JP5464686B2 - HCV阻害剤として有用なピリド[2,3−d]ピリミジンおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
深刻な医学的および経済的負担を与え続ける(非特許文献5)。
体、特に4−アミノ−2−アリールピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体を記述する。
R1は水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、アリールC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、アリール基はC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
Lは−NR8−、−NR8−C1〜6アルカンジイル−、−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル−、−NR8−SO2−C1〜6アルカンジイル−、−O−、−O−C1〜6アルカンジイル−、−O−CO−、−O−CO−C1〜6アルカンジイル−、−S−、−S−C1〜6アルカンジイル−もしくは
ZはNもしくはCHを表し;
R2は水素、ヒドロキシC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1もしくはHet2を表し、ここで、該C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2は各々独立して場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルおよびアミノフェニルカルボニルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;
R3は各々独立して場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCOOR7、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、および−SO2NR4aR4bから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールC1〜6アルキル、Het1、Het2もしくはHet2−C1〜6アルキルを表し;
各R4aおよびR4bは独立して水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、Het1−C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、シアノもしくはニトロであり;
各R5は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R6は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R7は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
各R8は独立して水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルカルボニル、アミノC1〜10アルキル、アリール、アリールカルボニル、アリールC1〜10アルキル、Het1、Het1C1〜6アルキルもしくは窒素保護基であり、ここで、アリールは場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アル
ケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニル、フェニル、C1〜4アルキルフェニル、フェニルカルボニル、アミノフェニル、アミノC1〜4アルキルフェニル、アミノフェニルカルボニル、ハロ、−OR6、−NR4aR4b、−SR5、−SOR5、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SO2R5、−OCOR6、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aCOOR6、−OCONR4aR4b、−COOR6、−SO3R6、−CONR4aR4b、−SO2NR4aR4b、シアノ、ポリハロC1〜4アルキルおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
基もしくは基の一部としてのHet1は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロC1〜4アルキル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜7シクロアルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールおよび窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有する3〜12個の環員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環により1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい、好ましくは3〜12個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜8個の環員を有する飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環として定義され、そしてここで、いずれかのアミノ官能基上の場合による置換基は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
基もしくは基の一部としてのHet2は、窒素、酸素もしくは硫黄から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合によりC1〜6アルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロC1〜4アルキル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜7シクロアルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1および3〜12個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環により1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい、3〜14個の環員、好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環として定義され;ここで、いずれかのアミノ官能基上の場合による置換基は水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
基もしくは基の一部としてのアリールはフェニルである]
のピリド[2,3−d]ピリミジン、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物である。
R1、R3およびR8は上記に定義したとおりであり;
R9はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルもしくはアミノフェニルカルボニルを表し、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;そして
nは0、1、2、3もしくは4である]
の化合物、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物の使用に関する。
R1、LおよびR2は上記に定義したとおりであり;
R10はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCOOR7、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7および−SO2NR4aR4bを表し;そして
mは0、1、2、3もしくは4である]
の化合物、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル
もしくは代謝物の使用に関する。
R1、R8、R9、R10、mおよびnは上記に定義したとおりである]
の化合物、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物の使用に関する。
