈三氟醋酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约7∶1旋转异构体混合物；δ8.58(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76-7.50(m，2H)，7.35-7.20(m，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78-5.67(m，1H)，5.65-5.50(m，1H)，5.19(d，J＝17.0Hz，1H)，5.07(d，J＝10.2Hz，1H)，4.51-4.42(m，2H)，4.42-4.31(m，1H)，4.02(d，J＝7.4Hz，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.97(s，3H)，2.63-2.52(m，1H)，2.42(s，2H)，3.35-2.25(m，1H)，2.07-1.95(m，3H)，1.90-1.76(m，1H)，1.70-1.41(m，3H)，1.30-1.23(m，1H)，1.04(s，9H)，0.96 &0.87(2xs，9H)。
M.S.(电喷)：803.4(M-H)-805.4(M+H)+。反相HPLC均一性(0.06％TFA；CH3CN:H2O)：98％。
实施例7
化合物106的制备
Figure C0380616100251
                            化合物106
将实施例1化合物100(29.8毫克；0.036毫摩尔)与HATU(1.2当量，19.7毫克；0.052毫摩尔)混合，溶于无水DMF(4毫升)内。此溶液于室温下搅拌，在约1分钟期间滴加DIPEA(5当量，31.4微升，0.18毫摩尔)。此混合物于室温搅拌20分钟，以分析用HPLC分析活化的酯的生成。加甲烷磺酰胺(5.8当量，19.7毫克，0.207毫摩尔)，DMAP(5.4当量，23.5微克，0.193毫摩尔)及DBU(4.8当量，25.8微升，0.172毫摩尔)于DMF(1毫升)内的溶液。此反应混合物于室温搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物于DMSO内重构，以制备用HPLC纯化。冻干后得终产物(23毫克，71.3％)，呈灰白色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，10.53(s，1H)，8.87(s，1H)，8.40-8.20(m 1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(bs，1H)，7.51(bs，1H)，5.67-5.55(m，2H)，5.23-5.18(m，1H)，5.10(d，J＝12Hz，1H)，4.68-4.57(m，1H)，4.50(bd，J＝12Hz，1H)，4.46-4.37(m，1H)，4.07(d，J＝8.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.17(s，3H)，2.78-2.58(m，1H)，2.42(s，2H)，2.29-2.19(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.71(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，1.67-1.55(m，4H)，1.55-1.37(m，4H)，1.04(s，9H)，0.98(s，9H)，0.97-0.87(m，2H)。
M.S.(电喷)：896.5(M+H)+及894.5(M-H)-。
RP-HPLC：Rt＝6.7分钟(均一性＝100％)。
实施例8
化合物107的制备
Figure C0380616100261
                            化合物107
用实施例7所述相同程序，并用苯磺酰胺代替甲基磺酰胺，制得化合物107呈淡黄色无定形固体，产出率54％。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，10.89(s，1H)，8.83(s，1H)，8.40-8.22(m，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.54-7.45(m，1H)，7.30-7.15(m，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，5.62-5.51(m，1H)，5.38-5.26(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.93(d，J＝10.4Hz，1H)，4.70-4.58(m，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.09(d，J＝7.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.69-2.59(m，1H)，2.41(s，2H)，2.28-2.16(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，1.72-1.52(m，4H)，1.51-1.37(m，4H)，1.29-1.22(m，1H)，1.03(s，9H)，1.00(s，9H)，0.99-0.92(m，1H)。
