PT1670448E - Sulfonamidas inibidoras de hcv - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "SULFONAMIDAS INIBIDORAS DE HCV" A presente invenção relaciona-se com a utilização de sulfonamidas como inibidores de HCV assim como com a sua utilização em composições farmacêuticas com o objectivo de tratar ou combater infecções por HCV. A presente invenção também se relaciona com a utilização das referidas sulfonamidas em composições farmacêuticas com o objectivo de tratar ou combater infecções combinadas por HCV e HIV. A presente invenção também diz respeito a combinações das presentes sulfonamidas com outros agentes anti-HCV e/ou agentes anti-HIV.

Após a sua descoberta em 1989 como o agente implicado na maioria das hepatites virais não A, não B (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), o vírus da hepatite C (HCV) tornou-se um foco de considerável pesquisa médica (Lauer, G.M. and Walker, B.D., New Eng. J. Med. 345, 41-52, 2001). O HCV é um membro da família dos vírus Flaviviridae no género hepacivírus, e está muito relacionado com o género flavivirus, que inclui um número de vírus implicados na doença humana, tais como o vírus do dengue e o vírus da febre amarela, e à família pestivírus animal, que inclui o vírus da diarreia virai bovina (BVDV). O HCV é um vírus de ARN de cadeia única, de sentido positivo, com um genoma de cerca de 9 600 bp. O genoma compreende ambas as regiões 5' e 3' não traduzidas que adoptam estruturas secundárias de ARN, e um quadro de leitura aberto central que codifica uma poliproteína única de cerca de 3 010 - 3 030 aminoácidos. A poliproteína codifica dez produtos de gene que são gerados a partir da poliproteína precursora por uma série 2 orquestrada de rupturas endoproteolíticas co- e pós-translacionais mediadas por ambos o hospedeiro e proteases virais. As proteínas de estrutura virai incluem a proteína nucleocapsídica do núcleo, e duas glicoproteínas de envelope EI e E2. As proteínas não estruturais (NS) codificam algumas funções enzimáticas virais essenciais (helicase, polimerase, protease), assim como proteínas de função desconhecida. A replicação do genoma virai é mediada por uma polimerase de ARN dependente de ARN, codificada por uma proteína não estrutural 5b (NS5B). Adicionalmente à polimerase, as funções de helicase virai e de protease, ambas codificadas na proteína NS3 bi-funcional, demonstraram ser essenciais para a replicação ARN HCV em modelos de infecção em chimpanzés (Kolykhalov, A. A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., and Rice, C.M. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). Adicionalmente à protease serina NS3, o HCV também codifica uma metaloproteinase na região NS2. O HCV replica preferencialmente em hepatócitos mas não é directamente citopático, conduzindo a infecção persistente. Em particular, a carência de uma resposta de linfócitos T vigorosa e a elevada propensão do vírus para mutar parecem promover uma elevada taxa de infecção crónica. Existem 6 genótipos de HCV principais e mais que 50 subtipos, que estão diferentemente distribuídos geograficamente. O HCV tipo 1 é o genótipo predominante nos Estados Unidos da América e na Europa. Por exemplo, o HCV tipo 1 contabiliza de 70 a 75 porcento de todas as infecções por HCV nos Estados Unidos da América. A ampla heterogeneidade genética de HCV tem importantes implicações no diagnóstico e clínicas, explicando talvez as dificuldades no desenvolvimento da vacina e a ausência de resposta à terapia. São estimados 170 milhões de pessoas no mundo 3 inteiro que estão infectadas com o vírus da hepatite C (HCV). Após a infecção aguda inicial, a maioria dos indivíduos infectados desenvolve hepatite crónica, que pode progredir para a fibrose do fígado conduzindo a cirrose, estádio final da doença do fígado, e HCC (carcinoma hepatocelular)(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002) . A cirrose do fígado devida à infecção por HCV é responsável para cerca de 10 000 mortes por ano só nos Estados Unidos da América e é a causa principal dos transplantes do fígado. A transmissão de HCV pode ocorrer do contacto com sangue ou produtos sanguíneos contaminados, por exemplo após transfusão sanguínea ou utilização de drogas intravenosas. A introdução de testes de diagnóstico utilizados no rastreio no sangue conduziu a uma tendência de abaixamento na incidência de HCV pós-transfusão. Contudo, dada a lenta progressão para o estágio final da doença do fígado, as infecções existentes irão continuar a apresentar um encargo médico e económico sério durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002). O tratamento desta doença crónica é uma necessidade clínica não satisfeita, uma vez que a terapia actual é apenas parcialmente eficaz e limitada por efeitos secundários indesejáveis.

As actuais terapias para HCV estão baseadas no interferão alfa (IFN-α) (pegilado) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinação origina uma resposta virológica contínua em mais de 40% dos pacientes infectados com vírus do genótipo 1 e cerca de 80% daqueles infectados pelos genótipos 2 e 3. Para além da eficácia limitada para o HCV 4 tipo 1, a terapia de combinação tem efeitos secundários significativos e é fracamente tolerada em muitos pacientes. Por exemplo, em rastreios de registo de interferão pegilado e ribavirina, os efeitos secundários significativos resultaram na descontinuidade do tratamento em aproximadamente 10 a 14 porcento dos pacientes. Os principais efeitos secundários da terapia de combinação incluem sintomas semelhantes à influenza, anormalidades hematológicas, e sintomas neuropsiquiátricos. O desenvolvimento de tratamentos mais efectivos, convenientes e tolerados é um objectivo principal de saúde pública.

Assim, existe uma elevada necessidade médica de inibidores de HCV de baixo peso molecular.

Adicionalmente, é conhecido que uma grande percentagem de pacientes infectados com o vírus 1 de imunodeficiência humana (HIV) está também infectada com HCV, i.e., estão co-infectados com HCV/HIV. Por exemplo, nos Estados Unidos da América, cerca de 25% das pessoas infectadas como HIV estão também infectadas com HCV (Sherman et al. 2002 Clin. Infect. Dis. 34:831-837). Dadas as diferenças no tropismo celular e dos tecidos para o HIV e o HCV, parece provável que o impacto do HIV na doença do fígado por HCV resulte do dano do sistema imunitário, do que dos efeitos directos das enzimas do HIV no mecanismo de replicação do HCV. Os efeitos da infecção por HCV no decurso de HIV/AIDS não estão tão bem definidos, e focaram-se primeiramente no impacto da doença do fígado na tolerância a HAART (terapia anti-retroviral altamente activa). A infecção por HIV parece afectar adversamente todos os estágios da infecção por HCV, conduzindo a persistência virai aumentada e progressão acelerada da doença do fígado relacionada com o 5 HCV. Por sua vez, a infecção por HCV poderá afectar a gestão da infecção por HIV, aumentando a incidência da toxicidade no figado causada por medicamentos anti-virais. A gestão médica de HCV em pessoas infectadas com HIV permanece controversa devido à complexidade de ambas as infecções, potenciais interacções dos fármacos, e a ausência de informação (Thomas, D. L. Hepatology 36, 5 Suppl:S201-S209, 2002) .

Assim, existe também uma elevada necessidade médica de inibidores de HCV de peso molecular baixo, os quais poderão ser eficazes no tratamento de HCV em pacientes co-infectados com HIV/HCV.

Embora a co-infecção por HCV/HIV seja comum, o HCV e o HIV pertencem a duas ordens virais completamente diferentes com ciclos de vida e requisitos celulares do hospedeiro diferentes. O HCV é um flavivírus com um ciclo de replicação citoplásmica e tropismo do fígado, embora também tenha sido detectada replicação em células diferentes das do fígado. Os flavivírus não têm passos de ADN no seu ciclo de vida. Embora o desenvolvimento de um sistema de replicação de HCV infeccioso tenha sido reconhecido como ambíguo, é assumido que o HCV poderá utilizar receptores celulares específicos para mediar a sua replicação específica do fígado predominantemente. Os vírus da imunodeficiência humana tipo q (HIV-1) e tipo 2 (HIV-2) são lentivírus humanos pertencentes à família Retroviridae. O HIV infecta linfócitos T (particularmente células CD4) e macrófagos. Tal como outros retrovírus, o HIV exibe um passo de integração conduzindo à inserção da sequência de ADN virai no ADN hospedeiro. A focalização de células CD4+ por HIV resulta da ligação de HIV ao receptor da superfície 6 das células CD4. 0 tropismo de células T adicional é determinado pela utilização de dois co-receptores celulares, designados por receptor 5 de quimiocina CC (CCR5) e receptor 4 de CXC (CXCR4).

