JP2023512206A - トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

下記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）：【化１】TIFF2023512206000117.tif58161で表される化合物は、トール様受容体７（ＴＬＲ７）のアゴニストとして有用である。そのような化合物は、特に抗がん免疫療法剤と併用してがん治療に、またはワクチンアジュバントとして使用され得る。【選択図】なし

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０２０年７月２９日に提出された米国仮出願シリアル番号第６３／０５８２３０号、および２０２０年１月２７日に提出された米国仮出願シリアル番号第６２／９６６１４４号の利益を主張し；それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、トール様受容体７（「ＴＬＲ７」）アゴニストおよびその複合体、ならびに調製方法、並びにそのようなアゴニストおよびその複合体の使用に関する。

トール様受容体（「ＴＬＲｓ」）は、特定の種類の病原体に保存される小分子モチーフである病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰｓ」）を認識する受容体である。ＴＬＲは、細胞の表面上または細胞内のいずれかに存在し得る。同種のＰＡＭＰの結合によるＴＬＲの活性化は、宿主内の関連病原体の存在－すなわち感染を伝え、宿主の免疫系を刺激して感染と闘わせる。ヒトには１０のＴＬＲｓがあり、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３などと名付けられている。

アゴニストによるＴＬＲの活性化－ＴＬＲ７のものが最も研究されている－は、実際の病原体感染以外の様々な病態の治療において、免疫応答を全体的に刺激することにより、ワクチンおよび免疫療法剤の作用に対して良い効果を及ぼし得る。それゆえ、ワクチンアジュバントとしての、またはがん免疫療法におけるエンハンサーとしてのＴＬＲ７アゴニストの使用に大きな関心がある。例えば、Ｖａｓｉｌａｋｏｓ ａｎｄ Ｔｏｍａｉ ２０１３，Ｓａｔｏ－Ｋａｎｅｋｏ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｓｍｉｔｓ ｅｔ ａｌ．２００８，およびＯｔａ ｅｔ ａｌ．２０１９を参照されたい。

ＴＬＲ７は、エンドソームの膜上に位置する細胞内受容体であり、一本鎖ＲＮＡウイルスと関連するＰＡＭＰsを認識する。その活性化は、ＩＦＮαおよびＩＦＮβなどのＩ型インターフェロンの分泌を誘導する（Ｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．２００４）。ＴＬＲ７には２つの結合部位があり、一つは一本鎖ＲＮＡリガンド（Ｂｅｒｇｈｏｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２００７）との、一つはグアノシンなどの小分子（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１６）との結合部位である。

ＴＬＲ７は、グアノシン様合成アゴニスト、例えば１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン骨格を基にしているイミキモド、レシキモド、およびガーディキモド（gardiquimod）などに結合し、活性化されることがある。小分子ＴＬＲ７アゴニストのレビューについてはＣｏｒｔｅｚ ａｎｄ Ｖａ ２０１８を参照されたい。

ベサトリモドが挙げられるように、プテリジノン分子骨格を基にする合成ＴＬＲ７アゴニストもまた既知である（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．２０１５）。

プリン様骨格を基にする他の合成ＴＬＲ７アゴニストは開示されており、しばしば下記の一般式（Ａ）：

［式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、構造的な可変要素であり、Ｒ”は一般に非置換または置換された芳香またはヘテロ芳香環を含む］で示される。

プリン様骨格を有する生物活性分子および線維症、炎症性疾患、がん、または病原性感染などの病態の治療におけるその使用の開示には：Ａｋｉｎｂｏｂｕｙｉ ｅｔ ａｌ．２０１５および２０１６；Ｂａｒｂｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４；Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１６、２０１７ａ、および２０１７ｂ；Ｇｒａｕｐｅ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｈｅ ｅｔ ａｌ．２０１９ａおよび２０１９ｂ；Ｈｏｌｌｄａｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．２００９ａおよび２０１２；Ｐｏｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１９ａおよび２０１９ｂ；Ｐｒｙｄｅ ２０１０；ならびにＹｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１９が挙げられる。

基Ｒ”は、ピリジルであり得る：Ｂｏｎｆａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．２０１５ａおよび２０１５ｂ；Ｈａｌｃｏｍｂ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．２０００；Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．２００２、２００４、２００６、２００９ａ、２００９ｂ、２０１１、および２０１２；Ｋａｓｉｂｈａｔｌａ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｋｏｇａ－Ｙａｍａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．２０１３；Ｍｕｓｍｕｃａ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｎａｋａｍｕｒａ ２０１２；Ｏｇｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００７；ならびにＹｕ ｅｔ ａｌ．２０１３。

式（Ａ）の６，５縮合環系－ピリミジン６員環とイミダゾール５員環が縮合した－が改変された関連分子の開示がある。（ａ）Ｄｅｌｌａｒｉａ ｅｔ ａｌ．２００７、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１０および２０１２、ならびにＰｉｌａｔｔｅ ｅｔ ａｌ．２０１７は、ピリミジン環がピリジン環に置換された化合物を開示する。（ｂ）Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｃｏｅ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｐｏｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．２０２０ａおよび２０２０ｂ、ならびにＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１８は、イミダゾール環がピラゾール環に置換された化合物を開示する。（ｃ）Ｃｏｒｔｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１７および２０１８；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１８；ならびにＭｃＧｏｗａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６ａ、２０１６ｂ、および２０１７は、イミダゾール環がピロール環に置換された化合物を開示する。

Ｂｏｎｆａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．２０１５ｂおよび２０１６ならびにＰｕｒａｎｄａｒｅ ｅｔ ａｌ．２０１９は、プリン部分の２つの環が大環状分子により架橋されたＴＬＲ７モジュレーターを開示する。

ＴＬＲ７アゴニストは、パートナー分子に結合されることがあり、それは、例えば、リン脂質、ポリ（エチレングリコール）（「ＰＥＧ」）、抗体、または別のＴＬＲ（一般にＴＬＲ２）であり得る。代表的な開示には：Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１３、２０１５、および２０１６、Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００９および２０１１、Ｃｏｒｔｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｇａｄｄ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｌｉｏｕｘ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｍａｊ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｖｅｒｎｅｊｏｕｌ ｅｔ ａｌ．２０１４、ならびにＺｕｒａｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１２が挙げられる。主な結合部位は、式（Ａ）のＲ”基である。

Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１５は、ＴＬＲ７アゴニストの送達のためのカチオン性脂質ビークルの使用を開示する。

レシキモドなどのいくつかのＴＬＲ７アゴニストは、ＴＬＲ７/ＴＬＲ８デュアルアゴニストである。例えば、Ｂｅｅｓｕ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｅｍｂｒｅｃｈｔｓ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｌｉｏｕｘ ｅｔ ａｌ．２０１６、およびＶｅｒｎｅｊｏｕｌ ｅｔ ａｌ．２０１４を参照されたい。

筆頭著者または発明者および発行年により本明細書に引用される文書についての完全な引用が、本明細書の末尾に記載される。

本明細書は、１Ｈ－ピラゾロ［４，３ｄ］ピリミジン芳香族系を有する、ＴＬＲ７アゴニストとしての活性がある化合物に関する。

一つの態様において、下記の式（Ｉ）または（ＩＩ）：

［式中、
各Ｘは、独立してＮまたはＣＲ^２であり；
Ｗは、Ｒ^３または

であり；
Ｒ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、
（Ｃ_１－Ｃ_８アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、
（Ｃ_１－Ｃ_８アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
（Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）ＯＨ、
（Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（５－６員ヘテロアリール）、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１フェニル、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＣＦ_３、
（Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
または
（Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）ＮＲ^ｘＲ^ｙ
であり；
各Ｒ^２は、独立してＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、
Ｓ（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、
Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、または［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１ＮＲ^ｘＲ^ｙであり；
Ｒ^３は、ＮＨ_２、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）_２、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_４－Ｃ_１０ビシクロアルキル）、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
Ｎ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）_２、
Ｎ［Ｃ_１－Ｃ_３アルキル］Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、
ＮＨ（ＳＯ_２)（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
ＮＨ（ＳＯ_２)（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、
ＮＨ（ＳＯ_２)（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_４－Ｃ_１０ビシクロアルキル）、
ＮＨ（ＳＯ_２)（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、
５員のヘテロ芳香族部分、または
下記の構造：

を有する部分であり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、
ハロ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、フェニル、
ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、５もしくは６員ヘテロアリール、

であり；
Ｒ^６は、ＮＨ_２、
（ＮＨ）_０－１（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）_２、
（ＮＨ）_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、
（ＮＨ）_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_４－Ｃ_１０ビシクロアルキル）、
（ＮＨ）_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
Ｎ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）_２、
または
下記の構造：

を有する部分であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して
Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、
Ｃ_２－Ｃ_４アルキレン、
Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、
であるか、あるいはＲ^７およびＲ^８は、それらに結合している炭素と結合して３から７員のシクロアルキル部分を形成し；
Ｒ^ＸおよびＲ^ｙは、独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいはＲ^ＸおよびＲ^ｙは、それらに結合している窒素と結合して３から７員のヘテロ環を形成し；
ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８において、
アルキル部分、アルカンジイル部分、シクロアルキル部分、または下記の式：

で示される部分は、
ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）
から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく；
アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、または下記の式：

で示される部分は、
Ｏ、ＳＯ_２、ＣＦ_２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＣＦ_３、
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、
または
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）
に置換されるＣＨ_２基を有してもよい］
で示される構造を有する化合物が提供される。

本明細書に開示される化合物は、ＴＬＲ７アゴニストとしての活性を有し、いくつかは、目的とする作用の標的組織または臓器への標的化送達のための抗体に結合されることがある。それらはＰＥＧ化され、その医薬特性が調節されることもある。

本明細書に開示される化合物、またはその複合体あるいはそのＰＥＧ化誘導体は、免疫系の活性化による治療に適している病態を患う患者に対して、治療的有効量の、そのような化合物またはその複合体あるいはそのＰＥＧ化誘導体を、特にワクチンまたはがん免疫療法剤と併用して投与することによって、そのような患者を治療するのに使用され得る。

化合物
一つの態様において、Ｗは、Ｒ^３である。

一つの態様において、式（Ｉ）中、下記の部分：

は、

である。

一つの態様において、式（ＩＩ）中、下記の部分：

は、

である。

一つの態様において、本開示の化合物は、下記の式（Ｉａ）で示され、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８は、式（Ｉ）について定義される通りである：

もう一つの態様において、本開示の化合物は、下記の式（ＩＩａ）で示され、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８は、式（ＩＩ）について定義される通りである：

一つの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８のそれぞれは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。そのような場合には、Ｒ^７およびＲ^８は、同じＣ_１－Ｃ_４アルキルであり得るが、必ずしもそうではない。

もう一つの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８は、両方ともＭｅである。

もう一つの実施形態において、

は、

である。

もう一つの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８は、それらに結合している炭素と結合して３から７員のシクロアルキル部分を形成する。適宜、そのようなシクロアルキル部分は、Ｏに置換されるＣＨ_２基を有してもよく；好ましくは、

が、

であるように、オキセタニル環を形成する。

適当な基Ｒ^１の例には：

が挙げられる。

Ｒ^２は、好ましくはＯＭｅ、Ｏ（シクロプロピル）、またはＯＣＨＦ_２、より好ましくはＯＭｅである。

一つの態様において、Ｒ^５は、Ｈである。

一つの態様において、下記の式（Ｉａ）または（ＩＩａ）：

［式中、
Ｒ^１は、

であり；

は、

である］
で示される化合物が提供される。

もう一つの態様において、下記の式（Ｉ’）または（ＩＩ’）：

［式中、
各Ｘは、独立してＮまたはＣＲ^２であり；
Ｒ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、
（Ｃ_１－Ｃ_８アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、
（Ｃ_１－Ｃ_８アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
（Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）ＯＨ、
（Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（５－６員ヘテロアリール）、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１フェニル、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＣＦ_３、
（Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
または
（Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）ＮＲ^ｘＲ^ｙ
であり；
各Ｒ^２は、独立してＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、
Ｓ（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、
Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、または［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１ＮＲ^ｘＲ^ｙであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、
ハロ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、フェニル、
ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、５もしくは６員ヘテロアリール、

であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して
Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、
Ｃ_２－Ｃ_４アルキレン、
Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、
であるか、あるいはＲ^７およびＲ^８は、それらに結合している炭素と結合して３から７員のシクロアルキル部分を形成し；
Ｒ^ＸおよびＲ^ｙは、独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいはＲ^ＸおよびＲ^ｙは、それらに結合している窒素と結合して３から７員のヘテロ環を形成し；
ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８において、
アルキル部分、アルカンジイル部分、シクロアルキル部分、または下記の式：

で示される部分は、
ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、
（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）
から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく；
アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、または下記の式：

で示される部分は、
Ｏ、ＳＯ_２、ＣＦ_２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＣＦ_３、
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、
または
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）
に置換されるＣＨ_２基を有してもよい］
で示される構造を有する化合物が提供される。

もう一つの態様において、下記の式（Ｉａ’）：

［式中、
Ｒ^１は、

であり、

は、

である］
で示される構造を有する化合物が提供される。

本明細書に開示される化合物の具体例を以下の表Ａに示す。表は、以下に提供される手順を通じて割り出された、生物学的活性：ヒトＴＬＲ７アゴニズム（レポーター）アッセイおよび／またはヒト全血におけるＣＤ６９遺伝子の誘導に関するデータも提供する。最も右の列に情報解析データ（マススペクトル、ＨＰＬＣ保持時間、およびＮＭＲ）を記載する。一つの実施形態において、本開示の化合物は、（ａ）１，０００ｎＭ未満のヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）レポーターアッセイＥＣ_５０値および（ｂ）１，０００ｎＭ未満のヒト全血（ｈＷＢ）ＣＤ６９誘導ＥＣ_５０値を有する。（アッセイが複数回行われた場合、報告される値は平均値である。）

医薬組成物および投与
もう一つの態様において、薬学的に許容される担体または添加剤とともに製剤化される、本明細書に開示されるような化合物、またはその複合体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、一つ以上の追加の薬学的活性成分、例えば生物学的製剤または小分子薬剤などを適宜含んでもよい。医薬組成物は、別の治療剤、特に抗がん剤との併用療法で投与され得る。

医薬組成物は、一つ以上の添加剤を含むことがある。使用されることがある添加剤には、担体、界面活性剤、増粘または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、風味剤、コーティング、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、防腐剤、等張化剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。適当な添加剤の選択および使用は、Gennaro編，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第２０版（Lippincott Williams ＆ Wilkins 2003）に記載されている。

好ましくは、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または上皮投与（例えば、注射または注入による）に適する。投与経路に応じて、活性化合物は、物質でコーティングされ、化合物を不活化することがある酸および他の自然条件の作用から保護されることがある。「非経口投与」という語句は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、例として、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射ならびに注入が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、局所、上皮または粘膜投与経路などの非非経口経路（non-parenteral route）で、例えば、鼻腔内、経口的、経膣的、経直腸的、舌下または局所的に投与され得る。

医薬組成物は、滅菌水溶液または滅菌水分散液の形であり得る。それらは、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度を達成するのに適当な他の秩序構造中で製剤化されることもある。組成物は、投与前に水で再調製する凍結乾燥物の形でも提供され得る。

担体物質と結合して単一剤形を生成し得る活性成分の量は、治療を受ける患者および特定の投与方法によって異なり、一般的には治療効果をもたらす組成物の量であろう。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分の約０．０１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約０．１パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは、薬学的に許容される担体との併用で活性成分の約１パーセントから約３０パーセントに及ぶであろう。

