ES2645950T3 - Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades - Google Patents

Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades Download PDF

Info

Publication number
ES2645950T3
ES2645950T3 ES14738751.8T ES14738751T ES2645950T3 ES 2645950 T3 ES2645950 T3 ES 2645950T3 ES 14738751 T ES14738751 T ES 14738751T ES 2645950 T3 ES2645950 T3 ES 2645950T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14738751.8T
Other languages
English (en)
Inventor
David Craig Mc Gowan
Serge Maria Aloysius Pieters
Stefaan Julien Last
Werner Embrechts
Tim Hugo Maria Jonckers
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland ULC
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland ULC filed Critical Janssen Sciences Ireland ULC
Application granted granted Critical
Publication of ES2645950T3 publication Critical patent/ES2645950T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** y una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde R1 es H, flúor o metilo; R2 es H, halógeno o alquilo C1-3; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ariloxi, heterociclo, halógeno, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo o alcoxi C1-6; o donde R3 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ariloxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, sulfonamida, nitrilo o alcoxi C1-6; R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o arilo opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6; o donde R4 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ariloxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, sulfonamida, nitrilo o alcoxi C1-6.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones vmcas y otras enfermedades
Esta invencion se refiere a derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina, a procesos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas y a su uso en el tratamiento y/o la terapia de enfermedades.
La presente invencion se refiere al uso de derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina, mas espedficamente al uso de derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina en el tratamiento de infecciones vmcas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, el cual implica la modulacion o el agonismo de receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en ingles). Los receptores de tipo Toll son protemas transmembranales primarias que se caracterizan por un dominio extracelular rico en leucina y una extension citoplasmica que contiene una region conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados con patogenos mediante estos TLR que se expresan en la superficie celular de ciertos tipos de celulas inmunitarias. El reconocimiento de patogenos externos activa la produccion de citocinas y aumenta la cantidad de moleculas coestimuladoras en los fagocitos. Esto conlleva la modulacion del comportamiento de los linfocitos T.
La mayona de las especies de mamferos tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo Toll. Se han identificado trece TLR (denominados simplemente TLR1-TLR13) en seres humanos y ratones conjuntamente, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de ellos en otras especies de mamfferos. Sin embargo, los equivalentes de ciertos TLR que se encuentran en los seres humanos no estan presentes en todos los mamferos. Por ejemplo, un gen que codifica una protema analoga a TLR10 en los seres humanos esta presente en ratones, pero al parecer ha sido danado en algun momento del pasado por un retrovirus. Por otro lado, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales esta representado en los seres humanos. Otros marnfferos pueden expresar TLR que no se encuentren en los seres humanos. Otras especies que no sean mairnferos pueden tener TLR distintos a los de los mamfferos, como demuestra el TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de utilizacion de animales de experimentacion como modelos de inmunidad innata humana.
Para consultar artfculos de revision sobre los receptores de tipo Toll, remftase a los siguientes artmulos de revistas: Hoffmann, J.A., Nature, 426, pags. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, pags. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, pags. 512-520, 2004.
Previamente se han descrito compuestos que presentan actividad sobre los receptores de tipo Toll, tales como derivados heterodclicos en el documento W02000/006577, derivados de adenina en los documentos WO98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en el documento WO2009/067081.
En el tratamiento de ciertas infecciones vmcas, se pueden administrar inyecciones regulares de interferon (IFN-alfa), como en el caso del virus de la hepatitis C (VHC). Los inductores de IFN que son moleculas de bajo peso molecular los cuales se pueden administrar por via oral ofrecen las ventajas potenciales de una inmunogenicidad reducida y comodidad de administracion. Por lo tanto, los inductores de IFN novedosos son una nueva clase de farmacos potencialmente eficaces para el tratamiento de infecciones vmcas. Para consultar un ejemplo en la bibliograffa de un inductor de IFN que es una molecula de bajo peso molecular con un efecto antivmco, remftase a De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
El interferon a tambien se administra a los pacientes combinado con otros farmacos en el tratamiento de ciertos tipos de cancer. Los agonistas de TLR 7/8 tambien despiertan interes como adyuvantes de vacunas debido a su capacidad para inducir una respuesta pronunciada de Th1.
Sin embargo, se necesitan con urgencia moduladores de receptores de tipo Toll novedosos que presenten una selectividad preferida y un perfil de seguridad mejorado en comparacion con los compuestos de la tecnica anterior.
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I)
imagen1
(I)
y una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables, donde
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ri es H, fluor o metilo;
R2 es H, halogeno o alquilo C1-3;
R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre ariloxi, heterociclo, halogeno, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, acido carbox^lico, ester carbox^lico, amida carbox^lica, nitrilo o alcoxi C1-6;
R3 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ariloxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, sulfonamida, nitrilo o alcoxi C1-6;
R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o arilo opcionalmente sustituido ademas con alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido ademas con alquilo C1-6;
R4 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ariloxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo Ci-e, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carbox^lica, sulfonamida, nitrilo o alcoxi C1-6.
