CN101171014B - 可用作hcv抑制剂的蝶啶类物质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及蝶啶作为HCV复制抑制剂的用途及其在治疗或抵抗HCV感染的药物组合物中的用途。另外，本发明还涉及化合物本身及其作为药物的用途。本发明还涉及制备这种化合物的方法、包含它们的药物组合物以及所述化合物和其他抗-HCV药物的组合。
Description
本发明涉及蝶啶作为HCV复制抑制剂的应用以及它们在治疗或抵抗HCV感染的药物组合物中的用途。此外，本发明还涉及化合物本身及其作为药物的用途。本发明还涉及制备此类化合物的方法、包含它们的药物组合物以及所述化合物和其他抗-HCV药物的组合物。
自从在1989年首次发现大多数病毒性非-A、非-B型肝炎(Choo et al.，Science 244，359-362，1989)的药物之后，C型肝炎病毒(HCV)已成为大量药物研究的焦点(Lauer，G.M and Walker，B.D.，New Eng.J Med.345，41-52，2001)。HCV是肝炎病毒属中黄病毒科家族的一员，与黄病毒属关系密切，黄病毒属包括与人类疾病相关的多种病毒，例如登革热病毒和黄热病毒，其与动物虚病毒属家族也很相近，瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是阳性的单股RNA病毒，具有大约9,600个碱基的基因组。该基因组包括5’和3’端非翻译区，其采用RNA二级结构和中央开放读框，所述中央开放读框能够编码单个的具有大约3,010-3,030个氨基酸的多蛋白。多蛋白编码十个基因产物，所述基因产物是由经管弦序列的共翻译和翻译后的内源性蛋白酶解切割从前体多蛋白产生的，所述切割是由寄主和病毒蛋白酶两者所介导的。病毒结构蛋白包括核壳体蛋白和两个包被糖蛋白E1和E2。非-结构(NS)蛋白编码一些基本的病毒酶功能(解螺旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及具有未知功能的蛋白质。病毒基因组的复制由被非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA-依赖性RNA聚合酶介导。除了聚合酶以外，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解螺旋酶功能和蛋白酶功能这两者还已经在黑猩猩的感染模型中显示出对于复制HCV RNA的必要性(Kolykhalov，A.A.，Mihalik，K.，Feinstone，S.M.，and Rice，C.M.J Virol.74，2046-2051，2000)。除了NS3丝氨酸蛋白酶，HCV还在NS2区域编码金属蛋白酶。
HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接地致细胞病变的，导致持续性的感染。尤其是，缺少强有力的T-淋巴细胞反应以及病毒对于突变的高倾向性，似乎促进了慢性感染的高发病率。存在6个主要的HCV基因型以及50个以上的亚组，它们在地理上的分布不同。1型HCV是美国和欧洲主要的基因型。例如，1型HCV占美国总HCV感染的70-75％。HCV的广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和缺少治疗应答方面的困难。估计全世界有一亿七千万人感染了丙型肝炎病毒(HCV)。在经历了最初的急性感染之后，大部分受感染个体发展为慢性肝炎，其可发展为肝纤维化，而肝纤维化可导致肝硬化、末期肝病和HCC(肝细胞癌)(National Institutes of Health ConsensusDevelopment Conference Statement：Management of Hepatitis C.Hepatology，36，5 Suppl.S3-S20，2002)。由于HCV感染而导致的肝硬化仅在美国就造成每年有大约10,000人死亡，并且其是肝移植的最主要原因。HCV可通过接触被污染的血液或血制品进行传播，例如在输血或者静脉使用药物后。在血液筛查中使用的诊断试验的引入降低了输血后HCV的发病率。然而，鉴于末期肝病的缓慢进展，现存的感染在未来的数十年内仍将继续是严重的医疗和经济负担(Kim，W.R.Hepatology，36，5 Suppl.S30-S34，2002)。
由于现有的治疗仅仅是部分有效的并且受限于不期望的副作用，因此慢性病的治疗仍未满足临床需要。
目前HCV的治疗为(聚乙二醇化的)α干扰素(IFN-α)和利巴韦林的联合治疗。这种组合疗法在感染了基因型1病毒的患者中产生了超过40％的持续病毒学应答，在感染了基因型2和3病毒的患者中产生了大约80％的病毒学应答。除了对于1型HCV的有限效力，组合疗法还具有显著的副作用，并且对于很多患者具有很差的耐药性。例如，在聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林的记录实验中，显著的副作用造成大约10-14％的患者中止治疗。组合疗法的主要副作用包括流感样症状、血液异常和神经精神症状。发展出一种更有效、更方便和耐受性更强的疗法是公共卫生的一项重要目标。
因此，对于能够抑制HCV复制的低分子量化合物有很高的医学需求。
已惊奇地发现，蝶啶衍生物在感染了HCV的哺乳动物中显示出抗病毒活性，特别是这些衍生物抑制了HCV的复制。因此这些化合物可用于治疗或抵制HCV感染。
US20040038856公开了治疗与TGF-β信号传导相关的纤维增生疾病的方法，其通过给药特异性结合I型TGF-β受体(TGFβ-R1)的TGF-β非肽小分子抑制剂来进行。所述抑制剂优选是喹唑啉衍生物。
WO04/048930进一步公开了在β-肾上腺素信号传导途径中减小β肾上腺素敏感性损失的方法，其通过给药有效量的能够抑制TGF-β通过TGF-受体传导信号的化合物来进行。
WO04/065392涉及稠合的吡啶类和嘧啶类物质及其用作ALK-5受体配体的用途。特别是，该发明公开了治疗活性的取代的喹啉和喹唑啉化合物、其在治疗中的应用，特别是在治疗或预防以转化生长因子β(TGF-β)的过量表达为特征的疾病中的应用，以及用于这种治疗的药物组合物。
在暴露于C肝炎病毒之后，可以在1-3周内在血液中检测出HCVRNA。事实上，在平均50天的时间内，所有的患者都发展出肝细胞损伤。大多数患者没有症状，也没有黄疸。只有25-35％的患者不舒服、虚弱或者食欲减退，以及某些人变成黄疸。在生病的过程中HCV的抗体(抗-HCV)几乎永恒地变得可以被检测到。在症状初期可以在50-70％的患者中检测到抗-HCV，感染三个月后可以在大约90％的患者中检测到抗-HCV。只有在15％的病例中，HCV感染是自身限制性的。痊愈的标志是HCV RNA从血液中消失，并且肝脏酶类恢复正常。
大约85％的HCV-感染个体未能在6个月内清除病毒，并且发展为永久性的慢性肝炎，虽然有时是间歇性的病毒血症。这种生产慢性肝炎的能力是HCV感染的引入注目的特征之一。慢性丙型肝炎典型地为隐伏性进程，在感染后的前二十年内以低速度进行发展，而在大多数患者中没有症状或体征。对于大多数慢性丙型肝炎患者而言，当发展为严重的肝脏疾病后才开始出现症状。
在慢性肝炎中，炎性细胞浸润肝门管，并且还可以聚集在薄壁组织的小簇中。后者通常伴随有局部肝细胞坏死。薄壁组织和肝门管的边缘开始发炎，并在此处发生肝脏细胞坏死(界面肝炎)。如果并且当疾病发展时，炎症和肝脏细胞死亡可导致纤维化。弱纤维化被限制在肝门管，并且立即靠近薄壁组织。更严重的纤维化导致在肝门管之间以及肝门管和肝静脉之间产生桥连。这种纤维化可发展为肝硬化，定义为弥漫性纤维化状态，其中纤维将肝脏细胞单独的簇分离为小瘤。纤维化的范围决定疾病的阶段，并且可以进行可靠的评价。严重的纤维化和坏死性炎症变化预示了其将进展为肝硬化。一旦形成肝硬化，接着会发生并发症，其可继发为肝功能衰竭和/或门静脉高血压，并发症例如是黄疸、水腹、静脉曲张出血和脑病。任何上述并发症都标志着从代偿性肝硬化向代偿失调性肝硬化的转变。
慢性丙型肝炎感染使至少20％的患者在感染后的20年内发展为肝硬化。肝硬化和末期肝病偶尔会快速发展，特别是对于饮酒的患者。HCV的慢性感染与肝癌增加的危险相关。最常规的观念是在大约30年或更长的时间内，肝细胞癌(HCC)的发生背景为炎症和与慢性肝炎相关的再生。大部分与HCV相关的HCC病例都存在肝硬化。
肝纤维化是当肝脏受损时发生的事件之一。这种损伤可能是由下述原因造成的：病毒活性(例如B或C型慢性肝炎)或其他肝脏感染(例如寄生虫、细菌)、化学制品(例如药物、休闲类药物、过量饮酒、暴露于污染物)、免疫进程(例如自身免疫性肝炎)、代谢性疾病(例如脂质、糖原、或金属储存疾病)、或癌症生长(初发性或继发性肝癌)。纤维化是肝细胞损伤的信号，同时也是通过渐进的肝损伤造成肝功能衰竭的潜在的贡献者。
现已公开了对TGFβ激酶家族的抑制可用于治疗纤维增生疾病，包括肝纤维化。然而，如上文所述，肝纤维化可能是由不同病因造成的，包括丙型肝炎病毒。最重要地，肝纤维化在感染了HCV的患者的疾病恶化过程中是一种特异性的状况。
现已令人惊讶地发现，本发明的化合物可以抑制HCV复制。HCV复制指的是再制造或形成HCV RNA副本的过程。在本发明中，HCV复制既指HCV病毒作为一个整体的复制，也指HCV RNA基因组的复制。
很重要的是，在早期治疗HCV感染患者以避免疾病恶化，因而可避免患者发展成慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌(HCC)或者死亡。
此外，本发明的化合物可减少患者的HCV病毒载量至检测不到的水平。
附图说明
图1说明了化合物21以20mg碱基当量/kg剂量对雄性瑞士SPF(CD1)-小鼠单独口服给药后的平均血浆和组织浓度(n＝3)。
发明详述
发明详述
本发明涉及式(I)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途。所述化合物是式(I)蝶啶化合物：
其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或其代谢物，其中，
R1独立地是氢、氨基、单-或双取代的氨基，其中氨基的取代基可以选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、芳基C1-6烷基，其中芳基还可进一步被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
L是-NR8-、-NR8-C1-6烷烃二基-、-NR8-CO-C1-6烷烃二基-、-NR8-SO2-C1-6烷烃二基-、-O-、-O-C1-6烷烃二基-、-O-CO-、-O-CO-C1-6烷烃二基-、-S-、-S-C1-6烷烃二基-或
其中虚线环和N及Z共同形成具有5-8个环原子的Het1环，其包括环原子N和Z，其中所述L环通过N原子与蝶啶环相连接；
Z代表N或CH；
R2代表氢、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、Het1、或Het2，其中所述C3-7环烷基、芳基、Het1和Het2每个独立地任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多卤代C1-4烷基、卤素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、吗啉-4-基、苯基、氨基苯基和氨基苯基羰基，并且其中所述C1-4烷基可以进一步被-COOR7取代；
