ES2297467T3

ES2297467T3 - Sulfonamidas de inhibicion de vhc.

Info

Publication number: ES2297467T3
Application number: ES04766871T
Authority: ES
Inventors: Kenneth Alan Simmen; Koenraad Lodewijk August Van Acker; Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux; Gery Karel Julia Dams; Ludo Maria Marcel Quirynen; Kurt Hertogs; Rudi Wilfried Jan Pauwels
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2003-09-30
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2024-09-30
Also published as: PL1670448T3; US20080234288A1; JP2007507469A; PT1670448E; EP1670448B1; DE602004010291D1; EP1670448A1; DE602004010291T2; WO2005030194A1

Abstract

El uso de derivados de sulfonamida, que tienen la fórmula general o un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, profármaco o ésteres de los mismos, en la cual: Q1 es -S- o -O-; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, amino, halógeno, amino-alquilo C1-4 y mono- o di-(alquilo C1-4)amino; R2, R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es alquilo C1-6, arilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4; R4 es hidrógeno, alquiloxi C1-4-carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, mono- o di-(alquilo C1-4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-4-carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C1-4-S(=O)t, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, Het1, Het2, Het1-alquilo C1-4 y Het2-alquilo C1-4.

Description

Sulfonamidas de inhibición de VHC.

La presente invención se refiere al uso de sulfonamidas como inhibidores de VHC, así como a su uso en composiciones farmacéuticas destinadas a tratar o combatir infecciones de VHC. La presente invención se refiere también al uso de dichas sulfonamidas en composiciones farmacéuticas destinadas a tratar o combatir infecciones combinadas de VHC y VIH. La presente invención se refiere también a combinaciones de las presentes sulfonamidas con otros agentes anti-VHC y/o anti-VIH.

A continuación de su descubrimiento en 1989 como el agente implicado en la mayoría de hepatitis viral no A y no B (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), el virus de la hepatitis C (VHC) se ha convertido en el centro de una considerable investigación médica (Lauer, G.M. y Walker, B.D., New Eng. J. Med. 345, 41-52, 2001). El VHC es un miembro de la familia de Flaviviridae de virus en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye un cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, como el virus dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus de animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (VDVB). El VHC es un virus de ARN de cadena única y de sentido positivo, con un genoma de aproximadamente 9.600 pb. El genoma comprende regiones sin traducir en 5' y en 3' que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierta central que codifica una única poliproteína de aproximadamente 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que son generados a partir de la poliproteína precursora mediante una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-translacionales mediadas por proteasas hospedantes y virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína nucleocápsida nuclear y dos glicoproteínas de envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NE) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por proteína 5b no estructural (NE5B). Además de la polimerasa, las funciones de polimerasa y la helicasa viral, ambas codificadas en la proteína NE3 bifuncional, se ha mostrado que son esenciales para la replicación de ARN de VHC en modelos de infección en chimpancé (Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S. M., y Rice, C.M. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). Además de la NE3 serina proteasa, el VHC codifica también una metaloproteinasa en la región de NE2.

El VHC se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente citopático, conduciendo a una infección persistente. En particular, la falta de una respuesta rigurosa de linfocitos T y la elevada propensión del virus a mutar parece que favorecen una elevada tasa de infección crónica. Hay 6 genotipos principales de VHC y más de 50 subtipos, que están geográficamente distribuidos de forma diferente. El tipo 1 de VHC es el genotipo predominante en los EE.UU. y Europa. Por ejemplo, el tipo 1 de VHC supone de 70 a 75 por ciento de todas las infecciones de VHC en los Estados unidos. La heterogeneidad genética extensiva del VHC tiene importantes implicaciones de diagnóstico y clínicas, explicando quizás las dificultades del desarrollo de vacunas y la falta de una respuesta a la terapia. Hay una estimación de 170 millones de personas en todo el mundo infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC). A continuación de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica, que puede progresar hasta fibrosis hepática conduciendo a cirrosis, enfermedad terminal del hígado, y CHC (carcinoma hepatocelular) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). La cirrosis hepática debida a una infección de VHC es responsable de aproximadamente 10.000 muertes al año en los EE.UU. solamente, y es la causa principal de los trasplantes de hígado. La transmisión del VHC se puede producir a través del contacto con sangre o productos sanguíneos contaminados, por ejemplo, a continuación de una transfusión de sangre o el uso de fármacos intravenosos. La introducción de ensayos de diagnóstico usados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia descendente en la incidencia de VHC posterior a la transfusión. Sin embargo, dado el lento progreso hasta la enfermedad hepática terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una grave carga médica y económica durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).

El tratamiento de esta enfermedad crónica es una necesidad clínica no cumplida, ya que la terapia actual es solo parcialmente eficaz y está limitada por efectos secundarios no deseables.

Las actuales terapias del VHC están basadas en alfa-interferón (\alpha-IFN) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológica sostenida en más de un 40% de pacientes infectados por virus de genotipo 1 y aproximadamente un 80% de los infectados por genotipos 2 y 3. Aparte de su eficacia limitada sobre el tipo 1 de VHC, la terapia de combinación tiene efectos secundarios significativos y es escasamente tolerada por muchos pacientes. Por ejemplo, en ensayos de registro de interferón pegilado y ribavirina, resultaron efectos secundarios significativos tras la interrupción del tratamiento en aproximadamente 10 a 14 por ciento de los pacientes. Los efectos secundarios principales de la terapia de combinación incluyen síntomas de tipo gripal, anormalidades hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. El desarrollo de tratamientos más eficaces, convenientes y tolerados es un objetivo sanitario público principal.

Por tanto, hay una necesidad médica elevada de inhibidores de VHC de bajo peso molecular.

Además de ello, es conocido que un gran porcentaje de pacientes infectados con el virus 1 de inmunodeficiencia humana (VIH) están infectados también con VHC, es decir, están co-infectados con VHC/VIH. Por ejemplo, en los Estados Unidos, aproximadamente un 25% de personas infectadas con VIH están infectadas también con VHC (Sherman et al. 2002 Clin. Infect. Dis. 34: 831-837). Dadas las diferencias en tropismo de tejidos y celular para VIH y VHC, parece probable que el impacto de VIH sobre la enfermedad hepática de VHC resulte del deterioro del sistema inmune, en lugar de los efectos directos de las enzimas del VIH sobre la maquinaria de replicación del VHC. Los efectos de la infección de VHC sobre el curso de VIH/SIDA están peor definidos, y se han enfocado principalmente en el impacto de la enfermedad hepática sobre la tolerancia de TARAA (terapia anti-retroviral altamente activa). La infección de VIH parece que afecta adversamente a todas las fases de la infección de VHC, conduciendo a una persistencia viral aumentada y a un progreso acelerado de la enfermedad hepática relacionada con el VHC. A su vez, la infección de VHC puede afectar a la gestión de la infección de VIH, aumentando la incidencia de la toxicidad hepática provocada por medicaciones antivirales. La gestión médica del VHC en personas infectadas con VIH continúa siendo controvertida debido a la complejidad de ambas infecciones, las interacciones potenciales de fármacos y la ausencia de información (Thomas, D. L. Hepatology 36, 5 Suppl: S201-S209, 2002).