M.S.(电喷)：958.5(M+H)+及956.5(M-H)-。
RP-HPLC：Rt＝7.2分钟(均一性＝95％)。
实施例9
NS3-NS4A蛋白酶检测
用以评估本发明化合物的酶检测见WO 00/09543及WO 00/59929。
实施例10
细胞基的HCV RNA复制检测
细胞培养
以前述方法(Lohman等人，1999，Science 285：110-113)确立稳定保持亚基因组HCV复制子的Huh7细胞，并定为S22.3细胞系。将S22.3细胞保持在加有10％FBS及1毫克/1毫升新霉素的Dulbecco’s Modified Earle培养基(DMEM)(标准培养基)内。检测期间，使用加有10％FBS的DMEM培养基，内含0.5％DMSO，但不含新霉素(测定培养基)。加入化合物前16小时，将S22.3细胞用胰蛋白酶消化，并用标准培养基稀释至50000细胞/毫升。取200微升(10000个细胞)分配在96孔盘的每一孔内。然后将盘在37℃在5％CO2下培养至第二天。
试剂及物料：
  产物   公司   目录编号   储存
  DMEM   Wisent Inc.   10013CV   4℃
  DMSO   Sigma   D-2650   室温
  Dulbecco’s的PBS   Gibco-BRL   14190-136   室温
  胎牛血清   Bio-Whittaker   14-901F   -20℃/4℃
  新霉素(G418)   Gibco-BRL   10131-027   -20℃/4℃
  胰蛋白酶-EDTA   Gibco-BRL   25300-054   -20℃/4℃
  96孔的盘   Costar   3997   室温
  PVDF 0.22微米过滤器   Millipore   SLGV025LS   室温
  深孔滴定盘聚丙烯   Beckman   267007   室温
试验化合物的制备
将10微升试验化合物(于100％DMSO内)加到2毫升检测培养基内，使DMSO终浓度为0.5％，此溶液以超声波处理15分钟，用0.22微米MilliporeFilter Unit过滤。将900微升移入聚丙烯深孔滴定盘的A排中。B至H排含400微升等份的检测培养基(含0.5％DMSO)，并用于通过将400微升由一排移至另一排(H排不含化合物)而制备系列稀释(1/2)。
试验化合物对细胞的应用
由含S22.3细胞的96孔的盘吸出细胞培养物。将有适宜稀释的试验化合物的175微升检测培养基由含化合物盘的每一孔转移至细胞培养物盘每一对应孔(H排用作“无抑制对照”)。将细胞培养盘在37℃在5％CO2下培养72小时。
总细胞RNA的萃取
培养72小时后，使用RNeasy 96试剂盒(Qiagen，RNeasy Handbook，1999)由96孔盘的S22.3细胞萃取总细胞RNA。简言之，由细胞完全取出检测培养基，并加入100微升的含143mMβ-巯基乙醇的RTL缓冲液(Qiagen)到96孔细胞培养盘的每一孔内。将此微盘(microplate)轻轻摇动20秒。然后将100微升70％乙醇加到每一微盘孔内，通过吸移混合。取出溶胞产物，并施加到RNeasy 96(Qiagen)盘的孔中，将盘置于QiagenSquare-Well Block的顶部。用胶带将RNeasy 96孔盘密封，将有RNeasy 96孔盘的Square-Well Block载入固定器内，并置于4K 15C离心机的转桶(rotor bucket)中。将样品在室温以6000转/分钟(约5600×g)离心4分钟。由盘上除去胶带。并在RNeasy 96盘的每一孔内加0.8毫升Buffer RWl(QiagenRNeasy 96试剂盒)。再用新胶带密封RNeasy 96盘，并在室温下以6000转/分钟离心4分钟。将RNeasy 96盘置于另一清洁的Square-Well Block顶上，除去胶带，在RNeasy 96盘的每一孔内加入0.8毫升Buffer RPE(QiagenRNeasy 96试剂盒)。再用新胶带密封RNeasy 96盘，室温下以6000转/分钟离心4分钟。除去胶带，并在RNeasy 96盘的每一孔内加入另外0.8毫升Buffer RPE(QiagenRNeasy 96试剂盒)。再用新胶带密封Rneasy 96盘，并在室温以6000转/分钟离心10分钟，除去胶带，将RNeasy 96盘置于含1.2毫升收集微管的支架顶端。通过加入50微升无R Nase的水于每一孔内洗脱RNA，用新胶带将盘密封，并于室温培养1分钟。然后将盘于室温以6000转/分钟离心4分钟。再用第二容积50微升无R Nase的水重复该洗脱步骤。将含总细胞RNA的微管存于-70℃。
总细胞RNA的定量
用RiboGreenRNA定量试剂盒(Molecular Probes)在STORM系统(Molecular Dynamics)上定量RNA。简言之，将RiboGreen试剂在TE(10mMTris-HCl pH＝7.5，1mM EDTA)内稀释200倍。通常，将50微升试剂稀释在10毫升TE中。将核糖体RNA标准曲线在TE内稀释至2微克/毫升，并将预定量(100，50，40，20，10，5，2及0微升)的核糖体RNA溶液移入新96孔盘(COSTAR#3997)中，再用TE将容积加至100微升。通常，96孔盘的第一列用于标准曲线，其他的孔用于要定量的RNA样品。将要定量的10微升的每一RNA样品转移到96孔盘的对应的孔中，加90微升TE。在96孔盘的每一孔内加100微升容积的稀释的RiboGreen试剂，并于室温培养2至5分钟，避光(200微升终容积内的10微升RNA样品产生20X稀释)。每一孔的萤光强度用STORM系统(Molecular Dynamics)测定。基于已知量的核糖体RNA及生成的萤光强度制出标准曲线。由标准曲线及对20X稀释的校对测出实验样品的RNA浓度。
