DE602004010291T2 - Hcv-hemmende sulfonamide - Google Patents

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Piet Tom Bert Paul Wigerinck
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Ludo Maria Marcel Quirynen
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfonamiden als Inhibitoren von HCV ebenso wie deren Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit dem Ziel der Behandlung oder Bekämpfung von HCV-Infektionen. Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Sulfonamide in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit dem Ziel der Behandlung oder Bekämpfung einer Kombination von HCV- und HIV-Infektionen. Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich ebenso mit Kombinationen der vorliegenden Sulfonamide mit anderen Anti-HCV-Mitteln und/oder Anti-HIV-Mitteln.
  • Nach seiner Entdeckung als an der Mehrzahl viraler Nicht-A-, Nicht-B-Hepatitiserkrankungen beteiligtes Agens im Jahre 1989 (Choo et al., Science 244, 359–362, 1989), ist das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einem Schwerpunkt bedeutender medizinischer Forschung geworden (Lauer, G. M. und Walker, B. D., New Eng. J. Med. 345, 41–52, 2001). Bei HCV handelt es sich um ein Mitglied der Virusfamilie Flaviviridae in der Gattung Hepacivirus, das eng mit der Gattung Flavivirus, zu der eine Reihe von Viren gehören, die mit Krankheiten des Menschen in Verbindung gebracht werden, wie beispielsweise das Dengue-Virus und das Gelbfiebervirus, sowie mit der Tiervirusfamilie pestivirus, zu der das BVDV(Bovine Viral Diarrhea)-Virus gehört, verwandt ist. HCV ist ein einzelsträngiges, positiv-Sense RNA-Virus mit einem Genom von etwa 9600 Bp. Dabei umfaßt das Genom sowohl 5'- als auch 3'-nichttranslatierte Bereiche, die RNA-Sekundärstrukturen ausbilden, sowie ein zentrales offenes Leseraster, das für ein einzelnes Polyprotein mit etwa 3010–3030 Aminosäuren codiert. Das Polyprotein codiert zehn Genprodukte, die aus dem Vorläuferpolyprotein über eine gezielte Abfolge ko- und posttranslationaler endoproteolytischer Spaltungen, die sowohl von Wirts- als auch Virusproteasen vermittelt werden, erzeugt werden. Zu den viralen Strukturproteinen gehören das Nukleocapsid-Kernprotein sowie zwei Glykoproteine der Hülle, E1 und E2. Die Nichtstrukturproteine (NS-Proteine) codieren für einige essentielle enzymatische Virusfunktionen (Helicase, Polymerase, Protease) ebenso wie für Proteine unbekannter Funktion. Die Replikation des Virusgenoms wird durch eine RNA-abhängige RNA-Polymerase vermittelt, die vom Nichtstrukturprotein 5b (NS5B) codiert wird. Es konnte gezeigt werden, daß neben der Polymerase die viralen Helicase- und Proteasefunktionen, die beide im bifunktionellen NS3-Protein codiert sind, für die Replikation von HCV-RNA in Schimpansen-Infektionsmodellen essentiell sind (Kolykhalov, A. A., Mihalik, K., Feinstone, S. M. und Rice, C. M., J Virol. 74, 2046–2051, 2001). Neben der NS3-Serinprotease codiert HCV auch eine Metalloproteinase im NS2-Bereich.
  • HCV repliziert vorzugsweise in Hepatozyten, ist jedoch nicht direkt zytopathisch, was zu einer andauernden Infektion führt. Insbesondere scheinen das Fehlen einer starken T-Lymphozytenantwort sowie die starke Neigung des Virus zur Mutation eine hohe Rate chronischer Infektion zu fördern. Es gibt 6 HCV-Hauptgenotypen und mehr als 50 Subtypen, die geographisch unterschiedlich verteilt sind. In den USA und Europa ist HCV-Typ 1 der vorherrschende Genotyp. So ist beispielsweise HCV-Typ-1 für 70 bis 75 Prozent aller HCV-Infektionen in den Vereinigten Staaten verantwortlich. Die umfangreiche genetische Heterogenität des HCV führt zu wichtigen diagnostischen und klinischen Konsequenzen und erklärt möglicherweise die Schwierigkeiten bei der Impfstoffentwicklung und das Fehlen eines Ansprechens auf Therapie. Man schätzt, daß 170 Millionen Menschen weltweit mit Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert sind. Nach der ersten akuten Infektion entwickelt die Mehrzahl der infizierten Individuen eine chronische Hepatitis, die weiter zu Leberfibrose und dann zu Zirrhose, Leberkrankheit im Endstadium und hepatozellulärem Karzinom (HCC) führen kann (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3–S20, 2002). Leberzirrhose aufgrund einer HCV-Infektion ist für etwa 10000 Todesfälle pro Jahr in den USA allein verantwortlich und stellt den Hauptgrund für Lebertransplantationen dar. Die Übertragung von HCV kann über den Kontakt mit kontaminiertem Blut oder kontaminierten Blutprodukten erfolgen, beispielsweise nach einer Bluttransfusion oder intravenöser Verwendung von Arzneistoffen. Die Einführung beim Blut-Screening verwendeter diagnostischer Tests führte zu einem Abwärtstrend bei den HCV-Fällen nach Transfusion. Allerdings stellen bei dem gegebenen langsamen Fortschreiten bis zur Leberkrankheit im Endstadium die existierenden Infektionen weiterhin über Jahrzehnte hinweg eine ernste medizinische und wirtschaftliche Belastung dar (Kim, W. R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30–S34, 2002).
  • Die Behandlung dieser chronischen Krankheit stellt ein klinisches Bedürfnis dar, dem bislang nicht Genüge getan wurde, da die derzeitige Therapie nur teilweise wirksam ist und durch unerwünschte Nebenwirkungen beschränkt wird.
  • Derzeitige HCV-Therapien beruhen auf (pegyliertem) Interferon-Alpha (IFN-α) in Kombination mit Ribavirin. Diese Kombinationstherapie ergibt eine anhaltende virologische Reaktion in mehr als 40% der mit Viren des Genotyps 1 infizierten Patienten und etwa 80% der mit. den Genotypen 2 und 3 infizierten Patienten. Neben der begrenzten Wirksamkeit gegenüber HCV-Typ 1 weist die Kombinationstherapie signifikante Nebenwirkungen auf und wird bei vielen Patienten schlecht toleriert. So führten beispielsweise bei Zulassungsprüfungen von pegyliertem Interferon und Ribavirin signifikante Nebenwirkungen zum Abbruch der Behandlung bei ungefähr 10 bis 14 Prozent der Patienten. Zu den Hauptnebenwirkungen der Kombinationstherapie gehören grippeähnliche Symptome, hämatologische Abnormalitäten sowie neuropsychiatrische Symptome. Die Entwicklung wirksamerer, zweckmäßigerer und besser tolerierter Behandlungen stellt eine Hauptaufgabe des öffentlichen Gesundheitswesens dar.
  • Somit besteht ein starker medizinischer Bedarf an niedrigmolekularen HCV-Inhibitoren.
  • Weiterhin ist bekannt, daß ein großer Prozentsatz von mit dem menschlichen Immunschwächevirus 1 (HIV) infizierten Patienten auch mit HCV infiziert sind, d. h. HCV/HIV-koinfiziert sind. So sind in den Vereinigten Staaten beispielsweise etwa 25% der mit HIV infizierten Personen auch mit HCV infiziert (Sherman et al. 2002 Clin. Infect. Dis. 34: 831–837). Bei den gegebenen Unterschieden im Gewebe- und Zelltropismus für HIV und HCV scheint es wahrscheinlich, daß die Auswirkung von HIV auf eine HCV-Leberkrankheit von der Schädigung des Immunsystems und nicht von direkten Wirkungen von HIV-Enzymen auf die HCV-Replikationsmaschinerie herrührt. Die Wirkungen einer HCV-Infektion auf den Verlauf von HIV/AIDS sind weniger gut definiert und konzentrierten sich hauptsächlich auf die Auswirkung einer Lebererkrankung auf die Tolerierbarkeit der HAART-Therapie (Highly Active Antiretroviral Therapy). Die HIV-Infektion scheint alle Stadien der HCV-Infektion negativ zu beeinflussen, was die Hartnäckigkeit des Virus erhöht und das Fortschreiten der mit HCV verbundenen Lebererkrankung beschleunigt. Die HCV-Infektion kann wiederum den Umgang mit einer HIV-Infektion beeinflussen und dabei zu einem verstärkten Auftreten von durch antivirale Medikamente verursachter Lebertoxizität führen. Der medizinische Umgang mit HCV bei HIV-infizierten Personen ist nach wie vor umstritten, und zwar aufgrund der Komplexität beider Infektionen, möglicher Arzneistoffwechselwirkungen und des Fehlens von Informationen (Thomas, D. L. Hepatology 36, 5 Suppl: S201–S209, 2002).