R1およびR8は上記に定義したとおりであり;
各R11およびR12は独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルもしくはア
ミノフェニルカルボニルを表し、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;
R13は水素もしくはハロを表し;そして
R14はハロを表す]
の化合物、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物の使用に関する。
R1は水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
各R4aおよびR4bは独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R5は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R6は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R7は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R8は水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12は独立して水素、−COOR7でさらに置換されることができるC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、−COR6、−COOR7、−OR7、−NR4aR4b、−NR4aSO2R5、−SR5、−SO2R5もしくは−SO2NR4aR4bを表し;
R13は水素もしくはハロを表し;そして
R14はハロを表す]
のピリド[2,3−d]ピリミジン、その塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
法は上記に特定したとおりのもしくは以下にさらに特定するような式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物のHCV阻害有効量の投与を含んでなる。
R1が水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
各R5が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R6が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R7が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R8が水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12が独立して水素、−COOR7でさらに置換されることができるC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、−COR6、−COOR7、−OR7、−SR5を表し;
R13が水素もしくはハロを表し;そして
R14がハロを表す
式(V)のプテリジンおよびその塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
R1が水素、アミノ、モノ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
各R5がC1〜4アルキルであり;
各R7がC1〜4アルキルであり;
R8が水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12が独立して水素、−COOR7でさらに置換されることができるC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、−COOR7、−OR7、−SR5を表し;
R13が水素もしくはハロを表し;そして
R14がハロを表す
式(V)のプテリジンおよびその塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
R1が水素、アミノ、モノ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜
4アルキルオキシC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
各R5がC1〜4アルキルであり;
R8が水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12が独立して水素、−COOR7でさらに置換されることができるC1〜4アルキル、ハロ、−OR7もしくは−SR5を表し;
R13が水素もしくはハロを表し;そして
R14がハロを表す
式(V)のプテリジンおよびその塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
R1が水素もしくはアミノであり;
各R5がC1〜4アルキルであり;
R8が水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12が独立して水素、C1〜4アルキル、−OR7もしくは−SR5を表し;
R13が水素もしくはハロを表し;そして
R14がハロを表す
式(V)のプテリジンおよびその塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
有しそして2〜10個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、1個の三重結合を有するC2〜10アルキニルである。
に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない対イオンを有する塩もまた、例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも80%の立体異性体過剰率(すなわち、最低90%の一方の異性体および最大10%のもう一方の可能な異性体)〜100%の立体異性体過剰率(すなわち、100%の一方の異性体およびもう一方は全くない)を有する化合物もしくは中間体、さらに特に90%〜100%の立体異性体過剰率を有する、なおさらに特に94%〜100%の立体異性体過剰率を有する、そして最も特に97%〜100%の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、同様に、しかしその場合問題になっている混合物のそれぞれ鏡像異性体過剰率およびジアステレオマー過剰率を考慮して理解されるべきである。
ッグは、改変が親化合物に日常的な操作によりもしくはインビボにおいて切断されるように化合物に存在する官能基を改変することにより製造される。例えば、スルフヒドリルを含有する置換基は、内因性酵素によりまたは例えば患者における特定の受容体もしくは位置を標的とする酵素により取り除かれるまで化合物を生物学的に不活性にする担体に連結することができる。
〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基がC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができる、式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物、式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物の亜群のいずれか、またはHCV活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができる、式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物、式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物の亜群のいずれか、またはHCV活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
R1が独立して水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4
アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
R4a、R4b、R5、R6、R7が式(V)の化合物について上記に定義したとおりであり;