投与計画は、治療反応を提供するように調整される。例えば、単回のボーラス投与を行ってもよく、用量をいくつかに分けて時間をかけて投与してもよく、状況の緊急性に応じて比例的に用量を増減させてもよい。投与の簡便性および用量の均一性にとって、用量単位形態で非経口組成物を製剤化することは特に有利である。「用量単位形態」は、治療を受ける患者に対する単一の用量として適当な、物理的に別々の単位を指し；各単位には、望ましい治療反応をもたらすように計算された、予め決められた量の活性化合物が、必要な医薬担体とともに含まれる。

用量は、宿主の体重に対して、約０.０００１から１００ｍｇ/ｋｇ、より一般的には０．０１から５ｍｇ/ｋｇに及ぶ。例えば、用量は、０．３ｍｇ/ｋｇ体重、１ｍｇ/ｋｇ体重、３ｍｇ/ｋｇ体重、５ｍｇ/ｋｇ体重または１０ｍｇ/ｋｇ体重であってもよく、１－１０ｍｇ/ｋｇ、あるいは０．１から５ｍｇ/ｋｇの範囲内であってもよい。代表的な治療レジメンは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１か月に１回、３か月に１回、または３から６か月に１回の投与である。好ましい投与計画には、以下の投薬スケジュール：（ｉ）４週間ごとに６用量を投与し、次に３か月ごとに投与；（ｉｉ）３週間ごとに投与；（ｉｉｉ）３ｍｇ/ｋｇ体重で１回投与し、続いて１ｍｇ/ｋｇ体重で３週間ごとに投与のうちの一つを用いて、１ｍｇ/ｋｇ体重または３ｍｇ/ｋｇ体重で静脈内投与する方法が挙げられる。いくつかの方法において、用量は、約１－１０００μｇ/ｍＬの、いくつかの方法においては約２５－３００μｇ/ｍＬの血漿中抗体濃度を達成するように調整される。

本発明の化合物の「治療有効量」は、好ましくは、疾患の症状の重症度の減少、疾患の無症状期間の回数および持続期間の上昇、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは身体障害の予防をもたらす。例えば、がんを有する患者の治療については、「治療有効量」は、治療を受けていない患者と比較して、好ましくは少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらに好ましくは少なくとも約60%、さらに好ましくは少なくとも約80%、腫瘍増殖を阻害する。治療有効量の治療化合物は、腫瘍の大きさを減少させるか、そうでなければ、患者における症状を寛解させることがあり、患者は、一般にはヒトであるが、別の哺乳動物であってもよい。２つ以上の治療剤が併用療法で投与される場合、「治療有効量」は、個々の薬剤としてではなく、全体としての組み合わせの有効性をいう。

医薬組成物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムなどの放出制御または徐放性製剤であり得る。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などが使用され得る。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R. Robinson編，Marcel Dekker社，ニューヨーク，1978を参照されたい。

治療組成物は、（１）無針皮下注射器具；（２）マイクロ注入ポンプ；（３）経皮デバイス；（４）注入デバイス；および（５）浸透圧装置などの医療機器を用いて投与され得る。

ある実施形態において、医薬組成物は、インビボにおいて適切な分布を確保するように製剤化されることがある。例えば、本発明の治療化合物が血液脳関門を通過することを確実にするために、それらはリポソーム中で製剤化されることがあり、リポソームは、標的化部分をさらに含み、特定の細胞または臓器への選択的輸送を増強することがある。

産業上の利用可能性および用途
本明細書に開示されるＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＴＬＲ７の活性化により寛解し得る疾患または病態の治療のために使用され得る。

一つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、抗がん免疫療法剤－別名を免疫抗がん剤という－と組み合わせて使用される。抗がん免疫療法剤は、がん細胞を攻撃し、破壊する体の免疫系を刺激することにより、特にＴ細胞の活性化を介して効果を発揮する。免疫系には、それによる正当な標的細胞への攻撃、およびそれによる健康で正常な細胞への攻撃の抑止のバランスの維持を助ける、多数のチェックポイント（調節）分子がある。いくつかは刺激因子（上方調節因子）であり、それらの関与はＴ細胞活性化を促進し、免疫応答を増強するということを意味する。他は阻害因子（下方制御因子またはブレーキ）であり、それらの関与はＴ細胞活性化を阻害し、免疫応答を弱めるということを意味する。アゴニスト免疫療法剤の、刺激性チェックポイント分子への結合は、後者の活性化およびがん細胞に対する免疫応答の増強をもたらし得る。交換的に、アンタゴニスト免疫療法剤の、抑制性チェックポイント分子への結合は、後者による免疫系の下方制御を防ぎ、がん細胞に対する活発な応答の維持を助け得る。刺激性チェックポイント分子の例は、B7－1、B7－2、CD28、4－1BB （CD137）、4－1BBL、ICOS、CD40、ICOS－L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、ＤＲ３およびCD28Hである。抑制性チェックポイント分子の例は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、PD－L2、LAG－3、TIM－3、ガレクチン９、CEACAM－1、BTLA、CD69、ガレクチン－1、CD113、ＧＰＲ５６、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、ＬＡＩＲ１、TIM－1、CD96およびTIM－4である。

どちらの抗がん免疫療法剤の作用機序においても、その有効性は、ＴＬＲ７の活性化などの全身的な免疫系の上方制御により上昇し得る。それゆえ、一つの実施形態において、本明細書は、がんを患う患者に、抗がん免疫療法剤および本明細書に開示されるようなＴＬＲ７アゴニストの治療的に有効な組み合わせを投与することを特徴とする、がんの治療方法を提供する。投与のタイミングは、同時でも、連続的でも、交互であってもよい。投与方法は、全身的であっても、局所的であってもよい。ＴＬＲ７アゴニストは、対象を絞った方法で、複合体を用いて送達されることがある。

上記のような併用療法により治療され得るがんには、急性骨髄白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、へアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌（lip and oral cavity cancer）、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌（mouth cancer）、口腔癌（oral cancer）、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。

本明細書に開示されるような併用療法に使用され得る抗がん免疫療法剤には、AMG 557、AMP－224、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS 936559、セミプリマブ、CP－870893、ダセツズマブ、デュルバルマブ、エノブリツズマブ、ガリキシマブ、IMP321、イピリムマブ、ルカツムマブ、MEDI－570、MEDI－6383、MEDI－6469、ムロモナブ－CD3、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、スパルタリズマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、ウトミルマブ、バルリルマブ、ボンレロリズマブが挙げられる。それらの代替名（商標名、旧名、研究コード、または同義語）およびそれぞれの標的チェックポイント分子を以下の表Ｂに示す。

ＴＬＲ７アゴニストとの併用療法の一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。がんは、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫を含む）、皮膚癌（黒色腫およびメルケル皮膚癌を含む）、尿路上皮癌（膀胱癌を含む）、胃癌、肝細胞癌、または結腸直腸癌であり得る。

ＴＬＲ７アゴニストとの併用療法のもう一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ－４抗体、好ましくはイピリムマブである。

ＴＬＲ７アゴニストとの併用療法のもう一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗ＰＤ－１抗体、好ましくはニボルマブまたはペムブロリズマブである。

本明細書に開示されるＴＬＲ７アゴニストは、ワクチンアジュバントとしても有用である。

本発明の実施は、限定ではなく実例として提供される以下の実施例を参照することによりさらに理解され得る。

解析手順
ＮＭＲ
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得るために以下の条件を用いた：溶媒および内部標準としてＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ_３のいずれかを用いて、４００Ｍｚまたは５００ＭｈｚのＢｒｕｋｅｒ装置のいずれかでＮＭＲスペクトルを得た。ＡＤＣ ＬａｂｓのＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓバージョン２０１５－０１またはＭｅｓｔＲｅＮｏｖａソフトウェアのいずれかを用いることにより、生のＮＭＲデータを解析した。

化学シフトは、内部のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から、または重水素化ＮＭＲ溶媒により推測されるＴＭＳの位置を基準に、低磁場側が百万分率（ｐｐｍ）で報告される。明らかな多重度は：一重線－ｓ、二重線－ｄ、三重線－ｔ、四重線－ｑ、または多重線－ｍとして報告する。広幅化を示すピークをｂｒとしてさらに表す。積分値は近似値である。積分強度、ピーク形状、化学シフトおよび結合定数は、溶媒、濃度、温度、ｐＨ、および他の因子に依存し得るということに注意すべきである。さらに、ＮＭＲスペクトルにおいて水または溶媒ピークと重複するか、または交換が起こるピークは、信頼できる積分強度を提供しないことがある。場合によっては、ＮＭＲスペクトルは、水ピーク抑制を用いて得られることがあるが、重複するピークが目に見えなくなるか、またはその形状および／もしくは積分値が変化することがある。

液体クロマトグラフィー
以下のプレパラティブおよび分析（ＬＣ／ＭＳ）液体クロマトグラフィー法を用いた：

分析ＬＣ／ＭＳ手順Ａ：カラム：Waters XBridge C18、2.1 mm x 50 mm、1.7 μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル:１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル:１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂから１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０．５０分保持；流速：１ｍＬ/分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）

分析ＬＣ／ＭＳ手順Ｂ：カラム：Xbridge BEH C18 XP (50 x 2.1 mm)、2.5 μｍ；移動相Ａ：5:95 ＣＨ_３ＣＮ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：95:5 ＣＨ_３ＣＮ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有Ｈ_２Ｏ；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０－１００％Ｂ；流速：１．１ｍＬ/分)

合成－一般的な手順
一般的に、本明細書に開示される手順は、ピラゾロピリミジン環系の１Ｈまたは２Ｈ位置でアルキル化された位置異性体の混合物をもたらす（それぞれＮ１およびＮ２位置異性体とも呼ばれ、アルキル化された窒素に言及している）。簡略化のために、Ｎ２位置異性体は便宜上示されないが、初期に生成される混合物中に存在し、例えばプレパラティブＨＰＬＣにより、後で分離されるということが理解されるべきである。

位置異性体の混合物を合成の初期段階に分離し、１Ｈ位置異性体を用いて残りの合成段階を実行してもよく、あるいは、必要に応じて、位置異性体の混合物を用いて合成を進め、後期に分離を実行してもよい。

本開示の化合物は、有機合成化学の当業者に周知の多数の方法により調製され得る。これらの方法は、以下に記載される方法、またはそのバリエーションを含む。好ましい方法には、下記のスキーム１－４に記載される方法が挙げられるが、これらに限らない。
スキーム１

化合物１０は、上記のスキーム１に図示される合成順序により調製され得る。ニトロピラゾール１の還元により対応するアミン２が得られ、続いて１，３－ビス（メトキシカルボニル）－2－メチル－2－チオシュードウレアとの環化によりヒドロキシピラゾロピリミジン３が得られる。ＢＯＰ/ＤＢＵカップリング条件を用いてアミンが導入され、化合物４が得られる。次いで、ＮＢＳを用いる臭素化によりブロモピラゾロピリミジン５が得られる。ベンジルハライド６を用いるアルキル化によりＮ１およびＮ２生成物の混合物が得られ、これを分離することでＮ１中間体７が得られ、接触水素化を用いてこれを脱臭素化することでシアノ中間体８が得られ、次にグリニャール試薬およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを用いて、これをｇｅｍ－ジアルキルアミン９に変換する。最後に、水酸化ナトリウムを用いてメチルカルバメートを除去することで、標的化合物１０が得られる。
スキーム２

あるいは、シアノ中間体８は、上記のスキーム２に記載される経路を用いて得られることがある。ＮＢＳを用いて中間体３を臭素化することで化合物１１が得られ、ベンジルハライド６を用いてこれをアルキル化することでヒドロキシ中間体１２が得られる。ＢＯＰ/ＤＢＵを用いてアミンＲ^ａＮＨ_２を導入し、続いて脱臭素化することで、目的の中間体８が得られる。
スキーム３

化合物１０への別の代替経路は、上記のスキーム３に記載される。グリニャール試薬およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを用いて、ベンゾニトリル１３をジアルキルアミン１４に変換する。次にクロロギ酸ベンジルを用いてアミン１４を保護することで、中間体１５が得られ、ＮＢＳ/ＡＩＢＮを用いて、これを臭化ベンジル１６に変換する。ＤＭＦ中、Ｃｓ_２ＣＯ_３を用いて、臭化ベンジル１６をピラゾロピリミジン中間体１１に結合させる。ＢＯＰ/ＤＢＵを用いて、得られた生成物１７をＲ^ａＮＨ_２でアミノ化する。これにより中間体１８が得られ、接触水素化を用いてブロモ基およびＣＢｚ保護基を除去し、続いて水酸化ナトリウムを用いてメチルカルバメートを除去して、これを最終化合物１０に変換する。

上記のスキームは、式（Ｉ）の位置異性において示される。当業者は、式（ＩＩ）で示される化合物を作成するのに同じスキームが準用され得るということを理解するであろう。
スキーム４

上記のスキーム４は別法を示すが、そこでは中間体１６をアミン含有ピラゾロピリミジン５に結合させることで、中間体１８が得られる。前述したように接触水素化および水酸化ナトリウムを用いて中間体１８を脱保護することで、標的化合物１０が得られる。
スキーム５

中間体アミン１４の調製に対するさらなる別法をスキーム５に図示する。ベンジルハライド１９をリチオ化し、スルフィンアミド２０でクエンチすることで保護されたアミン２１が得られる。ジオキサン中、ＨＣｌを用いて脱保護することで、目的のアミン１４が塩酸塩として得られる。
スキーム６

対称第３級アルコール３（両方のＲ^ａ基が同じ）は、上記のスキーム６により作成され得る。グリニャール試薬Ｒ^ａＭｇＢｒを化合物１（US 2020/0038403）に添加し、続いてメチルカルバメート保護基を除去することで、標的化合物３が得られる。
スキーム７

非対称第３級アルコールは、上記のスキーム７により作成され得る。エステル１を酸２に加水分解し、続いてワインレブアミド３に変換する。アミド３をグリニャール試薬Ｒ^ａＭｇＢｒでケトン４に変換する。第二のグリニャール試薬Ｒ^ｂＭｇＢｒでアルキル化し、続いてメチルカルバメート保護基を除去することで、非対称第３級アルコール６が得られる。
スキーム８

第３級アルコールへの代替経路は、上記のスキーム８に示される。（例として使用されるＴＢＳ基で）ベンジルアルコール１を保護する。化合物２における臭素位をｎ－ＢｕＬｉでメタル化し、ケトンＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂでクエンチすることで、アルコール３が得られる。（Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同じであっても異なっていてもよい。）ステップ３において、（例えば、アセテートとして）第３級アルコールを保護し、ベンジルアルコールを脱保護することでベンジルアルコール４が得られ、これを塩化チオニルで対応する塩化ベンジル６に変換する。ステップ５によるカップリングにより、化合物６が得られる。（Ｃ３にある臭素基は、Ｎ２位よりも優先的にＮ１位に結合するように配向するのを助ける。）水素化により臭素を除去し、カルバメート保護基を加水分解することで最終生成物７が得られる。

合成－具体例
上記の内容をさらに説明するために、以下の限定されない代表的な合成スキームが含まれる。請求項の範囲内にあるこれらの実施例のバリエーションは、当業者の範囲内であり、本開示の範囲内にあると見なされる。読者は、本開示を提供された、関連技術に熟練した当業者であれば、網羅的な実施例がなくとも、本明細書に開示される化合物を調製し、使用することができるであろうということを認識するであろう。

１００以上の番号がつけられた化合物についての解析データは、表Ａで見つかる。
実施例１－化合物１０１

ステップ１．メチル （7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（10 g、37.8 mmol）のＤＭＦ/ＭｅＣＮ（1:1、120 mL）撹拌懸濁液に、ＮＢＳ（7.41 g、41.6 mmol）を添加した。反応物をＲＴで１時間撹拌した。水（150 mL）を添加し、反応混合物をさらに１０分間攪拌した。生成物を濾過により回収し、水（3 x 50 mL）で洗浄して、メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（6.1 g、17.77 mmol、収率47.0％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４３．０，３４５．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 12.87（br s，1H），9.80（s，1H），7.57（br s，1H），3.62（s，3H），3.59－3.48（m，2H），1.62（quin，J=7.2 Hz，2H），1.40（dq，J=14.9，7.3 Hz，2H），0.94（t，J=7.4 Hz，3H）