Embora algumas das estruturas da presente invenção tenham sido descritas nas Patentes WO 02/083657, WO 02/092595, WO 02/081478, WO 03/53435, PCT/EP03/50057, PCT/EP03/50173 e PCT/EP03/50359 como inibidores da protease de HIV, não são ai reveladas, sugeridas ou reivindicadas especificamente em conjugação com a infecção por HCV. É portanto surpreendente que seja agora descoberto que as presentes sulfonamidas tenham actividade inibitória da replicação de HCV e possam portanto ser utilizadas em composições farmacêuticas com o objectivo de tratar pacientes infectados com HCV, até mesmo de tratar pacientes infectados com HCV co-infectados com HIV.

Descrição Detalhada A presente invenção diz respeito à utilização de derivados de sulfonamida possuindo a fórmula geral

e N-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas, seus pró-fármacos e ésteres, em que Qi é —S- ou —0-; 7

Ri é hidrogénio, Ci-6aliquilo, hidroxi, amino, halogéneo, aminoCi-4alquilo e mono- ou di (Ci_4alquil) amino; R2, Ri4 e R15 são, cada um independentemente, hidrogénio ou Ci-6alquilo; R3 é Ci-6alquilo, arilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, ou arilCi_4alquilo; R4 é hidrogénio, Ci_4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituido, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonilo, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alcenilo, C2-6alcinilo ou Ci_6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente seleccionado de arilo, Het1, Het2, C3-7CÍcloalquilo, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4 alquil)aminocarbonilo, aminossulfonilo,

Ci-4alquilS (=0) t, hidroxi, ciano, halogéneo ou amino opcionalmente mono- ou di-substituido onde os substituintes são independentemente cada um seleccionado de Ci_4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7CÍcloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1Ci_4 alquilo e Het2Ci_4alquilo; Q2 é um radical de fórmula (III), (IV), (V), (VI), ou (VII)

//-\ / ,R13 ,R14

/)— R12 \

OcHl OVí R12 '-1 (III) (IV) (V) (VI) (VI) e está ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de carbono disponível do anel fenilo ou fenilo fundido Z é 0 ou S; A é C1-6 alcanodiilo, -C(=0), —C (=S) —, -S(=0)2-, Ci-6 alcanodiilo-C(=0)-, C1-6 alcanodiilo-C(=S)-, ou

Harilo 8

Ci-6alcanodiilo-S (=0) 2~; em que o ponto de ligação ao átomo de azoto é o grupo Ci-6alcanodiilo naquelas unidades contendo o referido grupo; R5 é hidrogénio, hidroxi, Ci-6alquilo, Het1Ci-6alquilo, Het2Ci-6alquilo, ou aminoCi_6alquilo em que o grupo amino poderá ser opcionalmente mono- ou di-substituido com Ci-4alquilo; Ré é Ci-6alquiloxi, Het1, Het1 oxi, Het2, Het2oxi, arilo, ariloxi ou amino; e no caso -A- é diferente de Ci-6 alcanodiilo portanto R6 poderá também ser Ci_6alquilo, Het1Ci-4-alquilo, Het1oxiCi-4alquilo, Het2Ci-4alquilo, Het2oxiCi-4alquilo, arilCi-4alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou aminoCi_4alquilo; em que cada um dos grupos amino na definição de R6 poderá opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ci-4 alquilo, Ci-4alquilocarbonilo, Ci-4alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1, Het2, arilCi-4alquilo, Het1Ci_4alquilo ou Het2Ci-4alquilo; e R5 e -A-R6 tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados poderão também formar Het1 ou Het2; R12 é hidrogénio, -NH2, -N (R5) (AR6) , -C4-6alquilo ou C1-6 alquil-W-Ri7, em que cada C4-6alquilo poderá opcionalmente ser substituído com halogéneo, hidroxi, arilo, Het1, Het2, amino ou mono- ou di-(Ci-4 alquil)amino; W é oxi, carbonilo, oxicarbonilo, carboniloxi, oxicarboniloxi, amino, amino-carbonilo, carbonoilamino ou enxofre; R13 é hidrogénio ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por arilo, Het1, Het2, hidroxi, halogéneo ou amino, em 9 que o grupo amino poderá ser opcionalmente mono- ou di-substituído com Ci-4alquilo; R17 é Ci-4alquilo, arilo, Het1 ou Het2;

Harilo é um aromático monocíclico, heterociclo biciclico ou triciclico possuindo anéis de 3 a 14 membros que contêm um ou mais membros heteroátomos no anel seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e que poderão ser opcionalmente substituídos em (i) um ou mais átomos de carbono por um substituinte seleccionado do grupo constituído por Ci_6alquilo, halogéneo, hidroxi, opcionalmente mono- ou di-substituído amino, nitro, ciano, halogenoCi-6alquilo, carboxilo, C3-7CÍcloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo, - (R7a) n,M-R7b, Het1 e Het2; em que os substituintes opcionais em qualquer função amino no grupo acima de substituintes são seleccionados independentemente de R5 e -A-R6; e (ii) num átomo de azoto se presente por hidroxi ou —A-R6; R7a é Ci-6 alcanodiilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de, halogéneo, Ci_4 alquilcarbonilo, Ci-4alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1 ou Het2; R7b é Ci-6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, Ci-4 alquilcarbonilo, Ci_4alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1 ou Het2;

Rs é hidrogénio, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, arilCi-6 alquilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7CÍcloalquilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci-6alquilo, Het2 ou Het2Ci-6alquilo; M é definido por -C(=0)-, -0-C(=0)-, -C(=0)-0-, -CH2- CHOH-, -CHOH-CH2-, -NR8-C(=0)-, -(C=0)-NR8-, -S(=0)2-, 10 -o-, -S-, -0-S(=0)2-, -S(=0)2-, -NRs-, S(=0)2 ou -S(=0)2-NR8 n é zero ou 1; para o fabrico de um medicamento útil para inibir a actividade de HCV num mamífero infectado com HCV.

As concretizações adicionais tornar-se-ão aparentes ao longo da descrição. Entender-se-á que os compostos descritos aqui são pretendidos para a utilização de acordo com a invenção.

Esta invenção também prevê a quaternização dos átomos de azoto dos presentes compostos. Um azoto básico pode ser quaternizado com qualquer agente conhecido daqueles peritos comuns na técnica incluindo, por exemplo, halogenetos de alquilo inferiores, sulfatos de dialquilo, halogenetos de cadeia longa e halogenetos de aralquilo.

Sempre que o termo "substituído" for utilizando na definição dos compostos de fórmula (I), pretende indicar que um ou mais hidrogénios no átomo indicado na expressão utilizando "substituído" é substituído com uma selecção a partir do grupo indicado, na condição de que a valência normal do átomo indicada não seja excedida, e que a substituição resulte num composto quimicamente estável, i.e. um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento num grau de pureza útil a partir de uma mistura reaccional, e formulação num agente terapêutico.

