JP2014510127A - Ａｋｔキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン類 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）のイミダゾピリダジン類、それらの製造方法およびそれらの使用。

Description

本願発明の分野
本発明は、置換イミダゾピリダジン類、それらの製造方法およびそれらの使用に関する。

既知の技術的背景
がんは、合衆国で二番目に蔓延している死因であり、年に４５０,０００件の死亡を引き起こしている。がんのそれらしい環境的および遺伝的原因のいくつかの同定において、実質的な進歩がなされたが、がんおよび関連疾患を標的とするさらなる処置様式への要望がある。特に、調節されない成長／増殖に関連する疾患を処置するための治療方法への要望がある。

がんは、生存の増強／アポトーシスへの耐性などの機能的能力および無限の増殖能力を獲得した細胞の選択過程の後に生じる複雑な疾患である。従って、確立された腫瘍の個々の特徴を対象とするがん治療薬を開発するのが好ましい。

哺乳動物細胞の重要な生存シグナルを媒介すると示された１つの経路は、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、ヒト上皮細胞増殖因子２／３受容体（ＨＥＲ２／３）またはインシュリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）などの受容体チロシンキナーゼを含む。これらの受容体は、リガンドによる各々の活性化後、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔ経路を活性化する。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔタンパク質キナーゼ経路は、細胞の成長、増殖および生存の制御の中枢であり、腫瘍の進行を推進する。従って、セリン−スレオニン特異的シグナル伝達キナーゼのクラスの内で、アイソザイムＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）を有するＡｋｔ（タンパク質キナーゼＢ；ＰＫＢ）は、治療介入のために関心が高いものである。Ａｋｔは、主にＰｉ３−キナーゼ依存的に活性化され、その活性化は、本質的にはＰｉ３Ｋの機能的アンタゴニストとして作用する腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）を介して調節される。

Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、基礎的な細胞機能（例えば、転写、翻訳、成長および生存）を調節し、糖尿病および癌を含むヒトの疾患に関係づけられている。この経路は、乳癌および前立腺癌などの幅広い腫瘍の実体において、頻繁に過活性化される。上方調節は、上流にありその直接的活性化に関与する受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）の過剰発現または恒常的活性化、または、ＰＴＥＮの喪失などのいくつかの成分の機能獲得または喪失突然変異に起因し得る。この経路は、ヒトの癌における他のいかなる経路よりも頻繁に、突然変異、増幅および再編成を含む遺伝子の変化の標的であり、あり得る例外はｐ５３および網膜芽細胞腫経路である。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の変化は、腫瘍の進行、生存、血管形成および転移を推進する生物学的事象のカスケードを引き起こす。

Ａｋｔキナーゼの活性化は、栄養取り込みの増加を促進し、脂質前駆体およびアミノ酸を細胞の成長および増殖を支える同化過程に向け直すグルコース依存性代謝に細胞を変換する。これらの過剰に活性化されたＡｋｔを伴う代謝形質は、好気的解糖への代謝的変換（ワールブルク効果）を示す悪性腫瘍へ導く。この点で、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、グルコース欠乏または低酸素などの不都合な成長条件に拘わらない生存の中枢であると論じされている。

活性化されたＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のさらなる一面は、プログラムされた細胞死（「アポトーシス」）から細胞を保護することであり、故に、生存シグナルを伝達すると考えられる。腫瘍細胞における抗アポトーシス的シグナル伝達のモジュレーターとして作用することにより、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路、特にＡｋｔ自体が、癌治療の標的である。活性化されたＡｋｔは、細胞の生存、タンパク質合成または細胞の運動などの様々なシグナル伝達経路に影響するいくつかの標的、例えば、ＢＡＤ、ＧＳＫ３またはＦＫＨＲＬ１をリン酸化し、調節する。また、このＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、従来の抗癌剤に対する腫瘍細胞の耐性の主要部を担う。従って、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、同時に、腫瘍細胞の増殖（例えば、代謝作用の阻害を介して）を阻害し、アポトーシス促進性物質に対して鋭敏化し得る。

Ａｋｔ阻害は、Ｔｒａｉｌ、カンプトテシンおよびドキソルビシンなどのアポトーシス性刺激に対して、腫瘍細胞を選択的に鋭敏化する。腫瘍の遺伝子的背景／分子的統制に応じて、Ａｋｔ阻害剤は、単剤治療でもアポトーシス性細胞死を誘導し得る。
従って、Ａｋｔはがんの処置に適する標的であると思われる。

Ａｋｔを阻害する化合物に関する様々な刊行物、例えば、ＷＯ２００９／１４８８８７、ＷＯ２００９／１４８９１６、ＷＯ２０１０１０４９３３、ＷＯ２０１０１１４７８０、ＷＯ２０１１０３３２６５が存在する。

最近の開示では、Y. Li et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836 およびその中の引用文献）が、最適なＡｋｔ阻害剤を見いだすことの困難さを詳述している。がんなどの複数の疾患のセットにおけるＡｋｔ阻害剤の可能な適用は、現在利用できるものに新しいＡｋｔ阻害剤を提供することを、非常に望ましくする。

本発明の説明
上記の問題の解決法は、代替的Ａｋｔ阻害剤の提供である。この度、下記で詳細に説明する新しいイミダゾピリダジン化合物が癌の処置に適するＡｋｔ阻害剤であることが見出された。

第１の態様に従い、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７−シクロアルキル、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ４は、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシで置換されていてもよい１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｘ、ＹはＣＨ_２であり；
ｎは、０、１、２である］
の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

第２の態様に従い、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ４が、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ９が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｘ、ＹがＣＨ_２であり、
ｎが、０、１、２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６−シクロアルキル、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ４が、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、ヒドロキシで置換されていてもよい１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ９が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｘ、ＹがＣＨ_２であり；
ｎが、０、１、２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基
｛ここで、該基は、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、３−６−シクロアルキル、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
であり、
Ｒ４が、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、ヒドロキシで置換されていてもよい１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ９が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｘ、ＹがＣＨ_２であり、
ｎが、０、１、２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

本発明のさらなる態様は、式中、
Ｒ１が、ＯＲ７であり；
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４が、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、１−４Ｃ−ハロアルキルであり、
Ｒ８が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ９が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｘ、ＹがＣＨ_２であり、
ｎが、０、１、２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

本発明のさらなる態様は、式中、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４が、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、１−４Ｃ−ハロアルキルであり、
Ｒ８が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ９が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｘ、ＹがＣＨ_２であり、
ｎが、０、１、２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、メトキシ、エトキシであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、１−３Ｃ−アルキル、臭素、メトキシ、エトキシであり、
Ｒ４が、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ７が、１−４Ｃ−ハロアルキルであり、
Ｒ８が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ９が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｘ、ＹがＣＨ_２であり、
ｎが、０、１、２である、
式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のさらなる態様は、式中、
Ｒ１が、水素、１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＲ８であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ８が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｘ、ＹがＣＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル、メチル、プロピル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、４−フルオロ−フェニル、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ２が、水素、メチルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｓ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、臭素、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、４−フルオロ−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｘ、Ｙが、ＣＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、メトキシであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、メチル、エチル、メトキシ、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｘ、ＹがＣＨ２である、
式（Ｉ）の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

本発明のある態様では、上記の式（Ｉ）の化合物は、以下のものからなる群から選択される：
１−［４−（６−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
１−［４−（６−エチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
１−｛４−［３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
エチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキシレート
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキサミド
１−［４−（６−メチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
１−［４−（６−ブロモ−８−メチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボン酸
１−［４−（６,８−ジメチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
１−［４−（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
１−［４−（６−エチル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
１−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミンＨＣｌ塩

１−［４−（６,８−ジエチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
１−［４−（６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
１−｛４−［６−クロロ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−｛４−［６−エチル−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−エトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
１−｛４−［６−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−｛４−［６−クロロ−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−［４−（３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−（２−メトキシエトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
１−｛４−［８−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−［４−（６−クロロ−８−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−カルボキシレート

２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−オール
１−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６,８−ジカルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−アミン
１−｛４−［６−（メチルスルファニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
Ｎ−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛２−［４−（１−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキシレート
Ｎ−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−イル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
１−［４−（６−ブロモ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
１−｛４−［６,８−ビス（４−フルオロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−イル｝エタノン
１−｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
Ｎ−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−イル｝メタンスルホンアミド
１−［４−（６−クロロ−８−シクロプロピル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
１−［４−（３−フェニル−８−プロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン

２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−アミン
Ｎ−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−イル｝アセトアミド
１−［４−（６−クロロ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７,８−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
１−［４−（６−メトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
１−｛４−［７,８−ジメチル−６−（メチルスルファニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−［４−（６−エトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−アセトアミド−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド

２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
メチル３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝プロパノエート
１−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−｛４−［６−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
１−［４−（６,８−ジエトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
１−［４−（８−ブトキシ−６−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
１−［４−（６−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−オール
メチル（｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ−［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝オキシ）アセテート

本発明のある態様は、実施例に開示する化合物、並びに、それらの合成に使用されるものとしての中間体、特に、下記スキーム１に示す一般式（ＩＩ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基
｛ここで、該基は、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、３−６−シクロアルキル、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、ヘテロアリールから選択される基
｛ここで、該基は、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、３−６−シクロアルキル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリールから選択される基
｛ここで、該基は、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、３−６−シクロアルキル、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルから選択される基
｛ここで、該基は、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、３−６−シクロアルキル、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または、１−６Ｃ−アルコキシ、ヘテロアリール（これらは、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよい）から選択される基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の態様は、式中、Ｒ１が、１−６Ｃ−アルコキシ、好ましくは１−４−アルキルオキシ、特にメトキシである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、アミノ、臭素、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル、メチル、プロピル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、４−フルオロ−フェニル、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、Ｒ３が、１−４Ｃ−アルキル、ＣＯＯＲ８、（ＣＯ）ＮＨ２、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、特にメチル、エチル、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ＣＯＯＨ、臭素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の態様は、式中、Ｒ３が、ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