R3代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、Het1、Het2或Het2-C1-6烷基，每一个独立地任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多卤代C1-4烷基、卤素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b；其中R4a和R4b可以任选地和跟它们相连的N原子共同形成5-8元饱和的、不饱和的或者局部不饱和环，所述环任选地包含一个或两个另外的杂原子；
每一个R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、Het1-C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、氰基或硝基；
每一个R5独立地是氢或C1-4烷基；
每一个R6独立地是氢或C1-4烷基；
每一个R7独立地是氢或C1-4烷基；以及
R8是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基羰基、氨基-C1-10烷基、芳基、芳基羰基、芳基C1-10烷基、Het1、Het1C1-6烷基或者保护基团，其中芳基任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基、苯基、C1-4烷基苯基、苯基羰基、氨基苯基、氨基C1-4烷基苯基、氨基苯基羰基、卤素、-OR6、-NR4aR4b、-SR5、-SOR5、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SO2R5、-OCOR6、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aCOOR6、-OCONR4aR4b、-COOR6、-SO3R6、-CONR4aR4b、-SO2NR4aR4b、氰基、多卤代C1-4烷基和硝基；
Het1作为一个基团或者一个基团的一部分被定义为优选地具有3-12个环原子，更优选地具有5-10个环原子，更优选地具有5-8个环原子的饱和的或者局部不饱和的单环、双环或三环杂环，其包括一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环原子，该环任选地在一个或多个碳原子上被下述基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧、任选地单-或双取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C1-4烷基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、C3-7环烷基、任选地单-或双取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基和具有3-12个环原子的饱和的或者局部不饱和的单环、双环或三环杂环，所述杂环包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环原子，并且其中在任意氨基官能团上的任选的取代基为氢或C1-4烷基；
Het2作为一个基团或者基团的一部分被定义为具有3-14个环原子，优选5-10个环原子，更优选5-6个环原子的芳香单环、双环或三环杂环，其包含一个或多个杂原子环原子，每一个环原子独立地选自氮、氧或硫，并且该环任选地在一个或多个碳原子上被下述基团取代：C1-6烷基、任选地单-或双取代的氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选地单-或双取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C1-4烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选地单-或双取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰、芳基、Het1和具有3-12个环原子的芳香单环、双环或三环杂环；其中在任意氨基官能团上的任选的取代基为氢或C1-4烷基；以及
芳基作为一个基团或者基团的部分是苯基。
本发明还涉及式(II)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途。所述化合物为式(II)蝶啶：
其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或其代谢物，其中，
R1、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、Het1和Het2如上文所定义；其中
R9代表C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多卤代C1-4烷基、卤素、氰基、硝基-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5-SO3R7、-SO2NR4aR4b、吗啉-4-基、苯基、氨基苯基或氨基苯基-羰基，其中C1-4烷基可进一步被-COOR7取代；以及
n是0、1、2、3、或4。
本发明还涉及式(III)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途。所述化合物为式(III)蝶啶：
其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或其代谢物，其中，
R1、L、R2、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、Het1和Het2如上文所定义；其中，
R10代表C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多卤代C1-4烷基、卤素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7和-SO2NR4aR4b；以及
m是0、1、2、3或4。
本发明还涉及式(IV)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途。所述化合物为式(IV)蝶啶：
其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或其代谢物，其中
R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、Het1和Het2如上文所定义；其中
R9代表C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多卤代C1-4烷基、卤素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、吗啉-4-基、苯基、氨基苯基或氨基苯基-羰基，并且其中C1-4烷基还可进一步被-COOR7所取代；
R10代表C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多卤代C1-4烷基、卤素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7和-SO2NR4aR4b；
n是0、1、2、3或4；以及
m是0、1、2、3或4。
本发明还涉及式(V)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途。所述化合物为式(V)蝶啶：
其盐、立体异构体和外消旋混合物；其中，
R1是氢或氨基；
R8是氢、C1-6烷基、氨基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、吡咯烷-1-基C1-4烷基、或C1-6烷氧基羰基；
每一个R9独立地代表氢、C1-4烷基、-COR6、-COOR7、或-CONR4aR4b；
n是0、1、2、3或4；
R11代表氢、卤素或-NR4aR4b，其中R4a和R4b任选地和跟它们相连的N原子共同形成5-8元饱和的、不饱和的或局部不饱和的环，所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R12代表氢、卤素、C1-4烷基或多卤代C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或C1-4烷基；以及
R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基-C1-4烷基。
一个实施方案涉及上文所述的式(II)、(IV)或(V)化合物的用途，其中n是1。
本发明的另一个方面涉及在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或下文所述更详细的化合物。在一个特定的实施方案中，在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(II)、(IV)或(V)化合物，其中n是1。
本发明的另一个方面涉及治疗感染了HCV的哺乳动物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或下文所述更详细的化合物。在一个特定的实施方案中，治疗感染了HCV的哺乳动物的方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(II)、(IV)或(V)化合物，其中n是1。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的药物中的用途。所述化合物为式(VI)的蝶啶：
其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R1、R8、R9、R11、R12、R6如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(VI)化合物或下文所述更详细的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗感染了HCV的哺乳动物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(VI)化合物或下文所述更详细的化合物。
本发明另一个实施方案涉及式(V)或(VI)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的药物中的用途。所述化合物为式(V)或(VI)蝶啶化合物，其中可应用的n是1，以及
R1是氢或氨基；
R8是氢、C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R9代表氢、C1-4烷基、-COR6、-COOR7、或-CONR4aR4b；
R11代表氢、氟、或吡咯烷-1-基；
R12代表卤素、C1-4烷基、或多卤代C1-4烷基；
R6是氢、或C1-4烷基；
R7是氢、或C1-4烷基；以及
R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基-C1-4烷基。