Los compuestos preferidos son aquellos de formula (I) donde R3 es un grupo CH2-arilo (sustituido o no sustituido), y Ri, R2 y R4 se describen como se ha indicado anteriormente.
En una segunda realizacion, se encuentran los compuestos de formula (I) donde R3 y R4 son ambos grupos CH2- arilo opcionalmente sustituidos ademas como se ha descrito anteriormente, y Ri y R2 son como se han descrito anteriormente.
Otras realizaciones preferidas son aquellas de formula (I) donde Ri es fluor, R2 es hidrogeno, y R3 y R4 se describen como se ha indicado anteriormente.
El compuesto mas preferido es un compuesto de formula (II) que tiene la siguiente estructura qrnmica:
Los compuestos de formula (I) y (II), y sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables presentan actividad como agentes farmaceuticos, en particular como moduladores de la actividad de los receptores de tipo Toll (especialmente TLR7).
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o (II), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables, junto con uno o mas excipientes, diluyentes o portadores farmaceuticamente aceptables.
Ademas, un compuesto de formula (I) o (II), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion, o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I) o (II), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables se pueden utilizar como medicamento.
Otro aspecto de la invencion consiste en que un compuesto de formula (I) o (II), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables, o dicha composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de
o donde
o donde
imagen2
(II)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
formula (I) o (II) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables se pueden utilizar segun corresponda en el tratamiento de cualquier trastorno, el cual implique la modulacion de TLR7.
El termino "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “alquilarilo” se refiere a un hidrocarburo alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono sustituido con un arilo, donde el “arilo” se define como se indica mas adelante.
El termino "alquenilo" se refiere a un alquilo segun se ha definido anteriormente constituido por al menos dos atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbodclico que contiene el numero especificado de atomos de carbono.
El termino "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrogeno) unido mediante un enlace sencillo a oxfgeno como, por ejemplo, un grupo metoxi o un grupo etoxi.
El termino "arilo" se refiere a una estructura anular aromatica que comprende opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O. Dicha estructura anular aromatica puede tener 5, 6 o 7 atomos anulares. En particular, dicha estructura anular aromatica puede tener 5 o 6 atomos anulares.
El termino "ariloxi" se refiere a una estructura anular aromatica. Dicho grupo aromatico esta unido mediante un enlace sencillo a oxfgeno.
El termino "heterociclo" se refiere a moleculas que estan saturadas o parcialmente saturadas e incluye tetrahidrofurano, dioxano u otros eteres dclicos. Los heterociclos que contienen nitrogeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y similares. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas dclicas.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) y (II) incluyen sus sales de adicion de acido y de base. Las sales de adicion de acido adecuadas se forman a partir de acidos que forman sales atoxicas. Las sales de adicion de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atoxicas.
Los compuestos de la invencion tambien pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El termino "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El termino "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invencion de existir en mas de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas solidas, polvos o pelfculas mediante metodos tales como la precipitacion, cristalizacion, liofilizacion, secado por pulverizacion o secado por evaporacion. Se pueden administrar solos o combinados con uno o mas compuestos de la invencion diferentes o combinados con uno o mas farmacos diferentes. En general, se administraran como una formulacion asociados con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invencion. La seleccion del excipiente depende en gran medida de factores tales como la via particular de administracion, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmaceutica.
Los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmaceuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar farmacos por via sistemica. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como el principio activo, mezclandolo de forma mtima con un portador farmaceuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas se encuentran convenientemente en una forma farmaceutica unitaria adecuada, por ejemplo, para la administracion oral, rectal o percutanea. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en una forma farmaceutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados lfquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y comprimidos. Debido a su facil
5
10
15
20
25
30
35
40
45
administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas farmaceuticas unitarias orales mas convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Tambien se incluyen los preparados en forma solida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas Kquidas. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningun efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o puede que sean utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdermico, como una uncion dorsal puntual, como una pomada. Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar por inhalacion o insuflacion mediante metodos y formulaciones empleados en la tecnica para la administracion por esta via. De este modo, en general los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a los pulmones en forma de una solucion, una suspension o un polvo seco.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en formas farmaceuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar facilmente. La expresion "forma farmaceutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado asociada con el portador farmaceutico requerido. Algunos ejemplos de las formas farmaceuticas unitarias de este tipo son los comprimidos (que incluyen los comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables y similares, y multiplos segregados de estos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas seran capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sena de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Podna resultar adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis en intervalos adecuados a lo largo del dfa. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmaceuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmaceutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de formula (I) utilizado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso y el estado ffsico general del paciente particular, asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invencion de ningun modo.