上記の態様の別の実施態様では、本発明は、式中、Ｒ４が非置換フェニル部分である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式中、Ｒ８が、水素、１−４Ｃアルキル、特に水素または１−２Ｃ−アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の態様は、式中、ｎが０または２である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１が、以下の基：水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基
｛ここで、該基は、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、３−６−シクロアルキル、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
から選択され、
そして、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、Ｒ１が、以下の基：水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または、１−６Ｃ−アルコキシ、ヘテロアリール（これらは、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよい）から選択される基から選択され、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、Ｒ１が、以下の基：水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または、１−６Ｃ−アルコキシ、ヘテロアリールから選択される基（これらは、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３がＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、Ｒ１が、以下の基：水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または、１−６Ｃ−アルコキシ、ヘテロアリールから選択される基（これらは、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式中、Ｒ１が、以下の基：水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または、１−６Ｃ−アルコキシ、ヘテロアリールから選択される基（これらは、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３が、１−４Ｃ−アルキル、ＣＯＯＲ８、（ＣＯ）ＮＨ２、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、特にメチル、エチル、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ＣＯＯＨ、臭素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である。

定義
「１−６Ｃ−アルキル」は、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。例は、メチル、エチル、ｎプロピル、イソ−プロピル、ｎブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、好ましくは１個ないし４個の炭素原子（１−４Ｃ−アルキル）、より好ましくは１個ないし３個の炭素原子（１−３Ｃ−アルキル）である。本明細書で言及される別の数の炭素原子を有する他のアルキル構成要素は、それらの鎖の長さの差異を考慮にいれて、上記の通りに定義される。「アルキル」が、他の成分とともに「アルキル」からなる構成要素の一部であるときも、上記の「アルキル」の定義が適用される。

用語「１−６Ｃ−アルケニル」は、好ましくは、１個またはそれ以上の二重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子を有する（「２−３Ｃ−アルケニル」）直鎖状または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味すると理解され、該アルケニル基が１個より多い二重結合を含む場合、該二重結合は相互に離れていても結合していてもよいことが理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブト−２−エニル、（Ｚ）−ブト−２−エニル、（Ｅ）−ブト−１−エニル、（Ｚ）−ブト−１−エニル、ペント−４−エニル、（Ｅ）−ペント−３−エニル、（Ｚ）−ペント−３−エニル、（Ｅ）−ペント−２−エニル、（Ｚ）−ペント−２−エニル、（Ｅ）−ペント−１−エニル、（Ｚ）−ペント−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロプ−２−エニル、１−メチルプロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロプ−１−エニル、３−メチルブト−３−エニル、２−メチルブト−３−エニル、１−メチルブト−３−エニル、３−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−１−エニル、１,１−ジメチルプロプ−２−エニル、１−エチルプロプ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペント−４−エニル、３−メチルペント−４−エニル、２−メチルペント−４−エニル、１−メチルペント−４−エニル、４−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−１−エニル、３−エチルブト−３−エニル、２−エチルブト−３−エニル、１−エチルブト−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−１−エニル、２−エチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−１−エニル、２−プロピルプロプ−２−エニル、１−プロピルプロプ−２−エニル、２−イソプロピルプロプ−２−エニル、１−イソプロピルプロプ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−３,３−ジメチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−３,３−ジメチルプロプ−１−エニル、１−（１,１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１,３−ジエニル、ペンタ−１,４−ジエニル、ヘキサ−１,５−ジエニル、または、メチルヘキサジエニル基であり、特に、該基は、ビニルまたはアリルである。

用語「２−６Ｃ−アルキニル」は、好ましくは、１個またはそれ以上の三重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子を有する（「２−３Ｃ−アルキニル」）直鎖状または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味すると理解される。該Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニル、ペント−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロプ−２−イニル、２−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−２−イニル、３−メチルブト−１−イニル、１−エチルプロプ−２−イニル、３−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−４−イニル、１−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−３−イニル、１−メチルペント−３−イニル、４−メチルペント−２−イニル、１−メチルペント−２−イニル、４−メチルペント−１−イニル、３−メチルペント−１−イニル、２−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−２−イニル、１−プロピルプロプ−２−イニル、１−イソプロピルプロプ−２−イニル、２,２−ジメチルブト−３−イニル、１,１−ジメチルブト−３−イニル、１,１−ジメチルブト−２−イニルまたは３,３−ジメチルブト−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロプ−１−イニルまたはプロプ−２−イニルである。

ＮＲ５Ｒ６は、「アミノ」、並びに、窒素原子に加えて、独立して１個または２個の上記の１−６Ｃ−アルキル基を含む「モノ−またはジ−１−６Ｃ−アルキルアミノ」基を表す。例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（エチル）アミノおよびジイソプロピルアミノ基である。同じことが、特許請求の範囲または明細書で言及されるいかなるＮＲｘＲｙにも意図されている。

「アリール」は、原則として６個ないし１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族性炭素環式基、例えば、フェニルまたはナフチルを表す。フェニルが好ましい。

用語「−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール」は、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を介して分子の残りの部分に結合している上記定義のアリール基、好ましくは−（ＣＨ_２）−アリールまたは−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−アリールを表す。ベンジルが特に好ましい。

用語「アリールオキシ」または「−Ｏ−アリール」は、環が酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、用語アリールについて定義したのと同じアリール部分を表す。

用語「−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール」は、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）スペーサーを介して分子の残りの部分に結合している、用語アリールについて定義したのと同じアリール部分を表す。これに関して好ましい−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）スペーサーは、−Ｏ−（ＣＨ_２）−または−Ｏ−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−である。ベンジルオキシが特に好ましい。

本発明の意味での「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは、本発明の意味での「ハロゲン」は、塩素またはフッ素であり、ハロゲンが合成中の脱離基として使用されるのであれば、臭素またはヨウ素が好ましい。

１個またはそれ以上のハロゲンで置換されているアルキル部分としても定義できる「１−４Ｃ−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されている、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。例は、クロロメチルまたは２−ブロモエチルである。部分的または完全にフッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキル基について、以下の部分的または完全にフッ素化された基が考えられ、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１,１−ジフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタ−フルオロエチルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１,１−ジフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルが好ましい。部分的または完全にフッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキル基は、用語１−４Ｃ−ハロアルキルに包含されるとみなされる。

「１−６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子に加えて、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を表す。言及し得る例は、ヘキソキシ、ペントキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基であり、好ましいのはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。

「３−７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを表す。

「３−７Ｃ−シクロアルキルオキシ」または「−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）」は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシ、好ましくはシクロプロピルオキシを表す。

用語「ヘテロアリール」は、単環式の５員または６員の芳香族性ヘテロ環を表し、限定されるものではないが、５員ヘテロアリール基のフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルまたは１,２,３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリルまたは１,２,４−チアジアゾリル）およびオキサジアゾリル（１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリルまたは１,２,４−オキサジアゾリル）、並びに、６員ヘテロアリール基のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルを含み、好ましい５員または６員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましい５員または６員ヘテロアリール基は、フラン−２−イル、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イルまたはピリダジン−３−イルである。

用語「−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール」は、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を介して分子の残りの部分に結合している上記定義のヘテロアリール基、好ましくは−（ＣＨ_２）−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−ヘテロアリールを表し、−（ＣＨ_２）−ヘテロアリールが特に好ましい。

用語「ヘテロアリールオキシ」または「−Ｏ−ヘテロアリール」は、環が酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、用語ヘテロアリールについて定義したのと同じヘテロアリール部分を表す。

用語「−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール」は、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）スペーサーを介して分子の残りの部分に結合している、用語ヘテロアリールについて定義したのと同じヘテロアリール部分を表す。

用語「−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）スペーサー」は、本発明の意味では、直鎖または可能であれば分枝鎖であり得る、１個−６個、１個−５個、１個−４個、１個−３個、１個−２個または１個の炭素原子を有するアルキレン鎖を有する様々なものであり得る。

「３−７Ｃ−ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル」は、４個ないし１０個、好ましくは４個ないし７個の環内原子、および、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式、より好ましくは単環式の、非芳香族性ヘテロ環式基を表す。ヘテロシクリル基は、飽和でも部分不飽和でもよく、断りのない限り、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素（ここで、１−４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシでさらに置換されていてもよい）から選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい。特に好ましいヘテロ環式基は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する４員ないし７員の単環式飽和ヘテロシクリル基である。以下の基は、例示として、そして好ましいものとして、言及し得る：オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、３,３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３,３−ジフルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４,４−ジフルオロピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチル−ホモピペラジニル。

用語「ヘテロシクリルオキシ」または「−Ｏ−ヘテロシクリル」は、環内のＣ原子が酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、用語ヘテロシクリルについて定義したのと同じヘテロ環式部分を表す。好ましいヘテロ環式部分は、非置換であるか、または、環内窒素原子において、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい。

用語「−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロシクリル」は、環が−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）スペーサーを介して分子の残りの部分に結合している、用語ヘテロシクリルについて定義したのと同じヘテロシクリル部分を表す。本発明のある態様では、１個またはそれ以上の環内窒素原子を含むヘテロ環式部分は、好ましくは、環内窒素原子の１個を介して−Ｏ−（１−６−アルキル）スペーサーに結合している。