Como utilizado aqui, o "halogeno" ou "halogéneo" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para fluoro, cloro, bromo ou iodo. 11 0 termo "Ci-4alquilo" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo e 2-metil-propilo, e semelhantes. 0 termo "Ci-6alquilo" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos definidos por Ci-4alquilo e pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo e semelhantes. 0 termo "Ci-6alcanodiilo" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada bivalentes possuindo de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, pentan-1,5-diilo, hexan-1,6-diilo, 2-metilbutan-l,4-diilo, 3-metilpentan-l,5-diilo e semelhantes. 0 termo "C2-6alcenilo" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada possuindo de 2 a 6 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla tais como, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo e semelhantes. 0 termo "Ci-6alcinilo" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada possuindo de 2 a 6 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla tais como, por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e semelhantes. 12 0 termo "C3-7CÍcloalquilo" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo. 0 termo "arilo" como um grupo ou parte de um grupo pretende incluir fenilo e naftilo, os quais poderão ambos ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído, nitro, ciano, halogenoCi_6alquilo, carboxilo, Ci-6alcoxicarbonilo, C3_ 7cicloalquilo, Het1, amino-carbonilo opcionalmente mono- ou di-substituído, aminoCi-6 alquilo opcionalmente mono- ou di-substituído, metiltio, metilsulfonilo, e fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por Ci-6alquilo, halogéneo, Ci-6alquiloxi, hidroxi, amino opcionalmente mono-ou di-substituído, nitro, ciano, carboxilo, halogenoCi-6alquilo, Ci_6alcoxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, Het1, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituído, metiltio e metilsulfonilo; em que os substituintes opcionais em qualquer função amino dos dois grupos de substituintes acima são independentemente seleccionados do grupo constituído por Ci-6alquilcarbonilo, Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi-A-, Het1-A-, Het1Ci-6alquilo, Het1 Ci-6alquil-A-, Het1oxi-A-, Het1oxiCi-4alquil-A-, fenil-A-, fenil-oxi-A-, feniloxiCi_4alquilo-A-, fenil-, Ci-6alquilo-A-, Ci-6alquiloxicarbonoilamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alquilo e amino-Ci-6alquil-A-, em que A é como definido acima e em que cada um dos grupos amino no último grupo de substituintes poderá opcionalmente ser mono- ou, onde possível, di-substituído com Ci-4alquilo. 13 0 termo "halogenoCi-6alquilo" como um grupo ou parte de um grupo é definido como Ci_6alquilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente, átomos de cloro ou fluoro, mais preferencialmente átomos de fluoro. Os grupos halogenoCi-6alquilo preferidos incluem por exemplo trifluorometilo e difluorometilo. 0 termo "Het1" como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou triciclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo preferencialmente um anel de 3 a 14 membros, mais preferencialmente um anel de 5 a 10 membros e mais preferencialmente um anel de 5 a 8 membros, que contém um ou mais membros de anel heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono por um substituinte seleccionado a partir do grupo constituído por Ci_6alquilo, Ci_6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- ou di-substituído, nitro, ciano, halogenoCi-6alquilo, carboxilo, Ci-6 alcoxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituído, aminoCi_6alquilo opcionalmente mono- ou di-substituído, metiltio, metilsulfonilo, fenilo e um heterociclo monociclico, biciclico ou triciclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo um anel de 3 a 14 membros que contém um ou mais membros do anel heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre; e em que os substituintes opcionais em qualquer função amino no grupo de substituintes mencionado acima são independentemente seleccionados do grupo de substituintes constituído por Ci-6alquilo, Ci-6alquilcarbonilo, Ci_6 alquiloxi-A-, Het2-A-, Het2Ci-6alquilo, Het2Ci-6alquilo-A-, Het2Ci-60xi-A-, Het2oxiCi-4alquil-A-, fenil-A-, feniloxi-A-, feniloxiCi-4alquil-A-, 14 feniloxiCi-6alquil-A-, Ci-6alquiloxicarbonilamino-A-, amino-A-, aminoCi-êalquilo e aminoCi-6alquil-A-; em que A é como definido acima e em que cada um dos grupos amino no último grupo de substituintes poderá ser opcionalmente mono- ou quando possível di-substituído com Ci-4alquilo. 0 termo "Het2" como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático possuindo preferencialmente um anel de 3 a 14 membros, mais preferencialmente um anel de 5 a 10 membros e mais preferencialmente um anel de 5 a 6 membros, que contém um ou mais membros de anel heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre e que é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono por um substituinte seleccionado do grupo de substituintes constituído por Ci-6alquilo, Ci-6 alquiloxi, halogéneo, hidroxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído, nitro, ciano, halogenoCi-6alquilo, carboxilo, Ci_ 6alcoxicarbonilo, C3-7CÍcloalquilo, amino-carbonilo opcionalmente mono- ou di-substituído, aminoCi-6alquilo opcionalmente mono- ou di-substituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo, e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado e aromático possuindo um anel de 3 a 14 membros; em que os substituintes opcionais em qualquer função amino no grupo de substituintes acima são seleccionados independentemente do grupo de substituintes constituído por Ci_6alquilo, Ci-6 alquilcarbonilo, Ci-6alquiloxi-A-, Ci-4alquil-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxiCi-4alquil-A-, arilCi-6alquil-A-, Ci-6 alquiloxi-carbonilamino-A-, amino-A-, amino-Ci_6alquilo e aminoCi-6alquil-A-; em que A é como definido acima e em que cada um dos grupos amino no último grupo de substituintes 15 poderá opcionalmente ser mono- ou quando possível di-substituído com Ci-4alquilo.

Como usado aqui, o termo (=0) forma uma unidade carbonilo com o átomo de carbono ao qual este está ligado.

Como usado aqui anteriormente, o termo "um ou mais" cobre a possibilidade de todos os átomos de C disponíveis, quando adequado, a serem substituídos, preferencialmente, um, dois ou três. Semelhantemente, o termo "um ou mais" cobre a possibilidade de todos os átomos de N disponíveis, quando aplicável, a serem substituídos, preferencialmente, um ou dois.

Quando qualquer variável (e.g. halogéneo ou Ci_4alquilo) ocorre mais que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente. 0 termo "pró-fármaco" como utilizado ao longo deste texto significa derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, amidas e fosfatos, tal que o produto resultante da transformação biológica in vivo do derivado seja o fármaco activo como definido nos compostos de fórmula (I) . A referência de Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) descreve pró-fármacos de modo geral. Os pró-fármacos de um composto da presente invenção são preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto de tal forma que as modificações são clivadas, quer na manipulação rotineira ou in vivo, para o composto de origem. Os pró-fármacos incluem compostos da presente invenção em que um grupo hidroxi, por exemplo o grupo hidroxi no átomo de carbono assimétrico, ou 16 um grupo amino está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco é administrado a um paciente, quebra para formar um hidroxilo livre ou amino livre, respectivamente.

Exemplos típicos de pró-fármacos são descritos por exemplo nas Patentes WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 e WO 99/33792.

Os pró-fármacos são caracterizados por solubilidade aquosa excelente, disponibilidade biológica aumentada e são prontamente metabolizados nos inibidores activos in vivo.

Para utilização terapêutica, os sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-ião é aceitável farmaceuticamente ou fisiologicamente. Contudo, os sais possuindo um contra-ião farmaceuticamente inaceitáveis poderão também encontrar utilização, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável de fórmula (I).

Todos os sais, sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não estão incluídos no âmbito da presente invenção.

As formas de sal de adição farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente toleráveis que os compostos da presente invenção são capazes de formar podem convenientemente ser preparadas utilizando os ácidos adequados, tais como, por for exemplo, ácidos inorgânicos tais como hidrácidos, e.g. ácido clorídrico ou bromídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico e ácidos semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, 17 etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicilico, p-amino-salicilico, pamóico e ácidos semelhantes.

Inversamente as referidas formas de sal de adição de ácido podem ser convertidas por tratamento com uma base adequada na forma de base livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo um protão acidico poderão ser também convertidos na sua forma de sal de adição de metal ou amina não tóxico por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas adequadas. Formas de sais de base adequadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino terrosos, e.g. os sais de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, e semelhantes, sais com bases orgânicas, e.g. sais de benzatina, P-metilo, -D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e semelhantes.

Inversamente as referidas formas de adição de base pode ser convertidas por tratamento com um ácido adequado na forma de ácido livre. 0 termo "sais" compreende também os hidratos e as formas de adição de solvente que os compostos da presente invenção são capazes de formar. Exemplos de tais formas são e.g. hidratos, alcoolatos e semelhantes.

As formas P-óxido dos compostos presentes pretendem compreender os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto são oxidados ao chamado P-óxido. 18

Os compostos presentes poderão também existir nas suas formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadas nas fórmulas acima pretendem estar incluídas no objectivo da presente invenção. 0 termo formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção, como usado aqui anteriormente, define todos os compostos possíveis elaborados com os mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas possuindo estruturas tridimensionais diferentes que não são interconvertíveis, que os compostos da presente invenção poderão possuir. A menos que seja indicado ou mencionado o contrário, a designação química de um composto engloba a mistura de todas as formas isoméricas estereoquimicamente possíveis que o referido composto poderá possuir. A referida mistura poderá conter todos os diastereómeros e/ou enantiómeros de estrutura básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção quer na forma pura ou misturados com uns com os outros pretendem estar englobados no objectivo da presente invenção.

As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários como mencionado aqui são definidos como isómeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termo "estereoquimicamente puro" diz respeito a compostos ou intermediários possuindo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80 % (i.e. mínimo de 90 % de um isómero e máximo de 10 % de outros isómeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100 % (i.e. 100 % de um isómero e nada do outro), mais em particular, compostos ou 19 intermediários possuindo um excesso estereoisomérico de 90 % até 100 %, ainda mais em particular possuindo um excesso estereoisomérico de 94 % até 100 % e mais em particular possuindo um excesso estereoisomérico de 97 % até 100 %. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" deverão ser entendidos de uma forma semelhante, mas tendo então em consideração o excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico da mistura em questão.

As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção poderão ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiómeros poderão ser separados uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos. Alternativamente, os enantiómeros poderão ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais. As referidas formas isoméricas estereoquimicamente puras poderão também ser derivadas a partir das formas isoméricas estereoquimicamente puras dos materiais de partida adequados, na condição de que a reacção ocorra estereoespecificamente. Preferencialmente, se for desejado um estereoisómero especifico, o referido composto irá ser sintetizado por métodos estereoespecificos de preparação. Estes métodos irão vantajosamente empregar materiais de partida enantiomericamente puros.