ステップ２．メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（1 g、2.91 mmol）およびＣｓ_２ＣＯ_３（1.899 g、5.83 mmol）のＤＭＦ（10 mL）撹拌懸濁液に、０℃で、4－（ブロモメチル）－3－メトキシベンゾニトリル（0.527 g、2.331 mmol）のＤＭＦ（2 mL）溶液を添加した。ゆっくりとＲＴに温まるまで反応混合物をそのままにし、終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 40 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（3 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（80 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から７０％ ＥｔＯＡｃ）により、メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（320 mg、0.655 mmol、収率22.49％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８８．３，４９０．３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 9.88（s，1H），7.53（s，1H），7.39－7.32（m，2H），6.77 （d、J=7.7 Hz，1H），5.78（s，2H），3.85（s，3H），3.63（s，3H），3.51 （q、J=6.6 Hz，2H），1.55（quin，J=7.3 Hz，2H），1.21 （sxt、J=7.4 Hz，2H），0.86（t，J=7.4 Hz，3H）

ステップ３．メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（315 mg、0.645 mmol）をＥｔＯＨ（15 mL）中に懸濁した。１０％ パラジウム炭素（15 mg）を添加した。反応槽を真空にし、水素で６回パージした。反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌し、濾過し、蒸発乾固させ、メチル （7－（ブチルアミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（264 mg、0.645 mmol、収率98％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１０．４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ 9.99（br s，1H），8.73（br s，1H），8.03（s，1H），7.25－7.18（m，2H），7.11（s，1H），6.12（s，2H），3.89（s，3H），3.86（s，3H），3.80（q，J=6.8 Hz，2H），1.64（quin，J=7.4 Hz，2H），1.34－1.21（m，2H），0.89（t，J=7.4 Hz，3H）

ステップ４．マイクロウェーブバイアルに、メチル （7－（ブチルアミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（60 mg、0.147 mmol）およびＴＨＦ（2 mL）を入れた。臭化メチルマグネシウム（0.293 mL、0.879 mmol）を添加した。泡立ちが止んだ後、バイアルをキャップし、反応混合物を１０分間、電子レンジ内で１００℃に加熱した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（42 mg、0.147 mmol）および臭化メチルマグネシウム（0.293 mL、0.879 mmol）を添加し、反応混合物をさらに１０分間、１００℃で加熱した。冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（20 mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（3 x 5 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（2 x 5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン（2 mL）中に溶解し、ＮａＯＨ（0.440 mL、2.198 mmol）を添加した。反応混合物を３時間、８０℃で加熱した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。粗製物質をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過し、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：２％Ｂで０分保持、２０分かけて２－４２％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１０１（9.2 mg、0.024 mmol、収率１６％）を得た。
実施例２－化合物１０２

ステップ１．メチル （3－ブロモ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（2 g、6.94 mmol）のＤＭＦ（40 mL）撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（2.488 g、7.64 mmol）を添加した。氷浴で冷却した後、4－（ブロモメチル）－3－メトキシベンゾニトリル（1.570 g、6.94 mmol）のＤＭＦ（10 mL）溶液を添加した。ゆっくりとＲＴに温まるまで反応物をそのままにし、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（200 mL）および水（200 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（200 mL）を添加した。非常に難溶性であったため、分液操作はせずに、混合物を濾過した。沈殿物を水（2 x 50 mL）およびＭｅＣＮ（2 x 50 mL）で洗浄し、メチル （3－ブロモ－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（1.1 g、2.54 mmol、収率36.6％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ－Ｈ］＝４３１．１，４３３．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 11.53（br s，2H），7.60－7.49（m，1H），7.43－7.29（m，1H），6.92（br d，J=7.7 Hz，1H），5.73（s，2H），3.88（s，3H），3.75（s，3H）

ステップ２．メチル （3－ブロモ－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（1 g、2.308 mmol）、（S）－1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－アミン（1.231 g、3.46 mmol）およびＢＯＰ（1.531 g、3.46 mmol）のＤＭＳＯ（20 mL）撹拌溶液に、ＤＢＵ（1.044 mL、6.92 mmol）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 70 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（4 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（80 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、メチル （S）－（3－ブロモ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（1.091 g、1.415 mmol、収率61.3％）を油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７７０．３，７７２．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 9.83（s，1H），7.58－7.53（m，2H），7.50－7.45（m，3H），7.43－7.33（m，4H），7.27－7.22（m，2H），7.11（dd，J=7.9，1.3 Hz，1H），6.62（d，J=8.1 Hz，1H），6.53（d，J=7.7 Hz，1H），5.86－5.71（m，2H），3.81（s，3H），3.62－3.52（m，5H），1.87－1.77（m，2H），1.57－1.43（m，2H），1.15（br dd，J=17.6，10.8 Hz，2H），0.92（s，9H）、0.79（t，J=7.4 Hz，3H）

ステップ３．メチル （S）－（3－ブロモ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（1.08 g、1.401 mmol）のエタノール（70 mL）溶液に、１０％ Ｐｄ炭素（100 mg）を添加した。反応混合物を真空にし、水素で６回パージし、次いで反応物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（商標）に通して濾過し、エタノール（50 mL）で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、１８３ｍｇの生成物を得た。カラムを再溶出し（２５分かけて、ＤＣＭ中、０から１０％ ＭｅＯＨ）、さらに４３５ｍｇの生成物を得た。２つのバッチを混ぜ合わせ、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（618 mg、0.893 mmol、収率63.7％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９２．４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 9.55（s，1H），7.95（s，1H），7.55（d，J=7.2 Hz，2H），7.49－7.34（m，7H），7.23（t，J=7.4 Hz，2H），7.01（d，J=8.1 Hz，1H），6.36（d，J=8.6 Hz，1H），6.29（d，J=7.7 Hz，1H），5.81（d，J=2.4 Hz，2H），4.57（br d，J=7.5 Hz，1H），3.85（s，3H），3.61－3.58（m，3H），3.57－3.48（m，2H），1.86－1.72（m，2H），1.55－1.41（m，2H），1.20－0.97（m，2H），0.93（s，9H），0.77（t，J=7.4 Hz，3H）

ステップ４．マイクロウェーブバイアルに、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（150 mg、0.217 mmol）およびＴＨＦ（7 mL）を入れた。臭化メチルマグネシウム（0.361 mL、1.084 mmol）を添加し、バイアルをキャップし、反応物を電子レンジ内で、２０分間、８０℃で加熱した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（0.127 mL、0.434 mmol）、続いて追加量の臭化メチルマグネシウム（0.361 mL、1.084 mmol）を添加した。反応物をさらに２０分間、電子レンジ内で、８０℃で加熱した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液（10 mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（3 x 5 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、メチル （S）－（1－（4－（2－アミノプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（150 mg、0.145 mmol、収率66.9％、純度70％）をゴムとして得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２４.４

ステップ５．メチル （S）－（1－（4－（2－アミノプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（150 mg、0.145 mmol）をジオキサン（4 mL）中に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオライド（0.118 mL、0.725 mmol）を添加し、反応物を７０℃で１時間撹拌した。次にＮａＯＨ（1.450 mL、7.25 mmol）を添加し、反応物を８０℃でさらに１時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過し、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：２％Ｂで０分保持、２０分かけて２－４２％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１０２（22.2 mg、0.050 mmol、収率34.7％）を得た。
実施例３－化合物１０３

ステップ１．メチル （3－ブロモ－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（742 mg、1.713 mmol）、（5－メチルイソキサゾール－3－イル）メタンアミン（288 mg、2.57 mmol）およびＢＯＰ（1136 mg、2.57 mmol）のＤＭＳＯ（10 mL）撹拌溶液に、ＤＢＵ（0.775 mL、5.14 mmol）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 70 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（4 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（80 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から８５％ ＥｔＯＡｃ）により、メチル （3－ブロモ－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－（（（5－メチルイソキサゾール－3－イル）メチル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（295 mg、0.559 mmol、収率32.7％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．１，５２９．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 10.03（s，1H），8.03（t，J=5.7 Hz，1H），7.49（d，J=1.3 Hz，1H），7.35（dd，J=7.7，1.3 Hz，1H），6.87（d，J=7.9 Hz，1H），6.21（d，J=0.9 Hz，1H），5.78（s，2H），4.77（d，J=5.7 Hz，2H），3.77（s，3H），3.74－3.58（m，3H），2.39－2.30（m，3H）

ステップ２．メチル （3－ブロモ－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－（（（5－メチルイソキサゾール－3－イル）メチル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（290 mg、0.550 mmol）のエタノール（15 mL）撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素（29 mg）を添加した。反応混合物を真空にし、水素で６回パージし、次に反応物をＲＴで２時間、水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（24 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ中、０から１０％ ＭｅＯＨ）を用いて粗製物質を精製し、メチル （3－ブロモ－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－（（（5－メチルイソキサゾール－3－イル）メチル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（290 mg、0.550 mmol）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 10.37（br s，1H），8.20（br s，1H），8.01（s，1H），7.50（d，J=1.3 Hz，1H），7.32（dd，J=7.8，1.2 Hz，1H），6.71（br d，J=7.5 Hz，1H），6.16（s，1H），5.81（s，2H），4.76（br d，J=5.7 Hz，2H），3.80（s，3H），3.69（s，3H），2.35（s，3H）

ステップ３．マイクロウェーブバイアルに、メチル （1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－（（（5－メチルイソキサゾール－3－イル）メチル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（70 mg、0.156 mmol）、ＴＨＦ（3 mL）および臭化メチルマグネシウム（0.260 mL、0.780 mmol）を入れた。反応物を８０℃で、電子レンジ内で２０分間加熱した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（0.091 mL、0.312 mmol）、続いて臭化メチルマグネシウム（0.260 mL、0.780 mmol）を添加し、反応物を７０℃で、電子レンジ内でさらに２０分間加熱した。追加量の臭化メチルマグネシウム（0.260 mL、0.780 mmol）を添加し、反応物を電子レンジ内でさらに３０分間、７０℃で加熱した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液（10 mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（3 x 5 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（3 x 5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン（2 mL）中に溶解し、ＮａＯＨ（0.937 mL、4.68 mmol）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次に冷ました。５Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物を中和し、次に蒸発乾固させ、ＤＭＦ（2 mL）中に再溶解し、濾過し、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：０％Ｂで０分保持、２０分かけて０－４０％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１０３（5.3 mg、0.012 mmol、収率7.65％）を得た。
実施例４－化合物１０４

ステップ１．メチル （3－ブロモ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（2 g、6.94 mmol）のＤＭＦ（40 mL）撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（2.488 g、7.64 mmol）を添加した。氷浴で冷却した後、3－（ブロモメチル）－4－メトキシベンゾニトリル（1.570 g、6.94 mmol）のＤＭＦ（10 mL）溶液を添加した。ゆっくりとＲＴに温まるまで反応物をそのままにし、終夜撹拌した。撹拌しながら、反応混合物を水（1 L）にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過し、水（2 x 50 mL）で洗浄し、真空乾燥させて、メチル （3－ブロモ－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（2.3 g、5.31 mmol、収率76％）を灰色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 11.51（brs，2H），7.83（dd，J＝8.6，2.2 Hz，1H），7.35（d，J＝2.1 Hz，1H），7.23（d，J＝8.6 Hz，1H），5.70（s，2H），3.88（s，3H），3.76（s，3H）

ステップ２．メチル （3－ブロモ－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（0.4 g、0.923 mmol）、（S）－1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－アミン（0.657 g、1.847 mmol）およびＢＯＰ（0.613 g、1.385 mmol）のＤＭＳＯ（9.23 ml）撹拌溶液に、ＤＢＵ（0.418 ml、2.77 mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 70 mL）に抽出した。合わせた有機相をブライン（4 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、40 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、３０分かけて、ヘキサン中、０から５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、メチル （S）－（3－ブロモ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（0.34 g、0.441 mmol、収率47.8％）を薄茶色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７７０．３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 9.58（s，1H），7.55（dd，J＝8.6，2.2 Hz，1H），7.37－7.31（m，2H），7.30－7.25（m，2H），7.20－7.10（m，4H），7.06－6.99（m，3H），6.94（d，J＝8.6 Hz，1H），6.48（d，J＝8.4 Hz，1H），5.61－5.32（m，2H），4.44（dq，J＝11.5，5.6，4.1 Hz，1H），3.51（s，3H），3.45（t，J＝6.5 Hz，2H），3.37（s，3H），1.67（m，2H），1.44－1.21（m，2H），1.09－0.89（m，2H），0.70（s，9H），0.59（t，J＝7.3 Hz，3H）

ステップ３．メチル （S）－（3－ブロモ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（0.34 g、0.441 mmol）をＥｔＯＨ（22.05 ml）中に溶解した。１０％Ｐｄ炭素（33 mg）を添加し、反応混合物を真空にして、水素で３回パージした。反応物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（商標）に通して濾過し、エタノール（50 mL）で洗浄し、濾液を蒸発させて、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（300 mg、0.434 mmol、収率98％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９２．３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 8.08（s，1H），7.92（s，1H），7.85－7.76（m，1H），7.66－7.58（m，1H），7.52（ddt，J＝18.0，6.9，1.5 Hz，4H），7.46－7.32（m，5H），7.32－7.11（m，4H），5.95－5.63（m，2H），4.61（m，1H），3.82（s，3H），3.77（s，3H），3.73－3.61（m，2H），1.94（m，2H），1.59（m，2H），1.31－1.11（m，3H），0.92（s，9H），0.82（t，J＝7.3 Hz，3H）

ステップ４．マイクロウェーブバイアルに、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（50 mg、0.072 mmol）およびＴＨＦ（2 mL）を入れた。臭化メチルマグネシウム（0.241 mL、0.723 mmol）を添加した。バイアルをキャップし、反応混合物を電子レンジ内で２０分間、１００℃で加熱した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（0.042 mL、0.145 mmol）、続いて臭化メチルマグネシウム（0.120 mL、0.361 mmol）を添加した。反応混合物をさらに２０分間電子レンジ内で、１００℃で加熱した。ＬＣＭＳは生成物の形成を示す。反応混合物をＥｔＯＡｃ（50 mL）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（20 mL）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（2 x 10 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色ゴムを得て、アセトニトリル/水（０．１％ ＴＦＡ）を用いて、Accq Prep 20x150 mm Xbridgeカラムでさらに精製した。目的物を含むフラクションを凍結乾燥させ、メチル （S）－（1－（5－（2－アミノプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（25 mg、0.035 mmol、収率47.8％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２４．４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 9.43（brs，1H），8.33（s，2H），7.81（s，1H），7.59－7.47（m，3H），7.42（td，J＝6.4，2.9 Hz，3H），7.38－7.24（m，5H），7.19（t，J＝7.4 Hz，2H），7.00（d，J＝8.8 Hz，1H），6.84（d，J＝2.6 Hz，1H），6.19（d，J＝8.4 Hz，1H），5.75－5.39（m，2H），4.51（q，J＝7.1 Hz，1H），3.65（s，3H），3.61（t，J＝1.6 Hz，2H），3.51（s，3H），1.76（m，2H），1.55（m，2H），1.43（m，2H），1.37（s，3H），1.35（s，3H），1.07（m，2H），0.86（s，9H），0.72（t，J＝7.3 Hz，3H）