  • Somit besteht auch ein starker medizinischer Bedarf an niedrigmolekularen HCV-Inhibitoren, die bei der Behandlung von HCV in HIV/HCV-koinfizierten Patienten wirksam sein können.
  • Zwar tritt eine HCV/HIV-Koinfektion häufig auf, doch gehören HCV und HIV zu zwei vollkommen unterschiedlichen Virusordnungen mit unterschiedlichen Lebenszyklen und Anforderungen an die Wirtszelle. Bei HCV handelt es sich um ein Flavivirus mit einem zytoplasmatischen Replikationszyklus und Tropismus für die Leber, obwohl Replikation auch in Nichtleberzellen nachgewiesen werden konnte. Flaviviren besitzen keine DNA-Schritte in ihrem Lebenszyklus. Obwohl sich die Entwicklung eines infektiösen HCV-Replikationssystems als schwer erreichbar erwies, wird angenommen, daß HCV bestimmte zelluläre Rezeptoren zur Vermittlung seiner vorwiegend leberspezifischen Replikation verwenden könnte. Bei den menschlichen Immunschwächeviren vom Typ 1 (HIV-1) und Typ 2 (HIV-2) handelt es sich um menschliche Lentiviren, die zur Familie Retroviridae gehören. HIV infiziert T-Lymphozyten (insbesondere CD4-Zellen) und Makrophagen. Wie andere Retroviren zeigt HIV einen Integrationsschritt, der zur Insertion der viralen DNA-Sequenz in die Wirts-DNA führt. Die Tatsache, daß HIV auf CD4+-Zellen abzielt, rührt von der Bindung von HIV an den CD4-Zelloberflächenrezeptor her. Ein weiterer T-Zellen-Tropismus wird durch die Nutzung von zwei zellulären Korezeptoren mit der Bezeichnung CC-Chemokin-Rezeptor 5 (CCR5) und CXC-Rezeptor 4 (CXCR4) bestimmt.
  • Zwar sind einige der Strukturen der vorliegenden Erfindung in WO 02/083657 , WO 02/092595 , WO 02/081478 , WO 03/53435 , PCT/EP03/50057 , PCT/EP03/50173 und PCT/EP03/50359 als HIV-Proteaseinhibitoren beschrieben, doch sind sie darin in Verbindung mit der HCV-Infektion nicht spezifisch offenbart, vorgeschlagen oder beansprucht.
  • Daher ist es überraschend, daß sich nun herausstellt, daß die vorliegenden Sulfonamide eine Hemmaktivität gegenüber der Replikation von HCV besitzen und daher in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit dem Ziel einer Behandlung von mit HCV infizierten Patienten oder sogar zur Behandlung von mit HIV koinfizierten HCV-infizierten Patienten eingesetzt werden können.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfonamidderivaten mit der allgemeinen Formel
    Figure 00060001
    sowie N-Oxide, Salze, stereoisomere Formen, racemische Gemische, Arzneistoffvorstufen und Ester davon, wobei
    Q1 für -S- oder -O- steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Amino-C1-4-alkyl und Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino steht;
    R2, R14 und R15 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen;
    R3 für C1-6-Alkyl, Aryl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl oder Aryl-C1-4-alkyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C3-7- Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Aryl, Het1, Het2, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-4-Alkyl-S(=O)t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Amino, worin die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Het1, Het2, Het1-C1-4-Alkyl und Het2-C1-4-Alkyl steht;
    Q2 für einen Rest der Formel (III), (IV), (V), (VI) oder (VII)
    Figure 00070001
    steht und an den Rest des Moleküls über ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Phenyl- oder kondensierten Phenylrings gebunden wird,
    Z für O oder S steht;
    A für C1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6-Alkandiyl-C(=O)-, C1-6-Alkandiyl-C(=S)- oder C1-6-Alkandiyl-S(=O)2- steht, wobei in den Gruppierungen mit der C1-6-Alkandiylgruppe diese den Punkt der Bindung an das Stickstoffatom darstellt;
    R5 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, Het1-C1-6-Alkyl, Het2-C1-6-Alkyl oder Amino-C1-6-alkyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls einfach oder zweifach mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann, steht;
    R6 für C1-6-Alkyloxy, Het1, Het1-Oxy, Het2, Het2-Oxy, Aryl, Aryloxy oder Amino steht und, falls -A- nicht C1-6-Alkandiyl ist, auch für C1-6-Alkyl, Het1-C1-4-Alkyl, Het1-Oxy-C1-4-alkyl, Het2-C1-4-Alkyl, Het2-Oxy-C1-4-alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryloxy-C1-4-alkyl oder Amino-C1-4-alkyl stehen kann, wobei die Aminogruppen in der Definition von R6 jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het1, Het2, Aryl-C1-4-alkyl, Het1-C1-4-Alkyl oder Het2-C1-4-Alkyl, substituiert sein können, und
    R5 und -A-R6 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het1 oder Het2 bilden können;
    R12 für Wasserstoff, -NH2, -N(R5) (AR6), C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyl-W-R17 stehen kann, wobei C1-6-Alkyl jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Aryl, Het1, Het2, Amino oder Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino substituiert sein kann;
    W für Oxy, Carbonyl, Oxycarbonyl, Carbonyloxy, Oxycarbonyloxy, Amino, Aminocarbonyl, Carbonylamino oder Schwefel steht;
    R13 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Aryl, Het1, Het2, Hydroxy, Halogen oder Amino, substituiertes C1-6-Alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls einfach oder zweifach mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann;
    R17 für C1-6-Alkyl, Aryl, Het1 oder Het2 steht;
    Haryl für einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern steht, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an (i) einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Amino, Nitro, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Carboxyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, -(R7a)n-M-R7b, Het1 und Het2, wobei die optionalen Substituenten an allen Aminofunktionen in der obigen Gruppe von Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus R5 und -A-R6, und an (ii) einem Stickstoffatom, falls vorhanden, mit Hydroxy oder -A-R6 substituiert sein kann;
    R7a für gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyicarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het1 oder Het2 substituiertes C1-6-Alkandiyl steht;
    R7b für gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het1 oder Het2 substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Het1, Het1-C1-6-Alkyl, Het2 oder Het2-C1-6-Alkyl steht;
    M -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -NR8-C(=O)-, -(C=O)-NR8, -S(=O)2-, -O-, -S-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NR8-S(=O)2- oder -S(=O)2-NR8- bedeutet;
    n gleich 0 oder 1 ist;
    zur Herstellung eines zur Hemmung der HCV-Aktivität in einem mit HCV infizierten Säuger geeigneten Arzneimittels.
  • Die weiteren Ausführungsformen werden über die gesamte Beschreibung hinweg ersichtlich. Es wird anerkannt, daß die hier beschriebenen Verbindungen für die erfindungsgemäße Verwendung vorgesehen sind.
  • Die vorliegende Erfindung sieht ebenso die Quaternisierung der Stickstoffatome der vorliegenden Verbindungen vor. Ein basisches Stickstoffatom läßt sich dabei mit einem beliebigen dem Durchschnittsfachmann bekannten Agens, beispielsweise niederen Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, langkettigen Halogeniden und Aralkylhalogeniden quaternisieren.
  • Wann immer der Begriff „substituiert" bei der Definition der Verbindungen der Formel (I) verwendet wird, soll dieser andeuten, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem in dem „substituiert" verwendeten Ausdruck bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, daß die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und daß die Substitution zu einer chemisch stabilen Verbindung führt, d. h. einer Verbindung, die ausreichend robust ist, um die Isolierung aus einem Reaktionsgemisch zu einem sinnvollen Reinheitsgrad sowie die Formulierung in ein Therapeutikum zu überstehen.
  • Der Begriff „Halo" oder „Halogen" als Gruppe oder Teil einer Gruppe, wie er hier verwendet wird, stellt einen Oberbegriff für Fluor, Chlor, Brom oder Iod dar.
  • Mit dem Begriff „C1-4-Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe sind geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwassserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und 2-Methylpropyl, und dergleichen definiert.
  • Mit dem Begriff „C1-6-Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe sind geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die für C1-4-Alkyl definierten Gruppen sowie Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylpentyl und dergleichen, definiert.
  • Mit dem Begriff „C1-6-Alkandiyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe sind bivalente geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Propan-1,2-diyl, Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl, Hexan-1,6-diyl, 2-Methylbutan-1,4-diyl, 3-Methylpentan-1,5-diyl und dergleichen, definiert.
  • Mit dem Begriff „C2-6-Alkenyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe sind geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Doppelbindung enthalten, wie beispielsweise Ethenyl, Propeny, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen, definiert.
  • Mit dem Begriff „C2-6-Alkinyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe sind geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Dreifachbindung enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen, definiert.