Os racematos diastereoméricos de fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Os métodos de separação fisica adequados que poderão ser vantajosamente empregues são, por exemplo, cristalização e cromatografia selectiva, e.g. cromatografia em coluna. 20

É claro para uma pessoa perita na técnica que os compostos de fórmula (I) contêm pelo menos um centro assimétrico e assim poderão existir como formas estereoisoméricas diferentes. A configuração absoluta de cada centro assimétrico que poderá estar presente nos compostos de fórmula (I) poderá ser indicada por descritores estereoquimicos R e S, esta notação de R e S corresponde às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. O átomo de carbono marcado com o asterisco (*) tem preferencialmente uma configuração R. A presente invenção pretende também incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos possuindo o mesmo número atómico mas diferente número de massa. Em termos de exemplo geral e sem limitação, os isótopos do hidrogénio incluem tritio e deutério. Os isótopo do carbono incluem C-13 e C-14 .

Sempre que utilizado daqui em diante, o termo "compostos de fórmula (I)", ou "os presentes compostos" ou termos semelhantes pretendem incluir os compostos de fórmula geral (I) , seus N-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas, pró-fármacos e ésteres, assim como os seus análogos de azoto quaternizado.

Um grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições:

Ri é hidrogénio ou halogéneo; R2 é hidrogénio; R3 é arilCi-4alquilo; 21 R4 é Ci- 6alquilo; q2 é um radical de fórmula (III) em que Z é 0; q2 é um radical de fórmula (III) em que Z é S; q2 é um radical de fórmula (IV) em que Z é 0; q2 é um radical de fórmula (IV) em que Z é S; q2 é um radical de fórmula (V) ; q2 é um radical de fórmula (VI) ; q2 é um radical de fórmula (VII); r5 é hidrogénio or 1 Ci-6alquilo; ou tomado conjuntamente com —A—Rg e com o átomo de azoto ao qual está ligado forma um Het1; A é Ci-galcanodiilo ou -C(=0)-; R6 é Ci-6alciloxi, Het1, Het2, arilo ou amino; e no caso de -A- ser outro diferente de Ci_6alcanodiilo então R6, poderá também ser Ci-6alquilo, Het1Ci-4-alquilo, Het2Ci_ 4alquilo, arilCi-4alquilo ou aminoCi-4alquilo; em que cada dos grupos amino na definição de R6 poderá opcionalmente ser substituído com um mais substituintes seleccionados a partir de Ci-4alquilo, arilCi-4alquilo, Het1Ci-4alquilo, ou Het2Ci-4alquilo. R12 é hidrogénio; R13 é hidrogénio ou Ci_6-alquilo opcionalmente substituído com arilo;

Harilo é tiazolilo ou oxazolilo que poderão ser ambos opcionalmente substituídos com Ci-6alquilo ou

Het2amino;

Um grupo de compostos especial são aqueles compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio.

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I), em que R3 é arilCi- 4alquilo e R2 é hidrogénio. 22

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I) , em que R4 é Ci-6alquilo, e em particular em que R4 é Ci_6-alquilo, R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-6alquilo.

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I), como definido aqui em que R4 é terc-butilo, butilo ou isobutilo.

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I), como definido aqui, em que Q2 é um a radical de fórmula (III), e em particular, aqueles compostos de fórmula (I), como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (III) , R4 é Ci-6alquilo, R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-4alquilo.

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I) como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (IV), e em particular aqueles compostos de fórmula (I), como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (IV) , R4 é Ci_6alquilo, R2 é hidrogénio, R3 é arilCi_4alquilo.

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I) como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (V) , e em particular aqueles compostos de fórmula (I) , como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (V), R4 é Ci-6alquilo, R2 é hidrogénio, R3 é arilC4-4alquilo.

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I) como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (VI), e em particular aqueles 23 compostos de fórmula (I), como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (VI) , R4 é Ci_6alquilo, R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-4alquilo.

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I) como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (VII), e em particular aqueles compostos de fórmula (I), como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (VII) , R4 é Ci-6alquilo, R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-4alquilo.

Outro grupo de compostos tratado com especial destaque são aqueles compostos de fórmula (I), em que Q2 é um radical de fórmula (III), e em que A é -C(=0)- ou Ci_6alcanodiilo, R5 é hidrogénio ou Ci-6alquilo; ou tomado conjuntamente com -A-R6 e com o átomo de azoto ao qual está ligado forma um Het1; Rô é Ci-6alquiloxi, Het1, Het2, arilo ou amino; e no caso de -A- ser diferente de Ci-6-alcanodiilo então R6 poderá também ser Ci_6alquilo, Het1Ci-4alquilo, Het2Ci_4alquilo, arilCi-4alquilo ou aminoCi-4alquilo; em que cada um dos grupos amino na definição de Rô poderá opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de Ci_4alquilo, arilCi-4alquilo, Het1Ci_4alquilo ou Het2Ci-4alquilo.

Outro grupo de compostos interessante são aqueles compostos de fórmula (I) como definido aqui, em que Q2 é um radical de fórmula (VII) e em que R4 é Ci-6alquilo, R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-4alquilo e a unidade Harilo é seleccionada a partir de tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, piridazinilo, piridinilo, pirrolilo, piranilo, pirimidinilo, furanilo, triazolilo, 24 tetrazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, tetrahidrofurofuranilo, tetra-hidropiranofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, indolizinilo, triazinilo ou quinoxalinilo, e (i) que é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono por halogéneo, amino opcionalmente mono- ou di-substituído, nitro, ciano, C3-7Cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituído, - (R7a) n-M-R7b, Het1 ou Het2; em que os substituintes opcionais em qualquer função amino são independentemente seleccionados de R5 e -A-R6-.

Concordantemente, a presente invenção relaciona-se particularmente com a utilização como definido aqui da sulfonamida seleccionada do grupo seguinte: Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-acetilamino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3- ({2-[(6-hidroxi-piridino-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino)-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilíco do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-{2-[(piridino-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil)-amino)-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-2-hidroxi-3- [isobutil-(2-pirrolidin-l-il-benzooxazole-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-{2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-acetilamino]benzooxazole-6-sulfonil)-amino)-propil-carbâmico; 25 Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-3-({2-[(furan-3-carbonil)-metil-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(l-metil-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-3-[(3-benzil-3H-benzoimidazole-5-sulfonil)-isobutil-amino)-2-hidroxipropil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido {3-[(2-amino-benzotiazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-3{ [2-(2-dimetilamino-etilamino)-benzotiazole-6-sulfonil]-isobutilamino)-2-hidroxi-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3- {isobutil-[2-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-benzotiazole-6-sulfonil]-amino)-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3- {isobutil-[2-(2-pirrolidin-il-etilamino)-benzotiazole-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3- {isobutil-[2-(2-piperazin-l-il-etilamino)-benzotiazole-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-il metilico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(5-oxo-pirrolidino-2-carbonoil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido [l-benzil-3-({2- [(furan-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbâmico; 26 Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-2-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil)-amino)-propil)-carbâmico; Éster 2-cloro-tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-3-{[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-benzooxazole-6-sulfonil]-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-2-hidroxi-3-[ isobutil-(2-piperazin-l-il-benzooxazole-6-sulfonil)-amino]propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido {l-benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-{2-[(2-piridino—4-cabonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3- (isobtutil-{2-[(piridino-4-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido {l-benzil-2-hidroxi-3- [isobutil-(3-isobutil-3H-benzoimidazole-5-sulfonil)-amino]propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-{4-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-il)-benzenossulfonil}-amino)-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; um U-óxido, um sal ou sua forma estereoisomérica.

Interessantemente, os compostos da presente invenção poderão compreender unidades ou grupos quimicamente reactivos capazes de formar ligações duplas em sítios localizados tais que o referido composto possua retenção de 27 tecido e tempos de meia vida aumentados. 0 termo "grupo quimicamente reactivo" como usado aqui refere-se a grupos químicos capazes de formar uma ligação covalente. Os grupos reactivos irão geralmente ser estáveis num ambiente aquoso e irão usualmente ser carboxi, fosforilo, ou um grupo acilo conveniente, quer como um éster ou um anidrido misto, ou um imidato, ou um maleimidato capazes desse modo de formar uma ligação covalente com funcionalidades tais como um grupo amino, um hidroxi ou um tiol no local alvo em por exemplo componentes sanguíneos.