ステップ５．メチル （S）－（1－（5－（2－アミノプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（50 mg、0.069 mmol）をジオキサン（2 mL）中に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオライド（0.056 mL、0.345 mmol）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次にＮａＯＨ（1.450 mL、7.25 mmol）を添加した。反応混合物を８０℃でさらに１時間加熱した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：２％Ｂで０分保持、２０分かけて２－４２％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１０４（18.6 mg、収率60％）を得た。
実施例５－化合物１０５

ステップ１．メチル （3－ブロモ－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（500 mg、1.154 mmol）、ブタン－1－アミン（0.172 mL、1.731 mmol）およびＢＯＰ（766 mg、1.731 mmol）のＤＭＳＯ（10 mL）撹拌溶液に、ＤＢＵ（0.522 mL、3.46 mmol）を添加した。反応物を６０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 50 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（4 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、40 g ＳｉＯ２カラム、ＤＣＭ充填、３０分かけて、ヘキサン中、０から８０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて、粗製物質を精製し、メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（0.4 g、0.819 mmol、収率71.0％）を薄茶色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８８．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 9.87（s，1H），7.84（dd，J＝8.6，2.2 Hz，1H），7.41（t，J＝5.6 Hz，1H），7.35（d，J＝2.1 Hz，1H），7.22（d，J＝8.7 Hz，1H），5.71（s，2H），3.82（s，3H），3.64（s，3H），3.61－3.48（m，2H），1.61（tt，J＝7.7，6.7 Hz，2H），1.38－1.21（m，2H），0.89（t，J＝7.4 Hz，3H）

ステップ２．メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（0.4 g、0.819 mmol）のエタノール（16.38 ml）溶液に、１０％ Ｐｄ/Ｃ（0.044 g、0.041 mmol）を添加した。反応混合物を真空にし、水素で３回パージし、次に水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、40 g ＳｉＯ２カラム、固体充填剤、２０分かけて、ＤＣＭ中、０－２０％ ＭｅＯＨ）を用いて、粗製物質を精製し、メチル （7－（ブチルアミノ）－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（270 mg、0.659 mmol、収率８１％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 11.38（s，1H），8.45（s，1H），8.04（s，1H），7.84（dd，J＝8.6，2.2 Hz，1H），7.30（d，J＝2.1 Hz，1H），7.23（d，J＝8.6 Hz，1H），5.80（s，2H），3.84（s，3H），3.80（s，3H），3.62（dt，J＝7.9，5.9 Hz，2H），1.60（p，J＝7.3 Hz，2H），1.29（h，J＝7.3 Hz，2H），0.89（t，J＝7.4 Hz，3H）

ステップ３．マイクロウェーブバイアルに、メチル （7－（ブチルアミノ）－1－（5－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（10 mg、0.024 mmol）およびＴＨＦ（1 mL）を入れた。臭化メチルマグネシウム（0.144 mL、0.488 mmol）を添加した。バイアルをキャップし、反応物を電子レンジ内で２０分間、９０℃で加熱した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（0.014 mL、0.049 mmol）、続いて臭化メチルマグネシウム（0.072 mL、１０当量）を添加した。反応物を電子レンジ内で２０分間、８０℃で加熱した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液（1 mL）でクエンチし、濃縮した。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、Accq Prep 30x150 mm Xbridgeカラムで精製した。１５分で回収した５０％ アセトニトリル/水（０．１％ ＴＦＡ）フラクションを凍結乾燥させ、メチル （1－（5－（2－アミノプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート，ＴＦＡ塩（4 mg、7.20 μmol、収率29.5％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２．５

ステップ４．メチル （1－（5－（2－アミノプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（9 mg、0.020 mmol）をジオキサン（2 mL）中に溶解した。ＮａＯＨ（0.041 mL、0.408 mmol）を添加し、反応物を８０℃で１時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：２％Ｂで０分保持、２０分かけて２－４２％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１０５（3.4 mg、8.10 μmol、収率39.8％）を得た。
実施例６－化合物１０６

ステップ１．メチル （3－ブロモ－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（1 g、2.31 mmol）、（S）－1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－3－アミン（1.18 g、3.46 mmol）およびＢＯＰ（1.53 g、3.46 mmol）のＤＭＳＯ（20 mL）撹拌溶液に、ＤＢＵ（1.04 mL、6.92 mmol）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 70 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（4 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（80 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、メチル （S）－（3－ブロモ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－3－イル）アミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（320 mg、0.42 mmol、収率18.3％）をゴムとして得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５６．２，７５８．２

ステップ２．メチル （S）－（3－ブロモ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－3－イル）アミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（320 mg、0.42 mmol）のエタノール（5 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（32 mg）を添加した。反応混合物を真空にし、水素で６回パージし、次に水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から１００％ ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中、０から１０％ ＭｅＯＨ）を用いて粗製物質を精製し、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－3－イル）アミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（120 mg、0.18 mmol、収率41.9％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７８．３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 9.58（s，1H），7.94（s，1H），7.56－7.51（m，2H），7.51－7.33（m，7H），7.24－7.18（m，2H），6.98（dd，J=7.7，1.3 Hz，1H），6.42－6.31（m，2H），5.85－5.74（m，2H），4.54－4.44（m，1H），3.85－3.76（m，3H），3.66－3.55（m，3H），1.87－1.71（m，2H），1.55（quin，J=7.2 Hz，2H），0.91（s，9H），0.75（t，J=7.4 Hz，3H）

ステップ３．マイクロウェーブバイアルに、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－3－イル）アミノ）－1－（4－シアノ－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（115 mg、0.17 mmol）およびＴＨＦ（10 mL）を入れた。臭化メチルマグネシウム（0.28 mL、0.85 mmol）溶液を添加し、バイアルをキャップし、反応物を電子レンジ内で２０分間、８０℃で加熱した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（0.1 mL、0.34 mmol）、続いて追加量の臭化メチルマグネシウム（0.28 mL、0.85 mmol）溶液を添加した。反応物をさらに２０分間電子レンジ内で、８０℃で加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（10 mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（3 x 5 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、メチル （S）－（1－（4－（2－アミノプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（105 mg、純度60％、0.053 mmol、収率52.3％）をゴムとして得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１０．６

ステップ４．メチル （S）－（1－（4－（2－アミノプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（105 mg、0.148 mmol）をジオキサン（4 mL）中に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオライド（0.120 mL、0.739 mmol）を添加し、反応物を７０℃で２時間撹拌した。次に５Ｎ ＮａＯＨ溶液（1.479 mL、7.39 mmol）を添加し、反応物を７０℃でさらに２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。粗製物質をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：０％Ｂで０分保持、２０分かけて０－４０％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１０６（8.4 mg、0.020 mmol、収率13.5％）を得た。
実施例７－化合物１０７，ジトリフルオロアセテート

ステップ１．4－ブロモ－2－メトキシ－1－メチルベンゼン（2 g、9.95 mmol）のテトラヒドロフラン（90 mL）撹拌溶液を－７８℃に冷却した。n－ブチルリチウム（9.33 mL、14.92 mmol）を添加し、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。2－メチル－N－（オキセタン－3－イリデン）プロパン－2－スルフィンアミド（1.918 g、10.94 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を添加し、ゆっくりとＲＴに温まるまで反応物をそのままにし、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 50 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（3 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（80 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から７５％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、N－（3－（3－メトキシ－4－メチルフェニル）オキセタン－3－イル）－2－メチルプロパン－2－スルフィンアミド（937 mg、3.15 mmol、収率31.7％）をゴムとして得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９８．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 7.16（d，J=7.7 Hz，1H），7.00（d，J=7.6 Hz，1H），6.98（s，1H），6.23（s，1H），5.00（t，J=6.2 Hz，2H），4.89（d，J=6.6 Hz，1H），4.67（d，J=6.2 Hz，1H），3.79（s，3H），2.15（s，3H），1.20－1.07（m，9H）

ステップ２．N－（3－（3－メトキシ－4－メチルフェニル）オキセタン－3－イル）－2－メチルプロパン－2－スルフィンアミド（700 mg、2.354 mmol）のジオキサン（25 mL）撹拌溶液に、ジオキサン（1.177 mL、4.71 mmol）中、４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応物をＲＴで２０分間撹拌した。生成物を濾過し、ジエチルエーテル（100 mL）で洗浄して、3－（3－メトキシ－4－メチルフェニル）オキセタン－3－アミンヒドロクロライド（501 mg、2.181 mmol、収率93％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９４．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 9.24（br s，3H），7.34－7.10（m，2H），7.01（br s，1H），4.96（br s，4H），3.84（br s，3H），2.17（br s，3H）

ステップ３．3－（3－メトキシ－4－メチルフェニル）オキセタン－3－アミンヒドロクロライド（500 mg、2.177 mmol）およびＤＩＰＥＡ（0.950 mL、5.44 mmol）のＤＣＭ（25 mL）溶液を氷浴で冷却した。クロロギ酸ベンジル（0.340 mL、2.394 mmol）を添加し、ＲＴに温まるまで反応物をそのままにし、１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＤＣＭ（3 x 50 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（3 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、ベンジル （3－（3－メトキシ－4－メチルフェニル）オキセタン－3－イル）カルバメート（475 mg、1.451 mmol、収率66.7％）を油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 8.54－8.36（m，1H），7.36（br s，5H），7.12（d，J=7.9 Hz，1H），7.00－6.91（m，2H），5.02（br s，2H），4.82（d，J=6.6 Hz，2H），4.72（d，J=6.4 Hz，2H），3.73（s，3H），2.13（s，3H）

ステップ４．ベンジル （3－（3－メトキシ－4－メチルフェニル）オキセタン－3－イル）カルバメート（470 mg、1.436 mmol）、ＮＢＳ（268 mg、1.507 mmol）およびＡＩＢＮ（47.1 mg、0.287 mmol）のＣＣｌ_４（15 mL）溶液を７５℃に加熱し、この温度で１時間維持した。冷却した後、反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から４０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、ベンジル （3－（4－（ブロモメチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－イル）カルバメート（175 mg、0.431 mmol、収率30.0％）を油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．２，４０８．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 8.57－8.45（m，1H），7.47－7.29（m，6H），7.09－6.98（m，2H），5.03（br s，2H），4.82（d，J=6.8 Hz，2H），4.79－4.71（m，2H），4.68－4.62（m，2H），3.86－3.79（m，3H）

ステップ５．メチル （3－ブロモ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（120 mg、0.417 mmol）のＤＭＦ（2 mL）撹拌溶液に、０℃で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（204 mg、0.625 mmol）、続いてベンジル （3－（4－（ブロモメチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－イル）カルバメート（169 mg、0.417 mmol）のＤＭＦ（1 mL）溶液を添加した。ＲＴに温まるまで反応物をそのままにし、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 50 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（3 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、メチル （1－（4－（3－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－3－イル）－2－メトキシベンジル）－3－ブロモ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（220 mg、0.251 mmol、収率60.3％、純度70％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１３．２，６１５．２

ステップ６．メチル （1－（4－（3－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－3－イル）－2－メトキシベンジル）－3－ブロモ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（220 mg、0.251 mmol、純度70%）、ブタン－1－アミン（52.5 mg、0.717 mmol）、ＢＯＰ（238 mg、0.538 mmol）およびＤＢＵ（0.162 mL、1.076 mmol）のＤＭＳＯ（4 mL）溶液を、２０分間、６０℃に加熱し、次にＲＴに冷ました。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 50 mL）に抽出した。合わせた有機物をブライン（4 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、メチル （1－（4－（3－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－3－イル）－2－メトキシベンジル）－3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（245 mg、0.220 mmol、収率87.6％、純度60％）を油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６８．３，６７０．３

ステップ７．メチル （1－（4－（3－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－3－イル）－2－メトキシベンジル）－3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（240 mg、0.215 mmol）のＥｔＯＨ（10 mL）溶液に、１０％ パラジウム炭素（24 mg）を添加した。反応混合物を真空にし、Ｈ_２で６回パージし、次にＨ_２雰囲気下で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジオキサン（4 mL）中に溶解し、ＮａＯＨ（1.077 mL、5.38 mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、５Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：１０％Ｂで０分保持、２０分かけて１０－５０％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件でさらに精製した：カラム：XBridge Phenyl、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有水；グラジエント：５％Ｂで０分保持、２０分かけて５－５５％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１０７ジトリフルオロアセテート（22.2 mg、0.032 mmol、収率14.94％）を得た。
実施例８－化合物１０８

ステップ１．メチル （1－（4－（3－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－3－イル）－2－メトキシベンジル）－3－ブロモ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（150 mg、0.245 mmol）、ＢＯＰ（162 mg、0.367 mmol）およびＤＢＵ（0.111 mL、0.734 mmol）のＤＭＳＯ（2 mL）撹拌溶液に、（S）－1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－アミン（130 mg、0.367 mmol）のＤＭＳＯ（2 mL）溶液を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液（10 mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（3 x 8 mL）に抽出した。合わせた有機相をブライン（4 x 5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（24 g ＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中、０から６０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、メチル （S）－（1－（4－（3－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－3－イル）－2－メトキシベンジル）－3－ブロモ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（79 mg、0.083 mmol、収率34.0％）をゴムとして得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９５０．５，９５２．５

ステップ２．メチル （S）－（1－（4－（3－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－3－イル）－2－メトキシベンジル）－3－ブロモ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（79 mg、0.083 mmol）をエタノール（10 mL）中に溶解した。１０％ パラジウム炭素（8 mg）を添加した。反応混合物を真空にし、Ｈ_２で６回パージし、次にＨ_２雰囲気下で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジオキサン（3 mL）中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド（0.135 mL、0.831 mmol）を添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨ（0.665 mL、3.32 mmol）を添加し、反応物をさらに２時間、８０℃で撹拌した。冷却した後、反応物を５Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。粗製物質をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：３％Ｂで０分保持、２０分かけて３－４３％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１０８（15.0 mg、0.034 mmol、収率40.9％）を得た。
実施例９－化合物１１０

４ｍＬシンチレーションバイアルに入った、メチル 4－（（7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシベンゾエート（40 mg、0.090 mmol）のＴＨＦ（1 mL）撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（0.075 mL、0.226 mmol）を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌し、水（1 mL）でクエンチし、続いて１０分間撹拌し、蒸発乾固させた。粗製物質をジオキサン（1 mL）中に溶解し、ＮａＯＨ（0.271 mL、1.356 mmol）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で終夜維持した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌ（271 uL）で中和し、蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：１４％Ｂで０分保持、２０分かけて１４－５４％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１１０（4.3 mg、収率12％）を得た。

化合物１１１を類似的に調製した。
実施例１０－化合物１１２

ステップ１．メチル 4－（（7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシベンゾエート（500 mg、1.130 mmol）のＴＨＦ（6 mL）撹拌溶液に、水酸化リチウム（3.39 mL、3.39 mmol）を添加した。反応混合物を３０℃で終夜攪拌した。反応が完全ではなかったので、追加量の水酸化リチウム（3.39 mL、3.39 mmol）を添加し、反応混合物をさらに２４時間、３０℃で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（50 g Ｃ_１８カラム、ＤＭＳＯ/水/ＭｅＣＮ充填、０．０５％ ギ酸含有水中、０から７０％ ＭｅＣＮ）を用いて精製し、4－（（7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシ安息香酸（262 mg、収率54％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 13.00（br s，1H），9.64（s，1H），7.90（s，1H），7.54－7.49（m，1H），7.43（dd，J=7.8，1.2 Hz，1H），7.03（br t，J=5.4 Hz，1H），6.53（d，J=7.9 Hz，1H），5.80（s，2H），3.89（s，3H），3.63（s，3H），3.55－3.39（m，3H），1.58－1.44（m，2H），1.18（sxt，J=7.4 Hz，2H），0.83（t，J=7.4 Hz，3H）
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２９．１８