R8が水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12が独立して水素、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、−COR6、−COOR7、−OR7、−NR4aR4b、−NR4aSO2R5、−SR5、−SO2R5もしくは−SO2NR4aR4bを表し;
R13が水素もしくはハロを表し;
R14がハロを表し;
ただし、以下の2つの化合物:
−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−4−ピリジニル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−ピリジニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
は除かれる;
式(V)の化合物、式(V)の化合物の亜群のいずれか、またはHCV活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
R1がアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
各R4aおよびR4bが独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R5が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R6が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R7が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R8が水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12が独立して水素、−COOR7でさらに置換されることができるC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、−COR6、−COOR7、−OR7、−NR4aR4b、−NR4aSO2R5、−SR5、−SO2R5もしくは−SO2NR4aR4bを表し;
R13が水素もしくはハロを表し;そして
R14がハロを表す
式(V)の化合物、式(V)の化合物の亜群のいずれか、またはHCV活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
R1がアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
各R4a、R4b、R5、R7が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R8が水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12が独立して水素、C1〜4アルキル、ハロ、−OR7もしくは−SR5を表し;
R13が水素もしくはハロを表し;そして
R14がハロを表す
式(V)の化合物、式(V)の化合物の亜群のいずれか、またはHCV活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
R1がアミノであり;
各R4a、R4b、R5、R7が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R8が水素もしくは窒素保護基であり;
各R11およびR12が独立して水素、C1〜4アルキル、ハロ、−OR7もしくは−SR5を表し;
R13が水素もしくはハロを表し;そして
R14がハロを表す
式(V)の化合物、式(V)の化合物の亜群のいずれか、またはHCV活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
R11が水素であり;そして
R12がC1〜4アルキル、ハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオもしくはトリフルオロメチルである
式(V)の化合物、式(V)の化合物の亜群のいずれか、またはHCV活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
R13およびR14がハロを表す
式(V)の化合物、式(V)の化合物の亜群のいずれか、またはHCV活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
あるいはまた、スキーム2において以下に示されるように、式(V)の化合物は出発物質として対応するピリドピリミジノン誘導体から製造することができ、続いてイミノクロリドにそれらを転化し、そして次に4−アミノピリジンのような適切なアミンで塩素原子を置換する。
ピリジン上に存在することができ、もしくはピリジル基はスキーム5において説明されるように3位でエステルを含有することができる。その場合、ピリジン基が導入された後にエステルを塩基で加水分解してカルボン酸を形成することができる。このカルボン酸は、スキーム2において説明されるようにアミド結合を形成するための当該技術分野において周知である方法により多種多様なアミン基に容易に連結される。利用可能である多種多様なアミンおよびこのアミド形成反応の一般性のために、この方法は本発明の非常に様々な化合物へのアクセスを提供する。
のために、HCVに感染した個体の処理においてそしてこれらの個体の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物はフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用であることができる。本発明の化合物で防ぐかもしくは処置することができる症状、特にHCVならびに黄熱病、デング熱(1〜4型)、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、ウエストナイルウイルスおよびクンジンウイルスのような他の病原性フラビウイルスと関連する症状。HCVと関連する症状には、肝硬変、末期肝疾患およびHCCをもたらす進行性肝線維症、炎症および壊死が包含され;そして他の病原性フラビウイルスでは症状には黄熱病、デング熱、出血熱および脳炎が包含される。
l.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624(引用することにより本明細書に組み込まれる)により記述されるさらなる改変を有する、Lohmann et al.(1999)Science 285:110−113に基づく細胞HCVレプリコン系において試験できることが当業者により理解される。このモデルは、HCVの完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的HCV RNA複製の最も強力なそして効率のよいモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗HCV活性を示す化合物は、哺乳類におけるHCV感染の処置におけるさらなる開発の候補とみなされる。HCVレプリコンモデルにおいて細胞傷害もしくは細胞静止効果を及ぼしそして結果としてHCV RNAもしくは連結レポーター酵素濃度の減少を引き起こすものからHCV機能を特異的に妨げる化合物を区別することは重要であることが理解される。例えばレザズリンのような蛍光性レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞傷害性の評価の分野においてアッセイは既知である。さらに、細胞カウンタースクリーニングは、ホタルルシフェラーゼのような連結レポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために存在する。適切な細胞タイプは、その発現が構成的に活性の遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子での安定なトランスフェクションにより用意することができ、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を除くためにカウンタースクリーニングとして用いることができる。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
本発明において記述する分子は、WO03/097615に記載の方法に従って、特に反応スキーム4により合成することができる。
安定なレプリコン細胞レポーターアッセイ:
