ES2341572T3 - Pirido(2,3-d)-pirimidinas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas. - Google Patents

Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV, en donde el compuesto tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica o éster del mismo, en donde R1es hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde el o los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-4alquiloxiC1-4alquilo, diC1-4alquilaminoC1-4alquilo, piperidin-1-ilC1-4alquilo, arilC1-6alquilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido ulteriormente con C1-4alquilo, o C1-4alcoxi; Les -NR8-, -NR8-C1-6alcanodiílo-, -NR8-CO-C1-6alcanodiílo-, -NR8-SO2-C1-6alcanodiílo-, -O-, -O-C1-6alca-nodiílo-, -O-CO-, -O-CO-C1-6alcanodiílo-, -S-, -S-C1-6alcanodiílo-, o **(Ver fórmula)** en donde el anillo punteado junto con N y Z forman un ciclo Het1 que tiene 5 a 8 miembros que incluyen miembros de anillo N y Z, y en donde dicho anillo L está unido al anillo de pirido[2,3-d]pirimidina por el átomo de nitrógeno; Zrepresenta N o CH; R2representa hidrógeno, hidroxiC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, arilo, Het1, o Het2, en donde dichoC3-7cicloal-quilo, arilo, Het1 y Het2 están cada uno sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más sustituyentes seleccionados de C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, polihaloC1-4alquilo, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, morfolinil-4-ilo, fenilo, aminofenilo, y aminofenilcarbonilo, y en donde el C1-4alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR7; R3representa C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, arilo, arilC1-6alquilo, Het1, Het2 o Het2-C1-6alquilo, sustituido cada uno opcionalmente de modo independiente con uno o más sustituyentes seleccionados de C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, polihalo-C1-4al-quilo, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, y -SO2NR4aR4b; cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, Het1-C1-4alquilo, polihaloC1-4alquilo, ciano, o nitro; cada R5 es independientemente hidrógeno, o C1-4alquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, o C1-4alquilo; cada R7 es independientemente hidrógeno, o C1-4alquilo; y cada R8 es independientemente hidrógeno, C1-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1-10alquilcarbonilo, aminoC1-10alquilo, arilo, arilcarbonilo, arilC1-10alquilo, Het1, Het1-C1-6alquilo, o un grupo protector de nitrógeno, en donde el arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alquilcarbonilo, fenilo, C1-4alquilfenilo, fenilcarbonilo, aminofenilo, aminoC1-4alquilfenilo, aminofenilcarbonilo, halo, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SO2R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -SO2NR4aR4b, ciano, polihaloC1-4alquilo, y nitro; Het1como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene preferiblemente 3 a 12 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, halo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, polihaloC1-4alquilo, carboxilo, C1-6alcoxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno, o C1-4alquilo; Het2como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con C1-6alquilo, aminoC1-6alquilo opcionalmente mono- o disustituido, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, halo, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, polihaloC1-4alquilo, carboxilo, C1-6alcoxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het1 y un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo; en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno, o C1-4alquilo; y arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo.

Description

Pirido[2,3-d]-pirimidinas útiles como inhibidores de HCV, y métodos para la preparación de las mismas.

La presente invención se refiere al uso de pirido[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de la replicación de HCV así como su uso en composiciones farmacéuticas que tienen como objetivo tratar o combatir las infecciones de HCV. Adicionalmente, la presente invención se refiere a los compuestos per se. La presente invención concierne también a procesos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y combinaciones de dichos compuestos con otros agentes anti-HCV.

Desde su descubrimiento en 1989 como el agente implicado en la mayoría de las hepatitis virales no-A, no-B (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), el virus de la hepatitis C (HCV) se ha convertido en un foco de investigación médica considerable (Lauer, G.M. y Walker, B.D., New Eng. J. Med. 345, 41-52, 2001). HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está relacionado estrechamente con el género flavivirus, que incluye numerosos virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral de los bovinos (BVDV). HCV es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, con un genoma de aproximadamente 9.600 bases. El genoma comprende a la vez regiones 5' y 3' no traducidas que adoptan estructuras secundarias de RNA, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliproteína de aproximadamente 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica 10 productos génicos que son generados a partir de la proteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedador como virales. Las proteínas estructurales del virus incluyen la proteína de la nucleocápsida central, y dos glicoproteínas de la envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas esenciales del virus (helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B). Además de la polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa viral y proteasa, codificadas ambas en la proteína bifuncional NS3, son esenciales para la replicación del RNA de HCV en modelos de infección de chimpancés (Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., y Rice, C.M. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). Además de la serina-proteasa NS3, HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

El HCV se replica preferentemente en los hepatocitos, pero no es directamente citopático, conduciendo a infección persistente. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infección crónica. Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en los Estados Unidos y en Europa. Por ejemplo, el HCV tipo 1 da cuenta del 70 a 75% de la totalidad de las infecciones de HCV en los Estados Unidos. La extensa heterogeneidad genética de HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, que explican quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia. Un número estimado de 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el virus de la hepatitis C (HCV). Después de la infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infectados desarrollan hepatitis crónica, que puede progresar a fibrosis hepática conducente a cirrosis, enfermedad hepática de estadio final, y HCC (carcinoma hepatocelular) (Declaración de la Conferencia del Desarrollo de Consenso de los Institutos Nacionales de la Salud: Tratamiento de la Hepatitis C. Hepatology, 36, Suplemento 5, S3-S20, 2002). La cirrosis hepática debida a infección de HCV es responsable de aproximadamente 10.000 muertes al año en los Estados Unidos solos, y es la causa principal de trasplantes de hígado. La transmisión de HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusión de sangre o uso de drogas ultravenosas. La introducción de tests de diagnóstico utilizados en el cribado de la sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia de HCV post-transfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión hacia la enfermedad hepática de estadio final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, Suplemento 5, S30-S34, 2002).

El tratamiento de esta enfermedad crónica es una necesidad clínica no satisfecha, dado que la terapia actual es sólo parcialmente eficaz y está limitada por efectos secundarios indeseables.

Las terapias actuales de HCV están basadas en interferón-alfa (IFN-\alpha) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por el virus del genotipo 1 y aproximadamente el 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la limitada eficacia sobre el HCV tipo 1, la terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es mal tolerada en muchos pacientes. Por ejemplo, en las pruebas de registro del interferón pegilado y ribavirina, efectos secundarios importantes dieron como resultado la interrupción del tratamiento en aproximadamente del 10 al 14% de los pacientes. Los efectos secundarios principales de la terapia de combinación incluyen síntomas semejantes a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. El desarrollo de tratamientos más eficaces, cómodos y tolerados es un objetivo importante de salud pública.

Así pues, existe una gran necesidad médica de compuestos de peso molecular bajo que conduzcan a una inhibición de la replicación del HCV.

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Sorprendentemente, se ha encontrado que derivados de pirido[2,3-d]pirimidinas exhiben actividad antiviral en mamíferos infectados con HCV, inhibiendo en particular estos derivados la replicación del HCV. Estos compuestos son por consiguiente útiles en el tratamiento o el combate de las infecciones de HCV en los mamíferos.