本发明的另一个实施方案涉及在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的方法和治疗感染了HCV的哺乳动物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的式(V)或(VI)化合物，其中可应用的n是1，R1、R8、R9、R11、R12如上文所定义。
本发明的另一个实施方案涉及式(V)或(VI)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的药物中的用途。所述化合物为式(V)或(VI)蝶啶化合物，其中可应用的n是1，
R1是氢；
R8是氢、C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R9代表氢、C1-4烷基、或-COOR7；
R11代表氟、或吡咯烷-1-基；
R12代表卤素、或C1-4烷基；以及
R7是氢、或C1-4烷基。
因此，本发明的另一个实施方案涉及在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的方法，和治疗感染了HCV的哺乳动物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的式(V)或(VI)化合物，其中可应用的n是1，
R1、R8、R9、R11、R12如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的蝶啶化合物：
其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R1是氢或氨基；
R8是氢、C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R9代表氢、C1-4烷基、-COR6、COOR7或-CONR4aR4b；
R6独立地是氢或C1-4烷基；
每一个R7独立地是氢、或C1-4烷基；以及
每一个R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基，2-氧代-吡咯烷-1-基-C1-4烷基；
条件是R8是氢时，R9不是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的蝶啶化合物、其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R8是C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R1、R4a、R4b、R6、R7和R9如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的蝶啶化合物，其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R9代表C1-4烷基、-COR6、COOR7或-CONR4aR4b；
R1、R4a、R4b、R6、R7和R8如上文第二个自然段所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的蝶啶化合物：
其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R1独立地是氢或氨基；
R8是氢、C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R9代表氢、C1-4烷基、-COR6、COOR7或-CONR4aR4b；
R6独立地是氢、或C1-4烷基；
每一个R7独立地是氢或C1-4烷基；和
每一个R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基-C1-4烷基；
条件是当R8是氢时，R9不是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的蝶啶化合物、其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R9代表C1-4烷基、-COR6、COOR7、或-CONR4aR4b；
R1、R4a、R4b、R6、R7和R8如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的蝶啶化合物，其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R8是C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R1、R4a、R4b、R6、R7和R9如上面第二段所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及上文所述的式(VII)或(VIII)蝶啶化合物，其中
R1是氢；
R8是氢；
R9代表C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及上文所述的式(VII)或(VIII)蝶啶化合物，其中
R1是氢；
R8是C1-6烷基；
R9代表氢。
一种治疗感染了HCV的哺乳动物的临床症状的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的式(V)化合物，其中R1、R8、R9、R11、R12如上文所定义。
上一自然段中所述的方法，其中临床症状不是肝纤维化。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物显示出抗HCV病毒活性，因此可用作药物，以及用于制备预防、治疗或抵御感染、临床症状或与HCV感染相关的疾病的药物。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物显示出抗HCV病毒活性，因此可用作药物，以及用于制备预防、治疗或抵御除了肝纤维化以外的与HCV感染相关的临床症状。
术语“C1-2烷基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有1-2个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基等。
术语“C1-4烷基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如为C1-2烷基和丙基、丁基、2-甲基-丙基等定义的基团。
术语“C1-6烷基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如为C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等定义的基团。
术语“C1-10烷基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如C1-6烷基和庚基、辛基、壬基、癸基等定义的基团。
术语“C2-4烯基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有2-4个碳原子、具有饱和碳碳键和至少一个双键的直链或支链烃基，例如为乙烯基、丙烯-1-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基等等。优选具有一个双键的C2-4烯基定义的基团。
术语“C2-6烯基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有2-6个碳原子、具有饱和碳碳键和至少一个双键的直链或支链烃基，例如为C2-4烯基和戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、1-甲基-戊烯-2-基等定义的基团。优选具有一个双键的C2-6烯基。
术语“C2-10烯基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有2-10个碳原子、具有饱和碳碳键和至少一个双键的直链或支链烃基，例如为C2-6烯基和庚烯-1-基、庚烯-2-基、2-甲基-庚烯-1-基、辛烯-3-基、壬烯-4-基、1-甲基-壬烯-2-基等等定义的基团。优选具有一个双键的C2-10烯基。
术语“C2-4炔基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有2-4个碳原子、具有饱和碳碳键和至少一个叁键的直链或支链烃基，例如为乙炔基、丙炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基定义的基团。优选具有一个叁键的C2-4炔基。
术语“C2-6炔基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有2-6个碳原子、具有饱和碳碳键和至少一个叁键的直链或支链烃基，例如C2-4炔基和戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、1-甲基-戊炔-2-基、戊-2-炔-4基等定义的基团。优选具有一个叁键的C2-6炔基。
术语“C2-10炔基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有2-10个碳原子、具有饱和碳碳键和至少一个叁键的直链或支链烃基，例如为C2-6炔基和庚炔-1-基、庚炔-2-基、2-甲基-庚炔-1-基、辛炔-3-基、壬炔-4-基、1-甲基-壬炔-2-基等等定义的基团。优选具有一个叁键的C2-10炔基。
术语“C1-6烷烃二基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为具有1-6个碳原子的二价直链或支链烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基或1，1-乙二基、1，3-丙二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、1，3-戊二基、1，5-戊二基、1，4-己二基、1，6-己二基等。
术语“C3-7环烷基”通常是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“芳基”作为一个基团或者基团的一部分，包括苯基或萘基。在一个优选的实施方案中，术语“芳基”作为一个基团或者基团的一部分是苯基。
术语“卤素”通常是指氟、氯、溴或碘。
如上文所述，此处“多卤代C1-4烷基”作为一个基团或者基团的一部分，被定义为单-或多卤取代的C1-4烷基，例如1，1，1-三氟乙基、1，1-二氟-乙基、本文所述的多卤甲基基团等等。优选的多卤代C1-4烷基为多卤甲基，其中后者作为一个基团或者基团的一部分被定义为单-或多卤-取代的甲基，特别是有一个或多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。如果多卤甲基或多卤代C1-4烷基中连接到烷基基团上的卤原子数超过一个，那么这些卤原子可以相同或不同。
术语“保护基团”指的是氨基-保护基团，例如C1-10烷氧基-羰基、芳基C1-10烷氧基-羰基，例如苯甲酰基、茴香基-、异丁酰基-、乙酰基-或叔-丁基苯甲酰基(Breipohl et al.(1997)Tetrahedron 53，14671-14686)。保护基团可以是酸敏感保护基团例如二甲氧基三苯甲基。
