JP5395068B2 - トール様受容体7の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Description
X1は、−NH−、−O−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、または置換ヘテロシクリレンであり;
Dは、カルボシクリレンまたはヘテロシクリレンであり;
各L1は、独立して、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
各R1は、独立して、−NR4R5であり;
mは1または2であり;
L2は、共有結合、−NH−、−O−、または−S−であり;
R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2R7、−S(O)R7、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から5の整数であり;
ただし、下記の事項を条件とする:
(a)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、(1)4−置換または4,4−二置換ピペリジンまたはピペラジン(2)−NHCH3ではなく;
(b)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンまたは1,4−ピペリジニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、R4もR5も置換アルキル、置換ヘテロシクリル、または置換ベンジルではなく;
(c)X1が−CH2−であり、Dが2,5−ピリジレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、ピロリル、ピペラジル、またはN(CH3)2ではない。)。
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0、1、2、または3である。)。
(a)式IもしくはIIの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
(b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬(hepatoprotectant)、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、医薬品の組合せを提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式IもしくはIIの化合物、または医薬品として許容されるその塩:
X 1 は、−NH−、−O−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、または置換ヘテロシクリレンであり;
Dは、カルボシクリレンまたはヘテロシクリレンであり;
各L 1 は、独立して、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
各R 1 は、独立して、−NR 4 R 5 であり;
mは1または2であり;
L 2 は、共有結合、−NH−、−O−、または−S−であり;
R 2 は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−S(O)OR 7 、−S(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 R 7 、−S(O)R 7 、−S(O) 2 OR 7 、または−S(O) 2 NR 7 R 8 であり;
L 3 は、−NH−、−O−、−S−、−N(R 9 )C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、または共有結合であり;
R 3 は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R 3 、−S(O)R 3 、−S(O) 2 R 3 、−C(O)OR 3 、もしくは−C(O)NR 7 R 8 であり;または
R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R 6 は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R 7 およびR 8 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R 9 は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 10 は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から5の整数であり;
ただし、下記の事項、すなわち:
(a)X 1 が−CH 2 −であり、Dが1,4−フェニレンであり、R 3 −L 3 −がCH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O−またはCH 3 −O−CH 2 CH 2 −Oであり、n=0、m=1である場合、NR 4 R 5 は、(1)4−置換または4,4−二置換ピペリジンまたはピペラジン(2)−NHCH 3 ではなく;
(b)X 1 が−CH 2 −であり、Dが1,4−フェニレンまたは1,4−ピペリジニレンであり、R 3 −L 3 −がCH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O−またはCH 3 −O−CH 2 CH 2 −Oであり、n=0、m=1である場合、R 4 もR 5 も置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換ベンジルではなく;
(c)X 1 が−CH 2 −であり、Dが2,5−ピリジレンであり、R 3 −L 3 −がCH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O−またはCH 3 −O−CH 2 CH 2 −Oであり、n=0、m=1である場合、NR 4 R 5 は、ピロリル、ピペラジル、N(CH 3 ) 2 ではない
ことを条件とする。)。
(項目2)
X 1 が、アルキレンまたは置換アルキレンであり、前記置換アルキレンは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、およびこれらの組合せからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキレンを含む、項目1に記載の化合物。
(項目3)
mが1であり;
Dがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
式IのL 2 −R 1 が−OHであり;
R 1 が−NR 4 R 5 であり;
R 4 およびR 5 が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式完全飽和もしくは部分不飽和環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目1または2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
−L 3 −R 3 が−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルである、項目1から3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
式Iが式Iaによって表される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩
R 1 は、−NR 4 R 5 であり;
R 2 は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−S(O)OR 7 、−S(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 OR 7 、または−S(O) 2 NR 7 R 8 であり;
L 3 は、−NH−、−O−、−S−、−N(R 9 )C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、または共有結合であり;
R 3 は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R 3 、−S(O)R 3 、−S(O) 2 R 3 、−C(O)OR 3 、もしくは−C(O)NR 7 R 8 であり;または
R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R 6 は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R 7 およびR 8 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R 9 は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R 10 は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
(項目6)
R 1 がNR 4 R 5 であり;
R 4 およびR 5 が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式の完全飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリール環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記複素環が、下式からなる群から選択される、項目6に記載の化合物。
R 1 が、NR 4 R 5 であり;
R 4 が、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、または置換カルボシクリルアルキルであり;
R 5 が、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R 3 、−C(O)OR 3 、または−C(O)NR 7 R 8 である、
項目1、2、または5のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R 2 が、H、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−S(O)OR 7 、−S(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 OR 7 、または−S(O) 2 NR 7 R 8 である、
項目1から8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
−L 3 −R 3 が、−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、−O−カルボシクリル、−O−ヘテロシクリル、−O−カルボシクリルアルキル、−O−ヘテロシクリルアルキル、または−O−アルキレン−O−アルキルであり、
R 2 がHである、
項目1から3または5から8のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R 1 がNR 4 R 5 であり、R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目1から7のいずれかに記載の化合物。
R 1 がNR 4 R 5 であり、R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目1から7または10のいずれかに記載の化合物。
R 1 が−NR 4 R 5 であり;
R 2 が、H、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 OR 7 、または−S(O) 2 NR 7 R 8 であり;
L 3 が、−O−であり;
R 3 が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり;
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R 3 、−S(O)R 3 、−S(O) 2 R 3 、−C(O)OR 3 、もしくは−C(O)NR 7 R 8 であり;または
R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する、
項目1、2、または5のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
−L 3 −R 3 が、−OCH 2 CH 2 OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−O−i−ブチル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−OCH 2 −シクロプロピル、−OCH 2 −シクロブチル、−OCH 2 CH 2 −シクロプロピル、−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH、−OCH 2 CF 3 、−OCH 2 CH 2 CF 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 CF 3 、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり、
R 2 がHである、
項目1から3または5のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
R 1 がNR 4 R 5 であり、R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目14に記載の化合物。
R 1 がNR 4 R 5 であり、R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目14に記載の化合物。
−L 3 −R 3 が、−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 2 OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CF 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH、または−OCH 2 −シクロプロピルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
式IIが式IIaによって表される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩
R 1 は、−NR 4 R 5 であり;