US 2004/0038856 describe derivados de quinazolina que son inhibidores de la quinasa receptora TGF\beta-R1 y la señalización mediada por TGF-\beta. WO 00/12497 describe también derivados de quinazolina que son inhibidores de la quinasa TGF-\beta y/o la quinasa p38-\alpha.

Adicionalmente, WO 04/020584 describe compuestos que son antagonistas de la actividad de los receptores de quimioquinas, y métodos de producción de tales compuestos. Dicha publicación de patente abarca también composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Se proporcionan métodos ulteriores para el tratamiento de trastornos asociados con receptores de la quimioquina CCR4 y el tratamiento o la prevención de asma, artritis reumatoide, psoriasis, rechazo de trasplantes de órganos sólidos o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

WO 2003/059913 describe inhibidores de la quinasa roh, derivados de los mismos, y la síntesis de los mismos. Dichos compuestos son útiles para la inhibición del crecimiento tumoral, el tratamiento de la disfunción eréctil, y el tratamiento de otras indicaciones mediadas por la quinasa Rho, v.g. la enfermedad cardiaca coronaria.

JP 2003321472 describe inhibidores de GRK útiles para la prevención y el remedio de la insuficiencia cardiaca.

Adicionalmente, WO 95/19774 describe compuestos bicíclicos heteroaromáticos que inhiben el receptor del factor de crecimiento epidérmico y receptores afines y, en particular, su actividad enzimática como tirosina-quinasas. Dichos compuestos son útiles en la supresión de tumores, especialmente cánceres de mama, donde la mitogénesis está impulsada fuertemente por miembros de la familia EGFR. Adicionalmente, dichos compuestos tienen utilidad como agentes terapéuticos contra enfermedades proliferativas de crecimiento excesivo, que incluyen, pero sin carácter limitante, invasión de pannus sinovial en artritis, restenosis vascular, psoriasis y angiogénesis. Los compuestos descritos en dicho lugar son útiles también para el tratamiento de la pancreatitis y la enfermedad renal, y como agente anticonceptivo.

US 3873545 describe derivados sustituidos de pirido[2,3d]pirimidina, que son particularmente útiles como agentes neurolépticos y tranquilizantes.

Osselaere et al. (1973, 1974) describen derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, en particular derivados de 4-amino-2-arilpirido[2,3-d]pirimidina que tienen propiedades anti-inflamatorias y espasmolíticas.

Después de la exposición inicial al virus de la Hepatitis C, puede detectarse RNA de HCV en la sangre al cabo de 1-3 semanas. Dentro de un término medio de 50 días, virtualmente todos los pacientes desarrollan lesión de las células hepáticas. La mayoría de los pacientes son asintomáticos y anictéricos. Únicamente el 25-35 por ciento desarrollan malestar, debilidad, o anorexia, y algunos se vuelven ictéricos. Los anticuerpos para HCV (anti-HCV) se hacen casi invariablemente detectables durante el curso de la enfermedad. Puede detectarse anti-HCV en el 50-70 por ciento de los pacientes al comienzo de los síntomas y aproximadamente en el 90 por ciento de los pacientes 3 meses después de la aparición de la infección. La infección de HCV está auto-limitada sólo en el 15 por ciento de los casos. La recuperación se caracteriza por la desaparición del RNA de HCV de la sangre y el retorno de las enzimas hepáticas a los valores normales.

Aproximadamente el 85 por ciento de los individuos infectados con HCV fallan en el aclaramiento del virus al cabo de 6 meses y desarrollan hepatitis crónica con viremia persistente, aunque a veces intermitente. Esta capacidad para producir hepatitis crónica es una de las características más notables de la infección de HCV. La hepatitis C crónica es típicamente un proceso insidioso, que progresa, en todo caso, a una velocidad lenta sin síntomas o signos físicos en la mayoría de los pacientes durante las dos primeras décadas después de la infección. Los síntomas aparecen por primera vez en muchos pacientes con hepatitis C crónica en el momento del desarrollo de la enfermedad hepática avanzada.

En la hepatitis crónica, las células inflamatorias infiltran los tractos portales y pueden acumularse también en pequeños aglomerados en el parénquima. El último caso va acompañado usualmente por necrosis focal de las células hepáticas. El borde del parénquima y los tractos portales pueden llegar a inflamarse, con necrosis de las células hepáticas en dicho sitio (hepatitis de interfaz). Si y en el momento en que la enfermedad progresa, la inflamación y la muerte de las células hepáticas pueden conducir a fibrosis. La fibrosis moderada está confinada a los tractos portales y el parénquima inmediatamente adyacente. Una fibrosis más grave conduce a formación de puentes entre los tractos portales y entre los tractos portales y las venas hepáticas. Dicha fibrosis puede progresar a cirrosis, definida como un estado de fibrosis difusa en la cual los septos fibrosos separan aglomerados de células hepáticas en nódulos. El grado de fibrosis determina el estadio de la enfermedad y puede ser evaluado fiablemente. La fibrosis grave y los cambios necroinflamatorios predicen la progresión a cirrosis. Una vez que se ha establecido la cirrosis, pueden presentarse complicaciones que son secundarias a la insuficiencia hepática y/o a la hipertensión portal, tales como ictericia, ascitis, hemorragia varicosa, y encefalopatía. El desarrollo de cualquiera de estas complicaciones marca la transición desde una cirrosis compensada a una descompensada.

La infección de hepatitis C crónica conduce a cirrosis en al menos en 20 por ciento de los pacientes dentro de 2 décadas del comienzo de la infección. La cirrosis y la enfermedad hepática en estadio final pueden desarrollarse a veces rápidamente, especialmente entre los pacientes con uso concomitante de alcohol. La infección crónica de HCV está asociada con un riesgo incrementado de cáncer hepático. El concepto prevaleciente es que el carcinoma hepatocelular (HCC) ocurre contra un antecedente de inflamación y regeneración asociado con hepatitis crónica a lo largo del curso de aproximadamente 3 o más décadas. La mayoría de los casos de HCC relacionado con HCV ocurren en presencia de cirrosis.

La fibrosis hepática es uno de los procesos que ocurren cuando se deteriora el hígado. Dicho deterioro puede ser resultado de la actividad viral (v.g., hepatitis crónica de tipos B o C) u otras infecciones hepáticas (v.g., parásitos, bacterias); productos químicos (v.g. productos farmacéuticos, fármacos recreativos, alcohol excesivo, exposición a contaminantes); procesos inmunológicos (v.g., hepatitis autoinmune); trastornos metabólicos (v.g., trastornos lipídicos, de glucógeno, o de acumulación de metales); o crecimiento de cáncer (cáncer hepático primario o secundario). La fibrosis es a la vez un signo de lesión hepática y un contribuyente potencial a la insuficiencia hepática por cirrosis progresiva del hígado.