用語−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロシクリルは、環が−（１−６Ｃアルキル）スペーサーを介して分子の残りの部分に結合している、用語ヘテロシクリル（上記参照）について定義したのと同じヘテロシクリル部分を表す。

ＮＨ（ＣＯ）１−６Ｃ−アルキルまたはＮＨ（ＣＯ）Ｒ１１基には、例えば、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ３Ｈ７、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。

ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１基には、例えば、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。

ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ１１基には、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５が含まれる。

Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基には、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれる。−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一体となって３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成するとき、用語「３−６Ｃ−ヘテロ環式環」は上記で定義されている。

Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基には、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５Ｈ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１３が含まれる；Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）について、アルキル部分は直鎖または分枝鎖であり得る。

本明細書に記載の通り、所望により置換されていてよい構成要素は、断りのない限り、任意の可能な位置で互いに独立して１回またはそれ以上置換され得る。任意の構成要素で２回以上置換が起きるとき、各定義は独立である。

Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の場合、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、好ましくは基−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよいことが理解される。

本明細書で言及されるヘテロアリール基またはヘテロ環式基は、断りのない限り、任意の位置で、例えば、任意の置換可能な環内炭素または環内窒素原子で、それらの与えられた置換基または親の分子の基により置換されていてよい。同様に、任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、化学的に適するならば、任意の適する原子を介して分子の残りの部分に結合することが可能であると理解されている。断りのない限り、本明細書で言及される原子価が満たされていないヘテロアリール環の任意のヘテロ原子は、原子価を満たす水素原子を有すると想定される。断りのない限り、四級化できるアミノまたはイミノ型の環内窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、好ましくは、これらのアミノまたはイミノ型の環内窒素原子において、上記の置換基または親の分子の基により四級化されていなくてよい。

本発明の化合物の塩は、全ての無機および有機酸付加塩並びに塩基との塩、とりわけ全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩並びに塩基との塩、特に薬学分野で慣用されている、全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩並びに塩基との塩が含まれる。

本発明のある態様は、全ての無機および有機酸付加塩、とりわけ全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩、特に薬学分野で慣用されている、全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩を含む本発明の化合物の塩である。本発明の別の態様は、ジ−およびトリカルボン酸との塩である。

酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸得、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、ＮＨ_３または１〜１６個のＣ−原子を有する有機アミンに由来し得る塩、例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リシン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩およびグアニジウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。

塩は、水に不溶性の塩を含み、特に水溶性塩を含む。

当業者によると、本発明の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離されるとき、種々の量の溶媒を含んでいてよい。すなわち、本発明の範囲には、本発明の式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、並びに本発明の式（Ｉ）の化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が含まれる。

本発明において、用語「組合せ」は、当業者に公知のように使用され、固定された組合せ、固定されていない組合せ、すなわち複数部分のキット（kit-of-parts）として存在してもよい。

本発明において、「固定された組合せ」は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分と第２の有効成分とが１つの単位用量中に、または単一の物質中に共に存在する組合せとして定義される。「固定された組合せ」の一例は、第１の有効成分と第２の有効成分とが同時投与のための混合物（例えば製剤）中に存在する医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第１の有効成分と第２の有効成分とが、混合物中ではなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。

本発明において、「固定されていない組合せ」または「複数部分のキット」は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分と第２の有効成分とが２つ以上の単位中に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せまたは複数部分のキットの一例は、第１の有効成分と第２の有効成分とが別々に存在する組合せである。固定されていない組合せまたは複数部分のキットの成分は、別々に、連続して、一斉に、同時に、または時間をずらして投与され得る。

用語「（化学療法の）抗癌剤」としては、特に限定されないが、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（Endoxan^{（登録商標）}）、イホスファミド（Holoxan^{（登録商標）}）、チオテパ（Thiotepa Lederle^{（登録商標）}）、メルファラン（Alkeran^{（登録商標）}）、またはクロロエチルニトロソウレア（BCNU）; （ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（Platinex^{（登録商標）}BMS）、オキサリプラチン（Eloxatin^{（登録商標）}）、サトラプラチンまたはカルボプラチン（Cabroplat^{（登録商標）}BMS）; （ｉｉｉ）有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン類、例えばパクリタキセル（Taxol^{（登録商標）}）、ドセタキセル（Taxotere^{（登録商標）}）および類縁体、並びにこれらの新しい製剤および複合体（例えば、アルブミンに結合したパクリタキセルを有するナノ粒子製剤 Abraxane^{（登録商標）}）、エポチロン類、例えばエポチロンＢ（Patupilone^{（登録商標）}）、アザエポチロン（Ixabepilone^{（登録商標）}）、またはサゴピロン；（ｉｖ）トポイソメラーゼ阻害剤、例えばアントラサイクリン類（ドキソルビシン／アドリブラスチン^{（登録商標）}により例示される）、エピポドフィロトキシン類（エトポシド／Etopophos^{（登録商標）}により例示される）、およびカンプトテシンとカンプトテシン類縁体（イリノテカン／Camptosar^{（登録商標）}、またはトポテカン／ハイカムチン^{（登録商標）}により例示される）；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル（5−FU）、カペシタビン（Xeloda^{（登録商標）}）、アラビノシルシトシン／シタラビン（Alexan^{（登録商標）}）、またはゲンシタビン（Gemzar^{（登録商標）}）；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（Puri-Nethol^{（登録商標）}）、６−チオグアニンまたはフルダラビン（Fludara^{（登録商標）}）、並びに（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート（Farmitrexat^{（登録商標）}）、またはプレミトレキセド（Alimta^{（登録商標）}）が挙げられる。

用語「標的特異的抗癌剤」としては、特に限定されないが、（ｉ）キナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（Gilvec^{（登録商標）}）、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（Iressa^{（登録商標）}）、Ｂａｙ４３−９００６（Sorafenib、Nexavar^{（登録商標）}）、ＳＵ１１２３８／スニチニブ（Sutent^{（登録商標）}）、ＯＳＩ−７７４／エリオチニブ（Tarceva^{（登録商標）}）、ダサチニブ（Sprycel^{（登録商標）}）、ラパチニブ（Tykerb^{（登録商標）}）、または後述を参照、バタラニブ、バンデタニブ（Zactima^{（登録商標）}）またはパゾパニブ；（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１／ボルテズミブ（ベルケイド^{（登録商標）}）；（ｉｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばＳＡＨＡ（Zolinza^{（登録商標）}）、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、バルプロ酸（ＶＰＡ）、ＣＲＡ／ＰＣＩ２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＳＢ９３９、および酪酸塩；（ｉｖ）ヒートショックプロテイン９０阻害剤、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、または１７−ジメチルアミノゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）；（ｖ）血管標的化剤（ＶＴＡ）、例えばコンブレタスチンＡ４ホスフェートまたはＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００、および抗血管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（Avastin^{（登録商標）}）、またはＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Vatalanib^{（登録商標）}）、またはバンデタニブ（Zactima^{（登録商標）}）、またはパゾパニブ；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えばトラスツマブ（ハーセプチン^{（登録商標）}）、リツキシマブ（MabThera／Rituxan^{（登録商標）}）、アレムツズマブ（Campath^{（登録商標）}）、トシツモマブ（Bexxar^{（登録商標）}）、Ｃ２２５／セツキシマブ（Erbitux^{（登録商標）}）、アバスチン（上記参照）、またはパニツムマブ（Vectibix^{（登録商標）}）、並びにモノクローナル抗体の変異体および結合体、例えばゲンツズマブオゾガマイシン（Mylotarg^{（登録商標）}）、またはイブリツモマブチウキセタン（Zevalin^{（登録商標）}）、および抗体断片；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドベースの治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン（Genasense^{（登録商標）}）、またはＤＮＭＴ１阻害剤ＭＧ９８；（ｖｉｉｉ）トール様受容体／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばPromune^{（登録商標）}、ＴＬＲ７アゴニスト、例えばイミキモド（Aldara^{（登録商標）}）、またはイサトリビンおよびその類縁体、またはＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモド、並びにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤；（ｘ）ホルモン性治療薬、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンまたはラロキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミドまたはカソデックス）、ＬＨＲＨ類縁体（例えば、リュープロリド、ゴセレリン、またはトリプトレリン）、およびアロマターゼ阻害剤（例えば、フェマーラ、アリメデックス、またはアロマシン）が挙げられる。

他の「標的特異的抗癌剤」としては、ブレオマイシン、レチノイド、例えばオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば５−アザ−２'−デオキシシチジン（デシタビン、Dacogen^{（登録商標）}）、および５−アザシチジン（Vidaza^{（登録商標）}）、アラノシン、サイトカイン、例えばインターロイキン−２、インターフェロン、例えばインターフェロンα２またはインターフェロン−γ、ｂｃｌ２アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ−７３７または類縁体）、細胞死受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬおよびＴＮＦ−Ｒアゴニスト（例えば、ＴＲＡＩＬ受容体アゴニスト、例えばマパツムマブまたはレキサツムマブ）が挙げられる。

抗癌剤の具体例としては、特に限定されないが、例えば、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ１１９）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ（crisantaspase）、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロモスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、レブリン酸メチルアミノ、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラギナーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニマスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム−２２３クロリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール（glycididazole）ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。