试剂及物料：
  产物  公司   目录#   储存
  DEPC  Sigma   D5758   4℃
  EDTA  Sigma   E5134   室温
  Trizma-Base  Sigma   T8524   室温
  Trizma-HCl  Sigma   T7149   室温
  收集管条  Qiagen   19562   室温
  Ribogreen RNA定量试剂盒  Molecular Probe   R11490   -20℃
  Rneasy 96套组  Qiagen   74183   室温
  Square-Well Blocks  Qiagen   19573   室温
真实时间RT-PCR
真实时间RT-PCR是用TaqMan EZ RT-PCR试剂盒(Perkin-Elmer AppliedBiosystems)在ABI Prism 7700 Sequence Detection System上完成。通过使用类似前述技术(Martell等人，1999，J.Clin.Microbiol.37：327-332)的Taqman技术(Roche Molecular Diagnostics System)使RT-PCR适合于HCV RNA的5’IRES的定量。这系统使用AmpliTaq DNA聚合酶的5’-3’溶核活性。简言之，这方法利用双重标记的荧光团杂交探针(PUTR Probe)，这探针特别使PCR引物(引物8125及7028)间的模板退火。探针的5’端含萤光报导分子(6-羧基萤光素[FAM])，其3’端含萤光熄灭剂(6-羧基四甲基罗丹明[TAMRA])。通过在完整杂交探针上的熄灭剂抑制FAM报告分子的发射光谱。杂交探针的核酸酶降解释出报告分子，导致萤光射出的增加。ABI Prism 7700序列测定器在PCR放大过程中测定萤光发射的增加，以致使放大的产物直接与信号成正比。在反应早期在代表产物积累的对数相的点上分析扩增区。代表一种有关用于序列测定器的PCR产物指数生长的萤光信号中增加的已确定的检测阈值的点定义为循环阈值(Cτ)。Cτ值与输入的HCV RNA量成反比；这样，在相同PCR条件下，HCV RNA的起始浓度越高，Cτ越低。通过将Cτ对已知HCVRNA浓度的每一标准稀释度制成曲线图即可用ABI Prism 7700检测系统自动制成标准曲线。
用于标准曲线的参考样品置于每一RT-PCR盘上。活体外合成HCV复制子RNA(藉T7转录)，纯化，并以OD260定量。考虑到1微克这种RNA＝2.15×1011RNA拷贝，进行稀释以具有108，107，106，105，104，103或102基因组RNA拷贝/5微升。每一稀释度中也加入总细胞Huh-7RNA(50毫微克/5微升)。将5微升的每一参考标准(HCV复制子+Huh-7RNA)与45微升ReagentMix合并，用于真实时间RT-PCR反应。
已于RNeasy 96-孔盘上纯化的实验样品的真实时间RT-PCR反应是通过将5微升的每一总细胞RNA样品与45微升Reagent Mix合并而进行的。
试剂及物料
  产物   公司   目录#   储存
  TaqMan EZ RT-PCR Kit   PE Applied Biosystems   N808-0236   -20℃
  MicroAmp Optical Caps   PE Applied Biosystems   N801-0935   室温
  MicroAmp Optical 96-WellReaction Plate   PE Applied Biosystems   N801-0560   室温
试剂混合物制备：
  成分   一个样品的容积(微升)   一个盘的容积(微升)(91个样品+死容积)   终浓度
  无Rnase水   16.5   1617
  5X TaqMan EZ缓冲液   10   980   1X
  Mn(OAc)2(25mM)   6   588   3mM
  dATP(10mM)   1.5   147   300μM
  dCTP(10mM)   1.5   147   300μM
  dGTP(10mM)   1.5   147   300μM
  dUTP(20mM)   1.5   147   600μM
  正向引物(10μM)   1   98   200nM
  反向引物(10μM)   1   98   200nM
  PUTR探针(5μM)   2   196   200nM
  rTth DNA聚合酶(2.5U/微升)   2   196   0.1U/微升
  AmpErase UNG(1U/微升)   0.5   49   0.01U/微升
  总容积   45   4410
正向引物序列(SEQ ID.1)：5’-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTTAGT-3’