Por administração a um indivíduo em sua necessidade, o referido composto é capaz de formar ligações covalentes em sítios localizados, com componentes sanguíneos por exemplo, tal que o referido composto de acordo com a invenção possua retenção de tecido e tempos de meia vida aumentados. Usualmente, a ligação covalente que é formada deverá ser capaz de ser mantida durante o tempo de vida do componente sanguíneo, a menos que se pretenda que seja um local de libertação. Uma vantagem principal do referido novo composto é a pequena quantidade de composto necessária para providenciar um efeito eficaz. As razões desta vantagem são explicadas pelo alvo da distribuição, o elevado rendimento entre a entidade reactiva Y e a funcionalidade reactiva e a natureza irreversível da ligação formada após a reacção. Adicionalmente, uma vez ligado à membrana ou tecido o referido composto de acordo com a invenção não é susceptível ao metabolismo do fígado, filtração pelo rim e excreção, e poderá mesmo ser protegido da actividade da protease (inclusive da endopeptidase) que usualmente conduz à perda de actividade e eliminação acelerada. 28 "Componentes sanguíneos" como usado aqui refere-se quer a componentes sanguíneos fixos ou móveis. Os componentes sanguíneos fixos são componentes sanguíneos não móveis e incluem tecidos, receptores de membranas, proteínas intersticiais, proteínas da fibrina, colagénios, plaquetas, células endoteliais, células epiteliais e suas membranas associadas e receptores membranosos, células corporais somáticas, células do músculo liso e esqueléticas, componentes neuronais, osteócitos e osteoclastos e todos os tecidos corporais especialmente aqueles associados aos sistemas circulatório e linfático. Os componentes sanguíneos móveis são componentes sanguíneos que não têm locais fixos durante qualquer período de tempo prolongado, geralmente não excedendo 5, mais usualmente um minuto. Estes componentes sanguíneos não estão associados à membrana e estão presentes no sangue durante períodos de tempo prolongados e estão presentes numa concentração mínima de pelo menos 0,1 μρ/ιηΐ. Os componentes sanguíneos móveis incluem albumina do soro, transferrina, ferritina e imunoglobulinas tais como IgM e IgG. Os tempos de meia vida dos componentes sanguíneos móveis do são de pelo menos 12 horas.

Os compostos de fórmula (I) podem geralmente ser preparados utilizando procedimentos análogos àqueles procedimentos descritos nas Patentes WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 ou WO 97/16205.

Os procedimentos reaccionais particulares para preparar os presentes compostos estão descritos especificamente nas Patentes WO 02/083657, WO 021092595, WO 02/081478, WO 03/53435, PCT/EP03/50057, PCT/EP03/50173 ou PCT/EP03/50359. 29

Nestas preparações, os produtos reaccionais poderão ser isolados a partir do meio e, se necessário, purificados adicionalmente de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica como, por exemplo, extracção, cristalização, trituração e cromatografia.

Entender-se-á que os intermediários, em que -A-R6- é hidrogénio, poderão também ter propriedades farmacológicas, semelhantes àquelas propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula (I). Utilizando métodos conhecidos de uma pessoa perita na técnica, tais como por exemplo os descritos adiante, ser-se-á capaz de testar a eficácia e a eficiência destes intermediários assim como dos compostos descritos aqui, sem encargo indevido ou a aplicação do perito inventivo.

Os presentes compostos podem assim ser utilizados em animais, preferencialmente em mamíferos, e em particular em seres humanos como medicamentos per se, em misturas com um outro ou na forma de preparações farmacêuticas.

Além disso, a presente invenção relaciona-se com preparações farmacêuticas que como constituintes activos contêm uma dose efectiva de pelo menos um dos compostos de fórmula (I) em adição aos excipientes e auxiliares farmaceuticamente inócuos habituais. As preparações farmacêuticas contêm normalmente 0,1 a 90 % em peso de um composto de fórmula (I). As preparações farmacêuticas podem ser preparadas de uma maneira conhecida de um perito na técnica. Para este propósito, pelo menos um de um composto de fórmula (I), juntamente com um ou mais excipientes e/ou auxiliares farmacêuticos sólidos ou líquidos, se desejado, em combinação com outros compostos farmacêuticos activos, 30 são preparados numa forma de administração ou forma de dosagem adequada que pode seguidamente ser utilizada como um medicamento em medicina humana ou medicina veterinária.

Os medicamentos que contêm um composto de acordo com a invenção podem ser administrados oralmente, parentericamente, e.g., intravenosamente, rectalmente, por inalação, ou topicamente, sendo a administração preferida dependente dos casos individuais, e.g., do decurso particular da patologia a ser tratada. É preferida a administração oral. A pessoa perita na técnica está familiarizada com base no seu conhecimento de perito com os auxiliares que são adequados para a desejada formulação de medicamento. Para além dos solventes, são também úteis os agentes formadores de gel, bases de supositório, auxiliares de formação de comprimidos e outros veículos de compostos activos, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, anti-espumantes, correctores de aromas, conservantes, solubilizantes, agentes para se atingir um efeito de deposição, substâncias tampão ou colorantes.

Devido às suas propriedades anti-virais favoráveis, como irá ser aparente a partir dos exemplos, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de indivíduos infectados com HCV e para a profilaxia destes indivíduos. Em geral, os compostos da presente invenção poderão ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com flavivírus. Os estados que poderão ser prevenidos ou tratados com os compostos da presente invenção, especialmente os estados associados a HCV e outros flavivírus patogénicos, tais como a febre-amarela, febre do 31

Dengue (tipos 1-4), encefalite de St. Louis, encefalite Japonesa, encefalite de Murray valley, virus do Nilo Ocidental e virus de Kunjin. Os estados associados a HCV incluem fibrose progressiva do figado, inflamação e necrose conduzindo a cirrose, doença figado em estado terminal, e HCC; e para outros flavivirus patogénicos os estados incluem febre-amarela, febre do dengue, febre hemorrágica e encefalite.

Os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupo poderão portanto ser utilizados como medicamentos contra os estados acima mencionados. A referida utilização como medicamento ou método de tratamento compreende a administração sistémica a sujeitos infectados com HCV de uma quantidade efectiva para combater os estados associados a HCV e outros flavivirus patogénicos. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no fabrico de um medicamento útil para tratar estados associados a HCV e outros flavivirus, em particular medicamentos úteis para tratar pacientes co-infectados com os virus HCV e HIV.

Numa concretização, a invenção relaciona-se com a utilização de um composto de fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo como definido aqui no fabrico de um medicamento para tratar ou combater infecção ou doença associada a infecção com HCV num mamífero. A invenção também se relaciona com um método para tratar uma infecção flaviviral, ou numa doença associada a infecção com flavivirus compreendendo a administração a um mamífero em sua necessidade de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I) ou de um seu subgrupo como definido aqui. 32

Noutra concretização, a presente invenção relaciona-se com a utilização da fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo como definido aqui para o fabrico de um medicamento útil para inibir a actividade de HCV num mamífero infectado com flavivírus, em particular HCV.

Noutra concretização, a presente invenção relaciona-se com a utilização da fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo como definido aqui para o fabrico de um medicamento útil para inibir a actividade de HCV num mamífero infectado com flavivírus, em que o referido HCV é inibido na sua replicação.

Também, pode ser utilizada a combinação de um composto anti-HCV previamente conhecido, tal como, por exemplo, interferão-α (IFN-a), interferão-a pegilado e/ou ribavirina, e um composto da presente invenção como um medicamento numa terapia de combinação. 0 termo "terapia de combinação" relaciona-se com um produto contendo obrigatoriamente (a) um composto da presente invenção, e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, e/ou possivelmente (c) um composto anti-HIV, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de infecções com HCV, em particular, no tratamento de infecções com o HCV tipo 1, e possivelmente co-infectado com HIV. Assim, para combater ou tratar infecções com HCV, ou a infecção e doença associada a infecções com HCV, tal como fibrose do fígado, inflamação, necrose conduzindo a cirrose, doença do fígado em estágio final e HCC, os compostos desta invenção poderão ser co-administrados em combinação com por exemplo, interferão-α (IFN-a), interferão-a pegilado e/ou ribavirina, assim como terapêuticas baseadas em anticorpos 33 focalizados contra epitopos de HCV, pequenas interferências de ARN (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNA anti-mensageiro, antagonistas de moléculas pequenas de por exemplo protease de NS3, helicase de NS3 e polimerase de NS5B.

Concordantemente, a presente invenção relaciona-se com a utilização de um composto de fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo como definido acima para o fabrico de um medicamento útil para inibir a actividade de HCV num mamífero infectado com o vírus HCV, em que o referido medicamento é utilizado numa terapia de combinação, a referida terapia de combinação compreende preferencialmente um composto de fórmula (I) e IFN-α (pegilado) e/ou ribavirina, e possivelmente um composto anti-HIV.