Se ha descrito que la inhibición de la familia de las quinasas TGF\beta es útil en el tratamiento de trastornos fibroproliferativos, con inclusión de la fibrosis hepática. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, la fibrosis hepática puede estar causada por diferentes agentes etiológicos, que incluyen el virus de la Hepatitis C. Es muy importante el hecho de que la fibrosis hepática es una afección específica en la progresión de la enfermedad de los pacientes infectados con HCV.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la replicación del HCV. La replicación del HCV hace referencia al proceso de reproducción o producción de copias del RNA de HCV. En la presente invención, replicación de HCV se a la vez a la replicación del virus HCV como un todo y a la replicación del genoma de RNA de HCV.

Es importante tratar los pacientes infectados con HCV en estadios precoces a fin de evitar la progresión de la enfermedad, evitando con ello que el paciente evolucione a hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis, carcinoma hepatocelular (HCC), o muerte.

Los compuestos de la invención son valiosos en el sentido de que pueden disminuir la carga viral de HCV de un paciente hasta niveles indetectables.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere por tanto al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dicho compuesto es una pirido[2,3-d]pirimidina de la fórmula (I):

1

un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito de la misma, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde el o los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-ilC_{1-4}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

L

es -NR^{8}-, -NR^{8}-C_{1-6}alcanodiílo-, -NR^{8}-CO-C_{1-6}alcanodiílo-, -NR^{8}-SO_{2}-C_{1-6}alcanodiílo-, -O-, -O-C_{1-6}alca-nodiílo-, -O-CO-, -O-CO-C_{1-6}alcanodiílo-, -S-, -S-C_{1-6}alcanodiílo-, o

2

\quad

en donde el anillo punteado junto con N y Z forman un ciclo Het^{1} que tiene 5 a 8 miembros que incluyen miembros de anillo N y Z, y en donde dicho anillo L está unido al anillo de pirido[2,3-d]pirimidina por el átomo de nitrógeno;

Z

representa N o CH;

R^{2}

representa hidrógeno, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, arilo, Het^{1}, o Het^{2}, en donde dichoC_{3-7}cicloal-quilo, arilo, Het^{1} y Het^{2} están cada uno sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, -SO_{2}NR^{4a}R^{4b}, morfolinil-4-ilo, fenilo, aminofenilo, y aminofenilcarbonilo, y en donde el C_{1-4}alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7};

R^{3}

representa C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, Het^{1}, Het^{2} o Het^{2}-C_{1-6}alquilo, sustituido cada uno opcionalmente de modo independiente con uno o más sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, polihalo-C_{1-4}al-quilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}COOR^{7}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, y -SO_{2}NR^{4a}R^{4b};

cada uno de R^{4a} y R^{4b} es independientemente hidrógeno, C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, Het^{1}-C_{1-4}alquilo, polihalo
C_{1-4}alquilo, ciano, o nitro;

cada R^{5} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{6} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo; y

cada R^{8} es independientemente hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{2-10}alquenilo, C_{2-10}alquinilo, C_{1-10}alquilcarbonilo, amino
C_{1-10}alquilo, arilo, arilcarbonilo, arilC_{1-10}alquilo, Het^{1}, Het^{1}-C_{1-6}alquilo, o un grupo protector de nitrógeno, en donde el arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alquilcarbonilo, fenilo, C_{1-4}alquilfenilo, fenilcarbonilo, aminofenilo,
aminoC_{1-4}alquilfenilo, aminofenilcarbonilo, halo, -OR^{6}, -NR^{4a}R^{4b}, -SR^{5}, -SOR^{5}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -OCOR^{6}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -COOR^{6}, -SO_{3}R^{6},
-CONR^{4a}R^{4b}, -SO_{2}NR^{4a}R^{4b}, ciano, polihaloC_{1-4}alquilo, y nitro;

Het^{1}

como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene preferiblemente 3 a 12 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, halo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, polihaloC_{1-4}alquilo, carboxilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{3-7}cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

Het^{2}

como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con C_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo opcionalmente mono- o disustituido, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, halo, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, polihaloC_{1-4}alquilo, carboxilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{3-7}cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het^{1} y un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo; en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno, o C_{1-4}alquilo; y

arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo.

\newpage

En una realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (II) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV,

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3

\vskip1.000000\baselineskip

un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde

R^{1}, R^{3} y R^{8} son como se define arriba,

R^{9}

representa C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, -SO_{2}NR^{4a}R^{4b}, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo, o aminofenilcarbonilo, y en donde el C_{1-4}alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}; y

n

es 0, 1, 2, 3, ó 4.

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En una realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (III) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV,

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4

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un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde

R^{1}, L, y R^{2} son como se define arriba, y

R^{10}

representa C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}COOR^{7}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, y -SO_{2}NR^{4a}R^{4b}; y

m

es 0, 1, 2, 3, ó 4.

\newpage

En una realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (IV) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV,

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5

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un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, profármaco, éster y metabolito del mismo, en donde

R^{1}, R^{8} R^{9}, R^{10}, m y n son como se define arriba.

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En una realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (V) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV,

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6

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un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, profármaco, éster y metabolito del mismo, en donde

R^{1}, y R^{8} son como se define arriba;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan independientemente hidrógeno, C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo,
polihaloC_{1-4}alquilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b},
-NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, -SO_{2}
NR^{4a}R^{4b}, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo, o aminofenilcarbonilo, y en donde el C_{1-4}alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7};

R^{13}

representa hidrógeno, o halo; y

R^{14}

representa halo.

\newpage

En una realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (V) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dicho compuesto es una pirido[2,3-d]pirimidina de la fórmula (V):

7

una sal, forma estereoisómera, o mezcla racémica de la misma,

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilamino-C_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

cada uno de R^{4a} y R^{4b} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{5} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{6} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SO_{2}R^{5}, o -SO_{2}NR^{4a}R^{4b};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método de inhibición de la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz inhibidora de HCV de un compuesto de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) como se ha especificado arriba o como se especifica ulteriormente más adelante en esta memoria.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método de tratamiento de un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz inhibidora de HCV de un compuesto de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) como se ha especificado arriba o como se especifica ulteriormente más adelante en esta memoria.

Una realización adicional de la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (V) para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dichos compuestos son pteridinas de la fórmula (V) y las sales, formas estereoisómeras, o mezclas racémicas de las mismas, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilamino-C_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

cada R^{5} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{6} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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Una realización adicional de la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (V) para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dichos compuestos son pteridinas de la fórmula (V) y las sales, formas estereoisómeras, o mezclas racémicas de las mismas, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino monosustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilamino-C_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alcoxi;

cada R^{5} es C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, -COOR^{7}, -OR^{7}, -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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Una realización adicional de la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (V) para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dichos compuestos son pteridinas de la fórmula (V) y las sales, formas estereoisómeras, o mezclas racémicas de las mismas, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino monosustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alcoxi;

cada R^{5} es C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}, halo, -OR^{7}, o -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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Así, realizaciones adicionales de la invención se refieren al método de inhibición de la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV, y al método de tratamiento de un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dichos métodos la administración de una cantidad eficaz inhibidora de HCV de un compuesto de fórmula (V) en donde R^{1}, R^{8}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} son como se define en el párrafo anterior.