本発明の化合物を細胞アッセイにおいてHCV RNA複製の阻害における活性について調べた。アッセイは、本発明の化合物が細胞培養において機能性のHCVレプリコンに対して活性を示すことを明らかにした。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略において、Krieger et al.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624により記述される改変を有するLohmann et
al.(1999)Science vol.285 pp.110−113により記述されるような2シストロン性発現構築物に基づいた。本質的に、方法は下記のとおりであった。
現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を抗ウイルス化合物をスクリーニングするために用いた。
レプリコン細胞を様々な濃度で加える試験およびコントロール化合物の存在下で384ウェルプレートにおいて平板培養した。3日のインキュベーションの後に、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより(標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにPerkin Elmer ViewLuxTm ultraHTSマイクロプレート撮像装置を用いて)HCV複製を測定した。コントロール培養物におけるレプリコン細胞は、あらゆる阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有した。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をHuh−Luc細胞上でモニターし、各試験化合物の用量反応曲線を可能にした。次にEC50値を計算し、この値は検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、もしくはさらに特に遺伝子的に連結されたHCVレプリコンRNAの複製する能力を50%減少するために必要とされる化合物の量を表す。
Claims (18)
- HCVに感染した哺乳類におけるHCV複製を阻害するための薬剤の製造のための式(I):
R1は水素、アミノまたはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキルおよびフェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
Lは−NR8−であり;
R2はHet2を表し、ここで、該Het2は6個の環員を有し、かつ、1個の窒素を含有する芳香族単環式複素環であり、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、−COOR7、−OR7および−SR5から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;
R3は場合により1個または2個のハロで置換されていてもよい、フェニルを表し;
R5はC1〜4アルキルであり;
各R7は独立して水素またはC1〜4アルキルであり;そして
R8は水素またはC1〜10アルコキシカルボニルである]
で表される化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩の使用。 - 請求項5に記載の使用であって、
R1が水素、アミノまたはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキルおよびフェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
R5がC1〜4アルキルであり;
各R7が独立して水素またはC1〜4アルキルであり;
R8が水素またはC1〜10アルコキシカルボニルであり;
R11およびR12が独立して水素、または−COOR 7 でさらに置換されることができるC1〜4アルキルを表し;
R13が水素またはハロを表し;そして
R14がハロを表す、使用。 - 請求項5に記載の使用であって、
R1が水素、アミノまたはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキルおよびフェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
R5がC1〜4アルキルであり;
各R7がC1〜4アルキルであり;
R8が水素またはC1〜10アルコキシカルボニルであり;
R11およびR12が独立して水素、または−COOR 7 でさらに置換されることができるC1〜4アルキルを表し;
R13が水素またはハロを表し;そして
R14がハロを表す、使用。 - 請求項5に記載の使用であって、
R1が水素、アミノまたはモノ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキルおよびフェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
R5がC1〜4アルキルであり;
各R7がC1〜4アルキルであり;
R8が水素またはC1〜10アルコキシカルボニルであり;
R11およびR12が独立して水素、−COOR7でさらに置換されることができるC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、−COOR7、−OR7、−SR5を表し;
R13が水素またはハロを表し;そして
R14がハロを表す、使用。 - 請求項1に記載の使用であって、
R1が水素またはアミノであり;
R5がC1〜4アルキルであり;
各R7がC1〜4アルキルであり;
R8が水素またはC1〜10アルコキシカルボニルであり;
R11およびR12が独立して水素、C1〜4アルキル、−OR7または−SR5を表し;
R13が水素またはハロを表し;そして
R14がハロを表す、使用。 - 請求項1〜3および5〜9のいずれか1項に記載の使用であって、
R8がC1〜10アルコキシカルボニルである、使用。 - 請求項1〜10のいずれか1項において定義されている式(I)、(II)、(III)、(IV)または(V)で表される化合物を有効成分として含んでなる、HCVに感染した哺乳類におけるHCV複製を阻害するための製薬学的製剤。
- 式(V)
R1はアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
R5はC1〜4アルキルであり;
各R7は独立して水素またはC1〜4アルキルであり;
R8は水素またはC1〜10アルコキシカルボニルであり;
R11およびR12は独立して水素、−COOR7でさらに置換されることができるC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、−COOR7、−OR7または−SR5を表し;
R13は水素またはハロを表し;そして
R14はハロを表す]
の化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩。 - 請求項12に記載の化合物であって、
R1がアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、フェニルC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
R5がC1〜4アルキルであり;
各R7が独立して水素またはC1〜4アルキルであり;
R8が水素またはC1〜10アルコキシカルボニルであり;
R11およびR12が独立して水素、C1〜4アルキル、ハロ、−OR7または−SR5を表し;
R13が水素またはハロを表し;そして
R14がハロを表す、化合物。 - 請求項12に記載の化合物であって、
R11が水素であり;そして
R12がC1〜4アルキル、ハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオまたはトリフルオロメチルである、化合物。 - R13およびR14がハロを表す、
請求項12または13に記載の化合物。 - R8がC1〜10アルコキシカルボニルである、請求項12または13に記載の化合物。
- 請求項12〜16のいずれか1項に記載の化合物および少なくとも1種の製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなるHCV複製を阻害するための製薬学的組成物。
- 1種もしくはそれ以上の他の抗HCV薬と請求項12〜16のいずれか1項に記載の化合物との組み合わせ。
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