Por tanto, hay también una gran necesidad médica de inhibidores de VHC de bajo peso molecular, que puedan ser eficaces en el tratamiento de VIH en pacientes co-infectados con VIH/VHC.

Aunque la co-infección de VHC/VIH es común, el VHC y el VIH pertenecen a dos órdenes virales completamente diferentes con ciclos vitales y requisitos de células hospedantes diferentes. El VHC es un flavivirus con un ciclo de replicación citoplásmico y tropismo para el hígado, aunque la replicación ha sido detectada también en células no hepáticas. Los flavivirus no tienen etapas de ADN en su ciclo vital. Aunque el desarrollo de un sistema de replicación de VHC infeccioso ha demostrado ser esquivo, se supone que el VHC puede usar receptores celulares específicos para mediar su replicación predominantemente específica en el hígado. Los virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) y de tipo 2 (VIH-2) son lentivirus humanos pertenecientes a la familia de los retrovíricos. El VIH infecta linfocitos T (particularmente células CD4) y macrófagos. Como otros retrovirus, el VIH exhibe una etapa de interacción que conduce a la inserción de la secuencia de ADN viral en el ADN hospedante. La dirección a diana de células CD4+ por VIH resulta de la unión de VIH al receptor de la superficie celular de CD4. Además, el tropismo de células T está determinado por la utilización de dos co-receptores celulares, denominados receptor 5 de quimioquina CC (CCR5) y el receptor 4 de CXC (CXCR4).

Aunque algunas de las estructuras de la presente invención han sido descritas en los documentos WO 02/083657, WO 02/092595, WO 02/081478, WO 03/53435, PCT/EP03/50057, PCT/EP03/50173 y PCT/EP03/50359 como inhibidores de VIH proteasa, no están específicamente expuestos, sugeridos o reivindicados en los mismos conjuntamente con una infección de VHC.

Por lo tanto, es sorprendente que las presentes sulfonamidas se ha encontrado ahora que tienen una actividad inhibidora contra la replicación de VHC y, por lo tanto, pueden ser usadas en composiciones destinadas a tratar pacientes infectados con VHC, incluso para tratar pacientes infectados con VHC co-infectados con VIH.

Descripción detallada

La presente invención se refiere al uso de derivados de sulfonamidas que tienen la fórmula general

1

y sus N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos y ésteres, en la cual:

Q_{1} es -S- o -O-;

R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, halógeno, amino-alquilo C_{1-4} y mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino;

R_{2}, R_{14} y R_{15} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R_{3} es alquilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}-alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4};

R_{4} es hidrógeno, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, mono- o di-(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo C_{1-4}-S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}-alquilo C_{1-4} y Het^{2}-alquilo C_{1-4};

Q_{2} es un radical de fórmula (III), (IV), (V), (VI) o (VII)

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2

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y está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono disponible del anillo de fenilo o fenilo condensado,

Z es O o S;

A es alcanodiilo C_{1-6}, -C(=O), -C(=S)-, -S(=O)_{2}-, alcanodiilo C_{1-6}-C(=O)-, alcanodiilo C_{1-6}-C(=S) o alcanodiilo C_{1-6}-S(=O)_{2}; en el que el punto de unión al átomo de nitrógeno es el grupo alcanodiilo C_{1-6} en los restos que contienen dicho grupo;

R_{5} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, Het^{1}-alquilo C_{1-6}, Het^{2}-alquilo C_{1-6} o amino-alquilo C_{1-6} en el que el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-4};

R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{1}oxi, Het^{2}, Het^{2}oxi, arilo, ariloxi o amino; y en el caso de que -A- sea distinto de alcanodiilo C_{1-6}, entonces R_{6} puede ser también alquilo C_{1-6}, Het^{1}-alquilo C_{1-4}, Het^{1}-oxi-alquilo C_{1-4}, Het^{2}-alquilo C_{1-4}, Het^{2}-oxi-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, ariloxi-alquilo C_{1-4} o amino-alquilo C_{1-4}; en los que cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1}, Het^{2}, arilo-alquilo C_{1-4}, Het^{1}-alquilo C_{1-4} o Het^{2}-alquilo C_{1-4}; y

R_{5} y -A-R_{6} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también Het^{1} o Het^{2};

R_{12} es hidrógeno, -NH_{2}, -N(R_{5})(AR_{6}), -alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6}-W-R^{17}, en el que cada alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, arilo, Het^{1}, Het^{2}, amino o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino;

W es oxi, carbonilo, oxicarbonilo, carboniloxi, oxicarboniloxi, amino, amino-carbonilo, carbonilamino o azufre;

R_{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, Het^{1}, Het^{2}, hidroxi, halógeno o amino, en el que el grupo amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C_{1-4};

R_{17} es alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1} o Het^{2};

Haryl es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclio o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros del anillo y que contiene uno o más miembros del anillo de heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede estar opcionalmente sustituido en (i) uno o más átomos de carbono con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquilo C_{1-6}, carboxilo, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, -(R_{7a})_{n}-M-R_{7b}, Het^{1} y Het^{2}; en el que los sustituyentes opcionales en cualquier función amino en el grupo anterior de sustituyentes se seleccionan independientemente entre R_{5} y -A-R_{6}; y en (ii) un átomo de nitrógeno, si está presente, con hidroxi o -A-R_{6};

R_{7a} es alcanodiilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1} o Het^{2};

R_{7b} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het^{1} o Het^{2};

R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, aril-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1}-alquilo C_{1-6}, Het^{2} o Het^{2}-alquilo C_{1-6};

M está definido por -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -CH_{2}-CHOH-, -CHOH-CH_{2}-, -NR_{8}-C(=O)-, -(C=O)-NR_{8}-, -S(=O)_{2}-, -O-, -S-, -O-S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}-O-, -NR_{8}-S(=O)_{2} o -S(=O)_{2}-NR_{8}-;

n es cero o 1;

para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad del VHC en un mamífero infectado con VHC.