Una realización adicional de la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (V) para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dichos compuestos son pteridinas de la fórmula (V) y las sales, formas estereoisómeras, o mezclas racémicas de las mismas, en donde

R^{1}

es hidrógeno, o amino;

cada R^{5} es C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo -OR^{7}, o -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) exhiben actividad contra el virus HCV y son por consiguiente útiles como medicamento, y en la fabricación de un medicamento para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con infección de HCV.

Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) exhiben actividad contra el virus HCV y son por consiguiente útiles como medicamento, y en la fabricación de un medicamento para prevenir, tratar o combatir las afecciones clínicas asociadas con infección de HCV distintas de fibrosis hepática.

El término "C_{1-2}alquilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 2 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, y análogos.

El término "C_{1-4}alquilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para C_{1-2}alquilo y propilo, butilo, 2-metil-propilo y análogos.

El término "C_{1-6}alquilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para C_{1-4}alquilo y pentilo, hexilo, 2-metil-butilo, 3-metilpentilo y análogos.

El término "C_{1-10}alquilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para C_{1-6}alquilo y heptilo, octilo, nonilo, decilo y análogos.

El término "C_{2-4}alquenilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, y análogos. Se prefieren C_{2-4}alquenilos que tienen un solo enlace doble.

El término "C_{2-6}alquenilo" como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para C_{2-4}alquenilo y pent-1-enilo, pent-2-enilo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, 1-metil-pent-2-enilo y análogos. Se prefieren C_{2-6}alquenilos que tienen un solo enlace
doble.

El término "C_{2-10}alquenilo" como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para C_{2-6}alquenilo y hept-1-enilo, hept-2-enilo, 2-metil-hept-1-enilo, oct-3-enilo, non-4-enilo, 1-metil-non-2-enilo y análogos. Se prefieren C_{2-10}alquenilos que tienen un solo enlace doble.

El término "C_{2-4}alquinilo" como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace triple, y que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, y análogos. Se prefieren C_{2-4}alquinilos que tienen un solo enlace triple.

El término "C_{2-6}alquinilo" como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace triple, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para C_{2-4}alquinilo y pent-1-inilo, pent-2-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, 1-metil-pent-2-inilo, pent-2-en-4-inilo y análogos. Se prefieren C_{2-6}alquinilos que tienen un solo enlace triple.

El término "C_{2-10}alquinilo" como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace triple, y que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para C_{2-6}alquinilo y hept-1-inilo, hept-2-inilo, 2-metil-hept-1-inilo, oct-3-inilo, non-4-inilo, 1-metil-non-2-inilo y análogos. Se prefieren C_{2-10}alquinilos que tienen un solo enlace triple.

El término "C_{1-6}alcanodiílo" como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, o 1,1-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,3-butanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,3-pentanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,4-hexanodiílo, 1,6-hexanodiílo, y análogos.

El término "C_{3-7}cicloalquilo" es genérico paraciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "arilo" como grupo o parte de un grupo, tiene por objeto incluir fenilo o naftilo. En una realización preferida, el término "arilo" como grupo o parte de un grupo es fenilo.

El término "halo" es genérico para fluoro, cloro, bromo, o yodo.

Como se utiliza en lo que antecede y en lo sucesivo, "polihaloC_{1-4}alquilo" como grupo o parte de un grupo se define comoC_{1-4}alquilo mono- o polihalosustituido, por ejemplo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1,1-difluoro-etilo, los grupos polihalometilo mencionados más adelante en esta memoria, y análogos. Un subgrupo preferido de polihaloC_{1-4}alquilo es polihalometilo, en donde el último, como grupo o parte de un grupo, se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo. En el caso en que más de un átomo de halógeno está unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihaloC_{1-4}alquilo, los mismos pueden ser iguales o diferentes.

El término "grupo protector de nitrógeno" se refiere a un grupo protector de amino tal comoC_{1-10}alcoxi-carbonilo, arilC_{1-10}alcoxi-carbonilo, como benzoílo, anisoil-, isobutiroil-, acetil-, o terc-butilbenzoílo (Breipohl et al. (1997) Tetrahedron 53, 14671-14686). El grupo protector de nitrógeno puede ser asimismo un grupo protector de nitrógeno lábil en medio ácido tal como dimetoxitritilo. En una realización, el grupo protector de nitrógeno se selecciona de C_{1-6}alquiloxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, y arilmetilo. En otra realización, el grupo protector de nitrógeno es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo o trifluorometilo.

Debe indicarse también que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones, a no ser que se indique otra cosa, pueden ser cualesquiera en dicho resto con tal que el mismo sea químicamente estable. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando cualquier variable (v.g. halógeno o C_{1-4}alquilo) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Debe entenderse que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprenden uno cualquiera de los compuestos de la presente invención en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención son aquéllas en las cuales el ion de carga opuesta es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. No obstante, sales que tienen un ion de carga opuesta farmacéuticamente inaceptable pueden encontrar también aplicación, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V). Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las formas de sal de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que pueden formar los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, o los ácidos sulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, benzoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y los ácidos análogos.

Inversamente, dichas formas de sal de adición se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en su forma de sal de adición de base de metal o amina no tóxica por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales con bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos. Alternativamente, cuando está presente un resto carboxilo en el compuesto de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), el compuesto puede suministrarse también como una sal con un catión farmacéuticamente aceptable.

Inversamente, dichas formas de sal de adición de base se pueden convertir por tratamiento con un ácido apropiado en la forma de ácido libre.

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El término "sales" comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.

En el caso de que cualquiera de los sustituyentes de las formas (I), (II), (III), (IV) o (V) contenga centros quirales, como de hecho sucede con algunos, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) incluyen todas las formas estereoisómeras de los mismos, no sólo como estereoisómeros aislados sino también como mezclas de estas formas estereoisómeras.

El término formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la presente invención, como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la presente invención. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en mezcla mutua deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, el término "estereoisómeramente puro" concierne a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso de estereoisómero de al menos 80% (es decir 90% como mínimo de un isómero y 10% como máximo de los otros isómeros posibles) hasta un exceso de estereoisómero de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro u otros), de modo más particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso de estereoisómero de 90% hasta 100%, de modo aún más particular que tienen un exceso de estereoisómero de 94% hasta 100%, y de modo muy particular que tienen un exceso de estereoisómero de 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deben entenderse de manera similar, pero haciendo relación entonces al exceso enantiomérico, o respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluiltartárico y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. De modo preferible, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los racematos diastereoméricos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) pueden obtenerse separadamente por métodos convencionales. Métodos de separación física apropiados que se pueden emplear ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, v.g. cromatografía en columna.