反向引物序列(SEQ ID NO.2)：5’-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCTATC AGG-3’
注：这些引物放大HCV的5’未翻译区内的256-nt区。
PUTR探针序列(SEQ ID NO.3)： -TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGTACACC-
无模板对照(NTC)：每一盘上使用4个孔作为“NTC”。于这些对照孔内加入5微升水代替RNA。
热循环条件：
50℃    2分钟
60℃    30分钟
95℃    5分钟
RT-PCR反应终了后，数据分析需设定PCR盘的阈值萤光信号，通过将Cτ值与每一参考反应的RNA拷贝数制图而构成标准曲线。供检测样品取得的Cτ值用于插入基于标准曲线取得的RNA拷贝数。
最后，将RNA拷贝数正常化(基于由细胞培养孔萃取的总RNA的RiboGreen RNA的定量)并以基因组当量/微克总RNA[g.e./μg]表示。
由细胞培养盘的每一孔得到的RNA拷贝数[g.e./μg]是在有不同浓度的抑制剂存在下复制HCV RNA量的量度。抑制％是以如下方程式计算：
100-[(g.e./μg inh)/(g.e./μg ctl)×100]。
将适合Hill模型的非线性曲线使用于抑制-浓度数据，通过使用SAS软件(统计软件体系统(Statistical Software System)SAS Institute，Inc.Cary，N.C)计算50％有效浓度(EC50)。
在以上述酶及细胞基的检测评估本发明化合物时，发现这些化合物是高活性的。更具体地，这些化合物的IC50在NS3-NS4A蛋白酶检测中低于0.1μM，于细胞基的HCV RNA复制检测中EC50低于0.5μM。
实施例11
特异性检测
用于评估这些化合物选择性的特异性检测描述于WO 00/09543。
当这些化合物以特异性检测进行评估时，发现式1化合物的特异性在于其对人白细胞弹性蛋白酶及组织蛋白酶B检测中无明显抑制。
实施例12
药物动力学性质
本发明化合物也有良好药物动力学性质，诸如鼠在经口服4或5毫克/公斤后在1小时及2小时可测出血浆含量。
更明显的是，下述检测，活体内经口吸收筛选，用以测定鼠经口给予后试验化合物的血浆含量：
物料及方法：
1.用于汇集化合物的方法(“盒式选择”)：
要汇集入“盒”的化合物的选择是基于其构造的相似性及物理化学性质。确立可用于所有选择的化合物的固体相萃取方法。以起始试验为基础，将每一化合物加入鼠血浆，并以HPLC或/HPLC/MS在0.5μM浓度下测定其停滞时间，离子质量，并通过HPLC及/或HPLC/MSS使用各化合物间可能的分离作为将3-4个化合物汇集入“盒”的基础。
2.口服载体及化合物制剂：
每一“盒”含3-4种化合物，每一化合物为5或4毫克/公斤。盒可制成在0.5％的水性甲基纤维素及0.3％聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸盐(吐温80)内的口服悬浮液。经口服饲管投药容积为10毫升/公斤。
3.投药及血浆抽样：
将Male Spragur Dawley鼠在各自笼内空腹过夜，但可喝10％葡萄糖水溶液。给两只鼠投送每种“盒”。投药后1及2小时由2只鼠中采取血浆样品(约1毫升)，并汇集用于萃取及分析。
4.化合物萃取及分析：
以固体相萃取方法由每一盒萃取投药后1及2小时所取血浆样品，空白血浆，含各0.5μM的所有化合物的空白血浆。以HPLC及HPLC/MS分析样品以进行比较。基于0.5μM标准的单个浓度评估血浆浓度。
结果
以上述筛选检测本发明实施例1至8化合物时发现这些化合物在口服后1小时及2小时间血浆内有高含量，平均血浆内含量分别为0.83μM及0.75μM。
由于这类肽的口服吸收不良，本发明三肽化合物的这种活体口服吸收的表明是值得注意的。这些化合物的易于口服吸收使其可用于治疗HCV感染。
                               序列表
<110>贝林格尔.英格海姆国际有限公司(BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH)
<120>C型肝炎抑制剂三肽
<130>13/107
<150>2,369,970
<151>2002-02-01
<160>3
<170>FastSEQ for Windows Vervion 4.0
<210>1
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>正向引物
<400>1
acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt                                       30
<210>2
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>反向引物
<400>2
tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg                                       30
<210>3
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PUTR探针