Las realizaciones adicionales resultarán evidentes por medio de la descripción. Se apreciará que los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva están destinados a ser usados según la invención.

Esta invención también concibe la cuaternización de los átomos de los átomos de nitrógeno de los presentes compuestos. Un átomo de nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualquier agente conocido por los expertos ordinarios en la técnica que incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, dialquil-sulfatos, haluros de cadena larga y haluros de aralquilo.

Siempre que se use el término "sustituido" en la definición de los compuestos de fórmula (I), está previsto que indique que uno o más átomos de nitrógeno en el átomo indicado en la expresión que usa "sustituido" están sustituidos con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se sobrepase la valencia normal de los átomos indicados, y que la sustitución de lugar a un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente resistente para soportar un aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y una formulación en forma de un agente terapéutico.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "halo" o "halógeno" como un grupo o parte de un grupo es una denominación genérica para flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo C_{1-4}" como un gurpo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo y 2-metil-propilo, y similares.

El término "alquilo C_{1-6}" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como los grupos definidos para alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y similares.

El término "alcanodiilo C_{1-6}" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados divalentes saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metileno, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo, hexano-1,6-diilo, 2-metilbutano-1,4-diilo, 3-metilpentano-1,5-diilo y similares.

El término "alquenilo C_{2-6}" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble como, por ejemplo, etenilo propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares.

El término "alquinilo C_{2-6}" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen al menos un enlace triple como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

El término "cicloalquilo C_{3-7}" como un grupo o parte de un grupo es una denominación genérica para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "arilo" como un grupo o parte de un grupo está previsto que incluya fenilo y naftilo, los cuales pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, amino-carbonilo C_{1-6} opcionalmente mono- o di-sustituido, amino-alquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metil-sulfonilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, halógeno, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, carboxilo, halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio y metilsulfonilo; en el que los sustituyentes opcionales en cualquier función amino de los dos grupos anteriores de sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}-carbonilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1}-A-, Het^{1}-alquilo C_{1-6}, Het^{1}-alquilo C_{1-6}-A-, Het_{1}-oxi-A-, Het_{1}-oxi-alquilo C_{1-4}-A-, fenilo-A-, feniloxi-A-, feniloxi-alquilo C_{1-4}-A-, fenilo-alquilo C_{1-6}-A-, alquiloxi C_{1-6}-carbonilamino-A-, amino-A, amino-alquilo C_{1-6} y amino-alquilo C_{1-6}-A, en el que A es como se definió anteriormente y en el que cada uno de los grupos amino en este último grupo de sustituyentes pueden estar opcionalmente mono- o, cuando sea posible-, di-sustituidos con alquilo C_{1-4}.

El término "halo-alquilo C_{1-6}" como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de halógenos, preferentemente átomos de cloro o flúor, más preferentemente átomos de flúor. Los grupos halo-alquilo C_{1-6} preferidos incluyen, por ejemplo, trifluorometilo y difluorometilo.

El término "Het^{1}" como un grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene preferentemente 3 a 14 miembros del anillo, más preferentemente 5 a 10 miembros del anillo y más preferentemente 5 a 8 miembros del anillo, que contiene uno o más miembros del anillo de heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo mono- o di-sustituido, amino-alquilo C_{1-6} mono- o di-sustituido, metiltio, metilsulfonilo, fenilo y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 14 miembros que contiene uno o más miembros del anillo de heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y en el que los sustituyentes opcionales en cualquier función amino en el grupo anteriormente mencionado de sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo de sustituyentes que consiste en alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{2}-A-, Het^{2}-alquilo C_{1-6}, Het^{2}-alquilo C_{1-6}-A-, Het^{2}oxi-A-, Het^{2}-oxi-alquilo C_{1-4}-A-, fenilo-A-, feniloxi-A, feniloxi-alquilo C_{1-4}-A-, fenil-alquilo C_{1-6}-A-, alquiloxi C_{1-6}-carbonilamino-A, amino-A, amino-alquilo C_{1-6} y amino-alquilo C_{1-6}-A-; en el que A es como se definió anteriormente y en el que cada uno de los grupos amino en este último grupo de sustituyentes puede estar opcionalmente mono- o, cuando sea posible, di-sustituido con alquilo C_{1-4}.

El término "Het^{2}" como un grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo aromático monocíclico, bicícilo o tricíclico que tiene preferentemente 3 a 14 miembros del anillo, más preferentemente 5 a 10 miembros del anillo y más preferentemente 5 a 6 miembros del anillo, que contiene uno o más miembros del anillo de heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes que consiste en alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido, nitro, ciano, halo-alquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, amino-carbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, amino-alquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o di-sustituido, metiltio, metil-sulfonilo, arilo y un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros del anillo; en el que los sustituyentes opcionales en cualquier función amino en el grupo anterior de sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo de sustituyentes que consiste en alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}-A-, alquilo C_{1-4}-A., arilo-A-, ariloxi-A-, ariloxi-alquilo C_{1-4}-A-, aril-alquilo C_{1-6}-A-, alquiloxi C_{1-6}-carbonilamino-A-, amino-A-, amino-alquilo C_{1-6} y amino-alquilo C_{1-6}-A-; en el que A es como se definió anteriormente y en el que cada uno de los grupos amino en estse último grupo de sustituyentes puede estar opcionalmente mono- o, cuando sea posible, di-sustituido con alquilo C_{1-4}.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término (=O) forma un resto carbonilo con el átomo de carbono al que está unido.

Como se usa en la presente memoria descriptiva con anterioridad, "uno o más" abarca la posibilidad de que todos los átomos de C disponibles, cuando sea apropiado, estén sustituidos, preferentemente, una dos o tres veces. Análogamente, la expresión "uno o más" abarca la posibilidad de que todos los átomos de N disponibles, cuando sea aplicable, estén sustituidos, preferentemente, una o dos veces.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, halógeno o alquilo C_{1-4}) se produzca más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

El término "profármaco", como se usa en todo este texto, significa los derivados farmacológicamente aceptables como ésteres, amidas y fosfatos, de forma que el producto de la biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo como se definió en los compuestos de fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed, McGraw Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) describe profármacos de forma general. Los profármacos de un compuesto de la presente invención son preparados modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto, de forma que las modificaciones son escindidas, en una manipulación rutinaria o in vivo, hasta el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, por ejemplo, el grupo hidroxi en el átomo de carbono asimétrico, o un grupo amino, está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco es administrado a un paciente, se escinde para formar un grupo hidroxilo libro o amino libre, respectivamente.