Los presentes compuestos pueden existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no se indican específicamente en la fórmula anterior deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, dentro de la definición de Het^{2}, por ejemplo un 1,2,4-oxadiazol puede sustituirse con un grupo hidroxi o mercapto en la posición 5, estando por tanto en equilibrio con su forma tautómera respectiva como se representa a continuación:

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El término "profármaco", como se utiliza a lo largo de este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, tales que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo como se define en los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed., McGraw-Hill, Ed. Int. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) que describe profármacos en líneas generales se incorpora en esta memoria. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se preparan por modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden sea por manipulación de rutina o in vivo, para dar el compuesto parental. Por ejemplo, un sustituyente que contiene sulfhidrilo podría acoplarse a un portador que hace el compuesto biológicamente inactivo hasta que es eliminado por enzimas endógenas o, por ejemplo, por enzimas direccionadas a un receptor o localización particular en el individuo.

Los profármacos se caracterizan por una solubilidad excelente en agua, biodisponibilidad incrementada y por ser metabolizados fácilmente para dar los inhibidores activos in vivo.

La presente invención tiene también por objeto incluir todos los isótopos de los átomos que existen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Siempre que se utiliza más adelante en esta memoria, el término "compuestos de fórmula (I)", "compuestos de fórmula (II)", "compuestos de fórmula (III)", "compuestos de fórmula (IV)", "compuestos de fórmula (V)", o "los presentes compuestos" o términos similares debe entenderse que incluyen los compuestos de fórmulas generales (I), (II), (III), (IV) o (V), sus N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos, así como sus análogos de nitrógeno cuaternizados. Un subgrupo interesante de los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos son los N-óxidos, sales y todas las formas estereoisómeras de los mismos.

Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde el 4-piridilo forma un N-óxido, por ejemplo el N-óxido del compuesto No. 21:

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde el compuesto de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) existe como una sal de adición de ácido, seleccionándose la sal preferiblemente de hidrocloruro, hidrobromuro, trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato, metanosulfonato, oxalato, acetato y citrato.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde R^{1} es independientemente hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde el o los sustituyentes del amino puede(n) seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilamino C_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde R^{1} es independientemente hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde el o los sustituyentes del amino puede(n) seleccionarse de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alcoxi.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde R^{1} es independientemente hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde el o los sustituyentes del amino puede(n) seleccionarse de C_{1-2}alquilo, C_{1-2}alquiloxiC_{1-2}alquilo, diC_{1-2}alquilaminoC_{1-2}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-2}alquilo, fenilC_{1-2}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-2}alcoxi.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde R^{1} es independientemente hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde el o los sustituyentes del amino puede(n) seleccionarse de metilo, metiloxietilo, dimetilaminoetilo, piperidin-1-il-etilo, fenilmetilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con metoxi.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde R^{1} se selecciona independientemente de metiloxietilo, dimetilaminoetilo, piperidin-1-il-etilo, y fenilmetilo, en donde el grupo fenilo está sustituido ulteriormente con metoxi.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde R^{1} es independientemente hidrógeno o amino.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde R^{1} es amino, o amino mono- o disustituido, en donde el o los sustituyentes del amino puede(n) seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde R^{8} es hidrógeno, C_{1-10}alquilo, aminoC_{1-10}alquilo, fenilC_{1-10}alquilo, Het^{1}C_{1-6}alquilo, o un grupo protector de nitrógeno, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquilcarbonilo, halo, -OR^{6}, -NR^{4a}R^{4b}, -SR^{5}, y polihalo-C_{1-4}alquilo.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil por inhibir la actividad de HCV, en donde R^{8} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, Het^{1}C_{1-6}alquilo, o C_{1-6}alcoxicarbonilo.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil por inhibir la actividad de HCV, en donde R^{8} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, fenilC_{1-4}alquilo, pirrolidin-1-il-C_{1-4}alquilo, o C_{1-6}alcoxicarbonilo.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, donde cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo, polihalo-C_{1-4}alquilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, -NR^{4a}R^{4b}, o -SR^{5}, y en donde el C_{1-4}alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, en donde cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, metilo, trifluorometilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, o -SR^{5}, y en donde el metilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación útil por inhibir la actividad de HCV, en donde R^{13} representa hidrógeno o fluoro. Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil por inhibir la actividad de HCV, en donde R^{14} representa cloro, bromo, o fluoro.

Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos de los mismos,

en donde

R^{1}

es independientemente hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son como se define arriba para los compuestos de fórmula (V);

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo, polihalo- C_{1-4}alquilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SO_{2}R^{5} o -SO_{2}NR^{4a}R^{4b};

R^{13}

representa hidrógeno, o halo; y

R^{14}

representa halo;

con la salvedad de que se excluyen los dos compuestos siguientes:

- 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-4-piridinil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina;

- 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(3-metil-4-piridinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V) o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV, y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos de los mismos, en donde

R^{1} es amino, o amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}
alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

cada uno de R^{4a} y R^{4b} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{5} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{6} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8} es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido adicionalmente con -COOR^{7}, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5} -SR^{5} -SO_{2}R^{5}, o -SO_{2}NR^{4a}R^{4b};

R^{13} representa hidrógeno, o halo; y

R^{14} representa halo.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V) o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil por inhibir la actividad de HCV, y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos de los mismos, en donde

R^{1} es amino, o amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}
alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

cada uno de R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{7}, independientemente, son hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8} es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo, halo, -OR^{7}, o -SR^{5};

R^{13} representa hidrógeno, o halo; y

R^{14} representa halo.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil por inhibir la actividad de HCV, y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos de los mismos, en donde

R^{1} es amino;

cada uno de R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{7}, independientemente, son hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8} es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo, halo, -OR^{7}, o -SR^{5};

R^{13} representa hidrógeno, o halo; y

R^{14} representa halo.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil por inhibir la actividad de HCV, y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos de los mismos, en donde

R^{11} es hidrógeno; y

R^{12} es C_{1-4}alquilo, halo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilthio, o trifluorometil.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (V), cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (V), o el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento útil por inhibir la actividad de HCV, y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos de los mismos,

en donde

R^{13} y R^{14} representa halo.

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Compuestos de particular interés son aquellos compuestos de fórmula (I) enumerados en la Tabla 1 siguiente, en particular los compuestos número 1, número 2, número 3, número 6, número 7, número 8, número 9, número 10, número 11, número 22, y número 26, y sus N-óxidos, sales y estereoisómeros.

Pueden emplearse varias rutas de síntesis para producir los compuestos de la invención. En general, los mismos pueden sintetizarse utilizando reacciones conocidas en la técnica. Puede emplearse para la síntesis cualquier método conocido en la técnica. Sin embargo, las rutas de síntesis siguientes son convenientes para la preparación de los compuestos de la invención.

Los compuestos de la fórmula (V) se pueden sintetizar siguiendo un procedimiento adaptado de Wamhoff, H.; Kroth, E. Synthesis, 1994, 405-410 como se describe en el Esquema 1.