ステップ２．4－（（7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシ安息香酸（262 mg、0.612 mmol）、ＨＡＴＵ（256 mg、0.673 mmol）およびN,O－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（84 mg、0.856 mmol）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（0.235 mL、1.345 mmol）を添加した。反応物を１時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（30 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 30 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（4 x 20 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、メチル （7－（ブチルアミノ）－1－（2－メトキシ－4－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（280 mg、収率97％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７２．２２

ステップ３．メチル （7－（ブチルアミノ）－1－（2－メトキシ－4－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（250 mg、0.530 mmol）のＴＨＦ（4 mL）撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（0.884 mL、2.65 mmol）を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（50 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 30 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（3 x 30 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ＤＣＭ中、０から１０％ ＭｅＯＨ）により、メチル （1－（4－アセチル－2－メトキシベンジル）－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（140 mg、61％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 9.64（s，1H），7.90（s，1H），7.49（s，1H），7.48（d，J=7.5 Hz，1H），7.06（br t，J=5.4 Hz，1H），6.55（d，J=7.9 Hz，1H），5.80（s，2H），3.90（s，3H），3.63（s，3H），3.52－3.43（m，2H），3.31（s，3H），1.53（quin，J=7.3 Hz，2H），1.19（sxt，J=7.4 Hz，2H），0.83（t，J=7.4 Hz，3H）
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２５．１

ステップ４．メチル （1－（4－アセチル－2－メトキシベンジル）－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（25 mg、0.059 mmol）をＴＨＦ（5 mL）中に溶解した。ＥｔＭｇＢｒ（39.1 mg、0.293 mmol）を添加した。反応混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、ＭｅＯＨ（1 mL）でクエンチし、蒸発乾固させた。残留物をジオキサン（3 mL）中に溶解した。ＮａＯＨ（0.234 mL、1.172 mmol）を添加し、反応物を８０℃で４時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、次に蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：１６％Ｂで０分保持、２０分かけて１６－５６％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。化合物１１２を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた（3.9 mg、収率17％）。

化合物１１３を類似的に調製した。解析データについては表Ａを参照されたい。
実施例１１－化合物１１４

ステップ１．（4－ブロモ－2－メトキシフェニル）メタノール（5 g、23.03 mmol）、ＴＢＳ－Ｃｌ（4.17 g、27.6 mmol）およびイミダゾール（2.195 g、32.2 mmol）のＤＭＦ（50 mL）溶液を終夜、ＲＴで撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 70 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（4 x 50 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（120 g カラム、ＤＣＭ充填、ＤＣＭで溶出）により、（（4－ブロモ－2－メトキシベンジル）オキシ）（tert－ブチル）ジメチルシラン（6.766 g、収率89％）を無色液体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ 7.22（d，J=8.2 Hz，1H），7.00（dd，J=8.1，1.8 Hz，1H），6.84（d，J=1.8 Hz，1H），4.60－4.54（m，2H），3.76－3.68（m，3H），0.84（s，9H），0.00（s，6H）

ステップ２．（（4－ブロモ－2－メトキシベンジル）オキシ）（tert－ブチル）ジメチルシラン（2.66 g、8.03 mmol）のＴＨＦ（40 mL）溶液を－７８℃に冷却した。n－ブチルリチウム（3.37 mL、8.43 mmol）を複数回に分けて、１０分かけて添加した。得られた溶液を１５分間、－７８℃で攪拌した。オキセタン－3－オン（0.550 g、7.63 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液を複数回に分けて、５分かけて添加した。ＲＴに温まるまで反応混合物をそのままにし、終夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 40 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（3 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40 g カラム、ＤＣＭ充填、ヘキサン中、０から６０％ ＥｔＯＡｃ）により、3－（4－（（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－オール（1.36 g、収率52％）を油として得て、これを静置すると凝固した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ 7.40（d，J=7.7 Hz，1H），7.07（dd，J=7.8，1.7 Hz，1H），6.92（d，J=1.5 Hz，1H），4.84－4.77（m，4H），4.68－4.58（m，2H），3.74（s，3H），1.93－1.87（m，1H），0.84（s，9H），0.00（s，6H）

ステップ３．２０ｍＬ シンチレーションバイアルに、3－（4－（（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－オール（488 mg、1.504 mmol）、トリエチルアミン（0.419 mL、3.01 mmol）、ＤＭＡＰ（18.37 mg、0.150 mmol）およびＤＣＭ（5 mL）を入れた。無水酢酸（0.156 mL、1.654 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にＭｅＣＮ（2 x 5 mL）中に再溶解し、再び蒸発乾固させた。残留物をＭｅＣＮ（2 mL）中に溶解した。ＴＢＡＦ（3.01 mL、3.01 mmol）[ＴＨＦ中、１Ｎ］を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にＭｅＣＮ（5 mL）中に溶解し、２回蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（40 g カラム、ＤＣＭ充填、ヘキサン中、０から８０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、3－（4－（ヒドロキシメチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－イルアセテート（158 mg、収率42％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３Ｃｌ）δ 7.33（d，J=7.5 Hz，1H），7.06－6.99（m，1H），5.07（d，J=8.1 Hz，2H），4.96（d，J=7.9 Hz，2H），4.71（s，2H），3.93（s，3H），2.17（s，3H），1.86（br s，1H），1.63（br s，1H）
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５３．０８

ステップ４．3－（4－（ヒドロキシメチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－イルアセテート（150 mg、0.595 mmol）をＤＣＭ（5 mL）中に溶解した。ＳＯＣｌ_２（0.130 mL、1.784 mmol）を添加した。反応物を１時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次に溶解し、ＭｅＣＮ（5 mL）から２回蒸発させた。メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（190 mg、0.554 mmol）のＤＭＦ（2 mL）撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（361 mg、1.108 mmol）、続いて3－（4－（クロロメチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－イルアセテート（150 mg、0.554 mmol）のＤＭＦ（2 mL）溶液を添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（10 mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（3 x 5 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（4 x 5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ＤＣＭ中、０から１５％ ＭｅＯＨ）により、3－（4－（（3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－イルアセテート（220 mg、３４％、純度約５０％で、主に２－位置異性体副生成物が混入している）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］^－ ５７５．１，５７７．０

ステップ５．3－（4－（（3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）オキセタン－3－イルアセテート（65 mg、0.113 mmol）をＥｔＯＨ（4 mL）中に溶解した。Ｐｄ/Ｃ（50 mg）を添加した。反応混合物を真空にし、水素で６回パージし、次いで水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をジオキサン（2 mL）中に溶解した。ＮａＯＨ（0.349 mL、1.745 mmol）溶液を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：８％Ｂで０分保持、２０分かけて８－４８％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１１４（2.1 mg、4.7％）を得た。
実施例１２－化合物１１５

1－（4－（（5－アミノ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）エタン－1－オン（64 mg、0.174 mmol）をＴＨＦ（5 mL）中に溶解した。ＴＢＡＦ（0.521 mL、0.521 mmol）を添加し、反応物を氷浴で冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬、0.126 mL、1.737 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液を複数回に分けて添加した。ゆっくりとＲＴに温まるまで反応混合物をそのままにし、１時間撹拌した。追加量の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（0.126 mL、1.737 mmol）を添加した。反応混合物をさらに３０分間攪拌した。反応物を水（0.5 mL）およびＭｅＯＨ（0.5 mL）でクエンチし、蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：０．１％ ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：０．１％ ＴＦＡ含有水；グラジエント：１２％Ｂで０分保持、２５分かけて１２－５２％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件でさらに精製した：カラム：XBridge Phenyl、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：２８％Ｂで０分保持、２０分かけて２８－６８％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１１５（5.0 mg、収率２１％）を得た。
実施例１３－化合物１１６

ステップ１．（（4－ブロモ－2－メトキシベンジル）オキシ）（tert－ブチル）ジメチルシラン（3 g、9.05 mmol）のＴＨＦ（40 mL）溶液を－７８℃に冷却した。n－ブチルリチウム（3.80 mL、9.51 mmol）を複数回に分けて、１０分かけて添加した。得られた溶液を１５分間、－７８℃で攪拌した。ベンジル 3－オキソアゼチジン－1－カルボキシレート（1.765 g、8.60 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液を複数回に分けて、５分かけて添加した。ＲＴに温まるまで反応混合物をそのままにし、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 40 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（3 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ヘキサン中、０から６０％ ＥｔＯＡｃ）により、ベンジル 3－（4－（（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－3－メトキシフェニル）－3－ヒドロキシアゼチジン－1－カルボキシレート（679 mg、収率16.39％）を油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ 7.38（d，J=7.9 Hz，1H），7.27－7.17（m，5H），6.95（dd，J=7.9，1.5 Hz，1H），6.81（d，J=1.5 Hz，1H），5.03（s，2H），4.63（s，2H），4.28－4.11（m，4H），3.71（s，3H），0.84（s，9H），0.00（s，6H）

ステップ２．２０ｍＬ シンチレーションバイアルに、ベンジル 3－（4－（（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－3－メトキシフェニル）－3－ヒドロキシアゼチジン－1－カルボキシレート（680 mg、1.486 mmol）、トリエチルアミン（0.414 mL、2.97 mmol）、ＤＭＡＰ（18.15 mg、0.149 mmol）およびＤＣＭ（5 mL）を入れた。無水酢酸（0.154 mL、1.634 mmol）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＭｅＣＮ（5 mL）中に溶解し、２回蒸発乾固させた。残留物をＭｅＣＮ（4 mL）中に溶解した。ＴＢＡＦ（2.97 mL、2.97 mmol、ＴＨＦ中、１Ｎ）を添加し、反応混合物を１時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にＭｅＣＮ（5 mL）中に溶解し、２回蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ヘキサン中、０から６０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、ベンジル 3－アセトキシ－3－（4－（ヒドロキシメチル）－3－メトキシフェニル）アゼチジン－1－カルボキシレート（260 mg、収率45％）を油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ 7.38－7.27（m，6H），6.95（dd，J=7.7，1.8 Hz，1H），6.88（d，J=1.5 Hz，1H），5.13（s，2H），4.66（s，2H），4.47－4.39（m，4H），3.86（s，3H），2.10（s，3H）

ステップ３．ベンジル 3－アセトキシ－3－（4－（ヒドロキシメチル）－3－メトキシフェニル）アゼチジン－1－カルボキシレート（260 mg、0.675 mmol）をＤＣＭ（5 mL）中に溶解した。ＳＯＣｌ_２（0.059 mL、0.810 mmol）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＭｅＣＮ（5 mL）中に溶解し、再び蒸発させて、ベンジル 3－アセトキシ－3－（4－（クロロメチル）－3－メトキシフェニル）アゼチジン－1－カルボキシレート（270 mg、0.669 mmol、収率99％）を無色油として得た。

ステップ４．２０ｍＬ シンチレーションバイアルに、メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（200 mg、0.583 mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（380 mg、1.166 mmol）およびＤＭＦ（2 mL）を入れて、氷浴で冷却した。ベンジル 3－アセトキシ－3－（4－（クロロメチル）－3－メトキシフェニル）アゼチジン－1－カルボキシレート（130 mg、0.322 mmol）のＤＭＦ（3 mL）溶液を添加した。ゆっくりとＲＴに温まるまで反応混合物をそのままにし、２４時間攪拌した。水（10 mL）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（3 x 5 mL）に抽出した。合わせた有機相をブライン（4 x 5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（24 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ＤＣＭ中、０から１０％ ＭｅＯＨ）により、ベンジル 3－アセトキシ－3－（4－（（3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）アゼチジン－1－カルボキシレート（163 mg、収率２０％、約５０％、２－位置異性体が混入）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］^－ ７０８．０，７１０．０

ステップ５．ベンジル 3－アセトキシ－3－（4－（（3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）アゼチジン－1－カルボキシレート（163 mg、0.229 mmol、1－および2－位置異性体の混合物）のエタノール（20 mL）溶液に、１０％ Ｐｄ/Ｃ（100 mg）を添加した。反応混合物を真空にし、水素で６回パージし、次に２日間、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ＤＣＭ中、０から２０％ ＭｅＯＨ）により、3－（4－（（7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）アゼチジン－3－イルアセテート（20 mg、0.040 mmol、収率17.52％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 9.63（br s，1H），7.87（s，1H），7.17－6.92（m，3H），6.57（d，J=7.9 Hz，1H），5.72（s，2H），4.28－4.16（m，4H），3.86（s，3H），3.63（s，3H），3.55－3.47（m，2H），2.08（s，3H），1.56（quin，J=7.3 Hz，2H），1.25（sxt，J=7.4 Hz，2H），0.91－0.84（m，3H）
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９８．２５

ステップ６．3－（4－（（7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）アゼチジン－3－イルアセテート（20 mg、0.040 mmol）をジオキサン（2 mL）中に溶解した。ＮａＯＨ（0.201 mL、1.005 mmol）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：４％Ｂで０分保持、２０分かけて４－４４％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１１６（3.5 mg、収率２２％）を得た。
実施例１４－化合物１１７

ステップ１．（（4－ブロモ－2－メトキシベンジル）オキシ）（tert－ブチル）ジメチルシラン（2.75 g、8.30 mmol）のＴＨＦ（40 mL）溶液を－７８℃に冷却した。n－ブチルリチウム（3.49 mL、8.72 mmol）を複数回に分けて、１０分かけて添加した。得られた溶液を１５分間、－７８℃で攪拌した。シクロブタノン（0.611 g、8.72 mmol）のＴＨＦ（10 mL）溶液を複数回に分けて、５分かけて添加した。ＲＴに温まるまで反応混合物をそのままにし、終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（100 mL）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（3 x 40 mL）で抽出し、得られた有機相を混ぜ合わせ、これをブライン（3 x 40 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（80 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ヘキサン中、０から２５％ ＥｔＯＡｃ）により、1－（4－（（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－3－メトキシフェニル）シクロブタン－1－オール（2.015 g、収率75％）を油として得て、これを静置すると凝固した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ 7.35（d，J=7.9 Hz，1H），6.98（dd，J=7.7，1.5 Hz，1H），6.87（d，J=1.5 Hz，1H），4.64（s，2H），3.73（s，3H），2.50－2.42（m，2H），2.30－2.21（m，2H），1.95－1.81（m，1H），1.64－1.52（m，1H），0.86－0.83（m，9H），0.00（s，6H）

ステップ２．２０ｍＬ シンチレーションバイアルに、1－（4－（（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－3－メトキシフェニル）シクロブタン－1－オール（2 g、6.20 mmol）、トリエチルアミン（1.729 mL、12.40 mmol）、ＤＭＡＰ（0.076 g、0.620 mmol）およびＤＣＭ（20 mL）を入れた。無水酢酸（0.644 mL、6.82 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をＭｅＣＮ（5 mL）中に溶解し、２回蒸発乾固させた。残留物をＭｅＣＮ（8 mL）中に再溶解した。ＴＢＡＦ（12.40 mL、12.40 mmol、ＴＨＦ中、１Ｎ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をＭｅＣＮ（5 mL）中に溶解し、２回蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物質を精製し、1－（4－（ヒドロキシメチル）－3－メトキシフェニル）シクロブチルアセテート（1.0 g、収率64％）を油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ 7.26（d，J=1.8 Hz，1H），7.07（dd，J=7.8，1.7 Hz，1H），6.98（d，J=1.3 Hz，1H），4.67（s，2H），3.89（s，3H），2.70－2.55（m，4H），2.09－1.92（m，4H），1.74（dquin，J=11.2，8.8 Hz，1H）

ステップ３．1－（4－（ヒドロキシメチル）－3－メトキシフェニル）シクロブチルアセテート（500 mg、1.998 mmol）をＤＣＭ（10 mL）中に溶解し、氷浴で冷却した。ＤＩＰＥＡ（0.436 mL、2.497 mmol）、続いて塩化メタンスルホニル（0.467 mL、5.99 mmol）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いでＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（10 mL）でクエンチし、ＤＣＭ（2 x 5 mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３溶液（10 mL）およびブライン（2 x 10 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、1－（3－メトキシ－4－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）フェニル）シクロブチルアセテート（498 mg、収率７６％）を油として得た。