R 2 は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R 6 、−C(O)OR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 OR 7 、または−S(O) 2 NR 7 R 8 であり;
L 3 は、−NH−、−O−、−S−、−N(R 9 )C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、または共有結合であり;
R 3 は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R 3 、−S(O)R 3 、−S(O) 2 R 3 、−C(O)OR 3 、もしくは−C(O)NR 7 R 8 であり;または
R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R 6 は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R 7 およびR 8 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R 9 は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R 10 は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0、1、2、または3である。)。
(項目19)
R 1 がNR 4 R 5 であり;
R 4 およびR 5 が、これらが共に結合する窒素と一緒になって置換または非置換複素環を形成し、ただし前記複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4から6員単環式完全飽和もしくは部分不飽和環、またはN、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10から12員縮合二環式完全飽和もしくは部分不飽和環である、
項目18の記載の化合物。
(項目20)
前記複素環が、下式からなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
R 1 が、NR 4 R 5 であり;
R 4 が、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキルであり;
R 5 が、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R 3 、−C(O)OR 3 、または−C(O)NR 7 R 8 である、
項目18に記載の化合物。
(項目22)
R 2 が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルである、
項目18から21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
−L 3 −R 3 が、−O−アルキルまたは−O−アルキレン−O−アルキルである、項目18から22のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
R 1 が、−NR 4 R 5 であり;
R 2 が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクリルアルキル、置換シクリルアルキル、シクリルアルキルアルキル、置換シクリルアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
L 3 が、−O−であり;
R 3 が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであり;
R 4 およびR 5 が、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成する、
項目18に記載の化合物。
(項目25)
L 2 が共有結合であり、R 2 がHまたはハロである、
項目1に記載の化合物。
(項目26)
下式からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル。
式Iaの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル
−L 3 −R 3 が、−OCH 2 CH 2 OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−O−i−ブチル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−OCH 2 −シクロプロピル、−OCH 2 −シクロブチル、−OCH 2 CH 2 −シクロプロピル、−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH、−OCH 2 CF 3 、−OCH 2 CH 2 CF 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 CF 3 、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり;
R 2 がHであり;
nが0であり;
R 1 が−NR 4 R 5 であり、R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式
(項目28)
−L 3 −R 3 が、−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 2 OCH 3 、−OCH 2 CH 2 CF 3 、−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH、または−OCH 2 −シクロプロピルである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
−L 3 −R 3 が−OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 4 およびR 5 は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式からなる群から選択される複素環を形成する、項目27から29のいずれかに記載の化合物。
下式からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル。
項目1から31のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、
医薬品として許容される担体または賦形剤と
を含む、医薬組成物。
(項目33)
少なくとも1種の追加の活性剤をさらに含む、項目32に記載の医薬組成物。
(項目34)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、
項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が:
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される、項目34に記載の医薬組成物。
(項目36)
トール様受容体7を有する細胞を、有効量の、項目1から31のいずれかに記載の化合物または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルに接触させるステップ
を含む、トール様受容体7を作動させる方法。
(項目37)
a)項目1から31のいずれかに記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品。
(項目38)
実質的に本明細書に記述される通りである、新しい化合物。
(項目39)
実質的に本明細書に記述され例示される通りである、項目1から31のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
実質的に本明細書に記述される通りである、新しい医薬組成物または薬品の調製のための使用。
(項目41)
治療用物質としての、項目1から31のいずれかに記載の化合物。
(項目42)
患者のウイルス感染を治療する薬剤を製造するための、項目1から31のいずれかに記載の化合物の使用。
(項目43)
前記薬剤が、少なくとも1種の追加の活性剤をさらに含む、項目42に記載の使用。
(項目44)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、
1種もしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物
からなる群から選択される、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記少なくとも1種の追加の活性剤が、
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される、項目44に記載の使用。
他に指示しない限り、本明細書で使用される以下の用語および文言は、以下の意味を有するものとする。
本発明の文脈において、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が含まれる。
エステル形成基には、(1)ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデートなどのホスホネートエステル形成基、(2)カルボキシルエステル形成基、および(3)スルホネート、スルフェート、およびスルフィネートなどの硫黄エステル形成基が含まれる。
本発明の範囲内には、本明細書に記述される化合物のin vivo代謝生成物も含まれる。そのような生成物は、主に酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などから得ることができる。したがって本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物をもたらすのに十分な時間にわたって哺乳類に接触させるステップを含むプロセスによって生成された、化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射標識された(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより多い)で非経口的に、ラットやマウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に投与し、代謝が生じるよう十分な時間(典型的には約30秒から30時間)そのままにし、その変換生成物を尿、血液、またはその他の生体サンプルから単離することによって、明らかにされる。これらの生成物は、標識されるので容易に単離される(その他は、代謝物中に存続するエピトープを結合することが可能な抗体を使用することによって、単離される。)。代謝物構造は、従来の手法で、例えばMSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、他に生体内で見出されない限り、たとえそれら自体の抗感染活性を持たない場合であっても、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
一実施形態では、本出願は、以下に記述されるような、式IまたはIIによる化合物を提供する。
(a)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、(1)4−置換または4,4−二置換ピペリジンまたはピペラジン(2)−NHCH3ではなく;
(b)X1が−CH2−であり、Dが1,4−フェニレンまたは1,4−ピペリジニレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、R4もR5も、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、または置換ベンジルではなく;
(c)X1が−CH2−であり、Dが2,5−ピリジレンであり、R3−L3−がCH3CH2CH2CH2O−またはCH3−O−CH2CH2−Oであり、n=0、m=1である場合、NR4R5は、ピロリル、ピペラジル、またはN(CH3)2ではない。
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0、1、2、または3である。)。
R1は、−NR4R5であり;
R2は、Hまたはハロであり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)H、−C(O)R3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−C(O)OR3、もしくは−C(O)NR7R8であり;または
R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または、
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、保護基、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。
−L3−R3は、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−Oi−ブチル、−Oc−ブチル、−Oc−ペンチル、−OCH2c−プロピル、−OCH2c−ブチル、−OCH2CH2c−プロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり;
R2はHであり;
nは0であり;
R1は−NR4R5であり、R4およりR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式
本発明の化合物は、通常の実施に従って選択されることになる、従来の担体および賦形剤を用いて配合する。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、および結合剤などを含有することになる。水性製剤は、滅菌形態に調製され、経口投与以外による送達が意図される場合には、一般に等張的になる。全ての製剤は、任意選択で、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているHandbook of Pharmaceutical Excipients (1986年)に記述されるような、賦形剤を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸およびその他の酸化防止剤、EDTAなどのキレート化剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは、約3から約11に及ぶが、通常は約7から10である。
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される1種または複数の化合物と組み合わせてもよい。
a)式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、またはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品を提供する。