Ejemplos típicos de profármacos se describen, por ejemplo, en los documentos WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 y WO 99/33792.

Los profármacos están caracterizados por una excelente solubilidad acuosa, biodisponibilidad aumentada y son fácilmente metabolizados en los inhibidores activos in vivo.

Para un uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraión farmacéuticamente inaceptable pueden ser usadas también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de fórmula (I).

Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que son capaces de formar los compuestos de la presente invención, pueden ser convenientemente preparadas usando los ácidos apropiados como, por ejemplo, ácidos inorgánicos como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, purúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, furmárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónnico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y similares.

Inversamente, dichas formas de sales por adición de ácidos pueden ser convertidas mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden ser convertidos también en su forma de sal por adición de ácidos de metal no tóxico o amina mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

Inversamente, dichas formas de sales por adición de bases pueden ser convertidas mediante tratamiento con un ácido apropiado en la forma de ácido libre.

El término "sales" comprende también los hidratos y las formas de adición de disolventes que son capaces de formar los compuestos de la presente invención. Ejemplos de estas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas de N-óxidos de los presentes compuestos está previsto que comprendan los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados hasta el denominado N-óxido.

Los presentes compuestos pueden existir también en sus formas tautómeras. Estas formas, aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, está previsto que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

La expresión "formas estereoquímicamente isómeras" de compuestos de la presente invención, como se usa con anterioridad en la presente memoria descriptiva, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiable que pueden poseer los compuestos de la presente invención. Salvo que se mencione o se indique otra cosa, la denominación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en una mezcla de unos con otros, está previsto que estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermedios mencionados en la presente memoria descriptiva son definidas como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresión "estereoisómeramente pura" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisómero de al menos 80% (es decir, un mínimo de 90% en un isómero y un máximo de 10% del otro de los isómeros posibles) hasta un exceso estereoisómero de 100% (es decir, 100% de un isómero y nada del otro), más en particular, los compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisómero de 90% hasta 100%, incluso más en particular que tienen un exceso estereoisómero de 94% hasta 100% y lo más en particular, que tienen un exceso estereoisómero de 97% hasta 100%. Las expresiones "enantiómeramente puro" y "diastereómeramente puro" deben entenderse de una forma similar, pero teniendo en cuenta entonces el exceso enantiómero respecto al exceso diastereómero de la mezcla en
cuestión.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermedios de esta invención pueden ser obtenidas mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden ser obtenidos mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden ser separados unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereómeras con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros pueden ser separados mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas isómeras estereoquímicamente puras puede ser derivadas también de las correspondientes formas isómeras estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantiómeramente puros.

Los racematos diastereómeros de fórmula (I) pueden ser obtenidos separadamente mediante métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que pueden ser ventajosamente empleados son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo, cromatografía de columna.

Está claro para un experto en la técnica que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos un centro asimétrico y, por tanto, pueden existir como formas estereoisómeras diferentes. La configuración absoluta de cada centro asimétrico que pueda estar presente en los compuestos de fórmula (I) puede estar indicada mediante los descriptores estereoquímicos R y S, de forma que esta nomenclatura corresponda a las normas descritas en Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. El átomo de carbono marcado con el asterisco (*) tiene preferentemente la configuración R.

La presente invención está destinada también a incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente peso atómico. Como ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14.

Siempre que se usen con posterioridad, las expresiones "compuestos de fórmula (I)" o "los presentes compuestos" o términos similares está previsto que incluyan los compuestos de fórmula general (I), sus N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos y ésteres, así como sus análogos de nitrógeno cuaternizado.

Un grupo particular de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) en la que se cumplen una o más de las siguientes restricciones:

R_{1} es hidrógeno o halógeno;

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es aril-alquilo C_{1-4}

R_{4} es alquilo C_{1-6}

Q_{2} es un radical de fórmula (III) en la que Z es O;

Q_{2} es un radical de fórmula (III) en la que Z es S;

Q_{2} es un radical de fórmula (IV) en la que Z es O;

Q_{2} es un radical de fórmula (IV) en la que Z es S;

Q_{2} es un radical de fórmula (V);

Q_{2} es un radical de fórmula (VI);

Q_{2} es un radical de fórmula (VII);

R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o tomado conjuntamente con -A-R_{6} y con el átomo de nitrógeno al que está unido forma un Het^{1};

A es alcanodiilo C_{1-6} o -C(=O)-;

R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{2}, arilo o amino; y en el caso de que -A- sea distinto de alcanodiilo C_{1-6} entonces R_{6} puede ser también alquilo C_{1-6}, Het^{1}-al-quilo C_{1-4}, Het^{2}-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4} o amino-alquilo C_{1-4}; en los que cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, Het^{1}-alquilo C_{1-4} o Het^{2}-alquilo C_{1-4};

R_{12} es hidrógeno;

R_{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con arilo;

Haryl es tiazolilo u oxazolilo, que pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6} o Het^{2}-amino.

Un grupo especial de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es hidrógeno.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3} es aril-alquilo C_{1-4} y R_{2} es hidrógeno.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{4} es alquilo C_{1-6} y, en particular, cuando R_{4} es alquilo C_{1-6}, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es aril-alquilo C_{1-4}.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria descriptiva en los que R_{4} es terc-butilo, butilo o isobutilo.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I), como se define en la presente memoria descriptiva, en la que Q_{2} es un radical de fórmula (III) y, en particular, los compuestos de fórmula (I) como se definen en la presente memoria descriptiva en la que Q_{2} es un radical de fórmula (III), R_{4} es alquilo C_{1-6}, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es aril-alquilo C_{1-4}.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria descriptiva, en los que Q_{2} es un radical de fórmula (IV) y, en particular, los compuestos de fórmula (I) como se definen en la presente memoria descriptiva, en la que Q_{2} es un radical de fórmula (IV), R_{4} es alquilo C_{1-6}, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es aril-alquilo C_{1-4}.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria descriptiva, en los que Q_{2} es un radical de fórmula (V) y, en particular, los compuestos de fórmula (I) como se definen en la presente memoria descriptiva, en la que Q_{2} es un radical de fórmula (V), R_{4} es alquilo C_{1-6}, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es aril-alquilo C_{1-4}.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria descriptiva, en la que Q_{2} es un radical de fórmula (VI) y, en particular, los compuestos de fórmula (I), como se definen en la presente memoria descriptiva, en la que Q_{2} es un radical de fórmula (VI), R_{4} es alquilo C_{1-6}, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es aril-alquilo C_{1-4}.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria descriptiva, en los que Q_{2} es un radical de fórmula (VII) y, en particular, los compuestos de fórmula (I), como se definen en la presente memoria descriptiva, en la que W_{2} es un radical de fórmula (VII), R_{4} es alquilo C_{1-6}, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es aril-alquilo C_{1-4}.