ステップ４．メチル （3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（650 mg、1.894 mmol）のＤＭＦ（2 mL）撹拌溶液に、０℃で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（1234 mg、3.79 mmol）、続いて1－（3－メトキシ－4－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）フェニル）シクロブチルアセテート（498 mg、1.515 mmol）のＤＭＦ（1 mL）溶液を添加した。ＲＴに温まるまで反応混合物をそのままにし、７２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（50 mL）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（3 x 40 mL）で抽出して有機相を得て、これを混ぜ合わせ、ブライン（4 x 30 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ヘキサン中、０から６５％ ＥｔＯＡｃ）により、1－（4－（（3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）シクロブチルアセテート（242 mg、収率２２％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 9.86（s，1H），7.30（t，J=5.6 Hz，1H），7.02－6.96（m，2H），6.73（d，J=7.7 Hz，1H），5.68（s，2H），3.80（s，3H），3.63（s，3H），3.60－3.50（m，2H），3.32（s，2H），2.59－2.44（m，2H），1.96（s，3H），1.94－1.86（m，1H），1.77－1.65（m，1H），1.59（quin，J=7.3 Hz，2H），1.27（sxt，J=7.4 Hz，2H），0.88（t，J=7.4 Hz，3H） ＬＣ/ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７５．３７，５７７．３７

ステップ５．1－（4－（（3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシフェニル）シクロブチルアセテート（200 mg、0.348 mmol）をＥｔＯＨ（25 mL）中に溶解した。１０％ Ｐｄ/Ｃ（50 mg）を添加した。反応混合物を真空にし、水素で６回パージし、水素雰囲気下で終夜撹拌し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジオキサン（2 mL）中に溶解した。ＮａＯＨ（0.242 mL、1.208 mmol）を添加し、反応物を８０℃に加熱し、この温度で４時間維持した。冷却した後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌで中和し、次に蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：１６％Ｂで０分保持、２０分かけて１６－５６％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１１７（22.5 mg、収率１６％）を得た。
実施例１５－化合物１１８

チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（257 mg、0.904 mmol）のＴＨＦ（8 mL）溶液に、－７８℃で、臭化エチルマグネシウム（2.71 mL、2.71 mmol）を複数回に分けて、１０分かけて添加した。反応物を－７８℃で６０分間攪拌した。次に、メチル 4－（（7－（ブチルアミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシベンゾエート（100 mg、0.226 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液を添加した。ゆっくりとＲＴに温まるまで反応物をそのままにし、終夜撹拌した。反応物を水（20 mL）でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃ（3 x 5 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（3 x 5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン（2 mL）中に溶解した。ＮａＯＨ（0.436 mL、2.179 mmol）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した後、これをＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。粗製物質をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：１９％Ｂで０分保持、２０分かけて１９－５９％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件でさらに精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：２０％Ｂで０分保持、２０分かけて２０－６０％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１１８（9.4 mg、収率１１％）を得た。
実施例１６－化合物１０９

ステップ１．メチル （S）－4－（（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－1－イル）メチル）－3－メトキシベンゾエート（30 mg、0.041 mmol；US 2020/0038403、図３Ａ、化合物２４）のＴＨＦ（1 mL）溶液を、ＴＨＦ（0.069 mL、0.207 mmol）中、塩化メチルマグネシウムで処理した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＬＣＭＳにかけたところ、反応の完了を示した。反応物をＭｅＯＨ（1mL）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗生成物はそのままの状態で次のステップに移った。

ステップ２．メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（4－（2－ヒドロキシプロパン－2－イル）－2－メトキシベンジル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（26 mg、0.036 mmol）のジオキサン（0.5 mL）溶液を、ＮａＯＨ（0.179 mL、0.179 mmol）で処理し、８０℃で終夜加熱した後、ＬＣＭＳにかけたところ、カルバメートおよびＴＢＤＰＳの脱保護を示した。６Ｍ ＨＣｌをゆっくりと添加することで反応物をｐＨ７に中和し、溶媒を蒸発させた。粗製物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：１１％Ｂで０分保持、２０分かけて１１－５１％Ｂ、次いで１００％Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的の化合物１０９を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。
実施例１７－化合物１１９

ステップ１．バイアルに、4,4,5,5－テトラメチル－2－（プロパ－1－エン－2－イル）－1,3,2－ジオキサボロラン（0.832 g、4.95 mmol）、6－ブロモ－3－メトキシ－2－メチルピリジン（1 g、4.95 mmol）、[1,1'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（0.362 g、0.495 mmol）、ジオキサン（9.90 ml）および水（2.475 ml）を入れた。反応混合物を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（10 mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（3 x 5 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（3 x 5 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ヘキサン中、０から２０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製物質を精製し、3－メトキシ－2－メチル－6－（プロパ－1－エン－2－イル）ピリジン（366 mg、収率４５％）を油として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １６４．１

ステップ２．シュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（1766 mg、4.48 mmol）の水（70mL）懸濁液を４時間攪拌し、固体物質を溶解させた。次に溶液を氷浴で冷却し、１０分間窒素で脱気した。アジ化ナトリウム（437 mg、6.73 mmol）のＥｔＯＨ（35 mL）溶液、続いて3－メトキシ－2－メチル－6－（プロパ－1－エン－2－イル）ピリジン（366 mg、2.242 mmol）のＥｔＯＨ（35 mL）溶液を添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し；次に水素化ホウ素ナトリウム（254 mg、6.73 mmol）を５分の間隔を空けて、２回に分けて添加した。反応物を３０分間撹拌し、アンモニア溶液（40 mL）でクエンチし、さらに３０分間ＲＴで撹拌した。生成物をＤＣＭ（3 x 50 mL）で抽出し、合わせた有機相をブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物質を精製し、6－（2－アジドプロパン－2－イル）－3－メトキシ－2－メチルピリジン（290 mg、収率６３％）を無色液体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０７．２

ステップ３．6－（2－アジドプロパン－2－イル）－3－メトキシ－2－メチルピリジン（290 mg、1.406 mmol）のエタノール（7 mL）溶液に、１０％ パラジウム炭素（74.8 mg、0.070 mmol）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）に通して濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（7 mL）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（0.737 mL、4.22 mmol）、続いてクロロギ酸メチル（0.218 mL、2.81 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（20 mL）でクエンチし、ＤＣＭ（3 x 10 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（10 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物質を精製し、メチル （2－（5－メトキシ－6－メチルピリジン－2－イル）プロパン－2－イル）カルバメート（219 mg、収率６５％）を油として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３９．２

ステップ４．ＮＢＳ（164 mg、0.919 mmol）およびＡＩＢＮ（15.09 mg、0.092 mmol）の四塩化炭素（4 mL）溶液に、メチル （2－（5－メトキシ－6－メチルピリジン－2－イル）プロパン－2－イル）カルバメート（219 mg、0.919 mmol）を添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。冷却した後、これを蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（24 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、ヘキサン中、０から５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、メチル （2－（6－（ブロモメチル）－5－メトキシピリジン－2－イル）プロパン－2－イル）カルバメート（273 mg、収率９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１７．１，３１９．１

ステップ５．メチル （7－ヒドロキシ－3－ヨード－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（288 mg、0.861 mmol）のＤＭＦ（5738 μl）撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（308 mg、0.947 mmol）、続いてメチル （7－ヒドロキシ－3－ヨード－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（288 mg、0.861 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（50 mL）で希釈し、ブライン（2 x 20 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０－２０％ ＭｅＯＨ/ＤＣＭ）を用いて精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、メチル （7－ヒドロキシ－3－ヨード－1－（（3－メトキシ－6－（2－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン－2－イル）ピリジン－2－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（374 mg、収率７６％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７２．２

ステップ６．メチル （7－ヒドロキシ－3－ヨード－1－（（3－メトキシ－6－（2－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン－2－イル）ピリジン－2－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（94 mg、0.165 mmol）、（S）－3－アミノヘキサン－1－オール，ＨＣｌ（50.6 mg、0.329 mmol）およびＢＯＰ（109 mg、0.247 mmol）のＤＭＳＯ（1645 μl）撹拌溶液に、ＤＢＵ（99 μl、0.658 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（30 mL）で希釈し、ブライン（4 x 20 mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（24 g ＳｉＯ_２カラム、ＤＣＭ充填、０から１０％ ＭｅＯＨ/ＤＣＭ）を用いて粗製物質を精製し、メチル （S）－（7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－3－ヨード－1－（（3－メトキシ－6－（2－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン－2－イル）ピリジン－2－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（64 mg、収率５８．０％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ 9.84（s，1H），7.41（d，J=8.8 Hz，1H），7.18（d，J=8.6 Hz，1H），7.12（s，1H），6.66（d，J=8.6 Hz，1H），5.98（d，J=17.6 Hz，1H），5.80（d，J=17.6 Hz，1H），4.43（br d，J=6.8 Hz，1H），4.34（dd，J=6.6，4.6 Hz，1H），3.87（s，3H），3.62（s，3H），3.46－3.40（m，4H），1.70－1.59（m，2H），1.55－1.45（m，1H），1.41（br d，J=9.2 Hz，1H），1.14－0.96（m，8H），0.73－0.68（m，3H）
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６７１．３

ステップ７．メチル （S）－（7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－3－ヨード－1－（（3－メトキシ－6－（2－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン－2－イル）ピリジン－2－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（64 mg、0.095 mmol）をＥｔＯＨ（4772 μl）中に溶解した。１０％ パラジウム炭素（7.11 mg、6.68 μmol）を添加した。反応混合物を真空にし、水素で３回パージし、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）に通して濾過し、エタノール（10 mL）で洗浄した。濾液を蒸発させ、メチル （S）－（7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（3－メトキシ－6－（2－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン－2－イル）ピリジン－2－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（52.0 mg、収率１００％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４５．４

ステップ８．メチル （S）－（7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（3－メトキシ－6－（2－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン－2－イル）ピリジン－2－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（52 mg、0.095 mmol）のＭｅＯＨ（955 μl）撹拌溶液に、ＮａＯＨ（191 μL、1.910 mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、濃縮し、ジオキサン（1 mL）中に再溶解した。次にこれをＮａＯＨ（0.2 mL）で処理し、１００℃で終夜攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（159 μL、1.910 mmol）でクエンチし、濃縮した。粗製物質をＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、濾過して、プレパラティブＬＣ／ＭＳにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：ＮＨ_４ＯＡｃ含有水；グラジエント：０％Ｂで０分保持、２５分かけて０－４０％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃。フラクション収集はＭＳシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物１１９（6.2 mg、収率１５％）を得た。
実施例１８－化合物１２０

ステップ１．メチル 4,6－ジクロロニコチネート（5 g、24.27 mmol）のＴＨＦ（50 mL）撹拌溶液に、ナトリウムメタノレート（5.41 mL、29.1 mmol）を２分かけて、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で５分間、次にＲＴで１２時間攪拌した。反応混合物を水（50 mL）および酢酸エチル（50 mL）の間で分配した。有機層を取り出し、水層をＥｔＯＡｃ（2 x 30 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（100 mL）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（40 g シリカゲルカラム、石油エーテル中、３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル 6－クロロ－4－メトキシニコチネート（3.4 g、16.86 mmol、収率６９．５％）をオフホワイト固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝8.57（s，1H），7.37（s，1H），3.96（s，3H），3.82（s，3H） ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ２０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２．メチル 6－クロロ－4－メトキシニコチネート（3.2 g、15.87 mmol）のＴＨＦ（40 mL）撹拌溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（31.7 mL、31.7 mmol）を１０分かけて滴下した。添加終了後、ＲＴに温まるまで反応混合物をそのままにし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（1.0 mL）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（1.0 mL）および水（2.0 mL）を連続滴下することでクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）パッドに通して濾過し、過剰ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を得て、これを冷エーテル（15 mL）で洗浄し、乾燥させて、（6－クロロ－4－メトキシピリジン－3－イル）メタノール（2.2 g、12.67 mmol、収率８０％）をオフホワイト固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝8.20－8.14（m，1H），7.15－7.07（m，1H），5.20（t，J＝5.5 Hz，1H），4.46（d，J＝5.5 Hz，2H），3.90－3.86（m，3H） ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ １７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３．（6－クロロ－4－メトキシピリジン－3－イル）メタノール（2.9 g、16.71 mmol）のＤＣＭ（30.0 mL）撹拌溶液に、ＴＥＡ（4.66 mL、33.4 mmol）、ＭｓＣｌ（2.60 mL、33.4 mmol）および塩化リチウム（無水、1.416 g、33.4 mmol）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次にＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水の間で分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、2－クロロ－5－（クロロメチル）－4－メトキシピリジン（3.0 g、9.22 mmol、収率55.2％）を薄茶色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝8.24－8.22（m，1H），6.86－6.84（m，1H），4.59－4.54（m，2H），3.96－3.95（s，3H） ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ １９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４．メチル （7－ヒドロキシ－3－ヨード－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（5.0 g、14.92 mmol）のＤＭＦ（50.0 mL）撹拌溶液に、０℃で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（9.72 g、29.8 mmol）および2－クロロ－5－（クロロメチル）－4－メトキシピリジン（2.87 g、14.92 mmol）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に水を添加した。沈殿固体を濾過し、過剰量の水、続いて石油エーテルで洗浄した。固体を真空乾燥させ、メチル （1－（（6－クロロ－4－メトキシピリジン－3－イル）メチル）－7－ヒドロキシ－3－ヨード－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（4.9 g、8.79 mmol、収率５８．９％）をオフホワイト固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝11.69（br s，1H），11.40－11.34（m，1H），7.97－7.94（m，1H），7.23－7.19（m，1H），5.70－5.67（m，2H），3.88－3.84（m，3H），3.78－3.74（m，3H） ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４９０．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５．メチル （1－（（6－クロロ－4－メトキシピリジン－3－イル）メチル）－7－ヒドロキシ－3－ヨード－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（4.0 g、8.15 mmol）のＤＭＳＯ（30.0 mL）撹拌溶液に、ＤＢＵ（3.69 mL、24.46 mmol）、ＢＯＰ（5.41 g、12.23 mmol）および（S）－1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－アミン（2.90 g、8.15 mmol）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。粗製化合物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより、クロロホルム中、５０－１００％ 酢酸エチルで溶出させて精製し、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（6－クロロ－4－メトキシピリジン－3－イル）メチル）－3－ヨード－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（2.89 g、3.25 mmol、収率39.8％）を薄茶色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝9.74（s，1H），7.75（s，1H），7.59－7.55（m，2H），7.52－7.33（m，7H），7.28－7.22（m，2H），7.16（s，1H），6.75（d，J＝8.5 Hz，1H），5.78－5.59（m，2H），4.72－4.61（m，1H），3.73（s，3H），3.71－3.66（m，2H），3.59（s，3H），1.95－1.86（m，2H），1.66－1.47（m，2H），1.32－1.14（m，2H），0.93（s，9H），0.86－0.81（m，3H）；ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ８２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ６．酢酸エチル（10.0 mL）およびエタノール（10.0 mL）の混合物中、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（6－クロロ－4－メトキシピリジン－3－イル）メチル）－3－ヨード－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（1.65 g、1.992 mmol）の撹拌溶液に、Ｐｄ/Ｃ（1.060 g、0.996 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで、水素ブラダー圧の下で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）ベッドに通して濾過した。ＣＥＬＩＴＥ（商標）ベッドを過剰量のメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（6－クロロ－4－メトキシピリジン－3－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（1.5 g、1.730 mmol、収率８７％）を薄茶色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ７０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ７．1,4－ジオキサン（4.0 mL）および水（1.0 mL）の混合物中、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（6－クロロ－4－メトキシピリジン－3－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5－イル）カルバメート（0.5 g、0.712 mmol）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（0.696 g、2.136 mmol）、4,4,5,5－テトラメチル－2－（プロパ－1－エン－2－イル）－1,3,2－ジオキサボロラン（0.201 mL、1.068 mmol）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）.ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（0.058 g、0.071 mmol）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）ベッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。粗製化合物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより、クロロホルム中、４０－１００％ 酢酸エチルで溶出させて精製し、（S）－N7－（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）－1－（（4－メトキシ－6－（プロパ－1－エン－2－イル）ピリジン－3－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5,7－ジアミン（162 mg、0.229 mmol、収率32.2％）を褐色半固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝7.61－7.48（m，7H），7.43－7.34（m，4H），7.31－7.25（m，2H），7.17（s，1H），5.86（s，1H），5.77－5.49（m，4H），5.27（s，1H），4.56－4.45（m，1H），3.86－3.83（m，3H），3.69－3.61（m，2H），2.08－2.05（m，3H），1.83－1.76（m，2H），1.49－1.40（m，2H），1.16－1.05（m，2H），0.96（s，9H），0.80－0.74（m，3H）
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ６５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ８．シュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（0.606 g、1.539 mmol）を水（10.0 mL）中で、ＲＴで２時間攪拌し、均一溶液を作成した。この混合物を１０分間、０℃で、窒素で脱気した。この混合物に、ＴＨＦ（10.0 mL）およびアジ化ナトリウム（0.200 g、3.08 mmol）、続いて（S）－N7－（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）－1－（（4－メトキシ－6－（プロパ－1－エン－2－イル）ピリジン－3－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5,7－ジアミン（0.2 g、0.308 mmol）のＴＨＦ（10.0 mL）溶液を添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（0.075 g、1.969 mmol）を２回に分けて、１０分かけて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、アンモニア溶液で処理し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水の間で分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。粗製化合物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより、クロロホルム中、０－２０％ メタノールで溶出させて精製し、（S）－1－（（6－（2－アミノプロパン－2－イル）－4－メトキシピリジン－3－イル）メチル）－N7－（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5,7－ジアミン（130 mg、0.177 mmol、収率57.6％）を薄茶色半固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ６６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ９．（S）－1－（（6－（2－アミノプロパン－2－イル）－4－メトキシピリジン－3－イル）メチル）－N7－（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）－1H－ピラゾロ[4,3－d］ピリミジン－5,7－ジアミン（100.0 mg、0.150 mmol）のＭｅＯＨ（3.0 mL）撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（1.0 mL、1.500 mmol）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルでトリチュレートし、固体を真空乾燥させた。逆相プレパラティブＬＣ／ＭＳ（カラム：Waters XBridge C18、19 x 150 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ:アセトニトリル；グラジエント：２０分かけて１５－５５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分保持；流速：１５ｍＬ/分）により、粗製化合物を精製した。フラクション収集はＭＳおよびＵＶシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃ装置を用いて遠心蒸発で乾燥させ、化合物１２０（11.1 mg、0.026 mmol、収率17.28％）を得た。
実施例１９－出発物質および中間体