Seccion experimental
Esquema 1. Esquema de reaccion global
imagen3
Los compuestos de tipo A del esquema 1 se pueden funcionalizar con alcoholes utilizando las condiciones de Mitsunobu en un disolvente polar aprotico, por ejemplo, THF. La escision del carbamato de metilo se llevo a cabo en
5
10
15
20
25
30
35
40
condiciones basicas en 1,4-dioxano para formar el intermedio C. El desplazamiento del cloro en C se llevo a cabo con un alcohol y una base (p. ej., NaH) en un disolvente polar aprotico (p. ej., NMP) para formar compuestos del tipo D.
Preparation del intermedio A
imagen4
Se repartio clorhidrato de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol (25.8 g, 135.3 mmol) entre diclorometano y NaHCO3 sat. La capa organica se seco con MgSO4, los solidos se eliminaron por filtration y el disolvente del fitrado se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en metanol (500 mL) junto con 1,3-bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (32.1 g, 156 mmol) y acido acetico (39 mL, 677 mmol), y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Aparecio un precipitado y se continuo agitando durante toda la noche. Se anadio metoxido de sodio (73.1 g, 1353 mmol). Se observo una reaction exotermica y la mezcla de reaction se agito durante toda la noche. El pH de la mezcla se ajusto a pH 5 con acido acetico, el precipitado se aislo por filtracion y se lavo disgregandolo sobre el filtro con agua (2 x 350 mL), acetonitrilo (350 mL) y eter diisopropflico (350 mL). El W-(4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)carbamato de metilo obtenido se seco en la estufa.
Se dispenso W-(4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)carbamato de metilo (25 g, 120 mmol) en 350 mL de acetonitrilo en un matraz de 500 mL de varias bocas dotado de un agitador suspendido (300 rpm) a temperatura ambiente. Se anadio POCl3 (22.1 mL, 238.2 mmol) y despues la mezcla de reaccion se calento hasta 70 oC con agitacion. Se anadio diisopropiletilamina (41.4 mL, 240.2 mmol) gota a gota utilizando una bomba para jeringas con un flujo de 0.2 mL/min.
La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio sobre una solution agitada de acetato de sodio (78.8 g, 961 mmol) en agua (500 mL) a 45 °C. Se evaporaron los componentes organicos, y el flquido remanente se agito y se enfrio en un bano de hielo. El solido formado se aislo por filtracion, se lavo con acetonitrilo y se lavo disgregandolo con eter diisopropflico para obtener el intermedio A, el cual se seco al vatio. LC-MS m/z = 227 (M+H)
Preparacion del intermedio B Metodo 1.
imagen5
A una suspension de A (500 mg, 2.2 mmol), alcohol bencflico (0.28 mL, 2.6 mmol) y trifenilfosfina (0.69 g, 2.6 mmol) en THF anhidro (15 mL) se anadio DIAD (0.64 mL, 3.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentro a presion reducida. El producto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice utilizando un gradiente de heptanos respecto a acetato de etilo; de 100-0 a 90-10. Se recogieron las fracciones del producto y se concentraron a presion reducida. Se lavo
el producto disgregandolo en eter diisoprop^lico, se aislo por filtracion y se seco al vado para obtener B como un solido de color amarillo palido. LC-MS m/z = 317 (M+H)
Metodo 2 con trifenilfosfina unida a una resina.
5
A una suspension de A (700 mg, 3.1 mmol), alcohol bendlico (0.39 mL, 3.7 mmol) y resina unida a trifenilfosfina (2.6 g, 7.7 mmol) en THF anhidro (21 mL) se anadio DIAD (0.90 mL, 4.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtro a traves de Decalite empacada y se lavo con metanol. El filtrado se concentro al vado. Se lavo el producto disgregandolo en eter diisopropflico, se aislo por 10 filtracion y se seco al vado para obtener un solido de color amarillo palido, B. LC-MS m/z = 317 (M+H)
Preparacion del intermedio C
imagen6
15 Se disolvio B (738 mg, 2.3 mmol) en 1,4-dioxano (11 mL) en un tubo de vidrio de 50 mL y se anadio NaOH (5.6 mL, 1 N ac.). La mezcla se calento hasta 60 °C durante 5 h. La mezcla se enfrio y se concentro al vado. El residuo se trato con agua y el precipitado se aislo por filtracion y se seco al vado para obtener C como un solido. El producto se utilizo como tal en el siguiente paso. LC-MS m/z = 259 (M+H)
20 Preparacion de 1 y 2 Metodo 1.
imagen7
25
El intermedio C (240 mg, 0.93 mmol), alcohol n-butflico (3.2 mL, 35 mmol), y HCl 4 N en dioxano (0.46 mL, 1.9 mmol) se introdujeron en un vial de microondas de 7 mL. Se sello el vial y la mezcla se calento en el microondas a 120 °C durante 10 minutos. La mezcla se enfrio y se concentro al vado. El residuo se neutralizo con una solucion sat. de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Se separo la capa organica, se seco (MgSO4), los solidos se 30 eliminaron por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice utilizando un gradiente de diclorometano:metanol de 100:-0 a 95:-5. Se recogieron las mejores fracciones y se concentraron a presion reducida. El producto se lavo disgregandolo en eter diisopropflico, y el solido se aislo por filtracion y se seco al vado para obtener 1 como un solido blanco.