本発明の特別な態様は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、および、アンセスチム、アトリゲル（atrigel）−リュープロリド、アクシチニブ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）−タイス、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリバニブアラニネート、サーバリックス、シナカルセト塩酸塩、クリゾチニブ、シタラビンオクホスファート、ジエチルスチルベストロール、ドキソルビシン溶出ビーズ、エンザスタウリン塩酸塩、エトポシドリン酸二ナトリウム塩、フロクスウリジン、フルデオキシグルコース（１８Ｆ）、ガーダシル、ヒストレリン酢酸塩、イコチニブ（icotinib）塩酸塩、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｎ１、ケトコナゾール、ロイコボリン／ＵＦＴ、リュープロリドアセテートデポー、レボチロキシンナトリウム、リポソームのシタラビン、リポソームのダウノルビシン、リポソームのドキソルビシン、Ｍ−Ｖａｘ、ＭＤＶ−３１００、ミドスタウリン、ミノサイクリン塩酸塩、モテサニブ二リン酸塩、ムロモナブ−ＣＤ３、オブリメルセンナトリウム、オクトレオチド酢酸塩、オマセタキシン・メペサクシネート、オンブラブリン（ombrabulin）塩酸塩、パクリタキセルナノ粒子、パクリタキセル・ポリグルメクス、ＰＥＧ−リポソームのドキソルビシン塩酸塩、ピロカルピン塩酸塩、ピクサントロンマレイン酸塩、ラパマイシン、リダフォロリムス、ルボキシストーリンメシル酸塩水和物、ルクソリチニブリン酸塩、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トリメトレキサートグルクロン酸塩、ＶＡＬ−０８３、ベスナリノン、ビンクリスチンＴＣＳ、ビルリジン（Virulizin）、ゾタロリムス、ＡＺＤ−８０５５、ＢＥＺ−２３５、ＢＧＴ−２２６、ＢＫＭ−１２０、ＣＡＬ−１０１、ＣＣ−２２３、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＯＳＩ−０２７、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ピクトレリシブ（pictrelisib）、ＰＸ−８６６、トリシリビンリン酸塩、ＵＣＮ−０１、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＳ−７０３０２６、Ｅ−６２０１、セルメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシドから選択される抗癌剤の少なくとも１種を含む組合せである。

本発明の化合物およびそれらの塩は、本発明の実施態様に含まれる互変異性体の形態で存在してもよい。

本発明の化合物は、それらの構造によって、異なる立体異性形態で存在し得る。これらの形態には、立体配置異性体または要すれば立体配座異性体（それらのアトロプ異性体を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体）が含まれる。故に、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物を含む。これらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物から、純粋な立体異性形態を、当技術分野で公知の方法、好ましくはクロマトグラフィー法、とりわけアキラルまたはキラル相を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により単離することができる。本発明はさらに、その比率に無関係に上記立体異性体の全ての混合物（ラセミ体を含む）を含む。

本発明の化合物および塩の一部は、本発明の範囲内である異なる結晶形（多形）で存在してもよい。

さらに、生物系で式（Ｉ）の化合物およびその塩に変換される式（Ｉ）の化合物およびその塩の誘導体（生物学的前駆体またはプロドラッグ）は、本発明に包含される。該生物系は、例えば哺乳動物、特にヒト対象である。該生物学的前駆体は、例えば代謝プロセスにより式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される。

添付の特許請求の範囲に記載の請求項１〜５記載の化合物の合成に使用される中間体、並びに請求項１〜５記載の化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明のさらなる態様である。好適な中間体は、下記の中間体実施例である。

本発明の化合物は以下の通りに製造され得る。
以下のスキームに従って本発明の化合物を製造することができる。
スキーム１：

ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した意味を有し、Ｒｘ、ＲｙはＲ６または保護基であり；Ｈａｌは、ハロゲンであり、好ましくは、Ｍは、Ｍｇ−Ｈａｌ、Ｚｎ−ＨａｌまたはＬｉである。

一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物から製造し得る。Ｒｘは、場合によりＲ６または保護基、または、さらなる操作を必要とする他のそのような前駆体であり得る。

有機合成におけるアミン保護基の使用は、当業者に周知である。アミン保護基には、
・メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、アリルカルバメート、および、フェニル環で置換されているベンジルカルバメートを含むベンジルカルバメート（ＣＢＺ）を含むが、これらに限定されないカルバメート保護基
・Ｎ−ホルミルアミドおよびＮ−アセチルアミドを含むが、これらに限定されないアミド保護基
・フェニル環で置換されているＮ−ベンジルアミンを含むＮ−ベンジルアミン保護基
が含まれるが、これらに限定されない。

式（Ｉ）の化合物のＲｘおよびＲｙが両方とも水素であるとき、式（ＩＩ）の化合物のＲｘは保護基であり得、式（ＩＩ）の化合物のＲｙは水素、Ｒｘと同じ保護基または異なる保護基であり得るか、または、ＲｘおよびＲｙは、一体となってＮ−フタロイル保護基などの環状イミド保護基を形成し得る。

アミン保護基を適する反応剤と反応させて、保護基を除去し、それを水素で置き換え得る。そのような適する反応剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
・塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、三臭化ホウ素を含むが、これらに限定されない酸反応剤；酸反応剤は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、Ｎ−ホルミルアミドまたはＮ−アセチルアミド保護基の除去に使用し得る。
・水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化アンモニウムを含むが、これらに限定されない塩基反応剤；塩基反応剤は、メチルカルバメート、９.フルオレニルカルバメート、エチルカルバメート、Ｎ−ホルミルアミドまたはＮ−アセチルアミド保護基の除去に使用し得る。
・ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化トリメチルシリル、ヒドラジンを含むが、これらに限定されない求核性反応剤、求核性反応剤は、ベンジルカルバメート、Ｎ−ホルミルアミド、Ｎ−アセチルアミドまたはＮ−フタロイル保護基の除去に使用し得る。
・ニッケル反応剤、パラジウム反応剤、白金反応剤を含むが、これらに限定されない金属介在反応剤、これらは、アリルカルバメート保護基の除去に使用し得る。
・アンモニア中のナトリウム、または、水素ガス、ギ酸またはギ酸の塩を含むがこれらに限定されない水素供給源、および、ニッケル反応剤、パラジウム反応剤、白金反応剤を含むがこれらに限定されない金属反応剤の組合せを含むが、これらに限定されない、還元反応剤；還元反応剤は、９−フルオレニルメチルカルバメート、ベンジルカルバメートまたはＮ−ベンジルアミン保護基の除去に使用し得る。

例えば、一般式（ＩＩ）の化合物のＲｘは、Ｂｏｃ基、−ＣＯ（ＯｔＢｕ）などの保護基であり得る。従って、一般式（Ｉ）の化合物の製造は、適当な脱保護反応、例えば、Ｂｏｃ基の場合、酸性反応条件、例えば、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液、または、例えばＤＣＭおよびメタノールなどの適当な溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸で、環境温度での反応の使用により達成され得る。Ｂｏｃ基を脱保護するさらなる条件、または、一般式（ＩＩ）の化合物のアミノ官能基の遮断において使用するのに適当であり得るさらなる保護基は、それらの合成および脱保護を含めて、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., または P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000 に見出される。同様に、ＲｙがＨではないとき、Ｒｙは保護基であり、例えば、ＲｘおよびＲｙが一体となって、例えばフタルアミドなどの環状の保護基を形成する。

さらに、一般式（ＩＩ）の化合物は、それ自体がさらに修飾され、かくしてＲ１、Ｒ２またはＲ３基に所望の官能基の導入を可能にする官能基を含み得る。そのような変換には、酸化、還元、求核性置換、求電子置換、ラジカル反応、または、金属補助クロスカップリング反応などの金属に促進される反応、例えば、鈴木、スティルまたはヘック反応などが含まれる。同様に、一般式（Ｉ）の化合物も、変換が−ＮＨＲ６基で望まれない副反応を起こさない限り、このようにして修飾され、さらなる本発明の化合物を提供し得る。

従って、本発明のさらなる態様は、一般式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ１−Ｒ４は、請求項１に記載の意味を有し、
Ｒｘ、Ｒｙは、Ｒ６または保護基である］
の化合物を反応させることによる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、ここで、一般式（Ｉ）の化合物への変換は、適当な脱保護反応の使用により達成され、上記の保護基を使用できる。

本発明の別の態様は、脱保護段階の前または後に、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基における所望の官能基の導入を可能にするさらなる修飾を行うことができる、上記の方法である。

一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の中間体ケトンおよび一般式（ＩＶ）のヘテロ環式アミンから、適当な環化反応の使用により製造し得る。例えば、一般式（ＩＩ）の化合物は、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を例えばＤＭＦまたはエタノールなどの適当な溶媒中で、５０℃ないし１５０℃の高温で反応させることにより製造し得る。第三級アミン、例えばトリエチルアミンなどの塩基性添加剤の使用は、有益であり得る。

一般式（ＩＶ）の化合物は、購入できるか、実施例に記載の方法を使用して製造し得るか、既知方法を使用して製造し得るか、または、当業者に知られている類似の方法により製造し得る。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）のケトンから、適当なハロゲン化反応の使用により製造し得る。例えば、ハロゲンがＢｒである場合、適当なブロム化反応、例えば、一般式（Ｖ）のケトンを臭化水素酸ピリジニウム過臭化物と、ＴＨＦなどの適する溶媒中、適温で、例えば、０℃ないし環境温度で反応させることによる。

一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、既知方法を使用して、例えば、適当な有機金属反応剤（ＶＩＩ）をエーテル性溶媒などの適当な溶媒、例えばＴＨＦに、低温、例えば、−７８℃ないし−１０℃、好ましくは−３０℃ないし−１０℃で添加することにより、製造し得る。好ましい有機金属反応剤は、例えば、Ｍが−ＭｇＣｌまたは−ＭｇＢｒ、より好ましくは−ＭｇＣｌである、有機マグネシウム反応剤である。