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Esquema 1

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Básicamente, se hace reaccionar un 2-amino-3-piridinacarboxilato de metilo (1a) con un cloruro de acilo en presencia de un disolvente adecuado tal como cloroformo o piridina para proporcionar 2-acilaminopiridin-3-carboxilatos (1b). Dichos 2-acilaminopiridin-3-carboxilatos (1b) se convierten, por ejemplo, con hidróxido de amonio, en 2-acilaminopiridin-3-amidas (1d). Opcionalmente, pueden obtenerse ya las 2-acilaminopiridin-3-amidas (1d) por acilación de una 2-amino-3-piridinamida (1c).

Las 2-acilaminopiridin-3-amidas (1d) se ciclan luego por adición de una base para formar derivados de pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol de fórmula (1e). El alcohol puede reemplazarse luego por un halógeno con ayuda de un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo en un disolvente adecuado como cloroformo, dicloroetano o tetrahidrofurano (THF) en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF). A continuación, se realiza una sustitución nucleófila en el compuesto (1f) con una amina o un alcohol de fórmula HLR^{2}, junto con una base adecuada, tal como TEA o DIPEA en un disolvente orgánico tal como DCM, THF o DMF, obteniéndose el compuesto (1g).

Alternativamente, las 2-acilaminopiridin-3-amidas se pueden convertir en un procedimiento en un solo recipiente en las pirido[2,3-d]pirimidinas de fórmula (V) por reacción de un compuesto de fórmula (1e) con una amina o alcohol de la fórmula HLR^{2} junto con una base adecuada, tal como TEA o DIPEA en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP). En la fórmula HLR^{2}, H es hidrógeno, y L y R^{2} tienen los significados arriba indicados en la definición de los sustituyentes del compuesto de fórmula (V).

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar a partir de los derivados de piridopirimidinona correspondientes como materiales de partida seguido por su conversión en los iminocloruros y el desplazamiento subsiguiente del átomo de cloro con una amina apropiada tal como una 4-aminopiridina como se muestra a continuación en el esquema 2.

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Esquema 2

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(i) Cloruro de tionilo, DMF; (ii) éster metílico del ácido 4-aminonicotínico, TEA; (iii) NaOH; (iv) PyBOP, TEA, y HNR^{4a}R^{4b}.

Los esquemas 3 y 4, que se muestran a continuación, proporcionan rutas alternativas al núcleo de piridilo y sustitución ulterior del mismo.

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Esquema 3

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Esquema 4

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Esquema 5

Método general para unir una 4-aminopiridina a una pirimidina bicíclica

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El Esquema 1 muestra de qué modo puede convertirse una 4-hidroxi-pirimidina en una 4-halo-pirimidina, que se acopla luego a una 4-aminopiridina. El acoplamiento se realiza utilizando un catalizador de paladio, y puede hacerse con el derivado de 4-cloropirimidina en algunos casos, pero en otros casos se realizó con el 4-yododerivado.

El grupo 3-carboxamida requerido puede estar presente en la 4-aminopiridina cuando la primera se añade a la pirimidina, o el grupo piridilo puede contener un éster en la posición 3 como se ilustra en el Esquema 5. En dicho caso el éster puede hidrolizarse con una base para formar un ácido carboxílico después de instalar el grupo piridina. Este ácido carboxílico se acopla fácilmente con una gran diversidad de grupos amina por métodos bien conocidos en la técnica para formación de enlaces amídicos como se ilustra en el Esquema 2. Debido a la gran diversidad de aminas que están disponibles y la generalidad de esta reacción de formación de amidas, este método proporciona acceso a una enorme variedad de compuestos de la presente invención.

Los compuestos materializados en la presente invención se muestran a continuación en la Tabla 1:

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TABLA 1

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La manera de administración y formulación de los compuestos útiles en la invención y sus compuestos afines dependerá de la naturaleza de la afección, la gravedad de la afección, el individuo particular a tratar, y el criterio del especialista; la formulación dependerá del modo de administración. Dado que los compuestos de la invención son moléculas pequeñas, los mismos se administran convenientemente por administración oral mediante composición de los mismos con excipientes farmacéuticos adecuados a fin de proporcionar tabletas, cápsulas, jarabes y análogos. Formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir también componentes menores tales como tampones, agentes saborizantes y análogos. Típicamente, la cantidad de ingrediente activo en las formulaciones estará comprendida en el intervalo de 5%-95% de la formulación total, pero se permite una amplia variación dependiendo del portador. Vehículos adecuados incluyen sacarosa, pectina, estearato de magnesio, lactosa, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua, y análogos.

Los compuestos útiles en la invención pueden administrarse también mediante supositorios u otros vehículos transmucosales. Especialmente, tales formulaciones incluirán excipientes que faciliten el paso del compuesto a través de la mucosa tales como detergentes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos pueden administrarse tópicamente, o en una formulación destinada a atravesar la piel. Éstas incluyen lociones, cremas, ungüentos y análogos que pueden formularse por métodos conocidos.

Los compuestos pueden administrarse también por inyección, con inclusión de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Formulaciones típicas para dicho uso son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos tales como solución de Hank o solución de Ringer.

Formulaciones alternativas incluyen pulverizaciones nasales, formulaciones liposómicas, formulaciones de liberación lenta, y análogas, como se conocen en la técnica.

Puede utilizarse cualquier formulación adecuada. Un compendio de formulaciones conocidas en la técnica se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Company, Easton, PA. Referencia a este manual constituye rutina en la técnica.

Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependerán de diversos factores que variarán de un paciente a otro. Sin embargo, se cree que por regla general la dosis oral diaria utilizará 0,001-100 mg/kg de peso corporal total, con preferencia desde 0,01-50 mg/kg y de modo más preferible aproximadamente 0,01 mg/kg-10 mg/kg. El régimen de dosis variará, sin embargo, dependiendo de las afecciones de que se trate y el criterio del especialista.

Debe indicarse que los compuestos de la invención se pueden administrar como ingredientes activos individuales, o como mezclas de varias realizaciones de esta fórmula. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden utilizarse como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos.

Debido a sus favorables propiedades antivirales, como resultará evidente por los ejemplos, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de individuos infectados con HCV y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con flavivirus. Afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente afecciones asociadas con HCV y otros flavivirus patógenos, tales como la fiebre amarilla, la fiebre del dengue (tipos 1-4), la encefalitis de St. Louis, la encefalitis japonesa, la encefalitis del valle de Murray, el virus del Nilo Occidental y el virus Kunjin. Las afecciones asociadas con HCV incluyen fibrosis, inflamación y necrosis hepática progresivas que conducen a cirrosis, enfermedad hepática en estadio final, y HCC; y para los restantes flavivirus patógenos las afecciones incluyen fiebre amarilla, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por tanto como medicamentos contra las afecciones arriba mencionadas. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a individuos infectados con HCV de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con HCV y otros flavivirus patógenos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de afecciones asociadas con HCV y otros flavivirus patógenos.