  • Der Begriff „C3-7-Cycloalkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe stellt einen Oberbegriff für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl dar.
  • Der Begriff „Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe soll Phenyl und Naphthyl mit einbeziehen, die beide jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, Het1, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino-C1-6-alkyl, Methylthio, Methylsulfonyl sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, Halogen, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Carboxyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, Het1, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio und Methylsulfonyl, substituiertem Phenyl, substituiert sein können, wobei die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten der obigen zwei Gruppen von Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-5-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy-A-, Het1-A-, Het1-C1-6-Alkyl, Het1-C1-6-Alkyl-A-, Het1-Oxy-A-, Het1-Oxy-C1-4-alkyl-A-, Phenyl-A-, Phenyloxy-A-, Phenyloxy-C1-4-alkyl-A-, Phenyl-, C1-6-Alkyl-A-, C1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C1-6-alkyl und Amino-C1-6-alkyl-A-, wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt und wobei die Aminogruppen in der letzteren Gruppe von Substituenten jeweils gegebenenfalls einfach oder, wenn möglich, zweifach mit C1-4-Alkyl substituiert sind.
  • Der Begriff „Halogen-C1-6-alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet C1-6-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratomen, stärker bevorzugt Fluoratomen. Zu bevorzugten Halogen-C1-6-alkyl-Gruppen gehören beispielsweise Trifluormethyl und Difluormethyl.
  • Der Begriff „Het1" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit vorzugsweise 3 bis 14 Ringgliedern, stärker bevorzugt 5 bis 10 Ringgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 8 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino-C1-6-alkyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Phenyl und einem gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, substituiert ist; und wobei die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten in der oben genannten Gruppe von Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe von Substituenten, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-A-, Het2-A-, Het2-C1-6-Alkyl, Het2-C1-6-Alkyl-A-, Het2-Oxy-A-, Het2-Oxy-C1-4-alkyl-A-, Phenyl-A-, Phenyloxy-A-, Phenyloxy-C1-4-alkyl-A-, Phenyl-C1-6-alkyl-A-, C1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C1-6-alkyl und Amino-C1-6-alkyl-A-, wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt und wobei die Aminogruppen in der letzteren Gruppe von Substituenten jeweils gegebenenfalls einfach oder, wenn möglich, zweifach mit C1-4-Alkyl substituiert sind.
  • Der Begriff „Het2" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit vorzugsweise 3 bis 14 Ringgliedern, stärker bevorzugt 5 bis 10 Ringgliedern und noch stärker bevorzugt 5 bis 6 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Substituenten, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonlyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino-C1-6-alkyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl und einem gesättigten, teilweise gesättigten und aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, substituiert ist, wobei die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten in der obigen Gruppe von Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe von Substituenten, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-A-, C1-4-Alkyl-A-, Aryl-A-, Aryloxy-A-, Aryloxy-C1-4-alkyl-A-, Aryl-C1-6-alkyl-A-, C1-6-Alkyloxy-carbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C1-6-alkyl und Amino-C1-6-alkyl-A-, wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt und wobei die Aminogruppen in der letzteren Gruppe von Substituenten jeweils gegebenenfalls einfach oder, wenn möglich, zweifach mit C1-4-Alkyl substituiert sind.
  • Der Ausdruck (=O), wie er hier verwendet wird, bildet eine Carbonylgruppierung mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist.
  • Mit dem Begriff „ein oder mehrere", wie er hier zuvor bereits verwendet wurde, wird die Möglichkeit abgedeckt, daß alle verfügbaren Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein, zwei oder drei, gegebenenfalls substituiert sind. In ähnlicher Weise wird mit dem Begriff „ein oder mehrere" die Möglichkeit abgedeckt, daß alle verfügbaren Stickstoffatome, vorzugsweise ein oder zwei, je nach Gegebenheit substituiert sind.
  • Kommt eine beliebige Variable (z. B. Halogen oder C1-4-Alkyl) mehr als einmal in einem beliebigen Bestandteil vor, so gelten die Bedeutungen jeweils unabhängig voneinander.
  • Der Begriff „Arzneistoffvorstufe", wie er im gesamten vorliegenden Text verwendet wird, bedeutet die pharmakologisch unbedenklichen Derivate, wie beispielsweise Ester, Amide und Phosphate, so daß das resultierende in-vivo-Biotransformationsprodukt des Derivats den aktiven Arzneistoff darstellt, wie er in den Verbindungen der Formel (I) definiert ist. In der Literaturangabe von Goodman und Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Auflage, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs", S. 13–15) werden Arzneistoffvorstufen allgemein beschrieben. Arzneistoffvorstufen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem in der Verbindung vorhandene funktionelle Gruppen so modifiziert werden, daß die Modifikationen entweder mit einer Standardmanipulation oder in vivo unter Erhalt der Stammverbindung gespalten werden. Zu Arzneistoffvorstufen gehören Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wobei eine Hydroxygruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe am asymmetrischen Kohlenstoffatom, oder eine Aminogruppe an eine beliebige Gruppe gebunden ist, die bei Verabreichung der Arzneistoffvorstufe an einen Patienten unter Spaltung ein freies Hydroxy bzw. ein freies Amino bildet.
  • Typische Beispiele für Arzneistoffvorstufen sind beispielsweise in WO 99/33795 , WO 99/33815 , WO 99/33793 und WO 99/33792 beschrieben.
  • Arzneistoffvorstufen sind durch eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit und verbesserte Bioverfügbarkeit gekennzeichnet und werden in vivo leicht zu den aktiven Inhibitoren metabolisiert.
  • Zur therapeutischen Verwendung handelt es sich bei den Salzen der Verbindungen der Formel (I) um solche, bei denen das Gegenion pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklich ist. Allerdings können auch Salze mit einem pharmazeutisch nicht unbedenklichen Gegenion Verwendung finden, beispielsweise bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch akzeptablen Verbindung der Formel (I). Alle Salze, gleichgültig ob sie pharmazeutisch unbedenklich oder nicht unbedenklich sind, sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen oder physiologisch tolerierbaren Additionssalzformen, die von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden können, lassen sich zweckmäßigerweise unter Verwendung der entsprechenden Säuren, wie beispielsweise anorganischer Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlicher Säuren, oder organischer Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlicher Säuren, darstellen.
  • Umgekehrt können die genannten Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit einer entsprechenden Base in die freie Basenform umgewandelt werden.
  • Die ein saures Proton enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können auch in ihre nichttoxische Metall- oder Aminadditionssalzform durch Behandlung mit entsprechenden organischen oder anorganischen Basen umgewandelt werden. Entsprechende Basensalzformen umfassen beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-, -D-Glucamin-, Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Umgekehrt lassen sich die genannten Basenadditionssalzformen durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure in die freie Säureform umwandeln.
  • Der Begriff „Salze" umfaßt ebenso die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, die von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden können. Beispiele für solche Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Die N-Oxidformen der vorliegenden Verbindungen sollen die Verbindungen der Formel (I) umfassen, wobei ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Zwar sind solche Formen nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben, doch sollen sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt sein.
  • Mit dem Begriff stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie er oben verwendet wird, werden alle möglichen Verbindungen, die aus den gleichen, durch die gleiche Abfolge von Bindungen verbundenen Atomen aufgebaut sind, jedoch unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht gegeneinander austauschbar sind, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen können, definiert. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, die die Verbindung besitzen kann. Das Gemisch kann alle Diastereomeren und/oder Enantiomeren der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen sowohl in reiner Form als auch im Gemisch miteinander im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt sein.
  • Reine stereoisomere Formen der Verbindungen und Zwischenverbindungen, wie sie hier aufgeführt sind, sind als Isomere definiert, die weitgehend von anderen enantiomeren oder diastereomeren Formen der gleichen molekularen Grundstruktur der genannten Verbindungen bzw. Zwischenverbindungen frei sind. Insbesondere betrifft der Begriff „stereoisomerenrein" Verbindungen oder Zwischenverbindungen, die einen stereoisomeren Überschuß von wenigstens 80% (d. h. ein Minimum von 90% des einen Isomers und ein Maximum von 10% der anderen möglichen Isomeren) bis zu einem stereoisomeren Überschuß von 100% (d. h. 100% des einen Isomers und keinen Anteil der anderen Isomere) aufweisen, besonders Verbindungen oder Zwischenverbindungen, die einen stereoisomeren Überschuß von 90% bis zu 100% aufweisen, ganz besonders solche, die einen stereoisomeren Überschuß von 94% bis zu 100% aufweisen, und vor allem solche, die einen stereoisomeren Überschuß von 97% bis zu 100% aufweisen. Dabei sollten die Begriffe „enantiomerenrein" und „diastereomerenrein" ähnlich verstanden werden, allerdings mit Hinblick auf den enantiomeren Überschuß bzw. den diastereomeren Überschuß des betreffenden Gemischs.