35 Metodo 2.
imagen8
El intermedio C2 (250 mg, 1.1 mmol) y 3-hidroximetil-5-metilisoxazol (0.16 mL, 1.65 mmol) se disolvieron en NMP (3 mL) en un vial de 7 mL. La mezcla se enfrio en un bano de hielo y se anadio NaH (66 mg, 1.65 mmol, dispersion al 5 60% en aceite mineral) en atmosfera de N2, y la mezcla se agito a 0-5 °C durante 30 minutos y despues se dejo
calentar hasta temperatura ambiente y se continuo agitando durante 2 h. A continuation, la mezcla de reaction cruda se purifico mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 10 ^m, 200 g, 5 cm), fase movil: solution de NH4OAc al 0.25% en agua, CH3CN), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vatio. El producto se cristalizo en CH3CN, se aislo por filtration y se seco al vatio para obtener un solido blanco, 2.
10
Tabla 1. Compuestos de formula (I) y sus datos analfticos correspondientes. Los compuestos se prepararon de acuerdo con los metodos descritos en la section experimental.
#
ESTRUCTURA 'H RMN Metodo de LC, tR (min) Masa experimental de LC-MS (M+H)
1
CM (X 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.26 (dc, J=15.02, 7.39 Hz, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.38 Hz, 2 H) 5.39 (s, 2 H) 5.72 (s, 2 H) 6.08 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.48 (d, J=3.08 Hz, 1 H) B, 1.98 297
2
‘H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 2.41 (d, J=0.66 Hz, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 3.57 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 5.82 (s, 2 H) 6.03 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.86 Hz, 1 H) A, 0.69 304
3
°\ XX X ’H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 2.33 - 2.38 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 5.86 (s, 2 H) 6.12 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.40 - 6.47 (m, 1 H) 6.78 (td, J=7.48, 0.66 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.24 (td, J=7.80, 1.80 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.86 Hz, 1 H) B, 1.62 366
#
ESTRUCTURA 'H RMN Metodo de LC, tR (min) Masa experimental de LC-MS (M+H)
4
oXXh, / 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.77 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.12 (dc, J=15.0, 7.4 Hz, 2 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 4.21 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 5.73 6 (s, 2 H), 6.11 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.47 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.69 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.47 - 8.53 (m, 1 H) A, 0.81 298
5
^ii N 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.35 (s, 3 H) 5.37 (s, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 5.84 - 5.90 (m, 3 H) 6.14 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=6.93, 4.95 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=4.18 Hz, 1 H) B, 1.29 337
6
Y^N o^o^nAhz ^=N 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.57 (s, 3 H) 5.45 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 5.85 (s, 2 H) 6.13 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.04, 5.06 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.64 (td, J=7.65, 1.65 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=4.18 Hz, 1 H) B, 1.14 338
7
V^N 0-^nAh2 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.36 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 5.29 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 5.85 (s, 2 H) 5.93 (s, 1 H) 6.12 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=3.08 Hz, 1 H) B, 1.45 397
8
<tt5x 1H RMN (400 MHz, DMSO- cfe) 8 ppm 2.36 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 5.31 (s, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 5.75 - 5.81 (m, 3 H) 6.07 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.25, 4.73 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.90 (dd, J=4.73, 0.99 Hz, 1 H) A, 0.72 367
9
Cp/=\ - ri A^oAAh* 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.23 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 5.32 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 5.77 (s, 2 H) 6.07 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.25, 4.73 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.36, 1.32 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=4.73, 1.21 Hz, 1 H) B, 1.26 367
5
10
15
20
25
#
ESTRUCTURA 'H RMN Metodo de LC, tR (min) Masa experimental de LC-MS (M+H)
10
Njl N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.34 - 2.41 (m, 3 H) 5.49 (s, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 5.88 (s, 2 H) 6.15 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.43 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.63 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=4.73, 0.77 Hz, 1 H) B, 1.28 353
11
\j^N ‘H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.24 (s, 3 H) 5.39 (s, 2 H) 5.43 (s, 2 H) 5.85 (s, 2 H) 6.13 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=6.93, 5.17 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.62 (td, J=7.65, 1.43 Hz, 1 H) 8.40 -8.45 (m, 1 H) B, 1.18 337
Metodos analiticos.