Otro grupo característico de compuestos son los compuestos de fórmula (I), en la que Q_{2} es un radical de fórmula (III) y en la que A es -(C=O)- o alcanodiilo C_{1-6}, R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o tomado conjuntamente con -A-R_{6} y con el átomo de nitrógeno al que está unido forma un Het^{1}; R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{2}, arilo o amino; y en el caso de que -A- sea distinto de alcanodiilo C_{1-6}, entonces R_{6} puede ser también alquilo C_{1-6}, Het^{1}-alquilo C_{1-4}, Het^{2}-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4} o amino-alquilo C_{1-4}; en los que cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, Het^{1}-alquilo C_{1-4} o Het^{2}-alquilo C_{1-4}.

Otro grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria descriptiva, en los que Q_{2} es un radical de fórmula (VII) y en los que R_{4} es alquilo C_{1-6}, R_{2} es hidrógeno, R_{3} es aril-alquilo C_{1-4} y en resto Haryl se selecciona entre tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, piridazinilo, piridinilo, pirrolilo, piranilo, pirimidinilo, furanilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, tetrahidrofurofuranilo, tetra-hidropiranofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, indolizinilo, triazinilo o quinoxalinilo, y (i) que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, amino opcionalmente mono- o dis-sustituido, nitro, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido, -(R_{7a})_{n}-M-R_{7b}, Het^{1} o Het^{2}; en el que los sustituyentes opcionales de cualquier función amino se seleccionan independientemente entre R_{5} y -A-R_{6}-.

Consecuentemente, la presente invención se refiere particularmente al uso como se define en la presente memoria descriptiva de la sulfonamida seleccionada entre el siguiente grupo:

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {3-[(2-Acetilamino-benzooxazol-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-({2-[(6-hidroxi-piridino-3-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-isobutil-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-3-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-pirrolidin-1-il-benzooxazol-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetilamino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-3-{2-[(furan-3-carbonil)-metil-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-isobu-
til-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(1-metil-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {1-bencil-3-[(3-bencil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {3-[(2-amino-benzotiazol-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (1-bencil-3-{[2-(2-dimetilamino-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil]-
amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-(2-piperazin-1-il-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {3-[(2-amino-benzooxazol-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-pro-
pil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(5-oxo-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-3-{2-[(furan-3-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-2-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (1-bencil-3-{[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-benzooxazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-piperazin-1-il-benzooxazol-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-piperidin-1-il-benzooxazol-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-4-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(3-isobutil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{4-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-il]-bencene-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

un N-óxido, una sal o una forma estesreoisómera de los mismos.

De forma interesante, los compuestos de la presente invención pueden comprender restos o grupos químicamente reactivos capaces de formar enlaces covalentes a sitios localizados, de forma que dicho compuesto tiene una retención de tejidos y semividas aumentadas. La expresión "grupo químicamente reactivo", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a grupos químicos capaces de formar un enlace covalente. Los grupos reactivos serán generalmente estables en un entorno acuoso y habitualmente serán un grupo carboxi, fosforilo o convenientemente acilo, en forma de un éster o de un anhídrido mixto, o un imidato o un maleimidato que es así capaz de formar un enlace covalente con funcionalidades como un grupo amino, hidroxi o un tiol en el sitio diana, por ejemplo, en componentes de la sangre.

Tras la administración a un individuo que lo necesita, dicho compuesto es capaz de formar enlaces covalentes a sitios localizados, con componentes de la sangre por ejemplo, de forma que dicho compuesto según la invención tiene una retención de tejidos y semividas aumentadas. Habitualmente, el enlace covalente que se forma debe ser capaz de ser mantenido durante el tiempo de vida del componente de la sangre, salvo que esté destinado a ser un sitio de liberación. Una ventaja importante de dicho nuevo compuesto es la pequeña cantidad de compuesto necesario para proporcionar un efecto eficaz. Las razones de esta ventaja están explicadas por la dirección a diana del suministro, el elevado rendimiento de la reacción entre la entidad reactiva Y y la funcionalidad reactiva y la naturaleza irreversible del enlace formado después de la reacción. Además de ello, una vez unido a la membrana o tejido, dicho compuesto según la invención no es susceptible de metabolismo en el hígado, filtración renal y excreción, e incluso puede estar protegido de actividad de proteasas (incluidas endopeptidasas) que conde habitualmente a una pérdida de actividad y una eliminación acelerada.

"Componentes de la sangre", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a componentes de la sangre fijos o móviles. Los componentes de la sangre fijos son componentes de la sangre no móviles e incluyen tejidos, receptores de membranas, proteínas intersticiales, proteínas de fibrina, colágenos, plaquetas, células endoteliales, células epiteliales y sus receptores de membranas y membranosos asociados, células corporales somáticas, células del esquelto y músculos lisos, componentes neuronales, osteocitos y osteoblastos y todos los tejidos corporales, especialmente los asociados con los sistemas circulatorio y linfático. Los componentes móviles de la sangre son los componentes de la sangre que no tienen un sitio fijo durante cualquier período de prologando, que generalmente no sobrepasa 5, más habitualmente un minuto. Estos componentes de la sangre no están asociados a membranas y están presentes en la sangre durante períodos prolongados de tiempo y están presentes en una concentración mínima de al menos 0,1 \mug/ml. Los componentes móviles de la sangre incluyen albúmina de suero, transferrina, ferritina e inmunoglobulinas como IgM e IgG. La semivida de los componentes móviles de la sangre es de al menos aproximadamente 12 horas.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados generalmente usando procedimientos análogos a los procedimientos descritos en los documentos WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 o WO 97/18205.