下記のチャート１は、本明細書に開示されるＴＬＲ７アゴニストの調製用の出発物質または中間体として有用なことがある化合物を作成するためのスキームを示す。スキームは、出発物質または中間体として使用されることがある他の類似化合物の作成に適用され得る。使用される試薬は当技術分野において周知であり、多くの場合、その使用は前述の実施例に示されている。
チャート１

生物学的活性
ＴＬＲ７アゴニストとして本明細書に開示される化合物の生物学的活性は、以下の手順により定量されることがある。

ヒトＴＬＲ７アゴニスト活性アッセイ
この手順は、本明細書に開示される化合物のヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）アゴニスト活性を定量する方法を説明する。

ヒトＴＬＲ７分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポータートランスジーンを有する改変ヒト胚性腎臓ブルー細胞（ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ細胞；Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を、非選択培地（１０％ウシ胎児血清（Sigma）を添加したＤＭＥＭ高グルコース（Invitrogen））中に懸濁した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ７細胞を３８４ウェル組織培養プレートの各ウェルに添加し（１ウェルあたり１５，０００細胞）、１６－１８時間、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ細胞が入ったウェルに化合物（100 nl）を添加し、処置した細胞を３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。処理から１８時間後、１０マイクロリットルの新たに調製したＱｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ（商標）試薬（Invivogen）を各ウェルに添加し、３０分間インキュベートし（３７℃、５％ＣＯ_２）、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＯＤ＝６２０ｎｍ）を用いてＳＥＡＰレベルを測定した。半数効果濃度値（ＥＣ_５０；アッセイ基準値および最大値の中間の応答を引き起こす化合物濃度）を算出した。

ヒト血液におけるＩ型インターフェロン遺伝子（ＭＸ－１）およびＣＤ６９の誘導
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）ＭＸ－１遺伝子およびＢ細胞活性化マーカーＣＤ６９の誘導は、ＴＬＲ７経路の活性化で起こる下流のイベントである。以下は、ＴＬＲ７アゴニストに対する応答におけるそれらの誘導を測定するヒト全血アッセイである。

ヘパリン処置したヒト全血をヒト患者から回収し、１ｍＭで、ＴＬＲ７アゴニスト試験化合物で処置した。血液をＲＰＭＩ １６４０培地で希釈し、Ｅｃｈｏを使用して１ウェルあたり１０ｎＬプレドット（predot）し、最終濃度を１μＭとした（１０μＬの血液中に１０ｎＬ）。３０秒間振盪機で混合した後、プレートを覆い、３７℃のチャンバー内に終夜＝１７時間置いた。固定／溶解バッファーを調製し（Ｈ_２０中５ｘ→１ｘ、３７℃で温める；Ｃａｔ＃ ＢＤ ５５８０４９）、後で使用するためにパームバッファーを（氷上で）維持した。

表面マーカー染色（ＣＤ６９）のために表面抗体を調製した：０．０４５μｌ ｈＣＤ１４－ＦＩＴＣ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｃａｔ ＃ ＭＨＣＤ１４０１）＋０．６μｌ ｈＣＤ１９－ｅｆ４５０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｃａｔ ＃ ４８－０１９８－４２）＋１．５μｌ ｈＣＤ６９－ＰＥ（ｃａｔ＃ ＢＤ５５５５３１）＋０．８５５μｌ ＦＡＣＳバッファー。３μｌ/ウェルで添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機で３０秒間混合し、氷上に３０分間置いた。３０分後、７０μＬの予め温めた１ｘ固定／溶解バッファーで刺激を停止させ、Feliex mateを用いて再懸濁し（１５回、プレートごとにチップを変えた）、３７℃で１０分間インキュベートした。

２０００ｒｐｍで５分間遠心し、ＨＣＳプレートウォッシャーで吸引し、振盪機で３０秒間混合し、次いで７０μＬのｄＰＢＳで洗浄し、ペレット状にすること２回（２０００ｒｐｍ、５分間）、５０μＬのＦＡＣＳバッファーで洗浄し、ペレット状にすること１回（２０００ｒｐｍ、５分間）を行った。振盪機で３０秒間混合した。細胞内マーカー染色（ＭＸ－１）については：５０μｌのＢＤ ＰｅｒｍバッファーＩＩＩを添加し、振盪機で３０秒間混合した。氷上で３０分間インキュベートした（遮光）。５０μＬのＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し（透過処理後２３００ｒｐｍで５分間遠心）、続いて振盪機で３０秒間混合した。ＭＸ１抗体（(4812)－Ａｌｅｘａ ６４７：Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ＃ＮＢＰ２－４３７０４ＡＦ６４７）を含む２０μＬのＦＡＣＳバッファーで再懸濁した（２０μｌ ＦＡＣＳバッファー＋０．８ｕｌ ｈＩｇＧ＋０．０４μｌ ＭＸ－１）。１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機で３０秒間混合し、サンプルをＲＴで、暗所で４５分間インキュベートし、続いて２ｘＦＡＣＳバッファーで洗浄した（透過処理後２３００ｒｐｍで５分間遠心）。２０μｌのＦＡＣＳバッファーで再懸濁し（１ウェルあたり合計３５μＬ）、ホイルで覆い、４℃に置き、翌日に読み取った。プレートをｉＱｕｅＰｌｕｓで読み取った。結果をツールセットにロードし、カーブマスターでＩＣ５０曲線を作成した。ｙ軸の１００％は１μＭのレシキモドに設定されている。

マウス血液におけるＴＮＦ－アルファおよびＩ型ＩＦＮ応答遺伝子の誘導
ＴＮＦ－アルファおよびＩ型ＩＦＮ応答遺伝子の誘導は、ＴＬＲ７経路の活性化で起こる下流のイベントである。以下は、ＴＬＲ７アゴニストに対する応答における、マウス全血中のそれらの誘導を測定するアッセイである。

ヘパリン処置したマウス全血を、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ １６４０培地で、５：４の比率で希釈した（５０μＬの全血および４０μＬの培地）。体積９０μＬの希釈血液をＦａｌｃｏｎ平底９６ウェル組織培養プレートのウェルに移し、プレートを４℃で１時間インキュべートした。１００％ ＤＭＳＯストック中の試験化合物を、濃度応答アッセイのために同じ培地で２０倍希釈し、次いで１０μＬの希釈した試験化合物をウェルに添加し、最終ＤＭＳＯ濃度が０．５％となるようにした。コントールウェルに、５％ ＤＭＳＯを含む１０μＬの培地を添加した。次にプレートを３７℃で、５％ＣＯ_２インキュベーター内で１７時間インキュベートした。インキュベート後、１００μＬの培地を各ウェルに添加した。プレートを遠心し、１３０μＬの上清を除去し、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦα産生のアッセイに使用した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号 ８８－７３２４ Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより）。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ Ｐｌｕｓキット（Ｃａｔ＃ Ｋ１５７０－０２）に由来する、ＤＴＴを含む体積７０μＬのｍＲＮＡキャッチャー溶解バッファー（１ｘ）を、ウェル中の残りの７０μＬサンプルに添加し、ピペッティングにより５回混合した。次にプレートをＲＴで５－１０分間振盪し、続いて２μＬのプロテイナーゼＫ（20 mg/mL）を各ウェルに添加した。次にプレートを１５－２０分間、ＲＴで振盪した。次に、さらに処理するまでの間、プレートを－８０℃で保存した。

冷凍サンプルを解凍し、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ Ｐｌｕｓキット（Ｃａｔ＃ Ｋ１５７０－０２）を用いて、製造業者の説明書に従ってｍＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ抽出から得られたｍＲＮＡの半量を用いて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＶ ＶＩＬＯ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｃａｔ＃ １１７５６５００）を使用して、２０μＬの逆転写酵素反応でｃＤＮＡを合成した。ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステムを用いて、ＴａｑＭａｎ（登録商標）リアルタイムＰＣＲを行った。全てのリアルタイムＰＣＲ反応を、市販のマウスＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１およびＰＰＩＡ遺伝子発現用プレデザインＴａｑＭａｎアッセイ並びにＴａｑＭａｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘを用いて、２回繰り返して行った。ＰＰＩＡは、ハウスキーピング遺伝子として利用した。製造業者からの勧告に従った。全ての生データ（Ｃｔ）を平均ハウスキーピング遺伝子（Ｃｔ）で正規化し、次に比較Ｃｔ（ΔΔＣｔ）法を利用して、実験解析のために、相対的な遺伝子発現量（ＲＱ）を定量化した。

定義
「脂肪族」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分を意味し（例えば、「Ｃ_３脂肪族」、「Ｃ_１－５脂肪族」、「Ｃ_１－Ｃ_５脂肪族」、または「Ｃ_１からＣ_５脂肪族」のように。後者３つの表現は１から５個の炭素原子を有する脂肪族部分と同義である）、炭素原子の数が明確に特定されない場合は、１から４個の炭素原子（不飽和脂肪族部分の場合は２から４個の炭素）である。同様の理解が、他の種類における炭素の数、つまりＣ_２－４アルケン、Ｃ_４－Ｃ_７シクロ脂肪族などに適用される。同様に、「（ＣＨ_２）_１－３」などの用語は、下付き文字が１、２、または３であることの省略表現として理解されるべきであり、そのため、かかる用語は、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、およびＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を表すことになる。

「アルキル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う飽和脂肪族部分を意味する。実例として、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル部分には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t－ブチル、1－ブチル、2－ブチル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。「アルカンジイル」（時として「アルキレン」とも呼ばれる）は、アルキル基の２価の対応物を意味し、例えば、

などがある。

「アルケニル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する脂肪族部分を意味する。実例として、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル部分には、エテニル（ビニル）、2－プロペニル（アリルまたはプロプ－2－エニル）、シス－1－プロペニル、トランス－1－プロペニル、Ｅ－（またはＺ－）2－ブテニル、3－ブテニル、1,3－ブタジエニル（ブト－1,3－ジエニル）、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。

「アルキニル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族部分を意味する。実例として、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル基には、エチニル（アセチレニル）、プロパルギル（プロプ－2－イニル）、1－プロピニル、ブト－2－イニル、および同類のものが挙げられる。

「シクロ脂肪族」は、１から３個の環を有し、各環が、３から８個（好ましくは３から６個）の炭素原子を有する、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分を意味する。「シクロアルキル」は、各環が飽和であるシクロ脂肪族部分を意味する。「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの環が少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する、シクロ脂肪族部分を意味する。「シクロアルキニル」は、少なくとも一つの環が少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する、シクロ脂肪族部分を意味する。実例として、シクロ脂肪族部分には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限らない。好ましいシクロ脂肪族部分は、シクロアルキル部分、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。「シクロアルカンジイル」（時として「シクロアルキレン」とも呼ばれる）は、シクロアルキル基の２価の対応物を意味する。同様に、「ビシクロアルカンジイル」（または「ビシクロアルキレン」）および「スピロアルカンジイル」（または「スピロアルキレン」）は、ビシクロアルキルおよびスピロアルキル（または「スピロシクロアルキル」）基の２価の対応物を指す。

「ヘテロシクロ脂肪族」は、少なくとも一つのその環において、最大３個（好ましくは１から２個）の炭素が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されており、ここでＮおよびＳは、適宜酸化されてもよく、Ｎは、適宜四級化されてもよい、シクロ脂肪族部分を意味する。好ましいシクロ脂肪族部分は、５から６員の大きさの１つの環からなる。同様に、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、および「ヘテロシクロアルキニル」は、少なくとも一つのその環が、そのように修飾されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル部分をそれぞれ意味する。代表的なヘテロシクロ脂肪族部分には、アジリジニル、アゼチジニル、1,3－ジオキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3－ジオキソラニル、テトラヒドロ－1,1－ジオキソチエニル、1,4－ジオキサニル、チエタニル、および同類のものが挙げられる。「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロシクロアルキル基の２価の対応物を意味する。

「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、および「アリールチオ」は、それぞれ、－Ｏ（アルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｓ（アルキル）、および－Ｓ（アリール）を意味する。例は、それぞれ、メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、およびフェニルチオである。

「ハロゲン」または「ハロ」は、より狭い意味が指示されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

「アリール」は、各環が３から７個の炭素原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である、単、二、または三環式環系（好ましくは単環式）を有する、炭化水素部分を意味する。環系中の環は、（ナフチルのように）互いに縮合していてもよく、（ビフェニルのように）互いに結合していてもよく、（インダニルまたはシクロヘキシルフェニルのように）非芳香環と縮合または結合していてもよい。さらなる実例として、アリール部分には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントラセニル、およびアセナフチルが挙げられるが、これらに限らない。「アリーレン」は、アリール基の２価の対応物、例えば1,2－フェニレン、1,3－フェニレン、または1,4－フェニレンを意味する。