还应当注意的是，除非特别指明，只要满足化学稳定性，本文所定义的任何分子部分上的基团可以连接在所述分子的任何位置。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
在任何情况中，当任何变量(例如，卤素或C1-4烷基)多于一个时，每一个定义都是相互独立的。
本发明化合物的N-氧化物形式指的是其中一个或多个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的本发明的任何一种化合物。
对于治疗用途，本发明化合物的盐的平衡离子是药学或生理学可接受的。然而，具有药学不可接受的平衡离子的盐也可以应用，例如，用于制备或纯化本发明药学可接受的化合物。所有的盐，无论是药学可接受的还是不可接受的，都包括在本发明范围内。
本发明化合物可以形成的药学可接受或者生理学容许的加成盐均可方便地使用适当的酸制备得到，例如无机酸如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸例如乙酸、门冬氨酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、苯甲酸、烟酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基-水杨酸、双羟萘酸等。
相反，所述酸加成盐经由适当的碱处理可转换成游离碱形式。
包含酸质子的本发明化合物经由适当的有机或无机碱处理，还可以转换成其无毒金属或胺加成碱盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐，碱和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，有机碱盐例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明盐，以及氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等。任选地，当本发明化合物上存在羧基基团时，该化合物还可以和药学可接受的阳离子形成盐。
相反，所述碱加成盐经由适当的酸处理可转换成游离酸形式。
术语“盐”还包括本发明化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式例子是水合物、醇化物等等。
如果本发明化合物的任何取代基包含手性中心，那么本发明化合物包括其所有的立体异构体，既包括分离的立体异构体，也包括这些立体异构体的混合物。
本文中，术语本发明化合物的立体异构体形式，被定义为由相同的原子通过相同的键合顺序组成但具有不同的三维结构且不可以互换的所有可能的化合物。除非有其他描述或指示，一个化合物的化学命名包括所述化合物可具有的所有可能的立体异构形式的混合物。所述混合物可包括所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。无论是纯的形式还是彼此的混合物，本发明化合物的所有立体异构形式均包括在本发明的范围内。
本文所述的化合物及中间体的纯立体异构体是指从所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映体或非对映体中分离出的异构体。特别地，术语“立体异构体纯”是指立体异构过量至少80％(即一种异构体至少为90％，而其它可能的异构体最多为10％)至立体异构过量100％(即一种异构体为100％，而没有其它异构体)的化合物或中间体；更特别地，为立体异构过量90％至100％的化合物或中间体；更特别地为立体异构过量94％至100％的化合物或中间体；最特别地，为立体异构过量97％至100％的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应当理解为相似的含义，不过关于对映体过量，应当分别计为所述混合物中非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构体可通过应用现有技术已知的方法获得。例如，可以通过用旋光活性酸或碱选择性地结晶非对映体盐来分离出对映体。所述旋光活性酸或碱的例子是酒石酸、二苯甲酰基-酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。可替代地，可利用手性静止相通过色谱技术来分离对映体。所述纯立体异构形式还可以衍生自适当的起始原料的相应纯立体异构形式，条件是反应以立体特异性方式发生。优选地，如果特异性的立体异构体是理想的，所述化合物可通过立体特异性方法合成得到。这些方法将方便地使用对映体纯起始原料。
本发明化合物非对映体的外消旋化合物可通过常规方法获得。可以方便地应用的适当的物理分离方法例如是选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
本发明化合物还可以为互变异构形式。虽然这些形式在上述化学式中没有明确表达，但也包括在本发明范围内。例如，在Het2的定义中，1，2，4-_二唑可以在5-位被羟基或巯基取代，因此与其各自的互变异构形式保持平衡，如下所示。
本文中使用的术语“前药”是指药理学可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，使得所得的这种衍生物在体内的生物转化产物是在本发明的化合物中定义的活性药物。一般性地描述了前药的Goodman和Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p13-15)所著的参考文献在此引用作为参考。本发明化合物的前药是通过修饰化合物的官能团而制备得到的，制备方法为通过常规方法进行修饰或在体内转化为母体化合物。例如，包含巯基的取代基可以和载体偶联，所述载体能够使化合物成为生物学上无活性的直至被内源性酶除去，或者例如由个体内靶向特定受体或位置的酶将其除去。
前药具有极好的水溶性、增强的生物利用度，并且在体内很容易被代谢为活性抑制剂。
本发明的目的还包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。举一个常规性的例子但不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本文中任意位置，术语“式(I)化合物”、“式(II)化合物”、“式(III)化合物”、“式(IV)化合物”、“式(V)化合物”、“式(VI)化合物”、“式(VII)化合物”、“式(VIII)化合物”、“式(V)至式(VIII)化合物”或“本发明化合物”或相似术语是指包括通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯和代谢物以及其季铵化的氮类似物。式(V)化合物的一个有趣的亚组或其任何亚组为N-氧化物、盐及式(V)化合物所有的立体异构体。
本发明的实施方案是本发明的那些化合物或其任意亚组，其中4-吡啶基形成N-氧化物，例如化合物24的N-氧化物。
化合物24的N-氧化物
本发明的另一个实施方案是本发明的那些化合物或本发明化合物的任意亚组，其中所述化合物为酸加成盐，其中优选盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、反丁烯二酸盐、氯乙酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐。
本发明的另一个实施方案是本发明那些化合物或其任意亚组，其中氨基的取代基可以选自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、芳基C1-6烷基，其中芳基可进一步被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
本发明的另一个实施方案是本发明那些化合物或其任意亚组，其中R1独立地是氢、氨基、单-或双取代的氨基，其中氨基的取代基可以选自C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、芳基C1-6烷基，其中芳基可进一步被C1-4烷氧基取代。
本发明另一个实施方案是本发明那些化合物或其任意亚组，其中R1独立地是氢、氨基、单-或双取代的氨基，其中氨基的取代基可以选自C1-2烷基、C1-2烷氧基C1-2烷基、二-C1-2烷基氨基C1-2烷基、哌啶-1-基-C1-2烷基、芳基C1-2烷基，其中芳基可进一步被C1-2烷氧基取代。
本发明另一个实施方案是本发明的那些化合物或其任意亚组，其中R1独立地是氢、氨基、单-或双取代的氨基，其中氨基的取代基可以选自甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基乙基、哌啶-1-基乙基、苯甲基、其中苯基可进一步被甲氧基取代。
本发明另一个实施方案是本发明那些化合物或其任意亚组，其中R1独立地是氢、氨基或单取代的氨基，其中氨基的取代基选自甲氧基乙基、二甲基氨基乙基、哌啶-1-基乙基和苯甲基，其中苯基可进一步被甲氧基取代。
本发明另一个实施方案是本发明的那些化合物或其任意亚组，其中R1独立地是氢或氨基。
本发明另一个实施方案是本发明那些化合物或其任意亚组，其中R8是氢、C1-10烷基、氨基C1-10烷基、芳基C1-10烷基、Het1C1-6烷基或保护基团，其中芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷基-羰基、卤素、-OR6、-NR4aR4b、-SR5和多卤代C1-4烷基。
本发明另一个实施方案是本发明那些化合物或其任意亚组，其中R8是氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、Het1C1-6烷基或C1-6烷氧基-羰基。
本发明另一个实施方案是本发明化合物式的那些化合物或其任意亚组，其中R8是氢、C1-6烷基、氨基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、吡咯烷-1-基C1-4烷基或C1-6烷氧基羰基。
本发明另一个实施方案是本发明化合物式的那些化合物或其任意亚组，其中每一个R9独立地代表氢、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、卤素、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aSO2R5、-SR5或吗啉-4-基，其中C1-4烷基可进一步被-COOR7取代。
本发明另一个实施方案是本发明那些化合物或其任意亚组，其中每一个R9独立地代表氢、C1-4烷基、-COR6、-COOR7或-CONR4aR4b，其中C1-4烷基可进一步被-COOR7取代。
本发明另一个实施方案是本发明那些化合物或其任意亚组，其中每一个R9独立地代表氢、C1-4烷基、-COR6、-COOR7或-CONR4aR4b。
本发明另一个实施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亚组，其中R11代表氢、氟、或吡咯烷-1-基。
本发明另一个实施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亚组，其中R11代表氢或氟。
本发明另一个实施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亚组，其中R12代表卤素、C1-4烷基、或多卤代C1-4烷基.