Procedimiento general de LCMS
La medicion por cromatograffa Uquida de alta resolucion (HPLC) se llevo a cabo utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, segun se especifique en los metodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remftase a la tabla de los metodos que se presenta mas adelante).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrometro de masas (MS), el cual estaba configurado con una fuente de iones a presion atmosferica. Un experto en la tecnica sera capaz de fijar los parametros ajustables (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotopico nominal del compuesto (PM). La adquisicion de datos se llevo a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen segun sus tiempos de retencion experimentales (tR) e iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ion molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molecula protonada) y/o [M-H]- (molecula desprotonada). En el caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moleculas con multiples patrones isotopicos (Br, Cl...), el valor indicado es el que se obtiene para la masa isotopica mas baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el metodo utilizado.
En lo sucesivo en la presente, “SQD” significa detector de cuadrupolo unico, “MSD” detector selectivo de masas, “TA” temperatura ambiente, “BEH” hubrido con puente de etilsiloxano/sflice, “DAD” detector de haz de diodos, “HSS” sflice de alta resistencia, “Q-Tof” espectrometros de masas con cuadrupolo de tiempo de vuelo, “CLND”, detector de nitrogeno quimioluminiscente, “ELSD” detector de barrido de luz evaporativo.
Codigos del metodo de LCMS (el flujo se expresa en mL/min; la temperatura de la columna (T col) en °C; el tiempo de analisis en minutos).
Codigo del metodo
Instrumento Columna Fase movil Gradiente Flujo T col Tiempo de analisis
A
Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: BEH C18 (1.7 pm, 2.1*50 mm) A: CH3COONH4 10 mM en 95% de H2O + 5% de CH3CN B: CH3CN Desde un 95% de A hasta un 5% de A en 1.3 min, se mantiene durante 0.7 min cn 0 00 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Codigo del metodo
Instrumento Columna Fase movil Gradiente Flujo T col Tiempo de analisis
B
Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: HSS T3 (1.8 pm, 2.1*100 mm) A: CH3COONH4 10 mM en 95% de H2O + 5% de CH3CN B: CH3CN Desde un 100% de A hasta un 5% de A en 2.10 min, hasta un 0% de A en 0.90 min, hasta un 5% de A en 0.5 min cn 0 00 3.5
Actividad bioloaica de los compuestos de formula (I) y (II)
Descripcion de los ensayos biologicos
Evaluacion de la actividad de TLR7 y TLR8
Se evaluo la capacidad de los compuestos para activar TLR7 y/o TLR8 humano en un ensayo con marcadores celulares utilizando celulas HEK293 transfectadas de forma transitoria con un vector de expresion de TLR7 o TLR8 y un constructo marcador NFKB-luc.
Resumiendo, se cultivaron celulas HEK293 en medio de cultivo (DMEM suplementado con un 10% de FCS y glutamina 2 mM). Para la transfeccion de las celulas en placas de 15 cm, las celulas se desprendieron con tripsina- EDTA, se transfectaron con una mezcla de plasmido TLR8 o CMV-TLR7 (1700 ng), plasmido NFKB-luc (850 ng) y un reactivo de transfeccion, y se incubaron durante 48 h a 37 °C en una atmosfera humidificada con un 5% de CO2. A continuacion, las celulas transfectadas se lavaron en PBS, se desprendieron con tripsina-EDTA y se volvieron a suspender en el medio hasta obtener una densidad de 1.25 x 105 celulas/mL. A continuacion, se dispensaron cuarenta microlitros de celulas en cada pocillo de placas de 384 pocillos, en las que ya habfa 200 nL de compuesto en un 100% de DMSO. Despues de 6 horas de incubacion a 37 °C con un 5% de CO2, se determino la actividad de luciferasa anadiendo 15 pL de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y la lectura se realizo con un generador de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de dosis-respuesta a partir de mediciones realizadas por cuadruplicado. Se determinaron los valores de la concentracion minima eficaz (CME), que se define como la concentracion que induce un efecto que es al menos dos veces superior a la desviacion estandar del ensayo, para cada compuesto.
La toxicidad del compuesto se determino en paralelo utilizando una dilucion en serie similar del compuesto con 40 pL por pocillo de celulas transfectadas con el constructo CMV-TLR7 solo (1.25 x 105 celulas/mL), en placas de 384 pocillos. La viabilidad de las celulas se midio despues de 6 horas de incubacion a 37 °C y con un 5% de CO2 anadiendo 15 pL de ATP lite (Perkin Elmer) por pocillo y realizando la lectura con un generador de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se registraron como CC50.
En paralelo, se utilizo una dilucion en serie similar del compuesto (200 nL de compuesto en un 100% de DMSO) con 40 pL por pocillo de celulas transfectadas con el constructo marcador NFkB-Iuc solo (1.25 x 105 celulas/mL). Despues de seis horas de incubacion a 37 °C con un 5% de CO2, se determino la actividad de luciferasa anadiendo 15 pL de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y la lectura se realizo con un generador de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos de los sistemas celulares de cribado inverso se presentan como CME.