Los procedimientos particulares de reacción para preparar los presentes compuestos están específicamente descritos en los documentos WO 02/083657, WO 02/092595, WO 02/081478, WO 03/53435, PCT/EP03/50057, PCT/EP03/
50173 o PCT/EP03/50359. En estas preparaciones, los productos de reacción pueden ser aislados del medio y, si es necesario, adicionalmente purificados según metodologías generalmente conocidas en la técnica como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

Se apreciará que los intermedios en los que -A-R_{6} es hidrógeno pueden tener también propiedades farmacológicas análogas a las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I). Usando métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo los descritos con posterioridad, será capaz de ensayar la eficacia y eficiencia de estos intermedios así como los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, sin dificultades excesivas o la aplicación de los conocimientos inventivos.

Por tanto, los presentes compuestos pueden ser usados en animales, preferentemente en seres humanos, y en particular en seres humanos como productos farmacéuticos por sí mismos, en mezclas de unos con otros o en la forma de preparaciones farmacéuticas.

Además de ello, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que como constituyentes activos contienen una dosis efectiva de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) además de excipientes y componentes auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente 0,1 a 90% en peso de un compuesto de fórmula (I). Las preparaciones farmacéuticas pueden ser obtenidas de una manera conocida por sí misma por un experto en la técnica. Para estos fines, al menos uno de un compuesto de fórmula (I), junto con uno o más excipientes farmacéuticos y/o componentes auxiliares líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, se ponen en forma de una forma de administración o forma de dosificación adecuada que puede ser seguidamente usada como un producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria.

Los productos farmacéuticos que contienen un compuesto según la invención pueden ser administrados por vía oral, parenteral, por ejemplo, intravenosa, rectal, por inhalación o por vía tópica, y la administración preferida dependerá del caso individual, por ejemplo, la evolución particular del trastorno que va a ser tratado. Es preferida la administración oral.

El experto en la técnica estará familiarizado basado en sus conocimientos de experto con los elementos auxiliares que sean adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Aparte de disolventes, son también útiles agentes formadores de geles, bases para supositorios, componentes auxiliares para comprimidos y otros vehículos de compuestos activos, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sustancias tamponantes o colorantes.

Debido a sus propiedades antivirales favorables, como será evidente a partir de los ejemplos, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VHC y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con flavivirus. Las afecciones que pueden ser prevenidas o tratadas con los compuestos de la presente invención son especialmente condiciones asociadas con VHC y otros flavivirus patógenos, como la fiebre amarilla, fiebre Dengue (tipos 1-4), encefalitis de San Luis, encefalitis japonesa, encefalitis de valle de Murray, virus del Nilo occidental y virus Kunjin. Las condiciones asociadas con VHC incluyen fibrosis de hígado progresiva, inflamación y necrosis que conduce a cirrosis, enfermedad hepática en fase terminal y HCC; y para otros flavivirus patógenos las condiciones incluyen fiebre amarilla, fiebre dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden ser usados por tanto como medicinas contra los estados anteriormente mencionados. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados por VHC de una cantidad eficaz para combatir los estados asociados con VHC y otros flavivirus patógenos. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en la elaboración de un medicamento útil para tratar estados asociados con VHC y otros flavivirus patógenos, en particular medicamentos útiles para tratar pacientes co-infectados con virus VHC y VIH.

En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se define en la presente memoria descriptiva en la elaboración de un medicamento para tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con una infección por VHC en un mamífero. La invención se refiere también a un método para tratar una infección flaviviral, o una enfermedad asociada con una infección de flavivirus, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un subgrupo del mismo como se define en la presente memoria descriptiva.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo como se define en la presente memoria descriptiva para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad del VHC en un mamífero infectado con flavivirus, en particular VHC.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo como se define en la presente memoria descriptiva para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad del VHC en un mamífero infectado con flavivirus, en el que dicho VHC es inhibido en su replicación

También, la combinación previamente conocida de compuesto anti-VHC como, por ejemplo, \alpha-interferón (\alpha-IFN), interferón pegilado y/o ribavirina y un compuesto de la presente invención, puede ser usada como una medicina en una terapia de combinación. La expresión "terapia de combinación" se refiere a un producto que contiene obligatoriamente (a) un compuesto de la presente invención y (b) opcionalmente otro compuesto anti-VHC y/o posiblemente (c) un compuesto anti-VIH, en forma de una preparación combinada para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones de VHC, en particular, en el tratamiento de infecciones con tipo 1 de VHC y, posiblemente, co-infectado con VIH. Por tanto, para combatir o tratar infecciones de VHC, o la infección y la enfermedad asociada con infecciones de VHC, como fibrosis hepática, inflamación, necrosis que conduce a cirrosis, enfermedad hepática en fase final y HCC, los compuestos de esta invención pueden ser co-administrados en combinación, por ejemplo, con \alpha-interferón (\alpha-IFN), \alpha-interferón pegilado y/o ribavirina, así como productos terapéuticos basados en anticuerpos dirigidos a diana contra epitopos de VHC, ARN de interferencia pequeña (Si ARN), ribozimas, ADNzimas, ARN antisentido, antagonistas de moléculas pequeñas, por ejemplo de NE3 proteasa, NE3 helicasa y NE5B polimerasa.

Consecuentemente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo como se definió anteriormente, para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad de VHC en un mamífero infectado con virus VHC, en el que dicho medicamento es usado en una terapia de combinación y dicha terapia de combinación comprende preferentemente un compuesto de fórmula (I) y \alpha-IFN (pegilado) y/o ribavirina, y posiblemente un compuesto anti-VIH.

Además de la actividad antiviral de VHC actualmente encontrado, su actividad inhibidora conocida contra la enzima VIH proteasa hace que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de individuos co-infectados con VHC y VIH y para la profilaxis de estos individuos.

Por lo tanto, los pacientes de VHC que padecen también estados asociados con VIH o incluso otros retrovirus patógeno, como SIDA, complejo relacionado con el SIDA (CRS), linfadenopatía generalizada progresiva (LGP), así como enfermedades del sistema nervioso central (SNC) como, por ejemplo, demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple, pueden ser convenientemente tratados con los presentes compuestos.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos, por lo tanto, pueden ser usados como medicinas contra los estados anteriormente mencionados. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a pacientes co-infectados con VIH y VHC de una cantidad eficaz para combatir los estados asociados con VHC y VIH. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en la elaboración de un medicamento útil para tratar estados asociados con la co-infección de VHC y VIH, que incluyen virus de VIH resistentes a múltiples fármacos.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos en la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad de VHC y la actividad de VIH, y en particular para inhibir una proteasa de un retrovirus de VIH-1 resistente a múltiples fármacos, en un mamífero infectado con VHC y VIH.

Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y se ponen mediante métodos habituales en las formas de administración adecuadas como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Ejemplos de vehículos inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede llevar a cabo en forma de gránulos secos o húmedos. Los excipientes o disolventes aceitosos adecuados son aceites vegetales y animales, como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los disolventes aceitosos adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcares o sus mezclas. Los polietilenglicoles y polipropilenglicoles son también útiles como componentes auxiliares adicionales para otras formas de administración.

Para una administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para los mismos como solubilizadores, emulsionantes o componentes auxiliares adicionales se ponen en solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también liofilizados y los liofilizados obtenidos pueden ser usados, por ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección o infusión. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol además de soluciones de azúcares como soluciones de glucosa o manitol o, alternativamente, mezclas de los diversos disolventes mencionados.

Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para una administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables en un disolvente farmacéuticamente aceptable como etanol o agua, o una mezcla de estos disolventes. Si es necesario, la formulación puede contener también adicionalmente otros componentes auxiliares farmacéuticos como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes así como un propelente. Esta preparación contiene habitualmente el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 50%, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un estuche de ensayo o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para ser usado como un patrón o reactivo en un ensayo o prueba para determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir el crecimiento de VHC y posiblemente también para inhibir el crecimiento de VIH y/o la actividad de VIH proteasa. Este aspecto de la invención puede ser utilizado en programas de investigación farmacéutica.

Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en ensayos de dianas-analitos de rendimiento elevado como los que miden la eficacia de dicho compuesto en un tratamiento de VHC o VHC/VIH combinado.

La dosis de los presentes compuestos o de la(s) sal(es) fisiológicamente tolerable(s) de los mismos que van a ser administrados depende del caso individual y, como es habitual, debe estar adaptada a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. Por tanto depende, naturalmente, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para una terapia o profilaxis, pero también de la naturaleza y la gravedad de la infección y los síntomas y del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que va a ser tratado y de si la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de fórmula (I) en el caso de una administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de 1 mg a 1,5 g, preferentemente de 10 mg a 1 g. La dosis puede ser administrada en la forma de una dosis individual o dividida en varias, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis individuales.

Consecuentemente, otro aspecto de la presente invención se refiere a un estuche de ensayo o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para combatir, tratar o mejorar los estados asociados con una infección de VHC y/o una coinfección de VHC/VIH en un mamífero.

Debe apreciarse por el experto en la técnica que los compuestos de fórmula (I) pueden ser ensayados en un sistema de replicones de VHC basado en Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (incorporada como referencia a la presente memoria descriptiva), que se ilustra adicionalmente en la sección de ejemplos. Este modelo, aunque no es un modelo de infección completa para VHC, está ampliamente aceptado como el modelo más resistente y eficaz de replicación autónoma de ARN de VHC actualmente disponible. Los compuestos que exhiben una actividad anti-VHC en este modelo celular son considerados candidatos para un desarrollo adicional en el tratamiento de infección de VHC en mamíferos. Debe apreciarse que es importante distinguir entre los compuestos que interfieren específicamente con las funciones de VHC de los que ejercen efectos citotóxicos o citoestáticos en el modelo de replicón de VHC, y como consecuencia provocan una disminución en ARN de VHC o concentración de enzima reportera unida. Son conocidos ensayos en el campo de la evaluación de la citotoxicidad celular basados, por ejemplo, en la actividad de enzimas mitrocondriales que usan colorantes redox fluorógenos como resazurina. Además de ello, existen contra-selecciones celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad de genes reporteros unidos, como luciferasa de luciérnaga. Los tipos de células apropiadas pueden ser equipadas mediante transfección estable con un gen reportero de luciferasa cuya expresión dependa de un promotor génico constitutivamente activo, y estas células pueden ser usadas como una contra-selección para eliminar inhibidores no selectivos.

Todas las patentes, solicitudes de patentes y artículos mencionados con anterioridad o con posterioridad se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva.

Sección de ejemplos

Ejemplo 1

Actividad de compuestos de fórmula (I) en ensayo de replicón de VHC Ensayos de reporteros celulares de replicones estables

Los compuestos de la presente invención fueron examinados en cuanto a la actividad en la inhibición de la replicación de ARN de VHC en un ensayo celular. El ensayo demostró que estos compuestos exhibían actividad contra replicones de VHC funcionales en un cultivo celular. El ensayo celular estaba basado en un constructo de expresión bicistrónica, como se describe por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pag. 110-113 con modificaciones descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75:4614-4624, en una estrategia de selección de dianas múltiples. En esencia, el método es como sigue.

El ensayo utilizó la línea celular establemente transfectada Huh-7 luc/neo (en los sucesivo denominada Huh-Luc; gentilmente proporcionada por el Dr. Ralf Bartenschlager, Reblikon Gmbh, Alemania). Esta línea celular alberga un ARN que codifica un constructo de expresión bicistrónico que comprende las regiones NE3-NE5B de tipo salvaje del tipo 1b de VHC traducidas por un sitio de entrada de ribosomas internos (IRES) del virus de la encefalomiocarditis (VEMC), precedido por una parte reportera (FfL-luciferasa) y una parte marcadora seleccionable (neo^{R}, neomicina fosfotransferasa). El constructo estaba flanqueado por NTRs (regiones no traducidas) en 5' y 3' de tipo 1b de VHC. El cultivo continuado de las células de replicones en presencia de G418 (neo^{R}) es dependiente de la replicación de ARN de VHC. Las células de replicones establemente transfectadas que expresan ARN de VHC, que replica de forma autónoma y hasta niveles elevados, que codifica entre otros luciferasa, fueron usadas para seleccionar los compuestos antivirales.

Método experimental de ensayo celular

Las células de replicones fueron dispuestas en placas de 384 pocillos en presencia de compuestos del ensayo y testigos que fueron añadidos en diversas concentraciones. A continuación de una incubación de tres días, la replicación de VHC fue medida ensayando la actividad de luciferasa (usando sustratos de ensayo de luciferasa estándar y reactivos y un formador de imágenes de micoplacas Perkin Elmer WiewLux® ultraHTS). Las células de replicones en los cultivos testigos tienen una elevada expresión de luciferasa en ausencia de cualquier inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa fue verificada en células Huh-Luc, haciendo posible una curva de respuesta a la dosis para cada compuesto del ensayo. Seguidamente fueron calculados los valores de EC50, valor que representa la cantidad de compuesto necesario para disminuir en un 50% el nivel de actividad de luciferasa detectado y, más específicamente, la capacidad del ARN de replicón de VHC genéticamente unido para replicarse
(Tabla 1).