本発明の1種または複数の化合物(本明細書では活性成分と呼ぶ。)は、治療がなされる状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所(頬および舌下を含む)、膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下、および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に応じて変えてもよいことが理解されよう。本発明の化合物の利点は、経口により生体内で利用され得るものであり、経口的に投薬することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、その他の活性治療成分または薬剤と組み合わせて使用される。式I、Ia、Ib、II、IIa、III、またはIVの化合物と追加の活性剤との組合せは、ウイルス感染、例えばHBV、HCV、またはHIV感染に罹っている患者を治療するために選択することができる。
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される1種または複数の化合物を含むことができる。
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
a)本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品を提供する。
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤とを、その必要がある患者に同時投与するステップを含む、ウイルス感染を治療しまたは予防するための方法を提供する。
スキーム1
2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(1g、4.78mmol)(1)、α,α’−ジブロモ−m−キシレン(2.52g、9.56mmol)、および無水炭酸カリウム(1.32g、9.56mmol)を、DMF(10mL)中で合わせ、周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチル中0〜10%のメタノールを用い、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分の蒸発により、9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(2)(1.1g、2.80mmol、59%)が得られた。MS:392/394(MH+)。
9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(2)(1g、2.54mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解した。N−ブロモスクシンイミド(1.5g、8.4mmol)を、少量ずつ5分かけて添加した。混合物を、周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、10%のNa2S2O3水溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製の8−ブロモ−9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(3)(約1g)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
粗製の8−ブロモ−9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(3)(約1g)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、ピロリジン(1mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで真空蒸発させた。残留物(4)をメタノール(20mL)に溶解し、50%のKOH水溶液(2mL)を添加した。HPLC分析によって出発材料の完全な消失が示されるまで(約3時間)、混合物を加熱還流した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、濃縮したHCl水溶液(5mL)を添加した。加熱還流を1時間継続し、その後、反応混合物を真空中で蒸発乾固した。固体残留物をメタノールで3×抽出して、塩を分離した。メタノール溶液を真空蒸発し、粗製生成物を、逆相分取HPLC(5〜45%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、6−アミノ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9−(3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジル)−9H−プリン−8−オールが、HCl塩として、黄色がかった固体として得られた(実施例A)(450mg、1.13mmol)。
1H−NMR (DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 9.78 (br, 1H), 7.47−7.33 (m, 4H), 6.54 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.1, 2H), 4.23 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.38−3.00 (m, 4H), 2.05−1.75 (m, 4H). MS: 399 (MH+).
実施例B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、およびNは、これらの実施例のそれぞれにおいてピロリジンの代わりに適切なアミンを用いたこと以外、実施例Aの調製に使用されたものと同様の手順を使用して調製した。
1H−NMR (DMSO) d: 10.08 (s, 1H), 9.85 (br, 1H), 7.55−7.35 (m, 4H), 6.53 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.98−3.89 (m, 2H), 3.66−3.52 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.25−3.02 (m, 4H). MS: 415 (MH+).
(実施例C)
1H−NMR (DMSO) d: 11.6 (br, 2H), 10.75 (s, 1H), 7.59−7.33 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.37−4.28 (m, 4H), 3.60−3.27 (m, 10H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). MS: 428 (MH+).
(実施例D)
1H−NMR (DMSO) d: 10.89 (s, 1H), 9.18 (br, 2H), 7.50−7.32 (m, 4H), 5.58 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (t, J=4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.80−2.74 (m, 2H), 1.10−1.03 (m, 1H), 0.57−0.52 (m, 2H), 0.34−0.30 (m, 2H). MS: 399 (MH+).
(実施例E)
1H−NMR (DMSO) d: 10.85 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40−7.26 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.40 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H). MS: 396 (MH+).
(実施例F)
(実施例G)
1H−NMR (DMSO) d: 11.31 (br, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.60−7.36 (m, 4H), 5.10 (br, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.33 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.98−3.89 (m, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.65−2.50 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS: 443 (MH+).
(実施例H)
1H−NMR (DMSO) d: 9.94 (s, 1H), 7.32−7.15 (m, 4H), 7.01 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.59−6.49 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.55 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS: 447 (MH+).
(実施例I)
1H−NMR (DMSO) d: 11.31 (br, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.63−7.34 (m, 8H), 6.77 (br, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.60−4.52 (m, 6H), 4.26 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H). MS: 447 (MH+).
(実施例J)
1H−NMR (DMSO) d: 10.67 (s, 1H), 10.08 (br, 1H), 7.51−7.34 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.51 (br, 2H), 4.30−4.20 (m, 4H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30−3.20 (m, 2H), 2.87−2.74 (m, 2H), 1.80−1.25 (m, 6H). MS: 413 (MH+).
(実施例K)
1H−NMR (DMSO) d: 10.90 (s, 1H), 10.85 (br, 1H), 7.58−7.34 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.30−4.20 (m, 4H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.30−2.90 (m, 5H), 2.25−1.95 (m, 4H). MS: 431 (MH+).
(実施例L)
1H−NMR (DMSO) d: 11.05 (br, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.53−7.38 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.38−4.29 (m, 4H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.55−3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05−2.90 (m, 2H), 2.20−1.85 (m, 4H). MS: 449 (MH+).
(実施例M)
1H−NMR (DMSO) d: 10.47 (s, 1H), 8.53 (br, 2H), 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8 Hz, 1H) 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.12−7.03 (m, 3H), 6.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.25 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H). MS: 422 (MH+).
(実施例N)
1H NMR (DMSO) d: 2.17−2.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.59 (t, 3H, J= 4.5 Hz), 3.82−4.02 (m, 4H), 4.28 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.90 (s, 2H), 7.35−7.44 (m, 4H), 11.32 (s, 1H). LCMS: C19H24N6O3 + + Hのm/zの実測値: 385.2(操作3.5分の1.61分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例Oの合成)
スキーム2
粗製の8−ブロモ−9−(3−ブロモメチル−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9H−プリン−6−イルアミン(約70mg)を、DMF(2mL)に溶解した。2−ヒドロキシピリジン(100mg)および無水炭酸カリウム(100mg)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル(100mL)で希釈した後、溶液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製生成物(5)は、化合物4を実施例Aに変換するのに使用したものと同様の手順を使用して、1−((3−((6−アミノ−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)フェニル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例O、41mg)に変換された。
1H−NMR (DMSO) d: 10.54 (s, 1H), 7.72 (d, J=7 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.22−7.11 (m, 3H), 6.38 (d, J=9 Hz, 1H), 6.20 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.31 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H). MS: 423 (MH+).