Activacion de elementos promotores de ISRE
Tambien se evaluo el potencial de los compuestos para inducir IFN-I midiendo la activacion de elementos de respuesta estimulados por interferon (ISRE, por sus siglas en ingles) por parte de medios acondicionados de PBMC. El elemento ISRE de secuencia GaAaCTGAAACT es muy sensible al factor de transcripcion STAT1-STAT2-IRF9, que se activa cuando el IFN-I se une a su receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El plasmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE seguidas de la luciferasa de luciernaga ORF. Se establecio una lmea celular HEK293 transfectada de forma estable con pISRE-Luc (HEK-ISREluc) para analizar los medios de cultivo de celulas PBMC acondicionadas.
Resumiendo, se prepararon PBMC a partir de capas leucocitarias de al menos dos donantes utilizando un protocolo estandar de centrifugacion de Ficoll. Las PBMC aisladas se volvieron a suspender en medio RPMI suplementado con un 10% de suero AB humano y se dispensaron 2 x 105 celulas/pocillo en placas de 384 pocillos que conteman los compuestos (70 pL de volumen total). Despues de incubarlas durante toda la noche, se transfirieron 10 pL de sobrenadante a placas de 384 pocillos que conteman 5 x 103 celulas HEK-ISREluc/pocillo en 30 pL (que se habfan colocado en las placas el dfa anterior). Despues de 24 horas de incubacion, se midio la activacion de los elementos
ISRE mediante el analisis de la actividad de luciferasa utilizando 40 pL/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer), la cual se midio con un generador de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad estimuladora de cada compuesto sobre las celulas HEK-ISREluc se indico como un valor de CME, que se define como la concentracion del compuesto aplicada a las PBMC que provoca una actividad de luciferasa de al 5 menos el doble de la desviacion estandar del ensayo. A su vez, la CME indica el grado de activacion del ISRE cuando se transfiere una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se utilizo el interferon a-2a recombinante (Roferon-A) como compuesto de control estandar.
Tabla 2. Actividad de los compuestos de formula (I).
10
Todos los compuestos presentaron una CC50 >24 pM.
#
TLR 7 humano (CME) pM TLR 8 humano (CME) pM HEK-ISRE luc (CME) pM
1
0.6 >25 0.4
2
2.7 >25 0.5
3
0.1 >25 0.03
4
1.4 >25 0.6
5
0.4 >25 0.1
6
3.9 >25 2
7
0.08 >25 0.03
8
0.03 >25 0.01
9
0.07 >25 ND
10
0.5 >25 ND
11
0.6 >25 ND
ND = no disponible. 15

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    R
    HN
    '2
    imagen1
    O R3
    R2
    R4"
    (I)
    y una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables, donde Ri es H, fluor o metilo;
    R2 es H, halogeno o alquilo C1-3;
    R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre ariloxi, heterociclo, halogeno, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, acido carbox^lico, ester carbox^lico, amida carbox^lica, nitrilo o alcoxi C1-6;
    R3 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ariloxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carboxflica, sulfonamida, nitrilo o alcoxi C1-6;
    R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o arilo opcionalmente sustituido ademas con alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido ademas con alquilo C1-6;
    R4 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ariloxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo Ci-e, acido carboxflico, ester carboxflico, amida carbox^lica, sulfonamida, nitrilo o alcoxi C1-6.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R3 es un grupo CH2-arilo (sustituido o no sustituido), y Ri, R2 y R4 se describen como en la reivindicacion 1.
  3. 3. Un compuesto de formula (I), donde R3 y R4 son ambos grupos CH2-arilo opcionalmente sustituidos ademas como se ha descrito en la reivindicacion 1, y donde Ri y R2 son como se han descrito en la reivindicacion 1.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R1 es fluor, R2 es hidrogeno, y R3 y R4 se describen como en la reivindicacion 1.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la siguiente estructura qmmica:
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o (II) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 o 5, junto con uno o mas excipientes, diluyentes o portadores farmaceuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto de formula (I) o (II), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 o 5, o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I)
    o donde
    o donde
    imagen2
    (II)
    o (II), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 6, para su uso como medicamento.
  8. 8. Un compuesto de formula (I) o (II), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de 5 acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 5, o dicha composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I) o (II), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 6, para su uso en el tratamiento de cualquier trastorno el cual implique la modulacion de TLR7.