一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から、既知方法を使用して、例えば、パラジウム触媒シアン化反応により、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４］などの適当な触媒、二シアン化亜鉛などの適当なシアノ供給源、ＤＭＦなどの適当な溶媒（乾燥ＤＭＦが有益であり得る）および高温（例えば溶媒の沸点まで、好ましくは８０℃）を使用して、製造し得る。

一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、購入できるか、下記の方法を使用して製造し得るか、既知方法を使用して製造し得るか、または、当業者に知られている類似の方法により製造し得る。

本発明のある態様は、特に、ＲｘがＢｏｃ基、−ＣＯ（ＯｔＢｕ）であり、Ｒｙが水素である、式（ＩＩ）の化合物である。

本発明の別の態様は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ１−Ｒ４、ＸおよびＹは、請求項１に記載の意味を有し、ＲｘはＲ６または保護基であり；Ｒｙは水素または保護基であるか、または、ＲｘおよびＲｙが一体となって、または、ＹおよびＲｘが一体となって、環状の保護基を形成していてもよく、Ｈａｌはハロゲンである］
の化合物を、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液、または、例えばＤＣＭおよびメタノールなどの適当な溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸と、環境温度で反応させ、式（Ｉ）

の化合物を形成させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法である。

従って、本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造するための式（ＩＩ）の中間体の使用である。
本発明のある好ましい態様は、実施例に記載の請求項１−５の化合物の製造方法である。

出発化合物または中間体化合物にいくつかの反応中心がある場合、所望の反応中心で反応が特異的に進行するように、保護基により１個またはそれ以上の反応中心を一時的に保護することが必要な場合があることは、当業者に公知である。多くの証明されている保護基の使用についての詳細な説明は、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, 1999, 3rd Ed. または P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publisher, 2000 に見出される。

本発明の化合物は、公知の方法により、例えば真空下で溶媒を蒸留し、適切な溶媒から得られた残渣を再結晶するか、またはこれを通常の精製法の１つ、例えば適切な支持体物質でのクロマトグラフィーに付すことにより、単離および精製される。さらに、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、塩の形成に至り得、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩の形成、または例えば、十分に酸性の本発明の化合物の場合、アンモニウム塩の形成に至り得る。このタイプの塩は、当業者に公知の種々の方法により、いずれも、それぞれその遊離塩基または遊離酸形態に変換され得るか、またはその後の生物学的アッセイに塩として使用され得る。さらに、本発明の化合物の単離中における乾燥工程は、微量の共溶媒、とりわけギ酸またはトリフルオロ酢酸などを完全に除去せず、溶媒和物または包接錯体をもたらすことがある。当業者は、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物学的アッセイに使用されるのに許容され得るかを認識するであろう。本明細書に記載の単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）が、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに該化合物を適用し得る唯一の形態ではないことが理解されるべきである。

本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、所望の酸もしくは塩基を含有する適切な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）に、遊離化合物を溶解するか、またはこれに所望の酸もしくは塩基を加えることにより、得ることができる。該酸もしくは塩基は、塩の製造において、一塩基もしくは多塩基酸または塩基であるかどうかにより、そして、どの塩が望ましいかにより、等モル量比もしくは異なる比で使用することができる。塩は、塩のための非溶媒で濾過、再沈殿、沈殿することにより、または溶媒を蒸発させることにより得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換することができ、次いで、塩に変換可能である。こうして、例えば、工業的スケールの製造において工程の生成物として得られ得る薬学的に許容されない塩は、当業者に公知の方法により薬学的に許容され得る塩に変換され得る。

本発明の化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成により、合成中にキラル出発化合物を使用して、そして、合成で得られるエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を分離することにより、得ることができる。

エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法により純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーに分離することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は結晶化、特に分別結晶、またはクロマトグラフィーにより分離される。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を用いてジアステレオマーを作成し、得られたジアステレオマーを分離し、キラル補助剤を除去することにより、分離することができる。キラル補助剤として、例えばマンデル酸のようなキラル酸を使用してエナンチオマー塩基を分離でき、ジアステレオマー塩の形成を介してキラル塩基を使用してエナンチオマー酸を分離することができる。さらにジアステレオマーエステルのようなジアステレオマー誘導体を、それぞれアルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から、キラル補助剤としてそれぞれキラル酸またはキラルアルコールを使用して、形成することができる。さらにジアステレオマー錯体またはジアステレオマー包接化合物を、エナンチオマー混合物を分離するために使用してもよい。あるいは、エナンチオマー混合物は、キラル分離カラムを使用してクロマトグラフィーで分離することができる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は、酵素的分離である。

本発明のある好ましい態様は、実施例に記載の請求項１−５記載の化合物の製造方法である。

要すれば、式（Ｉ）の化合物は、その塩に変換され得るか、または要すれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物に変換され得る。対応する工程は、当業者に慣用されている。

要すれば、式（Ｉ）の化合物は、そのＮ−オキシドに変換され得る。該Ｎ−オキシドはまた、中間体のために導入され得る。Ｎ−オキシドは、適当な前駆体を、０℃ないし４０℃のような適当な温度にて（室温が一般的に好ましい）、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、メタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で処理して製造され得る。さらに、Ｎ−オキシドを形成する対応する工程は、当業者に慣用されている。

商業的有用性
本発明の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、以後、本発明の化合物と称する。特に、本発明の化合物は薬学的に許容される。本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を有し、これは本発明の化合物を商業的に有用なものにしている。特に、それらはＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害し、細胞活性を示す。それらは、疾患（例えば、過剰活性化Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔに依存する疾患）の治療に商業的に適用できることが期待される。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の発症と維持に必須の段階であり、従って例えばＡＫＴ阻害剤によるその阻害は、ヒト腫瘍の処置への手堅いアプローチであると理解される。最近の総説については、Garcia−Echeverria et al (Oncogene, 2008, 27, 551−5526）を参照されたい。

本発明において、細胞活性および同様の用語、例えば、リン酸化の阻害、細胞増殖の阻害、アポトーシスまたは化学的感作の誘導は、当業者に公知の意味で使用される。

本発明において、化学的感作および同様の用語は、当業者に公知の意味で使用される。これらの刺激には、例えば細胞死受容体および生存経路のエフェクター、並びに細胞障害薬／化学療法剤、標的化物質、最終的には放射線療法が含まれる。本発明のアポトーシスの誘導および同様の用語は、その化合物と、または治療で日常的に使用される他の化合物と組合せて、接触した細胞のプログラムされた細胞死を実行する化合物を同定するために使用される。

本発明において、アポトーシスは、当業者に公知の意味で使用される。本発明の化合物に接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と連動していない。好ましくは、増殖の阻害および／またはアポトーシスの誘導は、異常な細胞増殖を伴う細胞に特異的である。

さらに、本発明の化合物は、細胞や組織におけるプロテインキナーゼ活性を阻害し、脱リン酸化基質タンパク質へのシフトを引き起こし、機能的結果として、例えばアポトーシスの誘導、細胞サイクル停止、および／または化学療法的および標的特異的抗癌剤への感作へのシフトを引き起こす。好ましい実施態様において、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、単独で、または細胞障害薬または標的化抗癌剤と組合せて、本明細書に記載の細胞の作用を誘導する。

本発明の化合物は、抗増殖性および／またはアポトーシス促進性および／または化学的感作性を示す。すなわち、本発明の化合物は、過剰増殖性障害、特に癌の処置に有用である。従って、本発明の化合物は、癌などの過剰増殖性障害に罹患しているヒトなどの哺乳動物の抗増殖性および／またはアポトーシス促進性および／または化学的感作性の誘導に有用である。

本発明はさらに、下記の癌および腫瘍タイプを含む、良性新生物および悪性新生物、とりわけ悪性新生物を含む、（過）増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の処置および／または予防、好ましくは処置のための、本発明の化合物またその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の化合物は、グルコース枯渇、低酸素症または他の化学的ストレスのような好ましくない増殖条件にもかかわらず生存することができる癌細胞の代謝活性の阻害により、ヒトなどの哺乳動物における抗増殖性および／またはアポトーシス促進性を示す。

故に、本発明の化合物は、本明細書に記載の通り、良性または悪性挙動の疾患を処置、改善および予防するのに、例えば、細胞新生物を阻害するのに、有用である。

本発明において、新生物は、当業者に公知の意味で使用される。良性新生物は、攻撃的な転移性腫瘍をインビボで形成することができない、細胞の過剰増殖により説明される。これに対して、悪性新生物は、全身性疾患を形成することができる、例えば、離れた臓器における腫瘍転移を形成することができる、複数の細胞および生化学的異常を有する細胞により説明される。

本発明の化合物は、好ましくは悪性新生物の処置のために使用することができる。本発明の化合物で処置可能な悪性新生物の例には、固形腫瘍と血液腫瘍が含まれる。固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍により例示することができる。悪性新生物は、網膜芽細胞腫とウィルムス腫瘍に例示される遺伝性癌を含む。さらに、悪性新生物は、該臓器の原発性腫瘍と、遠位の臓器における対応する二次腫瘍（「腫瘍転移」）を含む。血液腫瘍は、白血病およびリンパ腫の攻撃型および緩慢型、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫により例示することができる。また、骨髄異形成症候群、血漿細胞新生物、新生物随伴症候群、および原発部位不明の癌、並びにエイズ関連悪性腫瘍も含まれる。