(実施例Pの合成)
スキーム3
6−アミノ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9−(3−ピロリジン−1−メチル−ベンジル)−9H−プリン−8−オール(実施例A)(31mg、0.078mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。無水炭酸カリウム(50mg)を添加した後、塩化p−メトキシベンジル(13.7μL、0.101mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。分取HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)による精製で、6−アミノ−7−(4−メトキシ−ベンジル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−9−(3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジル)−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン(実施例P)(6mg)が、HCl塩として得られた。
1H−NMR (CDCl3) d: 12.54 (br, 1H), 7.85−6.88 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.20 (br, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (br, 2H), 2.25−2.00 (m, 4H). MS: 519 (MH+).
(実施例Qの合成)
スキーム4
1H−NMR (DMSO) d: 9.99 (br, 1H), 7.45−7.32 (m, 4H), 7.08 (br, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.37 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.20 (br, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15−2.85 (m, 4H), 1.92−1.78 (m, 4H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS: 471 (MH+).
実施例R、S、T、U、およびVは、クロロギ酸エチルの代わりにクロロギ酸イソプロピルを使用し、かつ適切な出発材料をこれらの実施例のそれぞれについて利用したこと以外、実施例Qの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
1H−NMR (DMSO) d: 10.65 (br, 1H), 7.55−7.37 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 5.11 (sept, J=6.3Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33−4.25 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.36−3.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08−2.95 (m, 2H), 2.05−1.80 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.3Hz, 6H). MS: 485 (MH+).
(実施例S)
1H−NMR (DMSO) d: 10.95 (br, 1H), 7.59−7.38 (m, 4H), 7.10 (br, 2H), 5.10 (sept, J=6.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33−4.23 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.36−2.87 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 2.25−1.95 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS: 517 (MH+).
(実施例T)
1H NMR (CD3OD) d: 1.43 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.72−1.97 (m, 6H), 2.95 (t, 4H, J= 9.3 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.75 (t, 2H, J = 4.5, 9 Hz), 4.28 (s, 2H), 4.62 (t, 2H, J = 4.5, 9 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.21−5.31 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.66 (s, 1H). LCMS: C25H34N6O5 + + Hのm/zの実測値: 499.2(操作3.5分の2.31分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例U)
1H NMR (CD3OD) d: 1.43 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.0 (s, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.63 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.23−5.31 (m, 1H), 7.46−7.62 (m, 3H), 7.72 (s, 1H). LCMS: C25H35N7O5 + + Hのm/zの実測値: 514.2(操作3.5分の2.09分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例V)
1H NMR (DMSO) d: 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.17 (d, 6H), 1.29−42 (m, 2H), 1.62 (q, 2H, J = 7.5), 1.79−2.02 (m, 4H), 2.91−3.08 (m, 2H), 3.21−3.36 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 6.6), 4.29 (d, 2H, J = 6), 4.89 (s, 2H), 5.06−5.15 (m, 1H), 7.38−7.57 (m, 4H), 10.95 (s, 1H). LCMS: C25H34N6O4 + + Hのm/zの実測値: 483.2(操作3.5分の2.64分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例Wの合成)
スキーム5
2−クロロアデニン(1.53g、9.03mmol)を、それぞれに1−ブタノール(10mL)およびt−BuOK(5mL、THF中1M)が入っている3個のマイクロ波バイアル(10〜20mL)に分けた。各バイアルを、170℃に40分間加熱した。3つの反応混合物を合わせ、溶媒をロータリー式蒸発によって除去し、生成物を、酢酸エチルに溶かした10%メタノールで溶離するフラッシュカラムで精製した。溶媒の蒸発により、1.33g(70%)の2−ブトキシ−9H−プリン−6−アミン(6)がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (DMSO) d: 0.919 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.44 (s, 1H). LCMS: C9H13N5O+ + Hのm/zの実測値: 208.1(操作3.5分の1.34分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
実施例Wは、実施例Aの調製で使用したものと同様の手順を使用して、化合物6から調製した。
1H NMR (DMSO) d: 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.29−1.42 (m, 2H), 1.60 (q, 2H, J = 7.2), 1.77−2.04 (m, 4H), 2.97−3.10 (m, 2H), 3.26−3.37 (m, 2H), 4.12 (t, 2H, J = 7), 4.30 (d, 2H, J = 6), 4.89 (s, 2H), 7.30−7.50 (m, 4H), 10.26 (s, 1H). LCMS: C21H28N6O2 + + Hのm/zの実測値: 397.2(操作3.5分の2.50分), H2O中の勾配が5〜95% CH3CN.
(実施例Xの合成)
スキーム6
実施例D(40mg、0.100mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)、次いで塩化メタンスルホニル(0.012mL、0.154mmol)を順次添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水(1mL)でクエンチ処理し、蒸発乾固した。逆相分取HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、実施例X(23mg)が得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 9.96 (s, 1H), 7.34−7.18 (m, 4H), 6.45 (br, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.24 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.9Hz, 2H), 0.88−0.78 (m, 1H), 0.35−0.29 (m, 2H), 0.04−0.00 (m, 2H). MS: 477 (MH+).
(実施例Yの合成)
スキーム7
実施例A(30mg、0.075mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)、次いでイソチアン酸エチル(0.05mL)を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発乾固した。逆相分取HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、実施例Y(23mg)がHCl塩として、白色固体として得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 10.96 (br, 1H), 8.87 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.57−7.36 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.32−4.25 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36−3.25 (m, 4H), 3.05−2.92 (m, 2H), 2.02−1.80 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: 470 (MH+).
(実施例Zの合成)
スキーム8
実施例D(40mg、0.10mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。エチルクロロホルメート(0.021mL、0.22mmol)を添加した。30分撹拌した後、反応を水で停止させ、真空濃縮した。分取逆相HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mL HCl水溶液)によって精製することにより、実施例Z(17mg)が白色固体として得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 7.32−7.11 (m, 4H), 7.06 (br, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.06−2.97 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.22−1.02 (m, 3H), 0.93−0.81 (m, 1H), 0.38−0.29 (m, 2H), 0.12−0.05 (m, 2H). MS: 543 (MH+)
(実施例AAおよび実施例ABの合成)
スキーム9
実施例D(40mg、0.10mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を添加し、次いでイソシアン酸エチル(0.05mL)を添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発乾固した。逆相分取HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製することにより、実施例AA(4mg)および実施例AB(6.5mg)が白色固体として得られた。
実施例AA:1H−NMR (DMSO) d: 9.93 (s, 1H), 7.30−7.09 (m, 4H), 6.44 (br, 2H), 6.30 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.24 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10−2.94 (m, 4H), 0.96 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.93−0.81 (m, 1H), 0.34−0.25 (m, 2H), 0.08−0.01 (m, 2H). MS: 470 (MH+).