En la tabla 1, la columna 1 proporciona un número de identificación, la columna 2 expresa los resultados en forma de EC50 sobre el ensayo de Huh7-Luc anteriormente descrito, en el cual:

++++ significa una EC50 menor que 2 \muM

+++ significa una EC50 entre 2 y 10 \muM

++ significa una EC50 entre 10 y 32 \muM

+ significa una EC50 mayor que 32 \muM

\vskip1.000000\baselineskip

La columna 3 proporciona la estructura química de los compuestos ensayados.

3

4

5

6

\newpage

Ejemplo 2

Preparaciones de dosis de los compuestos de fórmula (I) Formulación

El ingrediente activo, en este caso un compuesto de fórmula (I), es disuelto en un disolvente orgánico como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferentemente una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Polímeros como copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), normalmente a 5 mPa.s, son disueltos en disolventes orgánicos como etanol, metanol o cloruro de metileno. Adecuadamente, el polímero es disuelto en etanol. El polímero y las soluciones de compuestos son mezclados y posteriormente secados por aspersión. La relación de compuesto/polímero se selecciona de 1/1 a 1/6. Los intervalos de intermedios son 1/1,5 y 1/3. Una relación adecuada es 1/6. El polvo secado por aspersión, una dispersión sólida, es posteriormente introducido como relleno en cápsulas para su administración. El contenido de fármaco en una cápsula varía en el intervalo entre 50 y 100 mg, dependiendo del tamaño de cápsula usada.

Comprimidos revestidos con películas Preparación de núcleo de comprimidos

Una mezcla de 100 g de ingrediente activo, en este caso un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y posteriormente se humidifica con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, se seca y se vuelve a tamizar. Seguidamente se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en forma de comprimidos, proporcionando 10.000 comprimidos, que comprenden cada uno 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento

A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Seguidamente se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última solución se añade a la primera y seguidamente se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de colorante concentrado y el conjunto se homogeneiza. Los núcleos de los comprimidos son seguidamente revestidos con la mezcla así obtenida en un aparato para revestimientos.

Claims

1. El uso de derivados de sulfonamida, que tienen la fórmula general

7

o un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, profármaco o ésteres de los mismos, en la cual:

Q_{1} es -S- o -O-;

Q_{2} es un radical de fórmula (III), (IV), (V), (VI) o (VII)

8

Z es O o S;

R_{12} es hidrógeno, -NH_{2}, -N(R_{5})(AR_{6}), -alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6}-W-R^{17}, en el que cada alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, arilo, Het^{1}, Het^{2}, amino o mono- o di(alquilo C_{1-4})amino;

R_{17} es alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1} o Het^{2};

n es cero o 1;

2. El uso según la reivindicación 1, en el que Q_{2} es un radical de fórmula (III).

3. El uso según la reivindicación 1, en el que Q_{2} es un radical de fórmula (IV).

4. El uso según la reivindicación 1, en el que Q_{2} es un radical de fórmula (V).

5. El uso según la reivindicación 1, en el que Q_{2} es un radical de fórmula (VI).

6. El uso según la reivindicación 1, en el que Q_{2} es un radical de fórmula (VII).

7. El uso según la reivindicación 2, en el que A es -(C=O)- o alcanodiilo C_{1-6}, R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o tomado conjuntamente con -A-R_{6} y con el átomo de nitrógeno al que está unido forma un Het^{1}; R_{6} es alquiloxi C_{1-6}, Het^{1}, Het^{2}, arilo o amino; y en el caso de que -A- sea distinto de alcanodiilo C_{1-6}, entonces R_{6} puede ser también alquilo C_{1-6}, Het^{1}-alquilo C_{1-4}, Het^{2}-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4} o amino-alquilo C_{1-4}; en los que cada uno de los grupos amino en la definición de R_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, Het^{1}-alquilo C_{1-4} o Het^{2}-alquilo C_{1-4}.

8. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{14} y R^{15} son ambos hidrógeno o son ambos metilo.

9. El uso según la reivindicación 4, en el que R_{12} es hidrógeno y R_{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con arilo.

10. El uso según la reivindicación 6, en el que Haryl es tiazolilo u oxazolilo que pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6} o Het^{2}amino.

11. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{2} es hidrógeno, R_{3} es aril-alquilo C_{1-4} y R_{4} es alquilo C_{1-6}.

12. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

Éster etílico de ácido (6-{[2-hidroxi-4-fenil-3-(tiazol-5-ilmetoxicarbonilamino)-butil]-isobutil-sulfamoil}-benzo-
oxazol-2-il)-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-({2-[(6-hidroxi-piridino-3-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonill-isobutil-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(5-oxo-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(piridino-4-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (1-bencil-3-{[2-(2-dimetilamino-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-
amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico;

Sal de trifluoroacetato de éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (1-bencil-3-{[2-(3-dimetilamino-propilamino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {3-[(3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-isobutil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (3-{[2-(aceti1-metil-amino)-benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-1-bencil-2-hidroxi-propil)-carbámico;

Sal de trifluoroacetato de éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {3-[(2-amino-benzooxazol-6-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(1-metil-piperidino-4-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster 2-cloro-tiazol-5-ilmetílico de ácido [3-[(2-amino-benzooxazol-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-{2-[metil-(2-pirrolidn-1-il-etil)-amino]-acetil-
amino}-benzooxazol-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {1-bencil-3-[(2-dimetilamino-benzooxazol-6-sulfonil)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(piridino-2-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(1-metil-piperidino-3-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-3-({2-[(2-cloro-piridino-4-carbonil)-metil-amino]-benzooxazol-6-sul-
fonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbámico;

Sal de trifluoroacetato de éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(1-metil-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(3-fenetil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico;

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido [1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil-{4-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-il]-bencenesul-
fonil}-amino)-propil]-carbámico;

\newpage

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-bencenesulfonil]-ami-
no}-propil)-carbámico o

Éster tiazol-5-ilmetílico de ácido {3-[(2-amino-benzooxaol-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico;

o un N-óxido, sal o forma estereoisómera de los mismos.

13. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el mamífero está coinfectado con VIH y VHC.

14. El uso de una sulfonamida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la elaboración de una composición farmacéutica destinada a tratar o combatir una infección de VHC.

15. Una combinación de una sulfonamida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, con otro agente anti-VHC.

16. Una combinación según la reivindicación 15, que comprende adicionalmente un agente anti-VIH.