本发明另一个实施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亚组，其中R12代表卤素或多卤代C1-4烷基。
本发明另一个实施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亚组，其中R12代表氯、溴、氟、或三氟甲基。
本发明另一个实施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亚组，其中R11代表氟，以及R12代表氯或溴。
本发明另一个实施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亚组，其中R11是氢，以及R12代表氯、溴、氟、或三氟甲基。
特别引人关注的化合物是下述表1列举的式(V)化合物，特别是化合物1、化合物7、化合物21、化合物23、化合物24和化合物25及其N-氧化物、盐和立体异构体。
可以使用多种合成路线来生产本发明化合物。通常而言，它们可以利用现有技术已知的反应进行合成。任何现有技术已知的合成方法均可使用。然而，下述合成路线可以方便地制备本发明化合物。
式(V)化合物可以根据方案1所述的方法合成，这些方法改编自Wamhoff，H.；Kroth，E.Synthesis，1994，405-410。
方案1
基本上，使3-氨基-2-吡嗪甲酸甲酯(1a)和酰氯在适当的溶剂例如氯仿或吡啶中反应，生成3-酰基氨基吡嗪-2-甲酸酯(1b)。使用例如氢氧化铵将所述3-酰基氨基吡嗪-2-甲酸酯(1b)，转化成3-酰基氨基吡嗪-2-酰胺(1d)。任选地，通过3-氨基-2吡嗪甲酰胺(1c)的酰基化可获得3-酰基氨基吡嗪-2-酰胺(1d)。
然后，通过加入碱，将3-酰基氨基吡嗪-2-酰胺(1d)而环化形成式(1e)蝶啶-4-醇衍生物。在卤化剂例如亚硫酰氯的帮助下，使该醇在适当的溶剂中及存在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)的条件下被卤素取代，所述溶剂例如是氯仿、二氯乙烷或四氢呋喃(THF)。接下来，采用胺或式HLR2的醇与适当碱例如TEA或DIPEA一起在无机溶剂例如DCM、THF或DMF中在化合物(1f)上发生亲核取代反应，得到式(1g)的蝶啶化合物。
任选地，通过使式(1e)化合物和胺或式HLR2的醇以及适当碱例如TEA或DIPEA在苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基_六氟磷酸盐(PyBOP)存在下反应，可以将蝶啶-4-醇经一步反应转化为式(V)蝶啶。在式HLR2中，H是氢，L和R2具有如上文在式(V)化合物的取代基的定义中所指出的含义。
方案2
任选地，式(V)化合物可以按照下述方案2，以相应的蝶啶化合物为起始原料，然后将其转化为亚胺基氯化物，然后使氯原子被适当的胺例如4-氨基吡啶取代而制备得到。
(i)亚硫酰氯、DMF；(ii)4-氨基烟酸甲酯、TEA；(iii)NaOH；(iv)PyBOP、TEA、HNR4aR4b。
下文所示的方案3和4提供了替代的路线，以制备吡啶基核及进一步的取代。
方案3
方案4
本发明例举的化合物列于表1：
表1
可用于本发明中的化合物给药方式和制剂以及其相关的化合物将取决于疾病的性质、疾病的严重程度、被治疗的特定个体和执业医生的判断。制剂取决于给药方式。因为本发明化合物为小分子，它们可以方便地以口服形式给药，将它们与适当的药物载体配药以制得片剂、胶囊、糖浆等。口服给药的适当方式还可包括较少量的成分例如缓冲剂、调味剂等等。典型地，制剂中活性成分的用量为制剂总量的5％-95％，但是大范围的变化是否被容许则取决于载体。适当的载体包括蔗糖、果胶、硬脂酸镁、乳糖、花生油、橄榄油、水，等等。
可在本发明中应用的化合物还可通过栓剂或其他透粘膜的载体给药。典型地，这种制剂包括有助于化合物通过粘膜的载体，例如药学可接受的洗涤剂。
化合物还可以局部使用或者以用来穿透皮肤的制剂形式使用。这些包括可以通过已知方法配制的洗剂、乳膏、软膏等。
化合物还可通过包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射或腹腔注射在内的注射给药。这种应用的代表性制剂例如是在等渗载体中的液体制剂，所述载体例如是Hank’s溶液或Ringer’s溶液。
替代的制剂包括鼻腔喷雾、脂质体制剂、缓释制剂等现有技术已知的制剂类型。
任何适当的制剂均可被使用。已知制剂的概述可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack出版公司，Easton，PA。这本手册的参考文献是本领域的常规知识。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，其随着患者的不同而有所改变。然而，在通常情况下，日口服剂量为0.001-100mg/kg总体重，优选为0.01-50mg/kg，更优选为约0.01mg/kg-10mg/kg。然而，根据治疗的疾病和医生的判断，给药方案会有所变化。
应当注意的是，本发明化合物可以作为单个的活性成分使用，也可以以通式中数个具体实施方案的混合物形式使用。另外，本发明化合物可以作为单独的治疗药物或者与其他治疗药物组合使用。
由于它们具有良好的抗病毒活性，这一点从下述实施例可得到证明，本发明的化合物可用于治疗被HCV感染的个体以及预防这些个体受感染。通常，本发明化合物可用于治疗感染了黄病毒属病毒的温血动物。能够使用本发明化合物预防或治疗的疾病，特别是与HCV和其他致病性黄病毒属相关的疾病，例如是黄热病、登革热(类型1-4)、圣路易士脑炎、日本脑炎、摩累谷脑炎、西尼罗病毒和库京病毒。与HCV相关的疾病包括累积性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC；与其他黄病毒属病毒相关的疾病包括黄热病、登革热、出血性发热和脑炎。
因此，本发明化合物或其任意亚组可用作对抗上述疾病的药物。所述用作药物或者治疗方法包括对HCV-感染个体全身给药有效剂量的化合物，以抵御与HCV和其他致病性黄病毒属病毒相关的疾病。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所定义的式(V)化合物或其亚组在生产治疗或抵抗哺乳动物中与HCV感染相关的感染或疾病的药物中的用途。本发明还涉及一种治疗黄病毒属感染或与黄病毒属感染相关的疾病的方法，包括对有治疗需要的哺乳动物使用本发明所定义的有效量的式(V)化合物或其亚组。
在另一个实施方案中，本发明涉及本文所定义的式(V)化合物或其亚组在生产用于抑制感染了黄病毒属病毒，特别是HCV的哺乳动物中HCV活性的药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本文所定义的式(V)化合物或其亚组在生产用于抑制感染了黄病毒属病毒的哺乳动物中HCV活性的药物中的用途，其中所述HCV被抑制复制。
同样地，已知抗-HCV化合物和本发明化合物的组合也可以在联合治疗中作为药物使用，所述的已知抗-HCV化合物例如是干扰素-α(IFN-α)、聚乙醇化的干扰素-α和/或利巴韦林。术语“联合治疗”涉及必须包含下述成分的产品：(a)本发明化合物，和(b)任选的其他抗-HCV化合物，其作为一种组合制品同时、分开或连续使用用于治疗HCV感染，特别是用于治疗1型HCV的感染。因此，为了抵抗或治疗HCV感染，本发明化合物可以和例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙醇化的干扰素-α和/或利巴韦林的组合共同使用，也可以以抗体为基础进行治疗，所述抗体针对的是HCV抗原决定簇、小干扰性RNA(Si RNA)、核酶、DNA酶、反义RNA、例如NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂；
相应地，本发明涉及本发明所定义的式(V)化合物或其亚组在生产用于抑制感染了HCV病毒的哺乳动物中HCV活性的药物中的用途，其中所述药物用于联合治疗，所述联合治疗优选包括式(V)化合物和(pegylated)IFN-α和/或利巴韦林。
本领域技术人员可以理解的是，式(V)化合物可以在细胞HCV复制系统中进行测试，依据为Lohmann et al.(1999)Science 285：110-113以及Krieger et al.(2001)Journal of Virology 75：4614-4624(在此引用作为参考)对其所作的修改，这在实施例部分将进一步说明。这一模型虽然不是HCV的完全性感染模型，但被广泛承认是目前可获得的最有力且有效的自发性HCV RNA复制模型。在此细胞模型中显示出抗-HCV活性的化合物被认为是在哺乳动物HCV感染的治疗中可用于进一步开发的候选者。应当理解的是，区分可特别干扰HCV功能的化合物和在HCV复制模型中显示出细胞毒性或细胞抑制效应并引起HCV RNA或相连接的受体酶浓度下降的化合物是非常重要的。用于评价细胞毒性的测试方法在本领域中是已知的，所述细胞毒性的判断依据例如是使用荧光氧化还原反应染料例如刃天青以确定线粒体酶的活性。另外，细胞计数保护剂用于评价相连接的受体基因活性的非选择性抑制，例如萤火虫荧光素酶。适当的细胞类型可以被荧光素酶报告基因进行稳定的转染，所述基因的表达取决于在组成上活性的基因启动因子，这种细胞可被用作除去非选择性抑制剂的逆保护剂。
前文或下文中所涉及的所有专利、专利申请和文章均在此引用作为参考。
实施例
下述实施例用于解释但不限制本发明。
实施例1
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号1
3-(5-溴-2-氟苯甲酰基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯102
0℃，N2环境下，将吡啶(7.75g，98.0mmol)加入3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯101(1.5g，9.80mmol)和5-溴-2-氟苯甲酰基氯化物(9.45g，49.0mmol)在CH2Cl2中的溶液中。将反应混合物在40℃加热4h，然后冷却至室温。使用20mL乙醇使反应混合物骤冷，蒸发，在CH2Cl2和1NNaHCO3之间形成分层，干燥(Na2SO4)，蒸发。在EtOH中研磨粗品，过滤，使用EtOH和乙醚洗涤，得到2.6g 3-(5-溴-2-氟苯甲酰基氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯102的白色粉末(LCMS分析)。