En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (V) o cualquier subgrupo de los mismos como se define en esta memoria en la fabricación de un medicamento para tratamiento o lucha contra infecciones o enfermedades asociadas con la infección de HCV en un mamífero. La invención se refiere también a un método de tratamiento de una infección por flavivirus, o una enfermedad asociada con infección por flavivirus que comprende administrar a un mamífero que se encuentra en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (V) o un subgrupo de los mismos como se define en esta memoria.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de fórmula (V) o cualquier subgrupo de la misma como se define en esta memoria para fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con flavivirus, en particular HCV.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (V) o cualquier subgrupo de la misma como se define en esta memoria para fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con flavivirus, en donde dicho HCV se inhibe en su replicación.

Asimismo, la combinación de compuestos anti-HCV conocidos con anterioridad tales como, por ejemplo, interferón-\alpha (IFN-\alpha), interferón-\alpha pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de la presente invención puede utilizarse como medicamento en una terapia de combinación. El término "terapia de combinación" se refiere a un producto que contiene perceptivamente (a) un compuesto de la presente invención, y (b) opcionalmente otro compuesto anti-HCV, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones de HCV, en particular, en el tratamiento de infecciones con HCV tipo 1. Así, para combatir o tratar infecciones de HCV, los compuestos de esta invención pueden co-administrarse en combinación con, por ejemplo, interferón-\alpha (IFN-\alpha), interferón-\alpha pegilado y/o ribavirina, así como agentes terapéuticos basados en anticuerpos direccionados contra epítopes de HCV, RNA interferente pequeño (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNA antisentido, antagonistas de moléculas pequeñas de, por ejemplo, proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B.

De acuerdo con ello, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (V) o cualquier subgrupo de la misma como se define arriba para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con virus HCV, en donde dicho medicamento se utiliza en una terapia de combinación, comprendiendo preferiblemente dicha terapia de combinación un compuesto de fórmula (V) e IFN-\alpha (pegilado) y/o ribavirina.

Será apreciado por las personas expertas en la técnica que los compuestos de fórmula (V) pueden testarse en un sistema de replicón HCV celular basado en Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones ulteriores descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75:4614-4624 (incorporado en esta memoria por referencia), que se ilustra ulteriormente en la sección de ejemplos. Este modelo, si bien no es un modelo de infección completo para HCV, está ampliamente aceptado como el modelo más robusto y eficiente de replicación autónoma del RNA de HCV disponible actualmente. Los compuestos que exhiben actividad anti-HCV en este modelo celular se consideran candidatos para el desarrollo ulterior en el tratamiento de infecciones de HCV en mamíferos. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones de HCV de aquéllos que ejercen efectos citotóxicos o citostáticos en el modelo del replicón de HCV, y como consecuencia causan una disminución en la concentración de RNA de HCV o enzimas informadoras ligadas. Se conocen en este campo ensayos para evaluación de la citotoxicidad celular basados por ejemplo en la actividad de enzimas mitocondriales que utilizan colorantes rédox fluorógenos tales como resazurina. Ulteriormente, existen filtros contadores de células para evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad de genes informadores ligados, tales como luciferasa de luciérnaga. Tipos de células apropiados pueden equiparse por transfección estable con un gen informador de luciferasa cuya expresión es dependiente de un promotor de un gen constitutivamente activo, y tales células pueden utilizarse como contra-filtro para eliminar inhibidores no selectivos.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar, pero no limitar la invención.

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Ejemplo 1 Síntesis de pirido[2,3-d]pirimidinas

Las moléculas descritas en la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 03/097615, en particular por el esquema de reacción 4.

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Ejemplo 2 Actividad de los compuestos de fórmula (V) en ensayos de replicones de HCV Ensayos informadores de células replicón estables

Los compuestos de la presente invención se examinaron respecto a actividad en la inhibición de la replicación del RNA de HCV en un ensayo celular. El ensayo demostró que los presentes compuestos exhiben actividad contra los replicones de HCV funcionales en un cultivo de células. El ensayo celular estaba basado en un constructo de expresión bicistrónico, como ha sido descrito por Lohmann et al. (1999) Science, vol. 285, pp. 110-113, con modificaciones descritas por Krieger et al., (2001) Journal of Virology 75:4614-4624, en una estrategia de cribado multi-diana. En esencia, el método era como sigue.

El ensayo utilizaba la línea de células transfectada de manera estable Huh-7 luc/neo (a la que se hace referencia en lo sucesivo como Huh-Luc). Esta línea de células albergaba un RNA codificante de un constructo de expresión bicistrónico que comprendía las regiones de tipo salvaje NS3-NS5B de HCV tipo 1b traducidas desde un Sitio de Entrada de Ribosoma Interno (IRES) del virus de la encefalomiocarditis (EMCV), precedidas por una porción informadora (FfL-luciferasa), y una porción marcadora seleccionable (neo^{R}, neomicina-fosfotransferasa). El constructo estaba limitado por NTRs (regiones no traducidas) 5' y 3' de HCV tipo 1b. El cultivo continuado de las células replicón en presencia de G418 (neo^{R}) era dependiente de la replicación del RNA de HCV. Las células replicón transfectadas de manera estable que expresaban RNA de HCV, que se replicaban autónomamente y en niveles altos, que codificaban inter alia luciferasa, se utilizaron para cribado de los compuestos antivirales.

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Método Experimental de Ensayo de Células

Las células replicón se extendieron en placas de 384 pocillos en presencia de los compuestos de test y de control que se añadieron en diversas concentraciones. Después de una incubación de 3 días, la replicación del HCV se midió por ensayo de la actividad de luciferasa (utilizando sustratos y reactivos estándar de ensayo de luciferasa y un equipo de producción de imágenes en microplacas ultraHTS Perkin Elmer ViewLux^{TM}). Las células replicón en los cultivos de control tenían expresión alta de luciferasa en ausencia de cualquier inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se monitorizó en las células Huh-Luc, lo que permitió la construcción de una curva dosis-respuesta para cada compuesto de test. Se calcularon luego los valores CE50, valor que representa la cantidad del compuesto requerida para disminuir en un 50% el nivel de actividad de luciferasa detectado, o más específicamente, la capacidad del RNA del replicón de HCV enlazado genéticamente para replicarse.