ES14738751.8T 2013-06-27 2014-06-26 Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades Active ES2645950T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13174108 2013-06-27
EP13174108 2013-06-27
PCT/EP2014/063467 WO2014207082A1 (en) 2013-06-27 2014-06-26 Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2645950T3 true ES2645950T3 (es) 2017-12-11

Family

ID=48692351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14738751.8T Active ES2645950T3 (es) 2013-06-27 2014-06-26 Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10385054B2 (es)
EP (1) EP3030563B1 (es)
JP (2) JP6763769B2 (es)
KR (1) KR102311234B1 (es)
CN (2) CN109369643B (es)
AU (2) AU2014301089B2 (es)
BR (1) BR112015032546B1 (es)
CA (1) CA2913028C (es)
CL (1) CL2015003686A1 (es)
DK (1) DK3030563T3 (es)
EA (2) EA034893B1 (es)
ES (1) ES2645950T3 (es)
HR (1) HRP20171720T1 (es)
HU (1) HUE037125T2 (es)
IL (3) IL242655B (es)
MX (2) MX392130B (es)
MY (1) MY176142A (es)
NO (1) NO3030563T3 (es)
PH (1) PH12015502780A1 (es)
PL (1) PL3030563T3 (es)
PT (1) PT3030563T (es)
SG (2) SG11201510637UA (es)
SI (1) SI3030563T1 (es)
UA (1) UA117590C2 (es)
WO (1) WO2014207082A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101946499B1 (ko) 2011-04-08 2019-02-11 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체
CN109369643B (zh) * 2013-06-27 2021-05-18 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
CN108430515B (zh) 2015-10-29 2021-11-12 诺华股份有限公司 包含toll-样受体激动剂的抗体缀合物
US11045562B2 (en) 2015-12-18 2021-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
CA3003998A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
WO2018002319A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Uc Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
WO2018060317A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
TW202415645A (zh) * 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
KR20220132591A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
EP4097102A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
WO2021154668A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115279765B (zh) 2020-01-27 2024-11-12 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
WO2021154662A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US20230127326A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115151548A (zh) 2020-01-27 2022-10-04 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
KR20220132594A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
KR20220132592A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
CA3170551A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Yong Taik Lim Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
US20230346924A1 (en) 2020-08-04 2023-11-02 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
KR19990044383A (ko) 1996-07-03 1999-06-25 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 신규 퓨린 유도체
ES2273369T3 (es) * 1996-08-28 2007-05-01 Pfizer Inc. Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos.
ES2187814T3 (es) 1996-10-04 2003-06-16 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de pirazolopiridinopiridazinonas y procedimiento para su preparacion.
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
US6329381B1 (en) 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
ATE267175T1 (de) 1998-08-27 2004-06-15 Sumitomo Pharma Pyrimidin derivate
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
CA2323008C (en) 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2003055890A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
AU2003242252A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
TWI349671B (en) 2002-09-27 2011-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine derivative and its use
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
EA200600069A1 (ru) 2003-06-20 2006-08-25 Коли Фармасьютикал Гмбх Низкомолекулярные антагонисты toll-подобных рецепторов (tlr)
ES2342069T4 (es) 2003-09-05 2011-01-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Ligandos de tlr7 para el tratamiento de la hepatitis c.
JPWO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2008-02-14 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソアデニン化合物
TWI392678B (zh) 2004-03-26 2013-04-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
JP5031564B2 (ja) 2004-08-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
KR100915481B1 (ko) 2004-11-09 2009-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노퀴나졸린 화합물
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
EP1888587A1 (en) 2005-05-04 2008-02-20 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
EP1877411B9 (en) * 2005-05-05 2012-08-29 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv
AR054122A1 (es) 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
CN101296907B (zh) 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
WO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20070099941A1 (en) 2005-11-02 2007-05-03 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1970373A1 (en) * 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
JP2009528989A (ja) 2006-02-17 2009-08-13 ファイザー・リミテッド Ｔｌｒ７変調剤としての３−デアザプリン誘導体
US8673929B2 (en) 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
AR064154A1 (es) 2006-12-07 2009-03-18 Piramed Ltd Compuestos inhibidores de fodfoinostida 3- quinasas y composiciones farmaceuticas
EP2121707B1 (en) 2006-12-20 2012-12-05 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Antiviral indoles
ES2552471T3 (es) 2007-02-07 2015-11-30 The Regents Of The University Of California Conjugados de agonistas de TLR sintéticos y usos de los mismos
JP2008222557A (ja) * 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
JP5480637B2 (ja) 2007-03-19 2014-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
AR065784A1 (es) * 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
US9150556B2 (en) 2007-05-22 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone chymase inhibitors
JP5395068B2 (ja) 2007-06-29 2014-01-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド トール様受容体７の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用
US20090176778A1 (en) 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
MX2010002336A (es) 2007-08-28 2010-03-25 Irm Llc Derivados de 2-bifenil-amino-4-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa.