Em adição à actividade antiviral HCV descoberta presentemente, sua actividade inibitória conhecida contra a enzima protease de HIV torna os compostos da presente invenção úteis no tratamento de indivíduos co-infectados com HCV e HIV e para a profilaxia destes indivíduos.

Portanto, os pacientes infectados com HCV também sofrendo de estados associados a HIV ou mesmo outros retrovírus patogénicos, tais como SIDA, complexo relacionado com SIDA (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), assim como doenças crónicas do CNS causadas por retrovírus, tais como, por exemplo demência e esclerose múltipla mediadas por HIV, podem ser convenientemente tratadas com os presentes compostos.

Os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupo poderão portanto ser utilizados como medicamentos contra os estados mencionados acima. A referida utilização como um 34 medicamento ou método de tratamento compreende a administração sistémica a pacientes co-infectados com HIV e HCV de uma quantidade efectiva para combater os estados associados com HCV e HIV. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no fabrico de um medicamento útil para tratar estados associados à co-infecção de HCV e HIV, incluindo virus HIV resistentes a multi-fármacos.

Noutra concretização, a presente invenção relaciona-se com a utilização de fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo no fabrico de um medicamento útil para inibir a actividade de HCV e a actividade de HIV, e em particular inibir uma protease de um retrovirus de HIV resistente a multi-fármacos, num mamifero infectado com ambos HCV e HIV.

Para uma forma de administração oral, os compostos da presente invenção são misturados com aditivos adequados, tais como excipientes, estabilizantes ou diluentes inertes, e colocados por meio de métodos habituais nas formas de administração adequadas, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas, ou oleosas. Exemplos de veículos inertes adequados são goma-arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose, ou amido, em particular, amido de milho. Neste caso a preparação pode ser levada a cabo quer em grânulos secos e húmidos. Os excipientes ou solventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. Os solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar, ou suas misturas. Os polietilenoglicóis e polipropilenoglicóis são também úteis 35 como auxiliares adicionais para outras formas de administração.

Para administração subcutânea ou intravenosa, os compostos activos, se desejado com as substâncias habituais para tal, tais como solubilizantes, emulsionantes ou auxiliares adicionais, são colocados em solução, suspensão, ou emulsão. Os compostos de fórmula (I) podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos utilizados, por exemplo, para a produção de preparações de injecção ou infusão. Os solventes adequados são, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, e.g. etanol, propanol, glicerol, em adição também soluções de açúcar tais como soluções de glicose ou manitol, ou alternativamente misturas dos vários solventes mencionados.

As formulações farmacêuticas adequadas para administração na forma de aerossóis ou pulverizadores são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos de fórmula (I) ou seus sais fisiologicamente toleráveis num solvente farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. Se requerido, a formulação pode também conter adicionalmente outros auxiliares farmacêuticos tais como surfactantes, emulsionantes e estabilizantes assim como um propulsor. Uma tal preparação contém habitualmente o composto activo numa concentração de aproximadamente 0,1 a 50 %, em particular desde aproximadamente 0,3 a 3 % em peso.

Outro aspecto da presente invenção diz respeito a um kit (conjunto) ou contentor compreendendo um composto de fórmula (I) numa quantidade efectiva para utilizar como um padrão ou reagente num teste ou ensaio para determinar a 36 capacidade de um potencial medicamento para inibir o crescimento de HCV, e possivelmente também para inibir o crescimento de HIV e/ou actividade da protease de HIV. Este aspecto da invenção poderá encontrar a sua utilização em programas de pesquisa farmacêutica.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em ensaios de analitos focalizados de elevado rendimento tais como aqueles para medir a eficácia do referido composto em HCV ou tratamento combinado de HCV/HIV. A dose dos presentes compostos ou do(s) seu(s) sal(is) fisiologicamente toleráveis a ser administrada depende do caso individual e, como habitual, é para ser adaptada às condições do caso individual para um efeito óptimo. Assim depende, certamente, da frequência de administração e da potência e da duração da acção dos compostos empregues em cada caso para terapia ou profilaxia, mas também da natureza e gravidade da infecção e sintomas, e do sexo, idade, peso e resposta individual do ser humano ou animal a ser tratado e se a terapia é aguda ou profilática. Habitualmente, a dose diária de um composto de fórmula (I) no caso de administração a um paciente de aproximadamente 75 kg de peso é 1 mg a 1,5 g, preferencialmente de 10 mg a 1 g. A dose pode ser administrada na forma de uma dose individual, ou dividida em várias, e.g. duas, três, ou quatro, doses individuais.

Concordantemente, outro aspecto da presente invenção diz respeito com um kit (conjunto) ou contentor compreendendo um composto de fórmula (I) numa quantidade efectiva para combater, tratar ou melhorar os estados associados a infecção com HCV e/ou co-infecção HCV/HIV num mamífero. 37 A pessoa perita na técnica entenderá que os compostos de fórmula (I) poderão ser testados num sistema de replicão de HCV celular baseado em Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, com as modificações adicionais descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (incorporado aqui por citação), que é exemplificado adicionalmente na secção dos exemplos. Este modelo, enquanto não um modelo de infecção completo para HCV, é largamente aceite como o modelo mais robusto e eficiente de replicação de ARN de HCV autónomo disponível actualmente. Os compostos exibindo actividade anti-HCV neste modelo celular são considerados como candidatos para desenvolvimento adicional no tratamento de infecções por HCV em mamíferos. Entender-se-á que é importante distinguir entre compostos que interferem especificamente com funções de HCV daqueles que exercem efeitos citotóxico ou citostático no modelo de replicação de HCV, e como uma consequência provocam um decréscimo no ARN do HCV ou concentração da enzima repórter ligada. São conhecidos ensaios no campo para a avaliação da citotoxicidade celular baseados por exemplo na actividade das enzimas mitocondriais utilizando corantes redox fluorogénicos tais como resazurina. Adicionalmente, existem placas contadoras celulares para a avaliação de inibição não selectiva da actividade do gene repórter ligado, tal como a luciferase do pirilampo. Tipos de células adequados podem ser equipados por transfectação estável com um gene repórter da luciferase cuja expressão está dependente de um promotor do gene activo constitutivamente, e tais células podem ser utilizadas como uma placa contadora para eliminar inibidores não selectivos. 38

Todas as patentes, aplicações de patente e artigos referidos acima ou adiante são incorporados aqui por citação.

Secção de Exemplos

Exemplo 1: Actividade de compostos de fórmula (I) nos ensaios de replicão de HCV

Ensaios de repórter de células de replicação estável:

Os compostos da presente invenção foram examinados relativamente à actividade na inibição da replicação de ARN de HCV num ensaio celular. 0 ensaio demonstrou que estes compostos exibiam actividade contra replicões funcionais de HCV numa cultura de células. 0 ensaio celular foi baseado num elemento de expressão bicistrónica, como descrito por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificações descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, numa estratégia de varrimento multi-alvo. Na essência, o método é como se segue. O ensaio utilizou a linha de células transfectadas estavelmente Huh-7 luc/neo (daqui em diante referida como Huh-Luc; gentilmente cedida pelo Dr Ralf Bartenschlager, Reblikon GmBh, Germany). Esta linha de células acolhe uma codificação de ARN num elemento de expressão bicistrónica compreendendo as regiões NS3-NS5B tipo selvagem do HCV de tipo lb traduzido de um Local de Entrada de um Ribosoma Interno (IRES) do virus de encefalomiocardite (EMCV), precedido por uma porção de repórter (FfL-luciferase), e uma porção de marcador seleccionável (neoR, fosfotransferase de neomicina). O elemento foi delimitado por NTRs 5' e 3' (regiões não traduzidas) do HCV de tipo 39 lb. A cultura continuada das células de replicão na presença de G418 (neoR) é dependente da replicação do ARN de HCV. Foram utilizadas células de replicão transfectadas estavelmente que expressam ARN de HCV, as quais se replicam autonomamente e em níveis elevados, codificam inter alia luciferase, para o rastreio dos compostos anti-virais. Método Experimental de Ensaio Celular:

As células de replicão foram colocadas em placas de 384 poços na presença de compostos de teste e de controlo que foram adicionados em várias concentrações. Após uma incubação de três dias, a replicação de HCV foi medida por avaliação da actividade de luciferase (utilizando substratos e reagentes de teste de luciferase padrão e um gerador de imagens de microplaca Perkin Elmer ViewLux™ ultraHTS). As células de replicão nas culturas de controlo têm elevada expressão de luciferase na ausência de qualquer inibidor. A actividade inibitória do composto na actividade da luciferase foi monitorizada nas células Huh-Luc, permitindo uma curva dose-resposta para cada composto teste. Foram seguidamente calculados os valores de EC50, cujo valor representa a quantidade do composto requerida para diminuir em 50% o nível de actividade de luciferase detectado, ou mais especificamente, a capacidade do replicão de ARN de HCV ligado geneticamente para replicar (Tabela 1).