3-(5-溴-2-氟苯甲酰基氨基)吡嗪-2-甲酰胺103
将3-(5-溴-2-氟苯甲酰基氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯102(2.6g，7.34mmol)和NH4OH(15mL)的混合物在乙醇(50mL)中的溶液加热回流10分钟。然后，在室温下冷却反应混合物，滤除沉淀，使用乙醇和乙醚洗涤，得到2.1g总产物103白色粉末(LCMS分析)。
2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-酮104
3-(5-溴-2-氟苯甲酰基氨基)吡嗪-2-甲酰胺103(2.3g，6.78mmol)和KOH(3.81g，67.8mmol)的混合物在H2O(60mL)中的溶液和DMSO(20mL)在室温下搅拌45分钟。使用AcOH酸化至pH 5(pH试纸对照)，然后加入50mL冰水，形成沉淀，滤除沉淀物，使用H2O、乙腈和乙醚洗涤，得到1.83g总产物104的白色粉末(LCMS分析)。
2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号1
将三乙胺(1.04mL，7.17mmol)加入2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-酮104(800mg，2.49mmol)、4-氨基吡啶(469mg，4.98mmol)和PyBOP(2.59g，4.98mmol)在CH2Cl2中的溶液中。12小时以后，将反应混合物在CH2Cl2/石油醚(2∶1，300mL)和用冰预冷的1N HCl(300mL)中形成分层。使用浓NaOH将水相的pH调节为12。使用AcOEt萃取、干燥(Na2SO4)，蒸发。将残留物在CH2Cl2/石油乙醚(2∶1，15mL)中磨碎，滤除，使用乙醚洗涤。利用柱色谱法(AcOEt/CH2Cl2/MeOH，5∶4∶1)纯化产物，得到325mg总产物1的黄色粉末(LCMS分析)。
实施例2
合成4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]烟酸，化合物编号16，和4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]-N-[3-(2-oxo吡咯烷-1-基)丙基]烟酰胺，化合物编号21
2-(5-溴-2-氟苯基)-4-氯蝶啶106
将亚硫酰氯(371mg，3.11mmol)加入搅拌的2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-酮104(200mg，0.623mmol)在氯仿(5mL)和干DMF(100μL)中的混悬液中。在氮气条件下，将反应混合物回流1小时(利用HPLC除去起始原料)。在真空中除去溶剂。然后将残留物在Et2O中磨碎，滤除，得到210mg总产物106的黄色固体(LCMS分析)。
4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]烟酸甲基酯107
向2-(5-溴-2-氟苯基)-4-氯蝶啶106(200mg，0.589mmol)、4-氨基烟酸甲基酯(224mg，1.47mmol)在二氯乙烷(5mL)的溶液中滴加三乙胺(300μL，2.07mmol)。将得到的混合物在70℃加热15分钟，然后利用二氧化硅聚冷，利用柱色谱法进行纯化(AcOEt/CH2Cl2/三乙胺，70/19/1)。从AcOEt/Et2O中结晶，得到200mg总产物107黄色棱状物(LCMS分析)。
4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]烟酸16
将4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]烟酸甲酯107(200mg，0.439mmol)和NaOH(44mg，1.10mmol)在THF/MeOH/H2O(3∶2∶1，5mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残留物溶解在H2O中，使用AcOH中和，滤除沉淀，使用H2O、MeOH和乙醚充分洗涤，得到160mg总产物16的黄色粉末(LCMS分析)。
4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙
基]烟酰胺21
将三乙胺(140μL，1.00mmol)缓慢加入4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]烟酸16(150mg，0.340mmol)、PyBOP(0.350mg，0.68mmol)和1-(3-氨基丙基)吡咯烷酮(97mg，0.68mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在室温下15分钟后，蒸发反应混合物，利用柱色谱法(AcOEt/CH2Cl2，2∶1+AcOEt/CH2Cl2/MeOH中1％三乙胺，7∶2∶1+1％三乙胺)纯化残留物。利用EtOH重结晶黄色粉末，得到58mg总产物21的黄色棱状物(LCMS分析)。
实施例3
合成2-(5-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-4-(3-甲基-4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号6
2-(5-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)蝶啶-4-酮110
将2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-酮104在吡咯烷中的溶液在微波炉中加热(功率＝270W，温度＝110℃)12分钟。蒸发吡咯烷，然后，使残留物在NaHCO3 0.5N和CH2Cl2中分层，干燥(Na2SO4)，蒸发。在Et2O中研磨，得到标题产物110的黄色粉末(LCMS分析)。
2-(5-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-4-(3-甲基-4-吡啶基氨基)蝶啶6
通过使2-(5-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)蝶啶-4-酮110和4-氨基-3-甲基吡啶反应，然后进行如4-(4-吡啶基氨基)-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶1所述的步骤，合成了标题产物(LCMS分析)。
实施例4
合成4-[(丁基)(4-吡啶基)氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶，化合物编号3
4-丁基氨基吡啶113
将4-氯吡啶(2.0g，17.6mmol)、50％丁基胺在水(30mL)中的溶液在密闭管中于150℃加热24小时。蒸发反应混合物，使混合物在0.1NNaOH和CH2Cl2中分层，干燥(Na2SO4)，蒸发。利用乙醚/石油醚4∶1进行结晶，得到2.4g总产物113的白色粉末(LCMS分析)。
4-[(丁基)(4-吡啶基)氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-酮104和4-丁基氨基吡啶113反应，然后进行如4-(4-吡啶基氨基)-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶1所述的步骤，合成了标题产物(LCMS分析)。
实施例5
合成2-(3-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号27
通过使2-(3-氟苯基)蝶啶-4-酮和4-氨基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物(LCMS分析)。
实施例6
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[(甲基)(4-吡啶基)氨基]蝶啶，化合物编号2
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(甲基氨基)吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物(LCMS分析)。
实施例7
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[(3，3-二甲基丁基)(4-吡啶基)氨基]蝶啶，
化合物编号4
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(3，3-二甲基丁基氨基)吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物(LCMS分析)。
实施例8
合成4-[(苯甲基)(4-吡啶基)氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶，化合物编号5
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(苯甲基氨基)吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物(LCMS分析)。
实施例9
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(3-甲基-4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号7
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-氨基-3-甲基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例10
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(苯基氨基)蝶啶，化合物编号8
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和苯胺反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例11