「ヘテロアリール」は、各環が３から７個の炭素原子を有し、少なくとも一つの環が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む芳香環であり、ここでＮおよびＳは、適宜酸化されてもよく、Ｎは、適宜四級化されてもよい、単、二、または三環式環系（好ましくは５から７員の単環式）を有する部分を意味する。そのような少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香環は、（ベンゾフラニルまたはテトラヒドロイソキノリルのように）他の種類の環と縮合してもよく、（フェニルピリジルまたは2－シクロペンチルピリジルのように）他の種類の環と直接結合してもよい。さらなる実例として、ヘテロアリール部分には、ピロリル、フラニル、チオフェニル（チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、N－オキソピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノザリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェノチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル、アクリジニル、および同類のものが挙げられる。「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基の２価の対応物を意味する。

例えば「非置換の、または置換された」あるいは「適宜置換されてもよい」を用いる、つまり「非置換の、または置換されたＣ_１－Ｃ_５アルキル」あるいは「適宜置換されてもよいヘテロアリール」と表現するなどして、部分が置換されてもよいということが示される場合、かかる部分は、一つ以上の独立して選択される置換基、好ましくは数にして１から５個、より好ましくは数にして１から２個の置換基を有してもよい。置換基および置換パターンは、置換基が結合する部分を考慮して当業者により選択されることがあり、化学的に安定で、当技術分野で既知の技術、ならびに本明細書に記載される方法により合成され得る化合物を提供する。部分が、「非置換の、または置換された」あるいは「適宜置換されてもよい」ものとして特定される場合、好ましい実施形態において、かかる部分は非置換である。

「アリールアルキル」、「（ヘテロシクロ脂肪族）アルキル」、「アリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ビアリールアルキル」、および同類のものは、場合によっては、アリール、ヘテロシクロ脂肪族、ビアリールなどで置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を、場合によっては、例えば、ベンジル、フェネチル、N－イミダゾイルエチル、N－モルホリノエチル、および同類のもののように、アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分で開いた（不満足な）原子価を有する部分を意味する。反対に、「アルキルアリール」、「アルケニルシクロアルキル」、および同類のものは、場合によっては、アルキル、アルケニルなどで置換されたアリール、シクロアルキル、その他の部分、場合によっては、例えば、メチルフェニル（トリル）またはアリルシクロヘキシルのような部分を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルキルアリール」、「シアノアリール」、および同類のものは、場合によっては、一つ以上の特定の置換基（場合によっては、ヒドロキシル、ハロなど）で置換されたアルキル、アリール、その他の部分を意味する。

例えば、許容される置換基には、アルキル（特にメチルまたはエチル）、アルケニル（特にアリル）、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ハロ（特にフルオロ）、ハロアルキル（特にトリフルオロメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル（特にヒドロキシエチル）、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｏ（ハロアルキル）（特に－ＯＣＦ_３）、－Ｏ（シクロアルキル）、－Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、アジド、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＳＯ_２（アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル、－ＳＯ_２（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。

置換される部分が脂肪族部分の場合、好ましい置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｏ（ハロアルキル）、－Ｏ（シクロアルキル）、－Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、アジド、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＳＯ_２（アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル、－Ｓ（シクロアルキル）、－ＳＯ_２（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、および－ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２である。より好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（アリール）、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、アジド、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、および－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である。特に好ましい置換基は、フェニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｏ（Ｃ_２－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、およびＯ（Ｃ_２－Ｃ_４アルカンジイル）ハロである。

置換される部分がシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分の場合、好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｏ（ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（シクロアルキル）、－Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、アルキルチオ、アリールチオ、－Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、アジド、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＳＯ_２（アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル、－ＳＯ_２（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、および－ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２である。より好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、および－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である。特に好ましい置換基は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、およびＣ_１－Ｃ_４アルコキシである。

「Ｃ_１－Ｃ_５アルキル」または「５から１０％」のように範囲が述べられる場合、かかる範囲は、範囲の終点、つまり第一の例においてはＣ_１およびＣ_５、並びに第二の例においては５％および１０％を含む。

（例えば、構造式中の関連する立体中心における価標を太線にするか、または破線にすることにより、構造式中で、二重結合をＥまたはＺ配置を有するものとして描くことにより、あるいは立体化学を指定する命名法または記号を用いることにより）特定の立体異性体が明確に指示されない限り、全ての立体異性体が、純粋化合物ならびにその混合物として本発明の範囲内に含まれる。特に断らない限り、ラセミ体、個々のエナンチオマー（光学的に純粋であろうと部分的に分割されていようと）、ジアステレオマー、幾何異性体、およびそれらの組み合わせ、並びにそれらの混合物は、本発明により全て包含される。

当業者は、化合物が、本明細書で使用される構造式に描かれるものと同等の互変異性体（例えば、ケトおよびエノール形）、共鳴構造、および双性イオン型を有することがあり、構造式は、そのような互変異性体、共鳴構造、双性イオン型を包含するということを認識するであろう。

「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで（例えば人体内で）加水分解し、親化合物またはその塩を生成するか、あるいはそれ自体が親化合物の活性と類似のそれを有するエステルを意味する。適当なエステルには、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニルまたはＣ_２－Ｃ_５アルキニルエステル、特にメチル、エチルまたはｎ－プロピルエステルが挙げられる。

「薬学的に許容される塩」は、医薬製剤に適する化合物の塩を意味する。化合物が一つ以上の塩基性基を有する場合、塩は、酸付加塩、例えば、硫酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、塩酸塩、乳酸塩、メチル硫酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、ラクトビオン酸塩、スベリン酸塩、トシル酸塩、および同類のものなどであり得る。化合物が一つ以上の酸性基を有する場合、塩は、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、亜鉛塩、ピペラジン塩、トロメタミン塩、リチウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、4－フェニルシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、ナトリウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、および同類のものなどの塩であり得る。多形結晶性形態および溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。

「患者（subject）」は動物を指し、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むが、これらに限らない。「患者（subject）」および「患者（patient）」という用語は、例えば、ヒトなどの哺乳動物の患者に関して、本明細書で互換的に使用される。

「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、および「治療（treatment）」という用語は、疾患または障害の治療の文脈において、障害、疾患、または病態、あるいは障害、疾患、もしくは病態に関連する症状のうちの一つ以上を軽減するか、または抑制すること；あるいは疾患、障害、または病態の、あるいは一つ以上のそれらの症状の進行、拡大または悪化を遅らせることを含むように意図される。「がんの治療」は、以下の効果のうちの一つ以上を指す：（１）（ｉ）遅延および（ｉｉ）完全な増殖停止を含む、ある程度の腫瘍増殖の阻害；（２）腫瘍細胞数の減少；（３）腫瘍の大きさの維持；（４）腫瘍の大きさの減少；（５）末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の（ｉ）減少、（ｉｉ）遅延または（ｉｉｉ）完全な予防を含む阻害；（６）転移の（ｉ）減少、（ｉｉ）遅延または（ｉｉｉ）完全な予防を含む阻害；（７）（ｉ）腫瘍の大きさの維持、（ｉｉ）腫瘍の大きさの減少、（ｉｉｉ）腫瘍の増殖の遅延、（ｉｖ）浸潤の減少、遅延または予防をもたらすことがある、抗腫瘍免疫応答の増強および／または（８）ある程度の、障害に関連する一つ以上の症状の重症度または数の軽減。

本明細書の式において、価標に対して横方向の波線（

）または価標の末端にあるアスタリスク（＊）は、共有結合部位を意味する。例えば、式

において、Ｒは

である、またはＲは

であるという記述は、

を意味する。

本明細書の式において、その２つの炭素の間で芳香環を横切る価標は、その価標に結合する基が、黙示的にそこにある（または、完全に書かれている場合、明示的にそこにある）水素の除去によって空きができる芳香環の位置のうちのどこにあってもよいということを意味する。実例として：

は、

を表し；

は、

を表し；

は、

を表す。

本開示は、本明細書に記載される化合物で生じる原子の全ての同位体を含む。同位体は、原子番号は同じだが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例であり、限定ではないが、水素の同位体には重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体には、^１３Ｃおよび^１４Ｃが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は、一般的に、他の場合に使用される非標識試薬の代わりに、同位体標識した適切な試薬を用いて、当業者に既知の従来の技術により、または本明細書に記載されるものと類似の工程により調製され得る。例として、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は、重水素化されていなくても、部分的に重水素化されていても、完全に重水素化されていてもよく、「ＣＨ_３」には、ＣＨ_３、^１３ＣＨ_３、^１４ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｔ、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、ＣＤ_３などが含まれる。一つの実施形態において、化合物中の様々な元素は、それらの天然の同位体存在度で存在する。

当業者は、特定の構造はどちらの互変異性体－例えば、ケトかエノールか－で描かれてもよく、その２つの形態は等価であるということを認識するであろう。

アクロニムおよび略語
表Ｃは、本明細書で使用されるアクロニムおよび略語の一覧をその意味とともに提供する。

参考文献
本明細書の初めの方で、筆頭著者（または発明者）および日付により省略された形で引用される以下の参考文献に対する完全な引用を以下に提供する。これらの参考文献のそれぞれは、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。

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前述の本発明の詳細な説明は、本発明の特定の部分または態様に、主にまたは排他的に関係する節を含む。これは、明確化のため、および便宜のためであり、特定の特徴は、それが開示される節だけでなくその他の節においても関連していることがあり、本明細書における開示は、異なる節に記載される情報の、全ての適切な組み合わせを含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書における様々な図および説明は、本発明の特定の実施形態に関するが、具体的な特徴が、特定の図または実施形態の文脈で開示される場合、かかる特徴は、適切な範囲で、別の図または実施形態の文脈で、別の特徴と組み合わせて、または本発明一般においても使用され得るということが理解されるべきである。

さらに、本発明は、特定の好ましい実施形態について特に記載されているが、本発明は、かかる好ましい実施形態に限定されない。それどころか、本発明の範囲は、添付の請求項により定義される。

Claims (17)

1. 下記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   各Ｘは、独立してＮまたはＣＲ^２であり；
   Ｗは、Ｒ^３または
   

   

   であり；
   Ｒ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
   （Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、
   （Ｃ_１－Ｃ_８アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、
   （Ｃ_１－Ｃ_８アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
   （Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）ＯＨ、
   （Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
   （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（５－６員ヘテロアリール）、
   （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１フェニル、
   （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＣＦ_３、
   （Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
   または
   （Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）ＮＲ^ｘＲ^ｙ
   であり；
   各Ｒ^２は、独立してＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
   ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、
   Ｓ（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、
   Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、または［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１ＮＲ^ｘＲ^ｙであり；
   Ｒ^３は、ＮＨ_２、
   ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
   Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）_２、
   ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、
   ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_４－Ｃ_１０ビシクロアルキル）、
   ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
   Ｎ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）_２、
   Ｎ［Ｃ_１－Ｃ_３アルキル］Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、
   ＮＨ（ＳＯ_２）（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
   ＮＨ（ＳＯ_２）（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、
   ＮＨ（ＳＯ_２）（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_４－Ｃ_１０ビシクロアルキル）、
   ＮＨ（ＳＯ_２）（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
   ６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、
   ５員のヘテロ芳香族部分、または
   下記の構造：
   

   

   を有する部分であり；
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、
   ハロ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、
   （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、フェニル、
   ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、５もしくは６員ヘテロアリール、
   

   

   であり；
   Ｒ^６は、ＮＨ_２、
   （ＮＨ）_０－１（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
   Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）_２、
   （ＮＨ）_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、
   （ＮＨ）_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_４－Ｃ_１０ビシクロアルキル）、
   （ＮＨ）_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
   Ｎ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）_２、
   または
   下記の構造：
   

   

   を有する部分であり；
   Ｒ^７およびＲ^８は、独立して
   Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、
   Ｃ_２－Ｃ_４アルキレン、
   Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、
   であるか、あるいはＲ^７およびＲ^８は、それらに結合している炭素と結合して３から７員のシクロアルキル部分を形成し；
   Ｒ^ＸおよびＲ^ｙは、独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいはＲ^ＸおよびＲ^ｙは、それらに結合している窒素と結合して３から７員のヘテロ環を形成し；
   ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８において、
   アルキル部分、アルカンジイル部分、シクロアルキル部分、または下記の式：
   

   

   で示される部分は、
   ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
   Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、
   （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）
   から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく；
   アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、または下記の式：
   

   

   で示される部分は、
   Ｏ、ＳＯ_２、ＣＦ_２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、
   Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
   Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＣＦ_３、
   Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、
   または
   Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）
   に置換されるＣＨ_２基を有してもよい］
   で示される構造を有する化合物。
2. Ｒ^１が、
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が、ＯＭｅである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
5. 下記の式（Ｉａ）：
   

   

   で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
6. 

   が、
   

   

   である、請求項５に記載の化合物。
7. 下記の式（ＩＩａ）：
   

   

   で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
8. 

   が、
   

   

   である、請求項７に記載の化合物。
9. 下記の式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、
   

   

   であり；
   

   

   は、
   

   

   である］
   で示される構造を有する化合物。
10. がんを患う患者に、抗がん免疫療法剤および請求項１または９に記載の化合物の治療的に有効な組み合わせを投与することを特徴とする、がんの治療方法。
11. 前記抗がん免疫療法剤が、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記がんが、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫を含む）、皮膚癌（黒色腫およびメルケル皮膚癌を含む）、尿路上皮癌（膀胱癌を含む）、胃癌、肝細胞癌、または結腸直腸癌である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記抗がん免疫療法剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブである、請求項１２に記載の方法。
14. 下記の式（Ｉ’）または式（ＩＩ’）：
    

    

    ［式中、
    各Ｘは、独立してＮまたはＣＲ^２であり；
    Ｒ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、
    （Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、
    （Ｃ_１－Ｃ_８アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、
    （Ｃ_１－Ｃ_８アルカンジイル）_０－１（Ｃ_５－Ｃ_１０スピロアルキル）、
    （Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）ＯＨ、
    （Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
    （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（５－６員ヘテロアリール）、
    （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１フェニル、
    （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＣＦ_３、
    （Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
    または
    （Ｃ_２－Ｃ_８アルカンジイル）ＮＲ^ｘＲ^ｙ
    であり；
    各Ｒ^２は、独立してＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
    ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、
    Ｓ（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、
    Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、または［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１ＮＲ^ｘＲ^ｙであり；
    Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、
    ハロ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、
    （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、フェニル、
    ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、５もしくは６員ヘテロアリール、
    

    

    であり；
    Ｒ^７およびＲ^８は、独立して
    Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、
    Ｃ_２－Ｃ_４アルキレン、
    Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、
    であるか、あるいはＲ^７およびＲ^８は、それらに結合している炭素と結合して３から７員のシクロアルキル部分を形成し；
    Ｒ^ＸおよびＲ^ｙは、独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいはＲ^ＸおよびＲ^ｙは、それらに結合している窒素と結合して３から７員のヘテロ環を形成し；
    ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、およびＲ^８において、
    アルキル部分、アルカンジイル部分、シクロアルキル部分、または下記の式：
    

    

    で示される部分は、
    ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
    Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、
    （Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）
    から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく；
    アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、または下記の式：
    

    

    で示される部分は、
    Ｏ、ＳＯ_２、ＣＦ_２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、
    Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、
    Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＣＦ_３、
    Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）ＯＨ、
    または
    Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］_０－１（Ｃ_１－Ｃ_４アルカンジイル）_０－１（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）
    に置換されるＣＨ_２基を有してもよい］
    で示される構造を有する化合物。
15. 下記の式（Ｉａ’）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１は、
    

    

    であり、
    

    

    は、
    

    

    である］
    で示される構造を有する化合物。
16. 下記の式：
    

    

    で示される部分が、
    

    

    である、請求項１の式（Ｉ）で示される化合物。
17. 下記の式：
    

    

    で示される部分が、
    

    

    である、請求項１の式（ＩＩ）で示される化合物。