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
AU2008339917B2 (en) 2007-12-24 2013-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indoles as hepatitis C virus inhibitors
EP2259788A4 (en) 2008-02-07 2011-03-16 Univ California TREATMENT OF BLADDER DISEASES WITH A TLR7 ACTIVATOR
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5431321B2 (ja) 2008-06-27 2014-03-05 京セラ株式会社 ユーザインタフェース生成装置
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
JP5913093B2 (ja) 2009-05-21 2016-04-27 アストラゼネカ アクチボラグ 新規ピリミジン誘導体と、癌とさらなる疾患の治療におけるそれらの使用
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US20120232062A1 (en) 2009-10-20 2012-09-13 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
CN102666541B (zh) 2009-10-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
KR101946499B1 (ko) 2011-04-08 2019-02-11 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체
HUE036220T2 (hu) 2011-05-18 2018-06-28 Janssen Sciences Ireland Uc Kinazolin származékok vírusfertõzések és további betegségek kezelésére
EP2776439B1 (en) 2011-11-09 2018-07-04 Janssen Sciences Ireland UC Purine derivatives for the treatment of viral infections
EA039373B1 (ru) 2012-02-08 2022-01-19 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций
IN2014KN02601A (es) 2012-04-24 2015-05-08 Vertex Pharma
CA2874800C (en) 2012-07-13 2021-04-06 Janssen R&D Ireland Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
BR112015002524B1 (pt) 2012-08-10 2021-11-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de alquilpirimidina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
KR102198128B1 (ko) 2012-10-05 2021-01-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가 질환의 치료를 위한 아실아미노피리미딘 유도체
NZ705589A (en) 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
AU2013346793B2 (en) 2012-11-16 2018-03-08 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
KR102225233B1 (ko) 2013-02-21 2021-03-09 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
MX366481B (es) 2013-03-29 2019-07-09 Janssen Sciences Ireland Uc Deaza-purinonas macrociclicas para el tratamiento de infecciones virales.
CN109369643B (zh) * 2013-06-27 2021-05-18 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物
EP3027624B1 (en) 2013-07-30 2018-09-12 Janssen Sciences Ireland UC Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
EP3166938A4 (en) 2014-07-11 2018-01-17 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014301089B2 (en) 2018-10-04
IL264402B (en) 2019-09-26
SG11201510637UA (en) 2016-01-28
JP2020203929A (ja) 2020-12-24
BR112015032546A2 (pt) 2017-07-25
EP3030563B1 (en) 2017-08-09
EA202090258A3 (ru) 2020-07-31
US10781216B2 (en) 2020-09-22
BR112015032546B1 (pt) 2022-05-17
IL258253B (en) 2019-02-28
HRP20171720T1 (hr) 2017-12-29
IL264402A (en) 2019-02-28
EP3030563A1 (en) 2016-06-15
MX2015017671A (es) 2016-03-03
MX361527B (es) 2018-12-07
CN109369643A (zh) 2019-02-22
MY176142A (en) 2020-07-24
US20200002342A1 (en) 2020-01-02
MX392130B (es) 2025-03-21
WO2014207082A1 (en) 2014-12-31
PH12015502780B1 (en) 2016-03-21
IL258253A (en) 2018-05-31
IL242655B (en) 2018-04-30
SG10201803331PA (en) 2018-06-28
AU2018274911B2 (en) 2020-05-14
CN105473592B (zh) 2018-10-26
KR20160026880A (ko) 2016-03-09
US10385054B2 (en) 2019-08-20
EA202090258A2 (ru) 2020-05-31
HK1218116A1 (zh) 2017-02-03
SI3030563T1 (sl) 2017-12-29
CL2015003686A1 (es) 2016-08-19
AU2014301089A1 (en) 2015-12-03
NO3030563T3 (es) 2018-01-06
CA2913028C (en) 2022-03-08
CN109369643B (zh) 2021-05-18
NZ714267A (en) 2021-06-25
EA201690093A1 (ru) 2016-04-29
PT3030563T (pt) 2017-11-15
JP2016526550A (ja) 2016-09-05
JP6763769B2 (ja) 2020-09-30
AU2018274911A1 (en) 2019-01-03
HUE037125T2 (hu) 2018-08-28
DK3030563T3 (da) 2017-11-20
CN105473592A (zh) 2016-04-06
CA2913028A1 (en) 2014-12-31
PH12015502780A1 (en) 2016-03-21
PL3030563T3 (pl) 2018-01-31
US20160168150A1 (en) 2016-06-16
NZ754320A (en) 2021-07-30
UA117590C2 (uk) 2018-08-27
KR102311234B1 (ko) 2021-10-12
EA034893B1 (ru) 2020-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2645950T3 (es) Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
ES2716811T3 (es) Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas
ES2701239T3 (es) Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales
ES2670513T3 (es) Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
ES2655843T3 (es) Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas
ES2663601T3 (es) Derivados de quinazolina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
ES2786569T3 (es) Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
ES2625456T3 (es) Desazapurinonas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas
ES2733361T3 (es) Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
ES2707885T3 (es) Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
ES2616496T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazina para el tratamiento de infecciones víricas
ES2923579T3 (es) Derivados de 2,4-diaminoquinazolina y uso de los mismos en el tratamiento de infecciones víricas, cáncer o alergias
ES2657283T3 (es) Derivados de piridona para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades adicionales
HK40004906B (zh) 用於治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物
HK40004906A (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
EA040150B1 (ru) Способ получения производных пирроло[3,2-d]пиримидина
NZ714267B2 (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
NZ754320B2 (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
HK1218116B (zh) 用於治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物