本発明の別の態様では、本発明による化合物は、好ましくは、乳癌の処置に使用できる。

悪性新生物は、必ずしも遠位の臓器への転移の形成を必要としないことが特記される。ある腫瘍は、その攻撃的増殖性により原発臓器自体に破壊的作用を示す。これらは、組織および臓器構造の破壊を導き、最終的に本来の臓器機能の喪失および死をもたらし得る。

標準的な癌治療薬で頻発する不成功事例において、薬剤耐性は特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞および分子的機序により引き起こされる。薬剤耐性の一面は、主要なシグナル伝達キナーゼとしてのＰＫＢ／Ａｋｔによる抗アポトーシス生存シグナルの構成的活性化により引き起こされる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、標準的化学療法剤または標的特異的癌治療薬に対する再感作を引き起こす。その結果、本発明の化合物の商業的利用可能性は、癌患者の治療の一次治療に限定されない。好ましい実施態様において、癌の化学療法剤または標的特異的抗癌剤に対する耐性を有する癌患者はまた、例えば２次または３次治療サイクルのためにこれらの化合物による処置を受け入れられる。特に、本発明の化合物は、これらの薬剤に対して腫瘍を再感作するために、標準的化学療法剤または標的化薬剤と組合せて使用され得る。

本発明の化合物は、上記したように良性および悪性挙動の疾患、例えば、良性または悪性新生物、特に癌、とりわけＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に感受性である癌の処置、予防または改善のために好適である。

本発明は、さらに、疾患を処置、予防または改善するための方法、好ましくは、上記病状、病気、障害または疾患の１つに罹っているヒトを含む哺乳動物を処置するための方法を含む。この方法は、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを特徴とする。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物のＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性の疾患を処置、予防または改善するための方法、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物のＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性の疾患を処置するための方法であって、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。

本発明は、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、細胞においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法をさらに含む。

本発明は、哺乳動物の良性または悪性挙動の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、例えば癌、特に上記した任意の癌疾患を処置するための方法であって、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。

本発明は、哺乳動物の細胞過剰増殖性を阻害するか、または異常な細胞増殖を阻止するための方法であって、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。

本発明は、良性または悪性の新生物、特に癌の治療においてアポトーシスを誘導する方法であって、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、かかる処置の必要な対象に投与することを含む方法をさらに含む。

本発明は、哺乳動物において化学療法剤または標的特異的抗癌剤に対して感作する方法であって、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物の良性および／または悪性新生物、ことさら悪性新生物、特に癌を処置する方法であって、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。

本発明はさらに、固形腫瘍および血液腫瘍を処置する方法であって、固形腫瘍が、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍により例示され得る方法を含む。悪性新生物は、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍に例示される遺伝性の癌を含む。加えて、悪性新生物は、該臓器の原発性腫瘍と、遠位の臓器における対応する二次腫瘍（「腫瘍転移」）を含む。血液腫瘍は、白血病およびリンパ腫の攻撃型および緩慢型、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫により例示され得る。また、骨髄異形成症候群、血漿細胞新生物、新生物随伴症候群、および原発部位不明の癌、並びにエイズ関連悪性腫瘍も含まれる。

本発明の好ましい態様は、乳癌の処置方法を含む。

本発明はさらに、上記した１種以上の疾患の処置、予防および／または改善に、好ましくは、上記した１種以上の疾患の処置に使用される医薬組成物を製造するための本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、アポトーシスの誘導に応答性の過増殖性疾患および／または障害、例えば良性または悪性新生物、とりわけ悪性新生物、特に癌、とりわけ上記の癌疾患および腫瘍タイプの処置、予防または改善用の、好ましくは処置用の医薬組成物を製造するための本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、良性または悪性新生物、とりわけ悪性新生物、特に癌、例えば上記した任意の癌および腫瘍タイプを処置、予防または改善するための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、癌を含む良性新生物および悪性新生物を含むアポトーシスの誘導に応答性の（過）増殖性疾患および／または障害の処置および／または予防のための、好ましくは処置のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明はさらに、単一のプロテインキナーゼもしくは複数のプロテインキナーゼの機能調節異常に仲介される疾患、および／または、アポトーシスの誘導に応答性の障害の処置、予防または改善のための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

本発明はさらに、癌を含む良性新生物および悪性新生物を含むアポトーシスの誘導に応答性の（過）増殖性疾患および／または障害の処置および／または予防のための、好ましくは処置のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

本発明はさらに、化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤に対して感作するために使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物および薬学的に許容される塩の使用に関する。

本発明はさらに、本明細書に記載の疾患、特に癌の放射線療法に対して感作するために使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、プロテインキナーゼ阻害剤療法に対して感受性で細胞新生物とは異なる疾患の処置に使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。これらの非悪性疾患としては、良性前立腺肥大、神経繊維腫症、皮膚病および骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

血管新生障害の処置方法
本発明は、また、過剰かつ／または異常な血管形成に関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
血管形成の不適切かつ異所的な発現は、生物にとって有害であり得る。数々の病的な状況が、外来性血管の成長と関連する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および早産児の網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、加齢黄斑変性症（AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855 参照）、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが含まれる。加えて、癌および新生物の組織に関連する血液供給の増加は、増殖を助長し、急速な腫瘍の拡大および転移を導く。さらに、腫瘍内の新しい血管およびリンパ管の成長は、変節した細胞に逃避経路を提供し、転移および結果的ながんの拡散を促進する。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または低減することにより、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他の種類のものを阻害、遮断、低減、減少することなど、並びに、そのような細胞の種類に細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、上記の血管形成障害の処置および／または予防に利用できる。

本発明はさらに、１種またはそれ以上の本発明の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。

本発明はさらに、１種またはそれ以上の本発明の化合物および薬学的に許容される助剤および／または添加剤を含んでなる医薬組成物に関する。

本発明の意味では、助剤、媒体、添加物、希釈剤、担体またはアジュバントは、全て、投与に適する薬学的に許容される組成物を得るために、化合物に添加され得る添加物を意味する。

従って、本発明は、１種またはそれ以上の本発明の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、それ自体公知で当業者が熟知している方法により製造される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）はそのまま使用されるか、または好ましくは好適な医薬的添加物と組合せて、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、丸剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット、坐薬、パッチ剤（例えばＴＴＳとして）、エマルジョン（例えば、マイクロエマルジョンまたは脂質エマルジョン）、懸濁剤（例えばナノ懸濁剤）、ゲル剤、可溶化剤もしくは液剤（例えば無菌液剤）の形態で使用されるか、またはリポソームもしくはベータシクロデキストリンもしくはベータシクロデキストリン誘導体包接複合体などに封入され、活性化合物の含有量は有利には０.１ないし９５％であり、添加物の適切な選択により、活性化合物および／または所望の作用開始に正確に適した薬剤投与型（例えば、遅延放出形態または腸溶性形態）を達成することができる。

当業者は、その専門的知識により、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適した助剤、ビヒクル、添加剤、希釈剤、担体またはアジュバントについて熟知している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物添加物に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤（例えば、ポリエチレングリセロールトリリシノレート３５、ＰＥＧ４００、トゥイーン８０、カプチゾル、ソルトールＨＳ１５など）、着色剤、錯化剤、浸透促進剤、安定化剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤（例えば、中性、アルカリ性または酸性製剤を得るための）、ポリマー、滑沢剤、コーティング剤、噴射剤、張性調整剤、界面活性剤、香味剤、甘味剤または色素を使用することができる。
特に所望の製剤および所望の投与形式に適した種類の添加物が使用される。

本発明の化合物、医薬組成物または組合せの投与は、当該分野で利用できる一般に認められた任意の投与形式で行われ得る。適切な投与形式の例としては、静脈内投与、経口投与、鼻内投与、非経腸投与、局所投与、経皮投与および直腸投与が挙げられる。経口投与および静脈内投与が好適である。

一般に、本発明の医薬組成物は、活性化合物の用量が、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤について一般的な範囲であるように投与することができる。特に、体重７０ｋｇの平均的成人患者では、１日当たり０.０１ないし４０００ｍｇの範囲の活性化合物の用量が好適である。この点で、投与量は、例えば使用される具体的な化合物、処置される種、処置される対象の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食事、投与形式および投与時間、排出速度、処置されるべき疾患の重症度、並びに薬剤の組合せによって変化することが特記される。

医薬組成物は１日当たり単回用量または多数回用量、例えば１日２ないし４回投与されてもよい。医薬組成物の単回用量単位は、例えば０.０１ｍｇないし４０００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇないし２０００ｍｇ、さらに好ましくは０.５ないし１５００ｍｇ、最も好ましくは１ないし５００ｍｇの活性化合物を含むことができる。さらに、医薬組成物は、インプラント、例えば皮下もしくは筋肉内インプラントを使用して、わずかに可溶性の塩形態の活性化合物を使用して、または、ポリマーに結合した活性化合物を使用して、毎週、毎月またはさらに低頻度の投与に適合させることができる。

本発明は、さらに、例えばＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性もしくは感受性の疾患、例えば良性または悪性挙動の過増殖性疾患、および／または、アポトーシスの誘導に応答性の障害、より具体的には、良性または悪性の過形成、特に癌、例えば上記の任意の癌疾患、特に乳癌を処置、予防または改善するための、本発明の化合物から選択される１種またはそれ以上の第一活性成分と、化学療法抗癌剤と標的特異的抗癌剤から選択される１種またはそれ以上の第二活性成分とを含む組合せ剤に関する。

本発明は、さらに、上記の疾患の処置および／または予防のための医薬生成物の製造における、唯一の活性成分としての１種またはそれ以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物の使用に関する。