  • Reine stereoisomere Formen der Verbindungen und Zwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung im Fachgebiet bekannter Verfahrensweisen erhalten werden. So können beispielsweise Enantiomeren voneinander durch selektive Kristallisierung ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden. Als Alternative können Enantiomeren durch chromatographische Techniken unter Verwendung chiraler stationärer Phasen getrennt werden. Die genannten reinen stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch erfolgt. Vorzugsweise wird, falls ein spezifisches Stereoisomer gewünscht ist, die Verbindung mit stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien eingesetzt.
  • Die diastereomeren Racemate der Formel (I) lassen sich mit herkömmlichen Verfahren getrennt erhalten. Geeignete physikalische Trennverfahren, die dabei vorteilhafterweise eingesetzt werden können, sind beispielsweise selektive Kristallisierung und Chromatographie, z. B. Säulenchromatographie.
  • Dem Fachmann ist bewußt, daß die Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein asymmetrisches Zentrum enthalten und somit als unterschiedliche stereoisomere Formen vorliegen können. Die absolute Konfiguration eines jeden asymmetrischen Zentrums, das in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden sein kann, läßt sich über die stereochemischen Bezeichnungen R und S angeben, wobei diese Bezeichnung mit R und S den in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11–30 beschriebenen Regeln entspricht. Das mit dem Sternchen (*) markierte Kohlenstoffatom weist vorzugsweise die R-Konfiguration auf.
  • Die vorliegende Erfindung soll auch alle Isotope von Atomen, die auf den vorliegenden Verbindungen vorhanden sind, umfassen. Zu Isotopen zählen solche Atome, die die gleiche Atomzahl, jedoch unterschiedliche Massenanzahlen aufweisen. Als allgemeines Beispiel, und ohne darauf beschränkt zu sein, gehören zu den Isotopen des Wasserstoffs Tritium und Deuterium. Zu den Kohlenstoffisotopen zählen C-13 und C-14.
  • Wann immer der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" bzw. „die vorliegenden Verbindungen" oder ein ähnlicher Ausdruck im folgenden verwendet wird, soll dieser die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren N-Oxide, Salze, stereoisomere Formen, racemische Gemische, Arzneistoffvorstufen und Ester ebenso wie deren quaternisierte Stickstoffanaloge umfassen.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, bei denen eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutrifft:
    R1 ist Wasserstoff oder Halogen;
    R2 ist Wasserstoff;
    R3 ist Aryl-C1-4-alkyl;
    R4 C1-6-Alkyl;
    Q2 ist ein Rest der Formel (III), wobei Z für O steht;
    Q2 ist ein Rest der Formel (III), wobei Z für S steht;
    Q2 ist ein Rest der Formel (IV), wobei Z für O steht;
    Q2 ist ein Rest der Formel (IV), wobei Z für S steht;
    Q2 ist ein Rest der Formel (V);
    Q2 ist ein Rest der Formel (VI);
    Q2 ist ein Rest der Formel (VII);
    R5 ist Wasserstoff oder C1-6-Alkyl oder bildet zusammengenommen mit -A-R6 und mit dem Stickstoffatom, an das er gebunden ist, ein Het1;
    A ist C1-6-Alkandiyl oder -C(=O)-;
    R6 ist C1-6-Alkyloxy, Het1, Het2, Aryl oder Amino, wobei, falls -A- von C1-6-Alkandiyl verschieden ist, R6 auch für C1-6-Alkyl, Het1-C1-4-Alkyl, Het2-C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl oder Amino-C1-4-alkyl stehen kann, wobei die Aminogruppen in der Definition von R6 jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Het1-C1-4-Alkyl oder Het2-C1-4-Alkyl, substituiert sein können;
    R12 ist Wasserstoff;
    R13 ist Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Aryl substituiertes C1-6-Alkyl;
    Haryl ist Thiazolyl oder Oxazolyl, die beide jeweils gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl oder Het2-Amino substituiert sein können;
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, bei denen R2 für Wasserstoff steht.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, bei denen R3 für Aryl-C1-4-alkyl und R2 für Wasserstoff steht.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, bei denen R4 für C1-6-Alkyl steht und insbesondere bei denen R4 für C1-6-Alkyl, R2 für Wasserstoff und R3 für Aryl-C1-4-alkyl steht.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wie sie hier definiert sind und bei denen R4 für tert-Butyl, Butyl oder Isobutyl steht.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (III) steht, und insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (III), R4 für C1-6-Alkyl, R2 für Wasserstoff und R3 für Aryl-C1-4-alkyl steht, dar.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (IV) steht, und insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (IV), R4 für C1-6-Alkyl, R2 für Wasserstoff und R3 für Aryl-C1-4-alkyl steht, dar.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (V) steht, und insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (V), R4 für C1-6-Alkyl, R2 für Wasserstoff und R3 für Aryl-C1-4-alkyl steht, dar.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (VI) steht, und insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (VI), R4 für C1-6-Alkyl, R2 für Wasserstoff und R3 für Aryl-C1-4-alkyl steht, dar.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (VII) steht, und insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (VII), R4 für C1-6-Alkyl, R2 für Wasserstoff und R3 für Aryl-C1-4-alkyl steht, dar.
  • Eine weitere bedeutende Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, bei denen Q2 für einen Rest der Formel (III) steht und bei denen A für -C(=O)- oder C1-6-Alkandiyl steht, R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder zusammengenommen mit -A-R6 und mit dem Stickstoffatom, an das er gebunden ist, einen Het1 bildet, R6 für C1-6-Alkyloxy, Het1, Het2, Aryl oder Amino steht, wobei, falls -A- von C1-6-Alkandiyl verschieden ist, R6 auch für C1-6-Alkyl, Het1-C1-4-Alkyl, Het2-C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl oder Amino-C1-4-alkyl stehen kann, wobei die Aminogruppen in der Definition von R6 jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-aryl, Het1-C1-4-Alkyl oder Het2-C1-4-Alkyl, substituiert sein kann.
  • Eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wie sie hier definiert sind und bei denen Q2 für einen Rest der Formel (VII) steht und bei denen R4 für C1-6-Alkyl, R2 für Wasserstoff, R3 für Aryl-C1-4-alkyl steht und die Haryl-Gruppierung ausgewählt ist aus Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Imidazolinonyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiophenyl, Tetrahydrofurofuranyl, Tetrahydropyranofuranyl, Benzothiophenyl, Carbazolyl, Imidazolonyl, Oxazolonyl, Indolizinyl, Triazinyl oder Chinoxalinyl, sowie (i) das gegebenenfalls an einen oder mehreren Kohlenstoffatomen mit Halogen, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, -(R7a)n-M-R7b, Het1 oder Het2 substituiert ist, wobei die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten unabhängig aus R5 und -A-R6 ausgewählt sind.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere die wie hier definierte Verwendung des Sulfonamids, ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
    {3-[(2-Acetylaminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-2-hydroxy-3-({2-[(6-hydroxypyridin-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-pyrrolidin-1-ylbenzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetylamino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-3-({2-[(furan-3-carbonyl)methylamino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(1-methylpyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {1-Benzyl-3-[(3-benzyl-3H-benzimidazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {3-[(2-Aminobenzothiazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylaminoethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-piperazin-1-ylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(5-oxopyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    [1-Benzyl-3-({2-[(furan-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-2-chlorthiazol-5-ylmethylester;
    (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylaminoacetylamino)benzoxazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-piperazin-1-ylbenzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-piperidin-1-ylbenzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-isobutyl-3H-benzoimidazol-5-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{4-[2-(pyridin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzolsulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester;
    und um ein N-Oxid, Salz oder eine stereoisomere Form davon handelt.
  • Interessanterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung chemisch reaktive Gruppierungen oder Gruppen umfassen, die kovalente Bindungen mit örtlich begrenzten Stellen eingehen können, so daß die Verbindungen erhöhte Geweberetention und Halbwertszeiten aufweisen. Dabei bezieht sich der Begriff „chemisch reaktive Gruppe", wie er hier verwendet wird, auf chemische Gruppen, die zur Ausbildung einer kovalenten Bindung in der Lage sind. Reaktive Gruppen sind im allgemeinen in einem wäßrigen Milieu stabil, wobei es sich bei ihnen üblicherweise um eine Carboxy-, Phosphoryl- oder zweckmäßige Acylgruppe, entweder in Form eines Esters oder eines gemischten Anhydrids, oder ein Imidat oder ein Maleinimidat handelt, womit eine kovalente Bindung mit Funktionalitäten, wie beispielsweise einer Aminogruppe, einer Hydroxy- oder einer Thiolgruppe an der Zielstelle beispielsweise auf Blutbestandteilen eingegangen werden kann.