実施例AB:1H−NMR (DMSO) d: 8.88 (m, 1H), 7.30−7.05 (m, 4H), 6.29 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08−2.94 (m, 4H), 1.13 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.90−0.80 (m, 1H), 0.34−0.25 (m, 2H), 0.08−0.01 (m, 2H). MS: 541 (MH+).
(ACの合成)
スキーム10
2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−6−アミン(1)(1.28g、6.12mmol)、δ−ブロモ−m−トルニトリル(1.37g、7.0mmol)、および炭酸カリウム(0.97g、7.0mmol)を、DMF(10mL)中で合わせ、周囲温度で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、3−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(7)(1.0g)が白色固体として得られた。
3−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(7)(1.0g)を、アセトニトリルに懸濁した。N−ブロモスクシンイミド(1.0g)を少量ずつ、10分かけて添加した。1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、10%Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗製の3−((6−アミノ−8−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(8)をメタノール(50mL)に溶解し、50%KOH水溶液(1mL)を添加した。混合物を3時間加熱還流し、次いで真空濃縮した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空乾燥した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:0〜10%MeOH、酢酸エチル中)による精製によって、3−((6−アミノ−8−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(9)(0.45g)が、ピンクがかった固体として得られた。
3−((6−アミノ−8−メトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(9)(50mg)をアセトニトリル(2mL)に溶解した。6NのHCl水溶液(2mL)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をDMF(1mL)に溶解した。炭酸カリウム(100mg)およびヨウ化エチル(0.02mL)を添加し、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。水(20mL)で希釈した後、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空乾燥した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル中0〜10%MeOH)による精製によって、3−((6−アミノ−7−エチル−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロプリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(10)(35mg)が無色のガラスとして得られた。
3−((6−アミノ−7−エチル−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロプリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリル(35mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。トルエンに溶かした1M DIBAL溶液(0.5mL)を添加した。1時間撹拌した後、反応を水でクエンチ処理し、ロッシェル塩の飽和溶液を添加した。30分間激しく撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗製生成物(11)をメタノール(1mL)および酢酸(0.5mL)に溶解した。ピロリジン(0.1mL)を添加し、その後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(100mg)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をHCl水溶液/アセトニトリルに溶解し、分取逆相HPLC(5〜60%アセトニトリル/40mM HCl水溶液)によって精製し、その結果、実施例AC(9mg)がHCl塩として、無色のガラスとして得られた。
1H−NMR (DMSO) d: 10.66 (br, 1H), 7.54−7.29 (m, 4H), 6.74 (br, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.31−4.25 (m, 4H), 3.97 (m, 2H, under the water peak), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.35−3.25 (m, 2H), 3.07−2.95 (m, 2H), 2.05−1.80 (m, 4H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS: 427 (MH+).
(実施例ADの合成)
スキーム11
2−クロロアデニン(1.7g、10.18mmol)をDMF(10mL)に懸濁した懸濁液に、K2CO3(1.4g、10.18mmol)、2−ブロモメチルベンゾニトリル(2g、10.18mmol)を添加した。反応は、80℃で反応させた。反応を完了した後、反応混合物を水で希釈し、次いで沈殿物を収集した。固体を水で洗浄し、次いでエーテルエステルで洗浄した。生成物(12)を高真空中で乾燥した。MS: 285 (MH+).
(化合物13)
n−BuOH(10ml)が入っているフラスコに、NaH(60%、840mg、21mmol)を室温で添加した。反応混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いで化合物12(2.4g、8.4mmol)を添加した。混合物を、120℃で約半時間反応させた。次いで反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物(13)を、DCM/MeOHを溶媒として使用してシリカゲルカラムによって精製した。1H NMR (d6−DMSO) d: 0.90 (t, 3H), 1.33−1.41 (m, 2H), 1.58−1.67 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.52−7.84 (m, 4H), 8.06 (s, 1H); 323 (MH+).
実施例ADは、化合物10の代わりに化合物13を用いたこと以外、実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して、化合物13から調製した。
1H NMR (CD3OD) d: 0.99 (t, 3H), 1.46−1.54 (m, 2H), 1.76−1.1.83 (m, 2H), 2.01−2.11 (m, 2H), 2.15−2.17 (m, 2H), 3.16−3.18 (m, 2H), 3.45−3.47 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.48−7.60 (m, 4H); MS: 411 (MH+).
実施例AE、AF、AG、およびAHは、対応する化合物を作製するために7−Nアルキル化ステップ中に適切なヨウ化物を使用したこと以外、実施例ADの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例AF)
(実施例AG)
(実施例AH)
(実施例AIの合成)
スキーム12
実施例AIは、スキーム12に示されかつ実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。中間体および実施例ACのスペクトルデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3) d: 1.62−1.88 (m, 2H), 2.11−2.45 (m, 4H), 5.14−5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.44−7.65 (m, 4H); MS: 399 (MH+).
(化合物16)
1H NMR (CDCl3) d: 1.52−1.77 (m, 2H), 1.96−2.17 (m, 2H), 2.29−2.38 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.01−5.08 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.32−7.56 (m, 4H); MS: 351 (MH+).
(化合物17)
1H NMR (CDCl3) d: 1.68−1.88 (m, 2H), 3.20−3.37 (m, 4H), 5.00−5.02 (m, 2H), 5.19−5.20 (m, 1H), 7.45−7.68 (m, 4H); MS: 337 (MH+).
(化合物AI)
1H NMR (CD3OD) d: 1.73−2.28 (m, 8H), 2.44−2.48 (m, 2H), 3.15−3.20 (m, 2H), 4.44−4.48 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.25−5.34 (m, 1H), 7.49−7.59 (m, 4H); MS: 395 (MH+).
(実施例AJの合成)
スキーム13
1H NMR (DMSO) d: 1.47−1.56 (m, 2H), 1.64−1.74 (m, 2H), 3.33−3.43 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H); MS: 224 (MH+).