<400>3
tggtctgcgg aaccggtgag tacacc                                           26

Claims (30)

1.一种式(I)化合物：
其中R1是羟基或NHSO2R1A；其中R1A是(C1-8)烷基，(C3-7)环烷基或{(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基}，其全部任选地以卤素，氰基，硝基，O-(C1-6)烷基，酰氨基，氨基或苯基进行1至3次取代，或R1A是C6或C10芳基，其是任选地以卤素，氰基，硝基，(C1-6)烷基，O-(C1-6)烷基，酰氨基，氨基或苯基进行1至3次取代；R2是叔-丁基，-CH2-C(CH3)3，或-CH2-环戊基；R3是叔-丁基或环己基，及R4是环丁基，环戊基或环己基；或其药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是羟基，NHSO2Me，NHSO2-环丙基或NHSO2Ph。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中R1是NHSO2Me或羟基。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中R1是羟基。
5.根据权利要求1至4中任一的式I化合物，其中R2是叔-丁基或CH2-C(CH3)3。
6.根据权利要求5的式I化合物，其中R2是CH2-C(CH3)3。
7.根据权利要求1至4中任一的式I化合物，其中R3是叔-丁基。
8.根据权利要求1至4中任一的式I化合物，其中R4是环戊基或环己基。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中R4是环戊基。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是羟基，R2是CH2-C(CH3)3，R3是叔丁基和R4是环戊基。
11.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是羟基，R2和R3各为叔丁基和R4是环戊基。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是羟基，R2是CH2-C(CH3)3，R3是环己基和R4是环戊基。
13.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是羟基，R2是CH2-C(CH3)3，以及R3和R4各为环己基。
14.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是羟基，R2是环戊基甲基，R3是叔丁基和R4是环丁基。
15.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是羟基，R2是CH2-C(CH3)3，R3是叔丁基和R4是环丁基。
16.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是NHSO2Me，R2是CH2-C(CH3)3，R3是叔丁基和R4是环戊基。
17.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是NHSO2Ph，R2是CH2-C(CH3)3，R3是叔丁基和R4是环戊基。
18.一种药物组合物，其含抗C型肝炎病毒有效量的权利要求1至17中任一的式I化合物或其药物上可接受的盐，及与其混合的医药上可接受的载剂介质或助剂。
19.根据权利要求18的药物组合物，其还含治疗有效量的一种或多种其他抗-HCV制剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中所述其他抗-HCV制剂是选自：α-干扰素或聚乙二醇化的α-干扰素。
21.根据权利要求19的药物组合物，其中所述其他抗-HCV制剂是病毒唑。
22.根据权利要求19的药物组合物，其中所述其他抗-HCV制剂是选自下列的抑制剂：解旋酶，NS2/3蛋白酶及内部核糖体进入位点。
23.根据权利要求19的药物组合物，其中所述其它抗HCV制剂是HCV聚合酶的抑制剂。
24.权利要求1至17中任一的式I化合物的用途，它用于制造治疗或预防C型肝炎病毒感染用的药物。
25.权利要求18至23中任一的组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物C型肝炎病毒感染的药物中的用途。
26.权利要求1至17的任一式I化合物，或其医药上可接受的盐，以及结合1种或多种其它的抗-HCV制剂在用于制备治疗或预防哺乳动物C型肝炎病毒感染的药物中的用途。
27.根据权利要求26的用途，其中所述其他抗-HCV制剂是选自α-干扰素或聚乙二醇化的α-干扰素。
28.根据权利要求26的用途，其中所述其他抗HCV制剂是病毒唑。
29.根据权利要求26的用途，其中所述其他抗HCV制剂是选自下列的抑制剂：解旋酶，NS2/3蛋白酶及内部核糖体进入位点。
30.根据权利要求26的用途，其中所述其它抗HCV制剂是HCV聚合酶的抑制剂。
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