Na tabela 1, a coluna 1 providencia um número de identificação, a coluna 2 exibe os resultados como EC50 no ensaio de Huh7-Luc descrito acima em que: ++++ significa um EC50 inferior a 2 μΜ +++ significa um EC50 entre 2 e 10 μΜ 40 ++ significa um EC50 entre 10 e 32 μΜ + significa um EC50 maior que 32 μΜ. A coluna 5 providencia a estrutura quimica dos compostos testados.

Composto Valor de EC50 Nome do Composto 1 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3 — [ (2 — acetilamino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propil}-carbâmico 2 ++ Éster etílico do ácido (6 —{[2-hidroxi-4-fenil-3-(tiazol-5-ilmetoxicarbonil-amino)-butil]-2-isobutil-sulfamoil}-benzooxazol-2-il)-carbâmico; 3 ++++ Éster tiazol-5-ilmetilíco do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3-({2-[(6-hidroxi-piridino-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; 4 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-l-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil)-amino)-propil]-carbâmico; 5 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-pirrolidin-l-il-benzooxazole-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbâmico; 6 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(2-pirrolidin-l-il-etil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; 7 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-acetilamino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino) -propil]-carbâmico; 8 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-[2-[metil-(5-oxo-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; 41

Composto Valor de EC50 Nome do Composto 9 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(piridino-4-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; 10 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-3-({2-[(furan-3-carbonil)-metil-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2 -hidroxi-propil]-carbâmico; 11 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[l-metil-pirrolidinino-2-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; 12 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {1-benzil—3-[(3-benzil-3H-benzoimidazole-5-sulfonil)-isobuti-amino]-2-hidroxi-propil}-carbâmico: 13 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[2-amino-benzotiazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico: 14 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-3-{(2-(2-dimetilamino-etilamino)-benzotiazole-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbâmico; 15 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3-{isobutil-{2-(2-pirrolidin-l-il-etil-amino)-benzotiazole-6-sulfonil]-amino]-propil)-carbâmico 16 +++ Sal trifluoroacetato do éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bezotiazole-6-6-sulfonil]-amino]-propil)-carbâmico 17 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-3-{[2-(3-dimetilamino-propilamino)-benzotiazole-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbâmico 42

Composto Valor de EC50 Nome do Composto 18 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3-{isobutil-[2-(2-piperazin-l-il-etil-amino)-benzotiazole-6-sulfonil]-amino}-propil)-carbâmico 19 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-benzil-hidroxi-propil}-carbâmico 20 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3 —[ (3H— benzoimidazole-5-sulfonil)-isobutil-amino]-1-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico 21 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (3-{[2-acetil-metil-amino)-benzotiazole-6-sulfonil]-isobutil-amino} -2-hidroxi-propil)-carbâmico 22 + Sal trifluoroacetato do éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-piridin-2-ilmetil-amino]-1-benzi1-2-hidroxi-propil}-carbâmico 23 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(5-oxo-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico 24 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(5-oxo-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico 25 ++++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-3-({2- [ (furan-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbâmico 26 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[ (l-metil-piperidino-4-carbonil)-amino)-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico 43

Composto Valor de EC50 Nome do Composto 27 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-2-carbonil)-amino-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil}-carbâmico 28 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico 29 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-3-{[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-benzooxazole-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbâmico 30 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil- (2-piperazin-l-il-benzooxazole-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbâmico 31 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil- (2-piperidin-il-benzooxazole-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbâmico 32 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-piperidin-il-benzooxazole-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbâmico 33 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-3-[(2-dimetilamino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propil}-carbâmico 34 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico 35 ++++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-4-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil)-amino)-propil]-carbâmico 36 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-[2-[metil-(piridino-2-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico 44

Composto Valor de EC50 Nome do Composto 37 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-{2-[metil-(1-metil-piperidino-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico 38 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico 39 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-3-({2-[(2-cloro-piridino-4-carbonil)-metil-amino]-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil}-carbâmico 40 ++ Sal trifluoroacetato do éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-metil-(l-metil-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-bezooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico 41 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil(3-isobutil-3H-benzo-imidazole-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbâmico 42 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil- (3-isobutil-3H-benzoimidazole-5-sulfonil)-amino-propil}-carbâmico 43 ++++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{4-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-il]-benzenossulfonil}-amino)-propil]-carbâmico 44 ++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3-{isobutil-[4-(2-metil-oxazole-4-il)-benzenossulfonil]-amino]-propil)-carbâmico 45 +++ Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico 45

Exemplo 2: Preparações de Dose dos Compostos de fórmula (I) Formulação 0 componente activo, in casu um composto de fórmula (I), é dissolvido num solvente orgânico tal como etanol, metanol ou cloreto de metileno, preferencialmente, numa mistura de etanol e cloreto de metileno. Os polímeros tais como o co-polímero de polivinilpirrolidona com acetato de vinilo (PVP-VA) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, são dissolvidos em solventes orgânicos tais como etanol, metanol e cloreto de metileno. Adequadamente o polímero é dissolvido em etanol. As soluções de polímero e de composto são misturadas e subsequentemente soluções secas por atomização. A razão de composto/polímero é seleccionada de 1/1 para 1/6. Os intervalos intermédios são 1/1,5 e 1/3. Uma razão adequada é 1/6. 0 pó seco por atomização, uma dispersão sólida, é subsequentemente colocada em cápsulas para administração. 0 carregamento do fármaco numa cápsula varia entre 50 e 100 mg dependendo do tamanho da cápsula utilizada.

Comprimidos Revestidos por Filme

Preparação do Núcleo do Comprimido

Uma mistura de 100 g de componente activo, in casu um composto de fórmula (I), 570 g de lactose e 200 g de amido são bem misturados e posteriormente humidificados com uma solução de 5 g de dodecilsulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. A mistura de pó húmido é peneirada, seca e peneirada de novo. Seguidamente são adicionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O total é bem misturado e comprimido em comprimidos, originando 10 46 000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg do componente activo.

Revestimento A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol desnaturado é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de diclorometano. Em seguida são adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanetriol. São fundidos 10 g de polietilenoglicol e dissolvidos em 75 ml de diclorometano. A última solução é adicionada à primeira e seguidamente são adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão corada concentrada e o total é homogeneizado. Os núcleos dos comprimidos são revestidos com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.

Lisboa, 29 de Janeiro de 2008

Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de derivados de sulfonamida possuindo a fórmula geral

e N-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas, seus pró-fármacos e ésteres, em que Qi é -S- ou —0-; Ri é hidrogénio, Ci_6aliquilo, hidroxi, amino, halogéneo, aminoCi-4alquilo e mono- ou di (Ci-4alquil) amino; R.2, R14 e R15 são, cada um independentemente, hidrogénio ou Ci_6alquilo; R3 é Ci-6alquilo, arilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7 cicloalquilCi-4alquilo, ou arilCi-4alquilo; R4 é hidrogénio, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituido, mono- ou di (Ci-4alquil) aminocarbonilo, C3-7 cicloalquilo, C2-6 alcenilo, C2-6alcinilo ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente seleccionado de arilo, Het1, Het2, C3-7CÍcloalquilo, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci_4 alquil)aminocarbonilo, aminossulfonilo, Ci-4alquilS (=0) t, hidroxi, ciano, halogéneo ou amino opcionalmente mono- ou di-substituído onde os substituintes são independentemente cada um seleccionado de Ci-^alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, 2 C3-7CÍcloalquilo, C3-7CÍcloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1Ci-4 alquilo e Het2Ci_4alquilo; Q2 é um radical de fórmula (III), (IV), (V), (VI), ou (VII)