(化合物19)
1H NMR (CDCl3) d: 1.65−1.74 (m, 2H), 1.81−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 7.39−7.68 (m, 5H); MS: 339 (MH+).
(化合物20)
1H NMR (CDCl3) d: 1.70−1.76 (m, 2H), 1.82−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.39−7.63 (m, 4H); MS: 419 (MH+).
(化合物21)
1H NMR (CDCl3) d: 1.70−1.74 (m, 2H), 1.81−1.87 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.37−7.61 (m, 4H); MS: 369 (MH+).
(化合物22)
1H NMR (CD3OD) d: 1.69−1.70 (m. 2H), 1.87−1.91 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.56−7.82 (4H); MS: 355 (MH+).
(実施例AJ)
1H NMR (CD3OD) d: 1.66−1.72(m, 2H), 1.87−1.93 (m, 2H), 2.01−2.04 (m, 2H), 2.15−2.18 (m, 2H), 3.15−3.19 (m, 2H), 3.45−3.49 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.47−7.61 (m, 4H); MS: 413 (MH+).
(実施例AKおよび実施例ALの合成)
スキーム14
1H NMR (CDCl3) d: 3.43 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.47−7.65 (m, 4H); MS: 359 (MH+).
(化合物24)
1H NMR (CD3OD) d: 3.40 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.58−7.62 (m, 2H), 7.84 (s, 1H); MS: 437 (MH+).
(化合物25)
1H NMR (CDCl3) d: 3.41 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.44 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.42−7.61 (m, 3H); MS: 389 (MH+).
(化合物26)
1H NMR (CDCl3) d: 3.41 (s, 3H), 3.72−3.76 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.42−3.47 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.45−7.62 (m, 3H); MS: 385 (MH+).
(実施例AK)
1H NMR (CD3OD) d: 2.02−2.06 (m, 2H), 2.20−2.23 (m, 2H), 3.10−3.16 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.54−3.58 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.52−7.59 (m, 2H), 7.74 (s, 1H); MS: 433 (MH+).
(実施例AL)
1H NMR (CD3OD) d: 2.01−2.03 (m, 2H), 2.15−2.19 (m, 2H), 3.18−3.23 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.44−3.49 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.52−7.58 (m, 2H); MS: 429 (MH+).
(実施例AMの合成)
スキーム15
1H NMR (CD3OD) d: 3.39 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.78−7.87 (m, 2H), 8.01 (s, 1H); MS: 343 (MH+).
(化合物28)
1H NMR (CD3OD) d: 3.39 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.67−7.79 (m, 2H); MS: 421 (MH+).
(化合物29)
1H NMR (CDCl3) d: 3.40 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.46 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H); MS: 385 (MH+).
(実施例AM)
1H NMR (CD3OD) d: 1.97−1.99 (m, 2H), 2.13−2.16 (m, 2H), 3.12−3.17 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.38−3.44(m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H); MS: 429 (MH+).
(実施例ANの合成)
実施例ANは、スキーム16に示されかつ実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して、調製した。中間体および実施例ANのスペクトルデータを以下に列挙する。
1H NMR (CD3OD) d: 3.40 (s. 3H), 3.73 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.72−7.86 (m, 2H), 8.03 (s, 1H); MS: 343 (MH+).
(化合物31)
1H NMR (CDCl3) d: 3.44 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.11 (bs, 2H), 7.21−7.27 (m, 2H), 7.64−7.68 (m, 2H); MS: 421 (MH+).
(化合物32)
1H NMR (CD3OD) d: 2.00−2.12 (m, 2H), 2.13−2.17 (m, 2H), 3.19−3.22 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.42−3.54 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.52−7.56 (m, 2H); MS: 479 (MH+).
(実施例AN)
1H NMR (CD3OD) d: 2.01−2.06 (m, 2H), 2.18−2.20 (m, 2H), 3.18−3.24 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.51−3.55 (m, 2H), 3.76−3.79 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.66−4.69 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.61−7.63 (m, 1H), 7.68−7.72 (m, 1H); MS: 417 (MH+).
実施例AOは、第1のステップで、化合物1をアルキル化するのに1−ブロモ−(3−シアノフェニル)エタンを使用したこと以外、実施例AM(スキーム15)の調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。次いで第1のステップから得られた生成物を、スキーム15に記述される残りのステップにかけることにより、実施例AOが得られた。1−ブロモ−(3−シアノフェニル)エタンは、最初に3−アセチルベンゾニトリルを1−(3−シアノフェニル)−エタノールに還元し、その後、1−ブロモ−(3−シアノフェニル)エタンに変換することによる2段階手順を使用して、合成した。実施例AP、AQ、AR、およびASは、最初のアルキル化ステップで適切な臭化物を使用することにより、実施例AN(スキーム16)の調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。化合物APの場合、還元的アミノ化中に、Na(OAc)3BHの代わりにNa(CN)3BHを使用した。これらの化合物の構造およびスペクトルを、以下に列挙する。
(実施例AP)
(実施例AQ)
(実施例AR)
(実施例AS)
実施例AT、AU、AV、およびAWは、NMPを溶媒として使用しかつブタノールの代わりに種々のアルコールを使用したこと以外、実施例Wの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。実施例ATでは、第1のステップを200℃で実施した。
(実施例AU)
(実施例AV)
(実施例AW)
(実施例AX)
1H NMR (DMSO) d: 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80−2.02 (m, 4H), 2.91−3.04 (m, 2H), 3.20−3.31 (m, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21−4.30 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.00 (br, 2H), 7.30−7.58 (m, 4H), 11.23 (s, 1H); MS:425 (MH+).