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2-甲苯基氨基)蝶啶，化合物编号9
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和2-甲基苯胺反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例12
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]蝶啶，化合物编号12
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和1-(2-吡啶基)哌嗪反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例13
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[(甲基)(苯基)氨基]蝶啶，化合物编号10
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和N-甲基苯胺反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例14
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2-羟基乙基氨基)蝶啶，化合物编号11
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和2-羟基乙基胺反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例15
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(4-吗啉苯基氨基)蝶啶，化合物编号14
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(4-吗啉)苯胺反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例16
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2-甲基-4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号15
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-氨基-2-甲基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例17
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-(4-吡啶基)氨基]蝶啶，化合物编号17
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例18
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[(苯乙基)(4-吡啶基)氨基]-蝶啶，化合物编号22
通过使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(苯乙基氨基)吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例19
合成2-(2-甲基-6-吡啶基)-4-[(3-甲基-4-吡啶基)氨基]蝶啶，化合物编号19
通过使2-(2-甲基-6-吡啶基)蝶啶-4-酮和4-氨基-3-甲基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例20
合成2-(3-氯苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号18
通过使2-(3-氯苯基)蝶啶-4-酮和4-氨基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例21
合成2-(5-氯-2-氟苯基)-4-(3-乙基-4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号23
通过使2-(5-氯-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮和4-氨基-3-乙基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例22
合成2-(5-氯-2-氟苯基)-4-(3-甲基-4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号25
通过使2-(5-氯-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮和4-氨基-3-甲基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例23
合成2-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号24
通过使2-(5-氯-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮和4-氨基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
实施例24
合成2-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物编号26
通过使2-(3-三氟甲基苯基)-蝶啶-4-酮和4-氨基吡啶反应，然后进行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步骤，合成了标题产物。
在下述表2中，合成的化合物的LCMS数据为：
| 化合物编号 | LCMS数据 |
| 1 | m/z：397，398，399，400 RT：2.30 |
| 13 | m/z：455，456，457，458，RT：4.06 |
| 21 | m/z：565，566，567，568，RT：3.12 |
| 6 | m/z：462，463，464，465，RT：2.73 |
| 3 | m/z：453，454，455，456，RT：3.45 |
| 2 | m/z：411，412，413，414，RT＝2,49 |
| 4 | m/z：481，482，483，484，RT＝4.23 |
| 5 | m/z：487，488，489，490，RT：3.49 |
| 7 | m/z：411，412，413，414，RT：2.49 |
| 8 | m/z：396，397，398，399，RT：4.52 |
| 9 | m/z：410，411，412，413，RT：4.59 |
| 12 | m/z：466，467，468，469，RT：3.31 |
| 10 | m/z：410，411，412，413，RT：4.70 |
| 化合物编号 | LCMS数据 |
| 11 | m/z：364，365，366，367，RT＝2.67 |
| 14 | m/z：419，420，RT：4.27 |
| 15 | m/z：411，412，413，414，RT：2.49 |
| 22 | m/z：501，502，RT：3.50 |
| 19 | m/z：330，RT：1.40 |
| 18 | m/z：335，336，337，RT：2.37 |
| 25 | m/z：367，368，369，RT：2.44 |
| 24 | m/z：353，354，355，RT：2.29 |
m/z是质荷比
RT是保留时间
实施例25
式(V)化合物在HCV复制子试验中的活性
稳定的复制子细胞报道分子试验
测试了本发明的化合物在细胞试验中在抑制HCV RNA复制方面的活性。本试验证明了本发明的化合物在细胞培养中具有抗HCV复制子功能的活性。细胞试验的基础是双顺反表达构建体，如Lohmann et al.(1999)Science vol.285 pp.110-113所记载，Krieger et al.(2001)Journal ofVirology 75：4614-4624在多靶筛选策略方面作了改善。在本质上，该方法如下文所述。该试验利用了稳定转染的细胞系Huh-7 luc/neo(此后被称作Huh-Luc)。该细胞系包含用于编码双顺反表达构造的RNA，所述表达构建体包含HCV 1b型的野生型NS3-NS5B区域，由脑心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(IRES)翻译而来，其前面是报道分子部分(FfL-荧光素酶)和可选标记部分(neoR、新霉素磷酸转移酶)之后。该构建体通过5′和3′NTRs(非翻译区)与HCV 1b型接壤。在G418(neoR)的存在下，复制子细胞的连续培养依赖于HCV RNA的复制。表达HCV RNA的稳定转染的复制子细胞被用于筛查抗病毒化合物，所述HCV RNA自动复制并达到高水平，其尤其是编码荧光素酶。
细胞试验实验方法：
将复制子细胞平铺在添加有不同浓度的试验和对照化合物的384孔板上。孵化3天后，通过测定荧光素酶的活性(使用标准荧光素酶测定底物和试剂，Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微量培养板图像仪)，来测定HCV的复制。在对照培养物中的复制子细胞在不存在任何抑制剂的情况下具有高的荧光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物对于荧光素酶活性的抑制活性，对于每个测定化合物得到了剂量-反应曲线。然后计算EC50值，该值代表了使被检测的荧光素酶的活性水平或者更特别是在遗传上相关联的HCV复制子RNA的复制能力降低50％所需要的化合物的量。
发现被测定的化合物具有下述活性：
表3
| 化合物编号 | HCV复制子活性(μM) |
| 1 | 0.352 |
| 13 | 4.9 |
| 21 | 0.058 |
| 6 | 18 |
| 3 | 2.2 |
| 27 | 3.0 |
| 2 | 3.65 |
| 4 | 0.48 |
| 5 | 0.99 |
| 7 | 0.95 |
| 8 | ＞32 |
| 9 | 11 |
| 12 | ＞32 |
| 10 | 11 |
| 11 | ＞32 |
| 14 | 8.7 |
| 15 | 3.56 |
| 22 | 1.96 |