  • Nach Verabreichung an ein diese benötigendes Individuum kann die Verbindung kovalente Bindungen mit örtlich begrenzten Stellen, beispielsweise mit einem Blutbestandteil, eingehen, so daß die erfindungsgemäße Verbindung erhöhte Geweberetention und Halbwertszeiten aufweist. Üblicherweise sollte dabei die gebildete kovalente Bindung während der Lebensdauer des Blutbestandteils erhalten bleiben, es sei denn, daß es sich dabei um eine Freisetzungsstelle handeln soll. Ein Hauptvorteil der genannten neuen Verbindung besteht darin, daß zur Bereitstellung eines wirksamen Effekts nur eine geringe Menge an Verbindung benötigt wird. Die Gründe für diesen Vorteil erklären sich mit der zielgerichteten Zuführung, der hohen Reaktionsausbeute zwischen dem reaktiven Element Y und der reaktiven Funktionalität sowie der irreversiblen Beschaffenheit der nach der Reaktion gebildeten Bindung. Weiterhin ist die einmal an die Membran beziehungsweise das Gewebe gebundene erfindungsgemäße Verbindung nicht länger ein Ziel des Leberstoffwechsels, der Nierenfiltration und -exkretion und kann sogar vor der Aktivität einer Protease (einschließlich Endopeptidase) geschützt sein, die üblicherweise zum Verlust von Aktivität und zur beschleunigten Eliminierung führt.
  • „Blutbestandteile", wie hier verwendet, bezieht sich entweder auf feststehende oder bewegliche Blutbestandteile. Bei feststehenden Blutbestandteilen handelt es sich um unbewegliche Blutbestandteile, zu denen Gewebe, Membranrezeptoren, interstitielle Proteine, Fibrinproteine, Kollagene, Blutplättchen, Endothelzellen, Epithelzellen und deren assoziierte Membran- und membranöse Rezeptoren, somatische Körperzellen, Skelettmuskel- und glatte Muskelzellen, neuronale Komponenten, Osteozyten und Osteoklasten sowie alle Körpergewebe, vor allem solche, die mit dem Kreislauf- und lymphatischen System in Zusammenhang stehen, gehören. Bei beweglichen Blutbestandteilen handelt es sich um Blutbestandteile, die keinen festen Standort über einen beliebigen längeren Zeitraum haben, wobei dieser im allgemeinen nicht länger als 5, und eher nicht länger als eine Minute ist. Diese Blutbestandteile sind nicht membranassoziiert und im Blut über längere Zeiträume vorhanden, und zwar in einer Minimalkonzentration von wenigstens 0,1 μg/ml. Zu beweglichen Blutbestandteilen gehören Serumalbumin, Transferrin, Ferritin und Immunglobuline, wie z. B. IgM und IgG. Die Halbwertszeit beweglicher Blutbestandteile beträgt wenigstens etwa 12 Stunden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich im allgemeinen unter Verwendung von Verfahrensweisen, die zu den in WO 95/06030 , WO 96/22287 , WO 96/28418 , WO 96/28463 , WO 96/28464 , WO 96/28465 oder WO 97/18205 beschriebenen Verfahrensweisen analog sind, herstellen.
  • Besondere Reaktionsverfahrensweisen zum Herstellen der vorliegenden Verbindungen sind insbesondere in WO02/083657 , WO 02/092595 , WO 02/081478 , WO 03/53435 , PCT/EP03/50057 , PCT/EP03/50173 oder PCT/EP03/50359 beschrieben. Bei diesen Herstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Medium isoliert und, falls notwendig, weiter nach im Fachgebiet allgemein bekannten Methoden, beispielsweise Extraktion, Kristallisierung, Triturierung und Chromatographie, aufgereinigt werden.
  • Es ist ersichtlich, daß die Zwischenverbindungen, bei denen -A-R6 Wasserstoff ist, ebenso pharmakologische Eigenschaften aufweisen können, die ähnlich wie die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) sind. Unter Verwendung ihm bekannter Methoden, wie beispielsweise der unten beschriebenen, ist der Fachmann in der Lage, die Wirksamkeit und Effizienz dieser Zwischenverbindungen ebenso wie der hier beschriebenen Verbindungen zu testen, und zwar ohne übermäßige Belastung bzw. ohne dabei erfinderisch zu sein.
  • Die vorliegenden Verbindungen lassen sich somit in Tieren, vorzugsweise in Säugern, und insbesondere beim Menschen als Pharmazeutika per se, in Gemischen miteinander oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen verwenden.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Bestandteile eine wirksame Dosis wenigstens einer der Verbindungen der Formel (I) zusätzlich zu herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfstoffen und -mitteln enthalten. Dabei enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen normalerweise 0,1 bis 90 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I). Die pharmazeutischen Zubereitungen lassen sich auf eine dem Fachmann per se bekannte Weise herstellen. Zu diesem Zweck werden wenigstens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder -mitteln und, falls gewünscht, in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen in eine geeignete Verabreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die sich dann als Pharmazeutikum in der Humanmedizin oder Tiermedizin einsetzen läßt.
  • Pharmazeutika, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, lassen sich oral, parenteral, z. B. intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch verabreichen, wobei die bevorzugte Verabreichung vom Einzelfall, z. B. dem jeweiligen Verlauf der zu behandelnden Erkrankung, abhängt. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Dem Fachmann sind aufgrund seines Fachwissens die Hilfsmittel, die sich für die gewünschte pharmazeutische Formulierung eignen, geläufig. Neben Lösungsmitteln, gelbildenden Stoffen, Zäpfchengrundstoffen, Tablettenhilfsstoffen sowie Wirkstoffträgern eignen sich auch anderen Wirkstoffträgern eignen sich auch Antioxidantien, Dispersionsstoffe, Emulgatoren, Antischaummittel, Geschmacksverbesserer, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Mittel zur Erreichung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe.
  • Aufgrund ihrer günstigen antiviralen Eigenschaften, wie sie aus den Beispielen ersichtlich sind, eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von mit HCV infizierten Individuen sowie zur Prophylaxe dieser Individuen. Im allgemeinen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von mit Flaviviren infizierten Warmblütern geeignet sein. Leiden, denen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorgebeugt werden kann oder die damit behandelt werden können, sind vor allem mit HCV und anderen krankheitserregenden Flaviviren, wie beispielsweise dem Gelbfiebervirus, Dengue-Fieber-Virus (Typen 1–4), St. Louis-Encephalitis-Virus, Japanese-Encephalitis-Virus, Murray-Valley-Encephalitis-Virus, Westnil-Virus und Kunjin-Virus, assoziierte Leiden. Zu den mit HCV assoziierten Leiden gehören fortschreitende Leberfibrose, zu Zirrhose führende Entzündung und Nekrose, Leberkrankheit im Endstadium sowie HCC, und bei den anderen krankheitserregenden Flaviviren gehören zu den genannten Leiden Gelbfieber, Dengue-Fieber, hämorraghisches Fieber und Enzephalitis.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder einer beliebigen Untergruppe davon können daher als Medikamente gegen die obenerwähnten Leiden verwendet werden. Diese Verwendung als Medizin oder Behandlungsverfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer wirksamen Menge an HCV-infizierte Patienten, um die mit HCV und anderen krankheitserregenden Flaviviren assoziierten Leiden zu bekämpfen. Folglich lassen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines zur Behandlung von mit HCV und anderen krankheitserregenden Flaviviren geeigneten Arzneimittels, insbesondere von zur Behandlung von Patienten, die mit HCV- und HIV-Virus koinfiziert sind, geeigneten Arzneimitteln, verwenden.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer. Verbindung der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon, wie sie hier definiert ist, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Bekämpfung einer mit HCV-Infektion in einem Säuger assoziierten Infektion oder Krankheit. Ebenso betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Flavivirus-Infektion oder einer mit einer Flavivirus-Infektion assoziierten Krankheit, wobei eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer Untergruppe davon, wie sie hier definiert ist, an einen diese benötigenden Säuger verabreicht wird.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon, wie sie hier definiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich zur Hemmung der HCV-Aktivität in einem mit Flaviviren, insbesondere HCV, infizierten Säuger eignet.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon, wie sie hier definiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich zur Hemmung der HCV-Aktivität in einem mit Flaviviren infizierten Säuger eignet, wobei das HCV in seiner Replikation gehemmt wird.