実施例AY、AZ、およびBAは、ピロリジリンの代わりに適切なアミンを用いたこと以外、実施例Aの調製で使用したものと同様の手順を使用して調製した。例えば、ピロリジンの代わり、実施例AZではシクロヘキシルメタンアミンを使用した。
(実施例AZ)
(実施例BA)
実施例BBおよびBCは、異なる化合物に対して適切なアミンを使用したこと以外、実施例Wの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例BC)
(実施例BDの合成)
スキーム17
2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミンTFA塩(7.58g)のサンプルを、CH3CN(400mL)に溶解し、23℃で5分間、Cs2CO3(21.1g)で処理した。次いで3−(ブロモメチル)−ベンズアルデヒド(4.27g)を添加した。反応が、LCMSおよびHPLCを使用して終了したと判断されたら、ガラスフリット上で、Na2SO4のプラグを通して濾過した。濾液を濃縮してオレンジ色の固体にした。最小限の、温めた氷AcOH(30mL)を使用して、固体を、80℃の油浴内で撹拌しながら溶解した。H2O(54mL)を、穏やかに撹拌しながらゆっくり添加した。曇りが残っているので、反応を、油浴内で23℃に冷却した。オレンジ色の油は、母液から凝析し始めた。より多くの氷AcOH(5mL)を添加したが、油は、母液に再吸収されなかった。混合物を冷蔵庫内で一晩冷却し、オレンジ色の油を凝固させた。母液をデカント処理して除去し、ほぼ間もなく、白色結晶が成長し始めた。これらの結晶は、濾過を介して捕えられた純度95%の化合物33(約1.5g)であることがわかった。オレンジ色の凝固した油を、シリカゲル上で精製することにより(DCM:MeOH、98:2、定組成溶媒)、純度90%の33(収率は測定せず)が得られた。1H NMR (CDCl3) d: 0.97 (t, 3H), 1.46−1.55 (m, 2H), 1.73−1.81 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 5.18 (d, 4H), 7.47−7.60 (m, 2H), 7.79−7.86 (m, 2H), 9.99 (s, 1H); MS: 356 (MH+).
(実施例BD)
アルデヒド33(90mg)をDMF(1.5mL)に溶かした溶液に、4−フルオロピペリジン塩酸塩(106mg)を添加した。氷AcOH(90μL)およびNaBH(OAc)3(270mg)を導入し、反応を、23℃で1.5時間撹拌した。反応が、LCMSおよびHPLC分析を使用して終了したと判断されたら、12M HCl水溶液(300μL)を添加した。翌日、1.0M HCl水溶液(1.0mL)を添加して、変換を補助した。反応は終了に達したら、反応全体を、C−18逆相HPLCカラム(溶離剤:0.5%w/v HCl水溶液+CH3CN;5/90から100:0)で直接精製し、アミンBD(85.5mg、収率81%)が、凍結乾燥後に黄色のガムとして得られた。1H NMR (DMSO) d: 0.89 (t, 3H), 1.32−1.38 (m, 2H), 1.57−1.63 (m, 2H), 1.90−2.12 (m, 5H), 3.07−3.21 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 4.28−4.32 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.36−7.44 (m, 4H), 10.04 (bs, 1H), 10.28 (s, 1H); MS: 429 (MH+).
実施例BEおよびBFは、異なる実施例ごとに適切なアミンを使用し、かつ実施例BFを作製する還元的アミノ化ステップを80℃で実施したこと以外、実施例BDの調製で使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例BF)
(実施例BGの合成)
スキーム18
水素化ナトリウム(170mg)を、完全に溶解するまで、過剰なイソブタノール(10mL)に添加した。ニトリル12(1.26g)を添加し、混合物を83℃で一晩撹拌した。混合物を、氷HOAc 2mLと共に氷水に注ぎ、5分間撹拌した。EtOAcで抽出し(3×100mL)、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。固体負荷およびDCM/DCM中20%MeOH溶離剤を使用して、4〜40%勾配、10カラム体積で行った、40Gカラム上でのISCO combiflashを使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、イソブチルエーテル34(333mg)が得られた(生成物は、反応順序において先に繰り越されかつ後で除去される、ニトリルの還元からの、対応するエステルとの混合物であった)。MS: 323 (MH+).
実施例BGは、実施例AIの調製に使用したものと同様の手法を使用して、化合物34から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d: 0.91−0.93 (d J=6.6 Hz, 6H); 1.81−2.04 (m, 5H); 3.00 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.98−4.01 (d J=6.6Hz, 2H);4.28−4.31 (d J=6.3Hz, 2H); 4.91 (s, 2H); 7.34−7.45 (m, 3H); 7.51−7.53 (d J=7.2 Hz, 1H) 10.75, (bs, 1H); 10.92 (s, 1H). MS: 397 (MH+).
実施例BHは、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールを第1のステップで使用し、かつ混合物を94℃で2.5時間、密封した試験管内で反応させたこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(実施例BIの合成)
スキーム19
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d: 0.89 (t, 3H), 1.32−1.40 (m, 2H), 1.54−1.64 (m, 6H), 1.75−1.77 (m, 4H), 2.98−3.03 (m, 2H), 3.21−3.26 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.27 (d, 2H), 7.35−7.54 (m, 4H), 10.22 (bs, 1H), 10.71 (S, 1H); MS: 425 (MH+).
実施例BJは、テトラヒドロフラン−3−オールを第1のステップで使用し、かつ反応混合物を94℃で2時間反応させたこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を調製した。
実施例BKは、(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノールを第1のステップで使用し、かつ反応混合物を密封した試験管内で、94℃で2時間反応させたこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例BLは、2,2,3,3−ペンタフルオロプロパノールを第1のステップで使用し、かつ反応混合物を密封した試験管内で95℃で9時間反応させたこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例BMは、シクロペンタノールを第1のステップで使用したこと以外、実施例BGの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例BNは、化合物2を1−メチルピペラジンと直接反応させたこと以外(すなわち、プリン環の8位の臭素化を行わなかった。)、実施例Aの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
同様に、実施例BOは、化合物2をピロリジンと直接反応させたこと以外(プリン環の8位の臭素化は実施しなかった。)、実施例Aの調製で使用したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例BP、BQ、BR、BS、およびBTは、ピロリジンの代わりに、これらの実施例のそれぞれに関して適切なアミンを用いたこと以外、実施例Aの調製で使用したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例BUおよびBVは、ビス(シクロプロピルメチル)アミンまたはシクロプロピルメタンアミンをピロリジンの代わりに使用したこと以外、実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
実施例BWは、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリルを、3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに化合物1をアルキル化するのに使用し、その後、対応する化合物8の類似体を、ヨウ化エチルと反応させることなく加水分解して4−((6−アミノ−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンゾニトリルにし、対応する4−((6−アミノ−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)メチル)ベンズアルデヒドをピロリジンと反応させること以外、実施例ACの調製に使用したものと同様の手順を使用して調製した。
(TLR7レポーターアッセイプロトコル)
A.HEK293アッセイ
1.細胞培養:
ヒトTLR7遺伝子に安定にトランスフェクトしたHEK293細胞およびpNiFty(商標)NF−kB誘発性ルシフェラーゼレポータープラスミドを、Invivogen(San Diego、CA)から得た。DMEM/F12培地、ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン−ストレプトマイシン(Pen−Strep)、Blasticidin、およびZeocineを、Invitrogen(Carlsbad、CA)から得た。HEK293/TLR7/ルシフェラーゼ細胞系は、HEK293/TLR7細胞をpNiFtyプラスミドに安定にトランスフェクトすることによって構成した。細胞を、1×Pen−Strep、10μg/mL Blasticidin、および5μg/mL Zeocinを補った10%熱不活性化FBSを含むDMEM/F12培地で成長させた。
レポーターアッセイでTLR7作動薬のEC50およびEmax値を決定するために、細胞培地中、2×試験濃度の連続希釈化合物20μLを、Corning(Corning、NY)からの白色の透明底部384ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加した。このプレートに、12000HEK293/TLR7/ルシフェラーゼ細胞を含有する細胞培地20μLを、各ウェルに定量吐出した。次いでプレートをインキュベータ(37℃および5%CO2)に置き、2日間インキュベートした。インキュベーション後、予備混合した溶解緩衝液/ルシフェラーゼ基質溶液40μLを、各ウェルに定量吐出した。溶解緩衝液(5×)およびルシフェラーゼ基質は、Promega(Madison、WI)から得られ、これらを2:3(v/v)の比で、使用直前に混合した。室温で10分間インキュベートした後、ルミネセンスシグナルを、VictorLightプレートリーダ(Perkin Elmer、Wellesley、MA)を使用して、サンプル当たりの積分時間を0.1秒として測定した。