(III) (IV) (V) (VI) (VI) e está ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de carbono disponível do anel fenilo ou fenilo fundido Z é 0 ou S; A é C1-6 alcanodiilo, -C(=0), —C (=S) —, -S(=0)2-, Ci_6 alcanodiilo-C (=0)-, Ch-6 alcanodiilo-C (=S)-, ou C4-6alcanodiilo-S(=0)2-; em que o ponto de ligação ao átomo de azoto é o grupo Ci_6alcanodiilo naquelas unidades contendo 0 referido grupo; R5 é hidrogénio, hidroxi, Ci-6alquilo, Het1Ci_6alquilo, Het2Ci-6alquilo, ou aminoCi-6alquilo em que o grupo amino poderá ser opcionalmente mono- ou di-substituído com Ci-4alquilo; Rg é Ci_6alquiloxi, Het1, Het1 oxi, Het2, Het2oxi, arilo, ariloxi ou amino; e no caso -A- é diferente de C1-6 alcanodiilo portanto R6 poderá também ser Ci-6alquilo, Het1Ci-4-alquilo, Het1oxiCi_4alquilo, Het2Ci-4alquilo, Het2oxiCi_4alquilo, arilCi-4alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou aminoCi_4alquilo; em que cada um dos grupos amino na definição de Rô poderá opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ci-4 alquilo, C4-4alquilocarbonilo, C4-4alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1, Het2, arilCi-4alquilo, Het1Ci-4alquilo ou Het2Ci-4alquilo; e 3 R.5 e -A-R.6 tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados poderão também formar Het1 ou Het2; R12 é hidrogénio, -NH2, -N(R5)(AR6), -Ci-6alquilo ou Ci-6 alquil-w-Ri7, em que cada Ci-6alquilo poderá opcionalmente ser substituído com halogéneo, hidroxi, arilo, Het1, Het2, amino ou mono- ou di-(Ci_4 alquil)amino; W é oxi, carbonilo, oxicarbonilo, carboniloxi, oxicarboniloxi, amino, amino-carbonilo, carbonoilamino ou enxofre; R13 é hidrogénio ou Cq.galquilo opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por arilo, Het1, Het2, hidroxi, halogéneo ou amino, em que o grupo amino poderá ser opcionalmente mono- ou di-substituído com Ci_4alquilo; R17 é Ci-4alquilo, arilo, Het1 ou Het2; Harilo é um aromático monocíclico, heterociclo bicíclico ou tricíclico possuindo anéis de 3 a 14 membros que contêm um ou mais membros heteroátomos no anel seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e que poderão ser opcionalmente substituídos em (i) um ou mais átomos de carbono por um substituinte seleccionado do grupo constituído por Ci-6alquilo, halogéneo, hidroxi, opcionalmente mono- ou di-substituído amino, nitro, ciano, halogenoCi-6alquilo, carboxilo, C3-7cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo, - (R7a) n,M-R7b, Het1 e Het2; em que os substituintes opcionais em qualquer função amino no grupo acima de substituintes são seleccionados independentemente de R5 e -A-R6; e (ii) num átomo de azoto se presente por hidroxi ou —A-Re; 4 R-7a é Ci-6 alcanodiilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de, halogéneo, Ci-4 alquilcarbonilo, Ci-4alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1 ou Het2; R7b é Ci-6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4 alquilcarbonilo, Ci_4alquiloxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1 ou Het2; R.8 é hidrogénio, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, arilCi-6 alquilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci_6alquilo, Het2 ou Het2Ci-6alquilo; M é definido por -C(=0)-, -0-C(=0)-, -C(=0)-0-, -CH2- CHOH-, -CHOH-CH2-, -NR8-C(=0)-, -(C=0)-NR8-, -S(=0)2-, -0-, -S-, -0-S(=0)2-, -S (=0) 2-, -NR8-, S(=0)2 ou -s(=o)2-nr8 n é zero ou 1; para o fabrico de um medicamento útil para inibir a actividade de HCV num mamífero infectado com HCV.

2. A utilização como reivindicado na reivindicação I em que Q2 é um radical de fórmula (III) .

3. A utilização como reivindicado na reivindicação I em que Q2 é um radical de fórmula (IV).

4. A utilização como reivindicado na reivindicação I em que Q2 é um radical de fórmula (V).

5. A utilização como reivindicado na reivindicação I em que Q2 é um radical de fórmula (VI).

6. A utilização como reivindicado na reivindicação I em que Q2 é um radical de fórmula (VII). 5

7. A utilização como reivindicado na reivindicação 2 em que A é -C (=0) - ou Ci_6alcanodiilo, R5 é hidrogénio ou Ci_6alquilo; ou tomado conjuntamente com -A-R.6 e com o átomo de azoto ao qual está ligado forma um Het4;R5 é Ci-6alciloxi, Het1, Het2, arilo ou amino; e no caso de -A- ser outro diferente de Ci_6alcanodiilo então R6, poderá também ser Ci-6alquilo, Het1Ci-4-alquilo, Het2Ci_ 4alquilo, arilCi-4alquilo ou aminoCi-4alquilo; em que cada dos grupos amino na definição de Rê poderá opcionalmente ser substituído com um mais substituintes seleccionados a partir de Ci_4alquilo, arilCi-4alquilo, Het1Ci-4alquilo, ou Het2Ci-4alquilo.

8. A utilização como reivindicado na reivindicação 3 em que R14 e R15 são ambos hidrogénio ou são ambos metilo.

9. A utilização como reivindicado na reivindicação 4 em que R12 é hidrogénio e Ri3 é hidrogénio ou Ci_6alquilo opcionalmente substituído com arilo.

10. A utilização como reivindicado na reivindicação 6 em que Harilo é tiazolilo ou oxazolilo que poderão ser ambos opcionalmente substituídos com Ci-6alquilo ou Het2amino.

11. A utilização como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 em que R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-4alquilo e R4 é Ci-6alquilo.

12. A utilização como reivindicado na reivindicação 1 em que o composto é 6 Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-acetilamino-benzooxazole-5-sulfonil)-isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-({2-[(6-hidroxi-piridino-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino)-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilíco do ácido (l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6- sulfonil)-amino)-propil]- carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido {l-benzil-2- hidroxi-3-[isobutil-(2-pirrolidin-l-il-benzooxazole-6-sulfonil)-amino]-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido [l-benzil-2- hidroxi-3-(isobutil-{2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-acetilamino]benzooxazole-6-sulfonil)-amino)-propil-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-3-({2-[(furan-3-carbonil)-metil-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}- isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]- carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido [l-benzil-2- hidroxi-3-(isobutil-{2-[(l-metil-pirrolidino-2-carbonil)-amino]- benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido {l-benzil-3-[(3-benzil-3H-benzoimidazole-5-sulfonil)-isobutil-amino) -2-hidroxipropil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino-benzotiazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; 7 Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-3{[2-(2-dimetilamino-etilamino)-benzotiazole-6-sulfonil] -isobutilamino)-2-hidroxi-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2- hidroxi-3- {isobutil-[2-(2-pirrolidin-l-il- etilamino)-benzotiazole-6- sulfonil]-amino)-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2- hidroxi-3- {isobutil- [2- (2-pirrolidin-il-etilamino)-benzotiazole-β- sulfonil]-amino}-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-2- hidroxi-3- {isobutil-[2 - (2-piperazin-l-il- etilamino)-benzotiazole-6- sulfonil]-amino}-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {3-[(2-amino- benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-íl metílico do ácido [l-benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[(5-oxo-pirrolidino-2-carbonoil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-3-({2-[(furan-3-carbonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2- hidroxi-3-(isobutil-{2-[(piridino-2-carbonil)-amino]-benzooxazole-β- sulfonil)-amino)-propil)- carbâmico; Éster 2-cloro-tiazol-5-ilmetilico do ácido {3 — [ (2— amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-1-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; 8 Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido (l-benzil-3-{ [2-(2-dimetilamino-acetilamino)-benzooxazole-6-sulfonil]-isobutil-amino)-2-hidroxi-propil)-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-2-hidroxi-3-[ isobutil- (2-piperazin-l-il-benzooxazole-6-sulfonil)-amino]propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-2- hidroxi-3-(isobutil-{2-[(2-piridino-4-cabonil)-amino]-benzooxazole-6-sulfonil}-amino)-propil]-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido [l-benzil-2- hidroxi-3-(isobtutil-{2-[(piridino-4-carbonil)-amino]-benzooxazole-6- sulfonil}-amino)-propil]- carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido {l-benzil-2- hidroxi-3-[isobutil-(3-isobutil-3H-benzoimidazole-5-sulfonil)-amino]propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetílico do ácido [l-benzil-2- hidroxi-3-(isobutil-{4-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-il)-benzenossulfonil}-amino)-propil}-carbâmico; Éster tiazol-5-ilmetilico do ácido {3-[(2-amino-benzooxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-benzil-2-hidroxi-propil}-carbâmico; um N-óxido, um sal ou sua forma estereoisomérica.

13. A utilização como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 em que o mamifero está co-infectado com HIV e HCV.

14. A utilização de uma sulfonamida como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 no fabrico de uma 9 composição farmacêutica, com o objectivo de tratar ou combater a infecção por HCV.

15. Uma combinação de uma sulfonamida como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 com outro agente anti-HCV.

16. Uma combinação como reivindicado na reivindicação 15 compreendendo adicionalmente um agente anti-HIV. Lisboa, 29 de Janeiro de 2008