  • Ebenso läßt sich die Kombination einer bereits bekannten Anti-HCV-Verbindung, wie beispielsweise Interferon-α (IFN-α), pegyliertem Interferon-α und/oder Ribavirin, sowie einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als Medizin in einer Kombinationstherapie einsetzen. Dabei bezieht sich der Begriff „Kombinationstherapie" auf ein Produkt, das obligatorisch (a) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und (b) gegebenenfalls eine weitere Anti-HCV-Verbindung und/oder möglicherweise (c) eine Anti-HIV-Verbindung enthält, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder nacheinander erfolgende Verwendung bei der Behandlung von HCV-Infektionen, insbesondere bei der Behandlung von Infektionen mit HCV-Typ 1 und möglicherweise bei einer Koinfektion mit HIV. Somit können zur Bekämpfung oder Behandlung von HCV-Infektionen oder der mit HCV-Infektionen assoziierten Infektion und Krankheit, wie z. B. Leberfibrose, Entzündung, zu Zirrhose führender Nekrose, Leberkrankheit im Endstadium und HCC, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination beispielsweise mit Interferon-α (IFN-α), pegyliertem Interferon-a und/oder Ribavirin, ebenso wie auf gegen HCV-Epitope gerichteten Antikörpern, Si-RNA (small interfering RNA), Ribozymen, DNAzymen, Antisense-RNA, kleinmolekularen Antagonisten beispielsweise von NS3- Protease, NS3-Helicase und NSSB-Polymerase beruhenden Therapeutika koappliziert werden.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon, wie sie oben definiert ist, zur Herstellung eines zur Hemmung von HCV-Aktivität in einem mit HCV-Viren infizierten Säuger geeigneten Arzneimittels, wobei das Arzneimittel in einer Kombinationstherapie verwendet wird, wobei letztere vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I) und (pegyliertes) IFN-α und/oder Ribavirin sowie möglicherweise eine Anti-HIV-Verbindung umfaßt.
  • Neben der vorliegend gefundenen HCV-Antivirusaktivität führt ihre bekannte Hemmaktivität gegen das HIV-Protease-Enzym zu einer Eignung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von mit HCV und HIV koinfizierten Individuen und für die Prophylaxe dieser Individuen.
  • Daher lassen sich mit HCV infizierte Patienten, die auch an mit HIV oder sogar anderen krankheitserregenden Retroviren assoziierten Leiden, wie beispielsweise AIDS, ARC (AIDS-related Complex), PGL (Progressive Generalized Lymphadenopathy) ebenso wie chronischen durch Retroviren verursachten Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise HIV-vermittelter Demenz und multipler Sklerose, erkrankt sind, zweckmäßigerweise mit den vorliegenden Verbindungen behandelt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder einer beliebigen Untergruppe davon können daher als Medikamente gegen die obenerwähnten Leiden verwendet werden. Diese Verwendung als Medizin bzw. Behandlungsverfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer wirksamen Menge an mit HIV und HCV koinfizierte Patienten, um die mit HCV und HIV assoziierten Leiden zu bekämpfen. Dementsprechend lassen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines für die Behandlung von mit der Koinfektion von HCV und HIV, einschließlich von gegen mehrere Arzneistoffe resistentem HIV-Virus, assoziierten Leiden geeigneten Arzneimittels einsetzen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon bei der Herstellung eines zur Hemmung von HCV-Aktivität und HIV-Aktivität und insbesondere zur Hemmung einer Protease eines gegen mehrere Arzneistoffe resistenten HIV-1-Retrovirus in einem mit sowohl HCV als auch HIV infizierten Säuger geeigneten Arzneimittels.
  • Für eine orale Verabreichungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten Zusatzstoffen, wie beispielsweise Hilfsstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln, gemischt und mm mittels der herkömmlichen Methoden in die geeigneten Verabreichungsformen, wie etwa Tabletten, Dragees, Hartkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen, gebracht. Geeignete inerte Trägerstoffe sind beispielsweise Gummiarabikum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphospat, Lactose, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke. In diesem Fall kann das Präparat sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat ausgeführt werden. Geeignete ölige Hilfsstoffe oder Lösungsmittel sind pflanzliche oder tierische Öle, wie beispielsweise Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wäßrige oder alkoholische Lösungen sind Wasser, Ethanol, Zuckerlösungen oder Gemische davon geeignet. Ebenso eignen sich Polyethylenglykole und Polypropylenglykole als weitere Hilfsmittel für andere Verabreichtungsformen.
  • Zur subkutanen oder intravenösen Verabreichung werden die Wirkstoffe, falls gewünscht mit den dafür gebräuchlichen Substanzen, wie etwa Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsmitteln, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch lyophilisieren, wobei die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise für die Herstellung von Injektions- oder Infusionszubereitungen verwendet werden können. Zu geeigneten Lösungsmitteln zählen beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glyzerin und darüber hinaus auch Zuckerlösungen, wie z. B. Glucose- oder Mannitlösungen, oder als Alternative Gemische der verschiedenen erwähnten Lösungsmittel.
  • Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung in der Form von Aerosolen oder Sprays sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer physiologisch tolerierbaren Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch aus solchen Lösungsmitteln. Falls erforderlich, kann die Formulierung zusätzlich auch andere pharmazeutische Hilfsmittel, wie beispielsweise Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren, ebenso wie ein Treibgas enthalten. Ein derartiges Präparat enthält üblicherweise den Wirkstoff in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere von ungefähr 0,3 bis 3 Gew.-%.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft einen Kit oder Behälter, der eine Verbindung der Formel (I) in einer wirksamen Menge zur Verwendung als Standard oder Reagens in einem Test oder Testverfahren zur Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Pharmazeutikums zur Hemmung von HCV-Wachstum und möglicherweise auch zur Hemmung von HIV-Wachstum und/oder HIV-Proteaseaktivität umfaßt. Dieser erfindungsgemäße Aspekt kann in pharmazeutischen Forschungsprogrammen Verwendung finden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich in Zielanalytentestverfahren mit hohem Durchsatz, wie beispielsweise solchen zur Messung der Wirksamkeit der Verbindung bei der HCV- oder kombinierten HCV-HIV-Behandlung, einsetzen.
  • Die zu verabreichende Dosis der vorliegenden Verbindungen oder des bzw. der physiologisch tolerierbaren Salzes bzw. Salze davon hängt vom Einzelfall ab und wird, wie üblich, an die Bedingungen des Einzelfalls für eine optimale Wirkung angepaßt. So hängt sie natürlich von der Häufigkeit der Verabreichung sowie der Stärke und Dauer der Wirkung der jeweils für die Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von der Beschaffenheit und Schwere der Infektion bzw. der Symptome sowie vom Geschlecht, Alter, Gewicht und dem individuellen Ansprechen des zu behandelnden Menschen oder Tiers sowie davon, ob es sich um eine akute oder prophylaktische Therapie handelt, ab. Üblicherweise liegt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel (I) im Fall der Verabreichung an einen Patienten mit einem Gewicht von ungefähr 75 kg bei 1 mg bis 1,5 g, vorzugsweise 10 mg bis 1 g. Die Dosis läßt sich in Form einer Einzeldosis oder in mehrere, z. B. zwei, drei oder vier, einzelne Dosen aufgeteilte Dosis verabreichen.
  • Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung einen Kit oder Behälter, der eine Verbindung der Formel (I) in einer wirksamen Menge umfaßt, um die mit einer HCV-Infektion und/oder HCV-HIV-Koinfektion assoziierten Leiden in einem Säuger zu bekämpfen, zu behandeln oder zu lindern.
  • Dem Fachmann ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I) in einem zellulären HCV-Replikonsystem auf der Grundlage von Lohmann et al. (1999) Science 285: 110–113 mit den weiteren, von Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614–4624 (hiermit durch Bezugnahme aufgenommen) beschriebenen Modifikationen, das im Beispielteil weiter beispielhaft erläutert wird, getestet werden können. Obgleich es sich bei diesem Modell nicht um ein vollständiges Infektionsmodell für HCV handelt, ist es allgemein als das robusteste und effektivste Modell für die autonome HCV-RNA-Replikation, das zur Zeit zur Verfügung steht, anerkannt. Verbindungen, die in diesem zellulären Modell eine Anti-HCV-Aktivität zeigen, werden als Kandidaten für die weitere Entwicklung bei der Behandlung von HCV-Infektionen in Säugern angesehen. Es ist ersichtlich, daß es wichtig ist, zwischen Verbindungen, die HCV-Funktionen spezifisch stören und solchen, die zytotoxische oder zytostatische Effekte im HCV-Replikonmodell ausüben und als Folge davon zu einer Abnahme der HCV-RNA oder der damit verknüpften Reporterenzymkonzentration führen, zu unterscheiden. Im Fachgebiet sind Testverfahren zur Beurteilung der zellulären Zytotoxizität bekannt, die beispielsweise auf der Aktivität mitochondrialer Enzyme beruhen, wobei fluorogene Redoxfarbstoffe, wie z. B. Resazurin verwendet werden. Weiterhin gibt es zelluläre „Counterscreens" zur Beurteilung einer nichtselektiven Hemmung einer verknüpften Reportergenaktivität, wie beispielsweise Leuchtkäfer-Luciferase. Entsprechende Zellarten können mit einem Luciferase-Reportergen, dessen Expression von einem konstitutiv aktiven Genpromoter abhängt, über stabile Transfektion versehen werden, wobei solche Zellen dann als Counterscreen zur Eliminierung nichtselektiver Inhibitoren verwendet werden können.