アッセイを、本発明の化合物を使用して、ヒト抹消血単核細胞(PMBC)からの24時間でのサイトカイン刺激を決定するために実施した。このアッセイは、8点半対数希釈曲線を用いて二通り実行した。本発明の化合物は、10μM DMSO溶液から希釈した。細胞の上澄みについて、IFNαに関しては直接アッセイを行い、TNFαに関しては1:10希釈で行った。このアッセイは、Bioorg. Med. Chem. Lett. 16、4559、(2006年)に記載されているものと同様の手法で行った。具体的には、低温保存したPBMCを解凍し、96ウェルプレートに、190μL/ウェル細胞培地中、750000細胞/ウェルで播いた。次いでPBMCを、37℃、5%CO2で1時間、インキュベートした。次いで本発明の化合物を、8点半対数希釈滴定で、10μLの細胞培地に添加した。プレートを、37℃および5%CO2で24時間インキュベートし、次いで1200rpmで10分間スピンさせ、その後、上澄みを収集し、−80℃で保存した。サイトカイン分泌について、LuminexおよびUpdateマルチプレックスキットにより、Luminex分析機器を使用して、アッセイを行った。化合物のUFN ECmax値は、化合物が、上述のアッセイ方法を使用して決定した場合に最大のIFNα生成に刺激を与える濃度であった。
Claims (29)
- 式Iaの化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物
R1は、−NR4R5であり;
R2は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8であり;
L3は、−NH−、−O−、−S−、−N(R9)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり;
R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R 4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式
からなる群から選択される複素環を形成し;
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキルであり;または
R7およびR8は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成し;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R10は、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から4の整数である。)。 - R2が、H、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−S(O)OR7、−S(O)NR7R8、−S(O)2OR7、または−S(O)2NR7R8である、
請求項1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。 - −L3−R3が、−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、−O−カルボシクリル、−O−ヘテロシクリル、−O−カルボシクリルアルキル、−O−ヘテロシクリルアルキル、または−O−アルキレン−O−アルキルであり、
R2がHである、
請求項1または2に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。 - R1が−NR4R5であり;
R2が、H、−C(O)OR6、または−C(O)NR7R 8 であり;
L3が、−O−であり;
R3が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである、
請求項1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。 - R 6 は、アルキルであり;
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、H、またはアルキルであり;
R 10 は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルであり;
nは、0から1の整数である、
請求項6に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。 - −L3−R3が、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−O−i−ブチル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−OCH2−シクロプロピル、−OCH2−シクロブチル、−OCH2CH2−シクロプロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり、
R2がHである、
請求項1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。 - −L3−R3が、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、または−OCH2−シクロプロピルである、請求項10に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物であって、
−L3−R3が、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH2CH2CH3、−O−i−ブチル、−O−シクロブチル、−O−シクロペンチル、−OCH2−シクロプロピル、−OCH2−シクロブチル、−OCH2CH2−シクロプロピル、−OCH2CH2CH2CH2OH、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CF3、または(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシであり;
R2がHであり;
nが0であり;
R1が−NR4R5であり、R4およびR5は、これらが共に結合する窒素と一緒になって、下式
化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。 - −L3−R3が、−OCH2CH2CH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2CH2CH2OH、または−OCH2−シクロプロピルである、請求項13に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。
- −L3−R3が−OCH2CH2CH2CH3である、請求項14に記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物。
- 請求項1から17のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物と、
医薬品として許容される担体または賦形剤と
を含む、医薬組成物。 - 患者のウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、請求項1から17のいずれかに記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1種の追加の活性剤をさらに含む、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の活性剤が、1種もしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項20に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1種の追加の活性剤が:
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬;
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。 - 有効量の、請求項1から17のいずれかに記載の化合物または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を含む、トール様受容体7を作動させるための組成物。
- a)請求項1から17のいずれかに記載の化合物、または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を含む、第1の医薬組成物と、
b)インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性剤を含む、第2の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品。 - 治療用物質として使用するための組成物であって、請求項1から17のいずれかに記載の化合物または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を含む、組成物。
- 患者のウイルス感染を治療する薬剤を製造するための、請求項1から17のいずれかに記載の化合物または医薬品として許容されるその塩および/もしくは溶媒和物の使用。
- 前記薬剤が、少なくとも1種の追加の活性剤をさらに含む、請求項26に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の追加の活性剤が、
1種もしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、薬物動態増強剤、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはこれらの混合物
からなる群から選択される、請求項27に記載の使用。 - 前記少なくとも1種の追加の活性剤が、
(1)ペグ化rIFN−α 2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α 2a(Pegasys)、rIFN−α 2b(Intron A)、rIFN−α 2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFNα−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ−1(PEG化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体;
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS3プロテアーゼ阻害薬;
(4)セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害薬;
(5)IDN−6556、ME 3738、LB−84451、シリビリン、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護薬;
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬;
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(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害薬;
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7作動薬;
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害薬;
(11)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害薬;
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態増強剤と;
(13)チモシンα 1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、HCVを治療するためのその他の薬物
からなる群から選択される、請求項28に記載の使用。
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