Se encontró que los compuestos testados tienen las actividades siguientes:

TABLA 3

22

23

Claims (24)

1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV, en donde el compuesto tiene la fórmula:

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24

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un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica o éster del mismo, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde el o los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-ilC_{1-4}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

L

es -NR^{8}-, -NR^{8}-C_{1-6}alcanodiílo-, -NR^{8}-CO-C_{1-6}alcanodiílo-, -NR^{8}-SO_{2}-C_{1-6}alcanodiílo-, -O-, -O-C_{1-6}alca-nodiílo-, -O-CO-, -O-CO-C_{1-6}alcanodiílo-, -S-, -S-C_{1-6}alcanodiílo-, o

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25

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\quad

en donde el anillo punteado junto con N y Z forman un ciclo Het^{1} que tiene 5 a 8 miembros que incluyen miembros de anillo N y Z, y en donde dicho anillo L está unido al anillo de pirido[2,3-d]pirimidina por el átomo de nitrógeno;

Z

representa N o CH;

R^{2}

representa hidrógeno, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, arilo, Het^{1}, o Het^{2}, en donde dichoC_{3-7}cicloal-quilo, arilo, Het^{1} y Het^{2} están cada uno sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, -SO_{2}NR^{4a}R^{4b}, morfolinil-4-ilo, fenilo, aminofenilo, y aminofenilcarbonilo, y en donde el C_{1-4}alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7};

R^{3}

representa C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, Het^{1}, Het^{2} o Het^{2}-C_{1-6}alquilo, sustituido cada uno opcionalmente de modo independiente con uno o más sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, polihalo-C_{1-4}al-quilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}COOR^{7}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, y -SO_{2}NR^{4a}R^{4b};

cada uno de R^{4a} y R^{4b} es independientemente hidrógeno, C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, Het^{1}-C_{1-4}alquilo, polihalo
C_{1-4}alquilo, ciano, o nitro;

cada R^{5} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{6} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo; y

\newpage

cada R^{8} es independientemente hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{2-10}alquenilo, C_{2-10}alquinilo, C_{1-10}alquilcarbonilo, amino
C_{1-10}alquilo, arilo, arilcarbonilo, arilC_{1-10}alquilo, Het^{1}, Het^{1}-C_{1-6}alquilo, o un grupo protector de nitrógeno, en donde el arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alquilcarbonilo, fenilo, C_{1-4}alquilfenilo, fenilcarbonilo, aminofenilo,
aminoC_{1-4}alquilfenilo, aminofenilcarbonilo, halo, -OR^{6}, -NR^{4a}R^{4b}, -SR^{5}, -SOR^{5}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -OCOR^{6}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -COOR^{6}, -SO_{3}R^{6},
-CONR^{4a}R^{4b}, -SO_{2}NR^{4a}R^{4b}, ciano, polihaloC_{1-4}alquilo, y nitro;

Het^{1}

como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene preferiblemente 3 a 12 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, halo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, polihaloC_{1-4}alquilo, carboxilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{3-7}cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

Het^{2}

como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con C_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo opcionalmente mono- o disustituido, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, halo, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, polihaloC_{1-4}alquilo, carboxilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{3-7}cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het^{1} y un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo; en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno, o C_{1-4}alquilo; y

arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo.

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2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la fórmula (II)

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y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R^{1}, R^{3} y R^{8} son como se define en la reivindicación 1,

R^{9}

representa C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, -SO_{2}NR^{4a}R^{4b}, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo, o aminofenilcarbonilo, y en donde el C_{1-4}alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}; y

n

es 0, 1, 2, 3, ó 4.

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3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (III)

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y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R^{1}, L, y R^{2} son como se define en la reivindicación 1, y

R^{10}

representa C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}COOR^{7}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, y -SO_{2}NR^{4a}R^{4b}; y

m

es 0, 1, 2, 3, ó 4.

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4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde el compuesto tiene la fórmula (IV)

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y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R^{1}, R^{8}, son como se define en la reivindicación 1;

R^{9} y n son como se define en la reivindicación 2; y

R^{10} y m son como se define en la reivindicación 3.

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5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (V)

29

y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R^{1}, y R^{8} son como se define arriba;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan independientemente hidrógeno, C_{1-4}alquilo, C_{2-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo,
polihaloC_{1-4}alquilo, halo, ciano, nitro, -COR^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{4a}R^{4b}, -OR^{7}, -OCOR^{6}, -OCONR^{4a}R^{4b},
-NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}COR^{6}, -NR^{4a}CONR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{7}, -SO_{2}
NR^{4a}R^{4b}, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo, o aminofenilcarbonilo, y en donde el C_{1-4}alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7};

R^{13}

representa hidrógeno, o halo; y

R^{14}

representa halo.

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6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilamino-C_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

cada uno de R^{4a} y R^{4b} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{5} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{6} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -SO_{2}R^{5}, o -SO_{2}NR^{4a}R^{4b};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilamino-C_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

cada R^{5} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{6} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino monosustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilamino-C_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alcoxi;

cada R^{5} es C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, -COOR^{7}, -OR^{7}, -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

R^{1}

es hidrógeno, amino, amino monosustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alcoxi;

cada R^{5} es C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR^{7}, halo, -OR^{7}, o -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R^{1}

es hidrógeno, o amino;

cada R^{5} es C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo -OR^{7}, o -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno o halo; y

R^{14}

representa halo.

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11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el grupo protector de nitrógeno es C_{1-6}alquilo-
xicarbonilo, arilmetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o arilmetilo.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el grupo protector de nitrógeno es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, o trifluorometilo.

13. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (II), (III), (IV), o (V) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento de afecciones clínicas relacionadas con infección de HCV en un mamífero infectado con HCV.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde las afecciones clínicas son distintas de fibrosis hepática.

15. Un compuesto de la fórmula (V)

30

y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R^{1}

es amino, o amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

cada uno de R^{4a} y R^{4b} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{5} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{6} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

cada R^{7} es independientemente hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo que puede estar sustituido adicionalmente con -COOR^{7}, polihaloC_{1-4}alquilo, halo, -COR^{6}, -COOR^{7}, -OR^{7}, -NR^{4a}R^{4b}, -NR^{4a}SOR^{5} -SR^{5} -SO_{2}R^{5}, o -SO_{2}NR^{4a}R^{4b};

R^{13}

representa hidrógeno, o halo; y

R^{14}

representa halo.

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16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde

R^{1}

es amino, o amino mono- o disustituido, en donde los sustituyentes del amino pueden seleccionarse de C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, diC_{1-4}alquilaminoC_{1-4}alquilo, piperidin-1-il-C_{1-4}alquilo, fenilC_{1-6}alquilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido ulteriormente con C_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alcoxi;

cada uno de R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{7}, independientemente, son hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo, halo, -OR^{7}, o -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno, o halo; y

R^{14}

representa halo.

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17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde

R^{1}

es amino;

cada uno de R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{7}, independientemente, son hidrógeno, o C_{1-4}alquilo;

R^{8}

es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno;

cada uno de R^{11} y R^{12} representan, independientemente, hidrógeno, C_{1-4}alquilo, halo, -OR^{7}, o -SR^{5};

R^{13}

representa hidrógeno, o halo; y

R^{14}

representa halo.

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18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-17 en donde

R^{11}

es hidrógeno; y

R^{12}

es C_{1-4}alquilo, halo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilthio, o trifluorometil.

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19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-18 en donde

R^{13} y R^{14} representan halo.

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20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-19 en donde el grupo protector de nitrógeno es C_{1-6}alquiloxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o arilmetilo.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-19 en donde el grupo protector de nitrógeno es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, o trifluorometilo.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-21 para uso como medicamento.

23. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-21 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

24. Una combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 15-21 con uno o más agentes anti-HCV distintos.