  • Alle Patente, Patentanmeldungen und Artikel, auf die vorstehend oder nachstehend bezug genommen wird, sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Beispielteil
  • Beispiel 1: Aktivität von Verbindungen der Formel (I) in HCV-Replikontests
  • Stabile Replikonzellen-Reportertestverfahren:
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf die Aktivität bei der Hemmung der HCV-RNA-Replikation in einem zellulären Testverfahren untersucht. Mit dem Testverfahren konnte gezeigt werden, daß diese Verbindungen eine Aktivität gegen in einer Zellkultur funktionsfähige HCV-Replikons zeigten. Das zelluläre Testverfahren beruhte auf einem bicistronischen Expressionskonstrukt, wie von Lohmann et al. (1999) Science Bd. 285 S. 110–113 beschrieben, mit von Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614–4624 beschriebenen Modifikationen, mit einer auf mehrere Ziele gerichteten Screening-Strategie. Im wesentlichen handelt es sich um das folgende Verfahren.
  • In dem Testverfahren wird die stabil transfizierte Zellinie Huh-7 luc/neo (nachfolgend als Huh-Luc bezeichnet; freundlicherweise von Dr. Ralf Bartenschlager, Reblikon GmBh, Deutschland, zur Verfügung gestellt) benutzt. Diese Zellinie trägt eine für ein bicistronisches Expressionskonstrukt, das die Wildtyp-NS3-NS5B-Bereiche von HCV-Typ 1b, translatiert von einer IRES-Stelle (Internal Ribosome Entry Site) aus EMCV (Encephalomycarditis Virus), denen ein Reporterteil (FfL-Luciferase) vorgeschaltet ist, und einen selektionierbaren Markerteil (neoR, Neomycin-Phosphotransferase) umfaßt, codierende RNA. Das Konstrukt wurde von 5'-und 3'-NTRs (nichttranslatierte Regionen) aus HCV-Typ 1b begrenzt. Die fortgesetzte Kultur der Replikonzellen in Gegenwart von G418 (neoR) hängt von der Replikation der HCV-RNA ab. Für das Screening der antiviralen Verbindungen wurden die stabil transfizierten HCV-RNA, die autonom und mit hohen Niveaus repliziert und unter anderem für Luciferase codiert, exprimierenden Replikonzellen verwendet.
  • Experimentelles zelluläres Testverfahren:
  • Die Replikonzellen wurden in 384-Well-Platten in Gegenwart der Test- und Kontrollverbindungen, die in verschiedenen Konzentrationen zugegeben wurden, ausplattiert. Nach einer Inkubation von drei Tagen wurde die HCV-Replikation durch Testen der Luciferaseaktivität gemessen (unter Verwendung von Luciferase-Standardtestsubstraten und -reagentien sowie einem Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS-Mikroplatten-Abbildungsgerät). Die Replikonzellen in den Kontrollkulturen weisen in Abwesenheit von jeglichem Inhibitor eine hohe Luciferase-Expression auf. Die Hemmaktivität der Verbindung auf die Luciferaseaktivität wurde an den Huh-Luc-Zellen beobachtet, wodurch eine Dosis-Wirkungs-Kurve für jede Testverbindung ermöglicht wurde. Anschließend wurden EC50-Werte berechnet, wobei der Wert die Menge der Verbindung repräsentiert, die benötigt wird, um das Niveau der nachgewiesenen Luciferaseaktivität, oder genauer gesagt, die Fähigkeit der gentechnisch verknüpften HCV-Replikon-RNA zur Replikation, um 50% zu reduzieren (Tabelle 1).
  • In Tabelle 1, Spalte 1, ist eine Identifizierungsnummer angegeben, wobei Spalte 2 die Ergebnisse als EC50-Wert im oben beschriebenen Huh7-Luc-Test zeigt, wobei:
    • ++++
    einen EC50-Wert von weniger als 2 μM bedeutet
    +++
    einen EC50-Wert zwischen 2 und 10 μM bedeutet
    ++
    einen EC50-Wert zwischen 10 und 32 μM bedeutet
    +
    einen EC5-Wert von mehr als 32 μM bedeutet.
  • In Spalte 5 ist die chemische Struktur der getesteten Verbindungen angegeben.
    Verbindung EC50-Wert Verbindungsname
    1 +++ {3-[(2-Acetylaminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    2 ++ (6-{[2-Hydroxy-4-phenyl-3-(thiazol-5-ylmethoxycarbonylamino)butyl]isobutyls ulfamoyl}benzoxazol-2-yl)carbaminsäureethylester
    3 ++++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-({2-[(6-hydroxypyridin-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    4 +++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    5 +++ {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-pyrrolidin-1-ylbenzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsure-thiazol-5-ylmethylester
    6 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    7 +++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetylamino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    8 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(5-oxopyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    9 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(pyridin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    10 +++ [1-Benzyl-3-({2-[(furan-3-carbonyl)methylamino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    11 +++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(1-methyl-pyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    12 +++ {1-Benzyl-3-[(3-benzyl-3H-benzimidazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    13 +++ {3-[(2-Aminobenzothiazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    14 +++ (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylaminoethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    15 +++ (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    16 +++ (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäurethiazol-5-ylmethylester, Trifluoracetatsalz
    17 ++ (1-Benzyl-3-{[2-(3-dimethylaminopropylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]-isobutylamino}-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    18 +++ (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-piperazin-1-ylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    19 +++ {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    20 ++ {3-[(3H-Benzimidazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    21 ++ (3-{[2-(Acetylmethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    22 + {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)pyridin-2-ylmethylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester, Trifluoracetatsalz
    23 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(5-oxopyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    24 +++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(5-oxopyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    25 ++++ [1-Benzyl-3-({2-[(furan-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    26 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(1-methylpiperidin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    27 +++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    28 +++ {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-2-chlorthiazol-5-ylmethylester
    29 +++ (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylaminoacetylamino)benzoxazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    30 +++ {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-piperazin-1-yl-benzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    31 +++ {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-piperidin-1-ylbenzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    32 ++ {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-{2-[methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]acetylamino}benzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    33 ++ {1-Benzyl-3-[(2-dimethylaminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    34 ++ {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-oxazol-5-ylmethylester
    35 ++++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    36 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl(pyridin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    37 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(1-methylpiperidin-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    38 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(1-methylpiperidin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    39 ++ [1-Benzyl-3-({2-[(2-chlorpyridin-4-carbonyl)methylamino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    40 ++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(1-methylpyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester, Trifluoracetatsalz
    41 ++ {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-phenethyl-3H-benzimidazol-5-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    42 +++ {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-isobutyl-3H-benzimidazol-5-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    43 ++++ [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{4-[2-(pyridin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzolsulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    44 ++ (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[4-(2-methyloxazol-4-yl)benzolsulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
    45 +++ {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester
  • Beispiel 2: Dosiszubereitungen der Verbindungen der Formel (I)
  • Formulierung
  • Der aktive Inhaltsstoff, in casu eine Verbindung der Formel (I), wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Methanol oder Methylenchlorid, vorzugsweise einem Gemisch aus Ethanol und Methylenchlorid, gelöst. Polymere, wie etwa Polyvinylpyrrolidon-Copolymer mit Vinylacetat (PVP-VA) oder Hydroxypropylmethycellulose (HPMC), typischerweise 5 mPa·s, werden in organischen Lösungsmitteln, wie etwa Ethanol, Methanol, Methylenchlorid, gelöst.
  • Geeigneterweise wird das Polymer in Ethanol gelöst. Die Polymer- und Verbindungslösungen werden gemischt und anschließend sprühgetrocknet. Das Verhältnis Verbindung/Polymer wird aus 1/1 bis 1/6 ausgewählt. Dazwischenliegende Bereiche sind 1/1,5 und 1/3. Ein geeignetes Verhältnis ist 1/6. Das sprühgetrocknete Pulver, eine feste Dispersion, wird anschließend in Kapseln zur Verabreichung abgefüllt. Die Arzneistofflast in einer Kapsel beträgt zwischen 50 und 100 mg, je nach der verwendeten Kapselgröße.
  • Dragees
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Ein Gemisch aus 100 g aktivem Inhaltsstoff, in casu einer Verbindung der Formel (I), 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut gemischt und anschließend mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das feuchte Pulvergemisch wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Anschließend werden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugegeben. Das Ganze wird gut gemischt und in Tabletten verpreßt, wobei man 10,000 Tabletten erhält, die jeweils 10 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.