| 化合物编号 | HCV复制子活性(μM) |
| 19 | 12 |
| 18 | 1.5 |
| 23 | 0.52 |
| 25 | 48 |
| 24 | 0.78 |
| 26 | 2.0 |
实施例26
化合物21在雄性瑞士SPF(CD1)-小鼠中的药代动力学分布
将化合物21溶于10％羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CD)溶液中，使得最终浓度为1mg碱当量/ml，pH4.36。
给三只动物口服施用化合物21的溶液，剂量为20mg碱当量/kg。在口服给药后30分钟、1、2、4、8和24小时采血样。在4℃以大约1900xg离心10分钟后，获得血浆。
从每只口服给药的动物个体身上切下心脏和肝脏样品，并称重。在软化水中匀化组织样品。
利用合格的研究LC-MS/MS方法，针对化合物21，分析血浆和组织样品。
利用WinNonlinTM Professional(Version 4.0.1)进行有限的药物代谢动力学分析。将利用lin/log梯形法则的采用lin/log内推法的非区划分析用于所有的数据。动物们之间的差异性通过标准偏差来指示。
平均血浆和组织浓度的总括和某些基础性药物动力学参数可见于表4和图1中。
结论：口服制剂的分析浓度为1.0mg碱当量/ml，导致口服的精确剂量是20mg碱当量/kg。在定量给药的当天，没有观察到稳定性问题。
血浆
以20mg碱当量/kg的剂量水平，单次口服施用化合物21后，可定量测量直至给药后8小时(表4和图1)。在给药后0.5h(Tmax)观测到平均最大血浆浓度(Cmax)为220ng/ml，这指示了化合物的快速吸收。平均半衰期(t1/2(2-8h))为2.9小时。根据AUC0-inf计算的暴露值为332ng.h/ml。
组织
如图1中所示，被研究的组织和血浆具有非常相似的浓度时间分布，表明在血浆和被测试的组织之间存在分布平衡。与在和血浆中相同的时间达到平均最大组织浓度(Cmax)，为在给药后0.5小时，表明快速的平衡。在肝脏(4057ng/g)以及随后在心脏(678ng/g)中观测到最高浓度，组织与血浆的比率分别为24和3.8(表4和图1)。对于肝脏估计的平均半衰期(t1/2(2-8h))为3.5小时，对于心脏为3.4小时，这与血浆(2.9小时)的相当。组织水平以和血浆相类似的方式下降，在给药8小时后，仅能检测到很低水平的化合物，表明在保留方面设有主要证据。
表4：在雄性瑞士SPF(CD1)-小鼠在单次口服施用20mg碱当量/kg的化合物21后，化合物21的平均血浆和组织水平(n＝3)以及某些基本的药代动力学参数
| 化合物21(ng/ml或g/ml) | |||
| 时间 | 血浆 标准偏差 | 心脏 标准偏差 | 肝脏 标准偏差 |
| 0.5124824 | 220 ±100166 ±16021.7 ±6.720.3 ±5.15.52 ±1.20BQL1) | 678 ±258557 ±40392.9 ±49.983.6 ±35.929.1 ±6.0BQL1) | 4057 ±17302937 ±1852611 ±131627 ±189201 ±59BQL1) |
| Cmax(ng/ml)Tmax(h)t1/2(2-8h)(h)AUC(0- 8h)(ng.h/ml)AUC0-inf(ng.h/ml)组织/血浆比率 | 2200.52.9309332- | 6780.53.4111912623.82) | 40570.53.569657973242) |
1)BQL＝低于定量的极限。对于血浆而言，LLOQ为0.500ng/ml；对于组织而言，LLOQ为5.00-13.16ng/g。
2)基于AUCinf的值。
Claims (17)
1.式(I)化合物在制备用于在感染了HCV的哺乳动物中抑制HCV复制的药物中的用途，所述化合物是式(I)：
其N-氧化物、盐、立体异构体、或外消旋混合物，其中
R1独立地是氢；
L是-NR8-；
R2选自苯基、Het2和CH2CH2-OH，其中所述苯基和Het2独立地任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、-CONR4aR4b、-COOR7和吗啉-4-基，其中R7独立为氢或C1-4烷基；
R3代表苯基或Het2，每一个独立地任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、卤素、-NR4aR4b，其中R4a和R4b可以任选地和跟它们相连的N原子共同形成5-8元饱和的环，所述环任选地包含一个或两个另外的杂原子；
每一个R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基、Het1-C1-4烷基；
R8是氢、C1-10烷基或苯基C1-10烷基；
Het1作为一个基团被定义为具有5-8个环原子的饱和的单环杂环，其包括一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环原子，该环任选地在一个或多个碳原子上被下述基团取代：C1-6烷基或氧代；和
Het2作为一个基团被定义为具有6个环原子的芳香单环杂环，其包含一个选自氮的杂原子环原子，并且该环任选地在一个或多个碳原子上被下述基团取代：C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(II)：
其N-氧化物、盐、立体异构体、或外消旋混合物，其中
R1、R3、R4a、R4b、R7、R8和Het1如权利要求1中所定义；其中
R9代表C1-4烷基、-COOR7、-CONR4aR4b或吗啉-4-基，其中R7独立为氢或C1-4烷基；以及
n是0或1。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(III)：
其N-氧化物、盐、立体异构体、或外消旋混合物，其中
R1、L、R2、R4a、R4b、R7、R8、Het1和Het2如上文权利要求1中所定义；其中，
R10代表C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、卤素、-NR4aR4b；以及
m是0、1、2、3或4。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(IV)：
其N-氧化物、盐、立体异构体、或外消旋混合物，其中
R1、R4a、R4b和R8和Het1如上文权利要求1中所定义；其中
R9代表C1-4烷基、-COOR7、-CONR4aR4b或吗啉-4-基，其中R7独立为氢或C1-4烷基；
R10代表C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、卤素或-NR4aR4b；
n是0或1；以及
m是0、1、2、3或4。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(V)：
其盐、立体异构体和外消旋混合物；其中，
R1是氢；
R8是氢、C1-6烷基或苯基C1-4烷基；
每一个R9独立地是氢、C1-4烷基、-COOR7或-CONR4aR4b，其中R7独立为氢或C1-4烷基；
n是0或1；
R11代表氢、卤素或-NR4aR4b，其中R4a和R4b任选地和跟它们相连的N原子共同形成5-8元饱和环，所述环任选地包含一个或两个另外的杂原子；
R12代表氢、卤素、C1-4烷基或多卤代C1-4烷基；以及
R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基-C1-4烷基。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述化合物为式(VI)：
其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中R1、R8、R9、R11、R12如权利要求5中所定义。
7.式(VII)化合物：
其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R1是氢；
R8是氢、C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R9代表氢、C1-4烷基、COOR7或-CONR4aR4b，其中R7独立为氢或C1-4烷基；以及
每一个R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基或2-氧代-吡咯烷-1-基-C1-4烷基；
条件是当R8是氢时，R9不是氢。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，
R8是C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R1、R4a、R4b、R7和R9如权利要求7中所述。
9.如权利要求7所述的化合物，其中
R9代表C1-4烷基、COOR7或-CONR4aR4b；
R1、R4a、R4b、R7和R8如权利要求7中所述。
10.式(VIII)化合物：
其盐、立体异构体及其外消旋混合物；其中
R1独立地是氢；
R8是氢、C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R9代表氢、C1-4烷基、COOR7或-CONR4aR4b；
每一个R7独立地是氢或C1-4烷基；和
每一个R4a和R4b独立地是氢、C1-4烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基-C1-4烷基；
条件是当R8是氢时，R9不是氢。
11.如权利要求10所述的化合物，其中
R9代表C1-4烷基、COOR7或-CONR4aR4b；
R1、R4a、R4b、R7和R8如权利要求10中所述。
12.如权利要求10所述的化合物，其中
R8是C1-6烷基、苯基C1-4烷基；
R1、R4a、R4b、R7和R9如权利要求10中所述。
13.如权利要求7-12中任一项所述的化合物，其中
R1是氢；
R8是氢；
R9代表C1-4烷基。
14.如权利要求7-12中任一项所述的化合物，其中
R1是氢；
R8是C1-6烷基；
R9代表氢。
15.权利要求7-14中任一项所述的化合物在制备用于抗HCV感染的药物中的用途。
16.包含一种或多种如权利要求7-14中任一项所述化合物的药物组合物。
17.权利要求7-14中任一项所定义的化合物和一种或多种其他抗-HCV药物的组合产品。
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