  • Beschichtung
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dazu werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol gegeben. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wird zu der erstgenannten gegeben, und anschließend wird mit 2,5 g Magnesiumoctandecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit dem so erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung beschichtet.

Claims (16)

  1. Verwendung von Sulfonamidderivaten mit der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00480001
    oder eines N-Oxids, Salzes, einer stereoisomeren Form, eines racemischen Gemischs, einer Arzneistoffvorstufe oder Estern davon, wobei: Q1 für -S- oder -O- steht; R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Amino-C1-4-alkyl und Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino steht R2, R14 und R15 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen; R3 für C1-6-Alkyl, Aryl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl oder Aryl-C1-4-alkyl steht; R4 für Wasserstoff, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder C1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Aryl, Het1, Het2, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-4-Alkyl-S(=O)t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Amino, worin die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Het1, Het2, Het1-C1-4-Alkyl und Het2-C1-4-Alkyl steht; Q2 für einen Rest der Formel (III), (IV), (V), (VI) oder (VII)
    Figure 00490001
    steht und an den Rest des Moleküls über ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Phenyl- oder kondensierten Phenylrings gebunden wird, Z für O oder S steht; A für C1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6-Alkandiyl-C(=O)-, C1-5-Alkandiyl-C(=S)- oder C1-6-Alkandiyl-S(=O)2- steht, wobei in den Gruppierungen mit der C1-6-Alkandiylgruppe diese den Punkt der Bindung an das Stickstoffatom darstellt; R5 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, Het1-C1-4-Alkyl, Het2-C1-4-Alkyl oder Amino-C1-6-alkyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls einfach oder zweifach mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann, steht; R6 für C1-6-Alkyloxy, Het1, Het1-Oxy, Het2, Het2-Oxy, Aryl, Aryloxy oder Amino steht und, falls -A- nicht C1-6-Alkandiyl ist, auch für C1-6-Alkyl, Het1-C1-4-Alkyl, Het1-Oxy-C1-4-alkyl, Het2-C1-4-Alkyl, Het2-Oxy-C1-4-alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryloxy-C1-4-alkyl oder Amino-C1-4-alkyl stehen kann, wobei die Aminogruppen in der Definition von R6 jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het1, Het2, Aryl-C1-4-alkyl, Het1-C1-4-Alkyl oder Het2-C1-4-Alkyl, substituiert sein kann, und R5 und -A-R6 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het1 oder Het2 bilden können; R12 für Wasserstoff, -NH2, -N(R5) (AR6), C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyl-W-R17 stehen kann, wobei C1-6-Alkyl jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Aryl, Het1, Het2, Amino oder Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino substituiert sein kann; W für Oxy, Carbonyl, Oxycarbonyl, Carbonyloxy, Oxycarbonyloxy, Amino, Aminocarbonyl, Carbonylamino oder Schwefel steht; R13 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Aryl, Het1, Het2, Hydroxy, Halogen oder Amino, substituiertes C1-6-Alkyl steht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls einfach oder zweifach mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann; R17 für C1-6-Alkyl, Aryl, Het1 oder Het2 steht; Haryl für einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern steht, der einen oder mehrere Heteroatomringglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an (i) einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Amino, Nitro, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Carboxyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, -(R7a)n-M-R7b, Het1 und Het2, wobei die optionalen Substituenten an allen Aminofunktionen in der obigen Gruppe von Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus R5 und -A-R6, und an (ii) einem Stickstoffatom, falls vorhanden, mit Hydroxy oder -A-R6 substituiert sein kann; R7a für gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het1 oder Het2 substituiertes C1-6-Alkandiyl steht; R7b für gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het1 oder Het2 substituiertes C1-6-Alkyl steht; R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Het1, Het1-C1-6-Alkyl, Het2 oder Het2-C1-6-Alkyl steht; M -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -CH2-CHOR-, -CHOH-CH2-, -NR8-C(=O)-, -(C=O)-NR8-, -S(=O)2-, -O-, -S-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-O-, -NR8-S(=O)2- oder -S(=O)2-NR8- bedeutet; n gleich 0 oder 1 ist; zur Herstellung eines zur Hemmung der HCV-Aktivität in einem mit HCV infizierten Säuger geeigneten Arzneimittels.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei Q2 um einen Rest der Formel (III) handelt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei Q2 um einen Rest der Formel (IV) handelt.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei Q2 um einen Rest der Formel (V) handelt.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei Q2 um einen Rest der Formel (VI) handelt.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei Q2 um einen Rest der Formel (VII) handelt.
  7. Verwendung nach Anspruch 2, wobei A für -C(=O)- oder C1-6-Alkandiyl steht, R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, oder zusammengenommen mit -A-R6 und mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen Het1 bildet; R6 für C1-6-Alkyloxy, Het1, Het2, Aryl oder Amino steht und, falls -A- nicht C1-6-Alkandiyl ist, auch für C1-6-Alkyl, Het1-C1-4-Alkyl, Het2-C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl oder Amino-C1-4-alkyl stehen kann, wobei die Aminogruppen in der Definition von R6 jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Het1-C1-4-Alkyl oder Het2-C1-4-Alkyl, substituiert sein können.
  8. Verwendung nach Anspruch 3, wobei R14 und R15 jeweils entweder beide für Wasserstoff oder für Methyl stehen.
  9. Verwendung nach Anspruch 4, wobei R12 für Wasserstoff und R13 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Aryl substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  10. Verwendung nach Anspruch 6, wobei Haryl für Thiazolyl oder Oxazolyl steht, die beide gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl oder Het2-Amino substituiert sein können.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R2 für Wasserstoff, R3 für Aryl-C1-4-alkyl und R4 für C1-6-Alkyl steht.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um: {3-[(2-Acetylaminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; (6-{[2-Hydroxy-4-phenyl-3-(thiazol-5-ylmethoxycarbonylamino)butyl]isobutylsulfamoyl}benzoxazol-2-yl)carbaminsäureethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-({2-[(6-hydroxypyridin-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-pyrrolidin-1-ylbenzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetylamino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(5-oxopyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(pyridin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6- sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-3-({2-[(furan-3-carbonyl)methylamino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(1-methylpyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {1-Benzyl-3-[(3-benzyl-3H-benzimidazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {3-[(2-Aminobenzthiazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylaminoethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester, Trifluoracetatsalz; (1-Benzyl-3-{[2-(3-dimethylaminopropylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]-isobutylamino}-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[2-(2-piperazin-1-yl-ethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {3-[(3H-Benzimidazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; (3-{[2-(Acetylmethylamino)benzothiazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)pyridin-2-ylmethylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester, Trifluoracetatsalz; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(5-oxopyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(5-oxopyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-3-({2-[(furan-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(1-methylpiperidin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-2-chlorthiazol-5-ylmethylester; (1-Benzyl-3-{[2-(2-dimethylaminoacetylamino)benzoxazol-6-sulfonyl]isobutylamino}-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-piperazin-1-yl-benzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-piperidin-1-ylbenzoxazol-6-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(2-{2-[methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]acetylamino}benzoxazol-6- sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {1-Benzyl-3-[(2-dimethylaminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-oxazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[(pyridin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl(pyridin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(1-methylpiperidin-3-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(1-methylpiperidin-4-carbonyl)amino]benzoxazol-6-sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-3-({2-[(2-chlorpyridin-4-carbonyl)methylamino]benzoxazol-6-sulfonyl}isobutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{2-[methyl-(1-methylpyrrolidin-2-carbonyl)amino]benzoxazol-6- sulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester, Trifluoracetatsalz; {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-phenethyl-3H-benzimidazol-5-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-isobutyl-3H-benzimidazol-5-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; [1-Benzyl-2-hydroxy-3-(isobutyl-{4-[2-(pyridin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzolsulfonyl}amino)propyl]carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[4-(2-methyloxazol-4-yl)benzolsulfonyl]amino}propyl)carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; oder {3-[(2-Aminobenzoxazol-6-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-thiazol-5-ylmethylester; oder um ein N-Oxid, Salz oder eine stereoisomere Form davon handelt.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der Säuger mit HIV und HCV koinfiziert ist.
  14. Verwendung eines Sulfonamids mit der in einem der Ansprüche 1 bis 12 angegebenen Bedeutung bei der Herstellung einer auf die Behandlung oder Bekämpfung einer HCV-Infektion gerichteten pharmazeutischen Zusammensetzung.
  15. Kombination eines Sulfonamids mit der in einem der Ansprüche 1 bis 12 angegebenen Bedeutung mit einem weiteren Anti-HCV-Mittel.
  16. Kombination nach Anspruch 15, ferner ein Anti-HIV-Mittel umfassend.
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