本発明は、さらに、上記の疾患の処置および／または予防のための医薬生成物の製造における、唯一の活性成分としての１種またはそれ以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される添加物とを含んでなる医薬組成物の使用に関する。

処置または予防されるべき特定の疾患に依存して、その疾患を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療的活性物質を、要すれば、本発明の化合物と共投与してもよい。本明細書において、特定の疾患を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、治療される疾患に好適であることが知られている。

本発明の化合物の組合せパートナーとしての上記の抗癌剤は、その薬学的に許容される誘導体、例えば薬学的に許容される塩を含むことを意味する。

当業者は、共投与されるさらなる治療剤の１日の総投与量および投与形態を熟知している。該総１日投与量は、併用される薬剤によって広範囲に変動し得る。

本発明を実施するとき、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の標準的治療剤（化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤）、特に当該分野で公知の抗癌剤、例えば上記の任意のものと、併用療法において、別個に、連続して、一斉に、同時に、または時間をずらして（例えば、組合せ単位投与量形態として、別個の単位投与量形態として、近接する分離した単位投与量形態として、固定されたか、または固定されていない組合せ剤として、複数部分のキットとして、または混合物として）投与されてもよい。

この点で、本発明はさらに、治療、例えば上記の任意の疾患の治療において、別個に、連続して、一斉に、同時に、または時間をずらして使用するための、少なくとも１種の本発明の化合物である第一活性成分と、少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤である第二活性成分、例えば上記の抗癌剤の１種またはそれ以上とを含んでなる組合せ剤に関する。

本発明はさらに、治療において、別個に、連続して、一斉に、同時に、または時間をずらして使用するための、少なくとも１種の本発明の化合物である第一活性成分と、少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤である第二活性成分、例えば上記の抗癌剤の１種またはそれ以上、および、要すれば、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。

本発明は、さらに、
ａ）薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化された少なくとも１種の本発明の化合物、および
ｂ）薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化された少なくとも１種の当分野で公知の抗癌剤、例えば上記の抗癌剤の１種またはそれ以上、
を含んでなる組合せ製品に関する。

本発明はさらに、治療において一斉に、同時に、連続して、別個に、または時間的にずらして使用するための、本発明の化合物である第一活性成分と薬学的に許容される担体または希釈剤との調製物と、当該分野で公知の抗癌剤である第二活性成分、例えば上記の抗癌剤の１種と、薬学的に許容される担体または希釈剤との調製物とを、含んでなる複数部分のキットに関する。要すれば、該キットは、例えば過増殖性疾患およびＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性または感受性の疾患、例えば良性または悪性新生物、特に癌、より正確には、上記の任意の癌疾患を処置するために、治療で使用するための説明書を含む。

本発明はさらに、同時、併用、連続または別個の投与のための、少なくとも１種の本発明の化合物と少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤とを含む組合せ製品に関する。

本発明はさらに、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害活性を有する本発明の、組合せ剤、組成物、製剤、調製物またはキットに関する。

さらに、本発明は、患者の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、例えば癌を、併用療法で処置するための方法であって、治療の必要な患者に本明細書に記載の組合せ剤、組成物、製剤、調製物またはキットを投与することを含んでなる方法に関する。

さらに、本発明は、患者の良性または悪性挙動の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、例えば癌を処置するための方法であって、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤と、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の１種またはそれ以上の当該分野で公知の抗癌剤、例えば１種またはそれ以上の本明細書に記載の抗癌剤とを含んでなる、薬理学的に活性であり、治療的に有効であり、かつ耐容される量の医薬組成物を、別個に、一斉に、同時に、連続的に、または時間的にずらして、該処置の必要な患者に投与することを含んでなる方法に関する。

さらに、本発明は、患者の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、例えば良性または悪性新生物、例えば癌、特に上記の任意の癌疾患を、処置、予防または改善するための方法であって、本発明の化合物である第一活性化合物の一定量と、少なくとも１種の第二活性化合物の一定量（該少なくとも１種の第二活性化合物は、標準的治療薬、特に少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤、例えば本明細書に記載の１種またはそれ以上の化学療法剤および標的特異的抗癌剤である）を、別個に、一斉に、同時に、連続的に、または時間的にずらして、処置の必要な患者に投与することを含んでなり、第一活性化合物と第二活性化合物の量が治療効果を与えることを特徴とする方法に関する。

さらに、本発明は、本発明の組合せ剤を投与することを含んでなる、患者の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、例えば良性または悪性新生物、とりわけ悪性新生物、例えば癌、特に上記の任意の癌疾患および腫瘍タイプを、処置、予防または改善するための方法に関する。

さらに、本発明は、過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、例えば悪性または良性新生物、とりわけ悪性新生物、例えば癌、特に上記の疾患および腫瘍タイプを、処置、予防または改善するための、とりわけ処置するための、医薬生成物、例えば市販のパッケージまたは医薬品の製造における、本発明の組成物、組合せ剤、製剤、調製物またはキットの使用にさらに関する。

本発明はさらに、１種またはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤、例えば上記の任意の抗癌剤と、一斉に、同時に、連続的に、または別個に使用するための説明書とともに、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含んでなる市販のパッケージに関する。

本発明はさらに、１種またはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤、例えば上記の任意の抗癌剤と、一斉に、同時に、連続的に、または別個に使用するための説明書とともに、基本的に唯一の活性成分として１種またはそれ以上の本発明の化合物からなる市販のパッケージに関する。

本発明はさらに、１種またはそれ以上の本発明の化合物と一斉に、同時に、連続的に、または別個に使用するための説明書とともに、１種またはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤、例えば上記の任意の抗癌剤を含んでなる市販のパッケージに関する。

本発明の併用療法に関連して記載される組成物、組合せ剤、調製物、製剤、キットまたはパッケージはまた、２種以上の本発明の化合物および／または２種以上の記載の当分野で公知の抗癌剤も含んでよい。

本発明の組合せ剤または複数部分のキットの第一および第二有効成分は、別個の製剤として（すなわち、互いに独立に）提供され、次いで、併用療法で一斉に、同時に、連続的に、別個に、または時間的にずらして使用するために一緒にされても、併用療法で一斉に、同時に、連続的に、別個に、または時間的にずらして使用するための組合せパックの別個の成分として一緒に包装され提供されてもよい。

本発明の組合せ剤または複数部分のキットの第一および第二活性成分の医薬製剤の種類は、一致しても（即ち、両方の成分が別個の錠剤もしくはカプセル剤に製剤化される）、異なってもよい（即ち、異なる投与形に適合させる、例えば一方の有効成分が錠剤もしくはカプセル剤として製剤化され、他方が例えば静脈内投与用に製剤化される）。

本発明の組合せ剤、組成物またはキットの第一および第二有効成分の量は共に、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に上記の疾患の１つ、例えば悪性または良性新生物、とりわけ悪性新生物、例えば本明細書に記載した癌疾患および腫瘍タイプのような癌の、処置、予防または改善のための治療的有効量を含み得る。

さらに、本発明の化合物は、癌の外科的処置の術前または術後処置で使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、放射線療法と併用して使用することができる。

当業者には理解されるように、本発明は本明細書に記載の特定の実施態様に限定されず、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲内にある、該実施態様の全ての改変態様を包含する。

以下の実施例化合物は、本発明を限定することなく、本発明を詳細に例示する。その製造法が明確に記載されていない本発明の化合物は、同様の方法で製造できる。

実施例で言及される化合物およびその塩は、本発明の好適な実施態様を表し、請求項は、特定の実施例で開示されるように式（Ｉ）の化合物の残基の全ての下位組み合わせを包含する。

実験部分での用語「に従う」は、記載の方法が「同様に」使用されるという意味で使用される。

実験部分
以下の表は、それらが本文中で説明されていない限り、本段落と中間体実施例および実施例で使用される略語を列記する。ＮＭＲピークはスペクトルに現れるままに記載され、可能性のある高次の作用は考慮されていない。化合物名は、MDL ISIS Draw で行われるように、AutoNom2000 を使用して、または、ACD/Name Batch version 12.01 を使用して、作成された。ある場合には、AutoNom2000 で作成した名前の代わりに、市販の反応剤の一般的に認められている名称を使用した。

他の略語は、当業者にはそれ自体一般的な意味を有する。
本明細書に記載される本発明の種々の態様は、いかなる場合にも本発明を限定することを意味しない以下の実施例により例示される。

実施例
ＵＰＬＣ−ＭＳの標準的な方法
分析ＵＰＬＣ−ＭＳは、断りのない限り、ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１を使用して実施した。質量（ｍ／ｚ）は、ネガティブモード（ＥＳ−）を記載していない場合は、ポジティブモード・エレクトロスプレー・イオン化法から報告される。

方法１：
装置：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１.６分１−９９％Ｂ、１.６−２.０分９９％Ｂ；流速０.８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ

方法２：
装置：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離剤Ａ：水＋０.２％アンモニア、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１.６分１−９９％Ｂ,１.６−２.０分９９％Ｂ；流速０.８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ

方法３：
装置：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離剤Ａ：水＋０.１％アンモニア、溶離剤ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１.６分１−９９％Ｂ,１.６−２.０分９９％Ｂ；流速０.８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ

方法４：
装置：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離剤Ａ：水＋０.２％アンモニア、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１.６分１−９９％Ｂ,１.６−２.０分９９％Ｂ；流速０.８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ

中間体実施例
中間体実施例Ｉｎｔ−１：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバメート

段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］カルバメート
購入できる１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンアミンヒドロクロライド［ＣＡＳ１１９３３８９−４０−０］（８.９９ｇ、３４.２４ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の遊離塩基を、以下の通りに製造した：塩酸塩（８.９９ｇ、３４.２４ｍｍｏｌ、１,０ｅｑ）をＤＣＭに取り、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄し、有機部分を試験し、濃縮した。
粗製のアミンを乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７.６２ｍＬ、１０２.７ｍｍｏｌ、３.０ｅｑ）に窒素下で取り、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８.２２ｇ、３７.６ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）溶液を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、抽出した有機相を塩水で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を得た。
あるいは、表題化合物は、ＷＯ２００８／７００４１に記載のものなどの既知方法で、特に購入できる（４−ブロモフェニル）アセトニトリルから、製造し得る。

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバメート
表題化合物をＷＯ２００８／７００４１のものなどの既知方法により、特にｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］カルバメートから製造し得る。
あるいは、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバメート（ＣＡＳ１０３２３４９−９７−５）は購入し得る。

段階３：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート
表題化合物を、既知方法により、特にｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバメートから製造し得る。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート［Ｉｎｔ−１Ａ］

ＴＨＦ（７８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（５.０ｇ、１３.６８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）および臭化水素酸ピリジニウム過臭化物（４.３８ｇ、１３.６８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液および水性塩水で各々洗浄し、乾燥させ、シリコン被覆濾紙で濾過し、真空で濃縮し、粗製の表題化合物（５.４４ｇ、ＵＰＬＣ−ＭＳにより、純度９３％）を得、それをさらに精製せずに使用した。
UPLC-MS (方法 4): RT = 1.49 分; m/z = 442.21 (ES-, M-H, M = C₂₃H₂₆ ⁷⁹BrNO₃).

段階５：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート［Ｉｎｔ−１］

イソプロパノール（５.７ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（１.００ｇ、純度約８０％、１.８７ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、６−メチルピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ−Ｎｒ.１８５９１−８２−７,０.２４５ｇ、２.２４ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３３ｍＬ、１.８７ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）および活性化３Åモレキュラー・シーブの混合物を、７時間還流下で加熱した。冷却時に、混合物をＤＣＭと水に分配し、激しく撹拌し、シリコン被覆濾紙を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物のＵＰＬＣ分析は、純度＞９０％を示した。粗生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
UPLC-MS (方法 1): RT = 1.41 分; m/z = 455.89 (M+H).

中間体実施例Ｉｎｔ−２：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−エチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート

イソプロパノール（１０.５ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した粗製ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）−カルバメート（１.８５ｇ、純度約８０％、３.４５ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、６−エチルピリダジン−３−塩化アンモニウム（ＣＡＳ−Ｎｒ.１１７８５８５−４２−６、０.６６０ｇ、４.１４ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２０ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ、２.０ｅｑ）および活性化３Åモレキュラー・シーブの混合物を、１２時間還流下で加熱した。冷却時に、混合物をＤＣＭと水に分配し、激しく撹拌し、シリコン被覆濾紙を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera；１００ｇＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／酢酸エチル２／１）で精製し、表題化合物７００ｍｇ（収率４３％）を６９％の純度（ＵＰＬＣ）で得た。
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.53 分; m/z = 469.34 (M+H).

中間体実施例Ｉｎｔ−３：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

イソプロパノール（１０.５ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（１.８５ｇ、純度約８０％、３.４５ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ−Ｎｒ.９３５７７７−２４−５、０.６７４ｇ、４.１４ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６０ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）および活性化３Åモレキュラー・シーブの混合物を７時間還流下で加熱した。冷却時に、混合物をＤＣＭと水に分配し、激しく撹拌し、シリコン被覆濾紙を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera；１００ｇＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／酢酸エチル２／１）で精製し、表題化合物６８０ｍｇ（収率３４％）を得た。
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.56 分; m/z = 509.29 (M+H).

中間体実施例Ｉｎｔ−４：
エチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

イソプロパノール（３０.４ｍＬ）中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（３.３ｇ、純度約８０％、５.７９ｍｍｏｌ）、エチル６−アミノピリダジン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ−Ｎｒ.９８５４８−０１−７,１ｇ、５.５７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.９７ｍＬ、５.５７ｍｍｏｌ）および活性化３Åモレキュラー・シーブの混合物を、２０時間還流下で加熱した。冷却時に、混合物をＤＣＭと水とに分配し、激しく撹拌し、シリコン被覆濾紙を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭに取り、希塩酸（１Ｎ）および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、粗製の表題化合物を得た。精製は、シリカ（勾配溶出：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１からヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１へ）により達成し、表題化合物（２.８０ｇ、純度９２％、収率９０％）を得た。
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.51 分; m/z = 513.41 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.29 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 8H), 7.31 (d, 2H), 4.33 (q, 2H), 2.28 - 2.39 (m, 4H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.68 - 1.80 (m, 1H), 1.26 - 1.29 (m, 9H), 1.08 (br s, 3H).

中間体実施例Ｉｎｔ−５：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

イソプロパノール（７８ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.６７ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−メトキシピリダジン（ＣＡＳ登録番号７２５２−８４−８、０.２３ｇ、１.８０ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.７４ｍＬ、１.５０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）および粉末状活性化３Åモレキュラー・シーブ（１０ｇ）の混合物を、還流温度で８時間加熱した。冷却時に、セライトパッドを通して混合物を濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.５５ｇ、収率７８％）を得た。
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.52 分; m/z (相対的強度) 471 (95, (M+H)⁺), 943 (100, 2M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 469 (20, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.20 (br s, 3H), 1.20-1.37 (br s, 6H), 1.65-1.81 br s, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.25-2.38 m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37-7.59 (m, 8H), 8.50 (d, J=9.6 H, 1H).

中間体実施例Ｉｎｔ−６：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

イソプロパノール（７０ｍＬ）中の中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（５.８０ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４,６−ジブロモピリダジン（ＣＡＳ登録番号１２０６４８７−３５−５,３.９６ｇ、１５.７ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.３ｍＬ、１３.０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）および粉末状活性化３Åモレキュラー・シーブ（１０ｇ）の混合物を、還流温度で８時間加熱した。冷却時に、セライトパッドを通して混合物を濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの物質をＭＰＬＣ（Biotage Isolera；１００ｇＳＮＡＰカートリッジ：１００％ヘキサン２.０分、７５％ヘキサン／２５％ＥｔＯＡｃ２.５分への勾配、７５％ヘキサン／２５％ＥｔＯＡｃ４.５分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配２分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ４.５分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配２.５分、１００％ＥｔＯＡｃ５.７分）を使用して精製し、部分的に精製されたｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（２.６５ｇ、純度約８２％、収率２８％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.67 分; m/z (相対的強度) 597 (50, (M+H)⁺).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.20 (br s, 3H), 1.20-1.37 (br s, 6H), 1.65-1.81 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.25-2.38 m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37-7.59 (m, 8H), 8.50 (d, J=9.6 Hz, 1H).

以下の例は、中間体実施例Ｉｎｔ−６と同様に、適当なアミンをｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート［中間体実施例Ｉｎｔ−１Ａについて記載したのと同様に製造した］と反応させることにより製造した。

中間体実施例Ｉｎｔ−７：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−ブロモ−８−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

中間体実施例Ｉｎｔ−６について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメートの溶液（０.１０ｇ、０.１７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中）を、氷浴で冷却し、ナトリウムメトキシド（０.５Ｍ、ＭｅＯＨ中、０.４０ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）を滴下して処理した。得られた溶液を室温に温まらせ、室温で２時間撹拌し、その後、さらなるナトリウムメトキシドを添加した（０.５Ｍ、メタノール中、０.４０ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）。得られた溶液を室温に温まらせ、室温で２時間撹拌し、その後、さらなるナトリウムメトキシドを添加した（０.５Ｍ、ＭｅＯＨ中、０.４０ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）。得られた溶液を氷水に添加し、水性混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、純粋でないｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−ブロモ−８−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（１０２ｍｇ、純度約７８％）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.67 分; m/z (相対的強度) 549 (90, (M+H)⁺).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.20 (br s, 3H), 1.20-1.37 (br s, 6H), 1.65-1.81 (br s, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.25-2.38 m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37-7.59 (m, 8H), 8.50 (d, J=9.6 H, 1H).

以下の実施例は、適当なカルバメートをナトリウムメトキシドとメタノール中で反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−７と同様に製造した。

以下の実施例は、適当なカルバメートをナトリウムメトキシドとエタノール中で反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−７と同様に製造した。

中間体実施例Ｉｎｔ−８：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジメトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメートの溶液（０.６６ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（０.５Ｍ、ＭｅＯＨ中、１１.０ｍＬ、５.５１ｍｍｏｌ、５.０ｅｑ）で滴下して処理し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を１２０℃、マイクロ波機器中、９０分間照射した。得られた溶液を氷水に添加し、水性混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質をＭＰＬＣ（Biotage Isolera；ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ：１００％ヘキサン２.０分、７０％ヘキサン／３０％ＤＣＭへの勾配３分、７０％ヘキサン／３０％ＤＣＭ３分、５０％ヘキサン／５０％ＤＣＭへの勾配４分、５０％ヘキサン／５０％ＤＣＭ３.５分、９５％ヘキサン／５％ＤＣＭへの勾配５.５分、９５％ヘキサン／５％ＤＣＭ５.５分）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジメトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.１９ｇ、３４％）、続いて、メチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジメトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.０２９ｇ、５.４％）を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジメトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバメート：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.53 分; m/z (相対的強度) 501 (50, (M+H)⁺).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.18 (br s, 3H), 1.22-1.35 (br s, 6H), 1.67-1.79 (br s, 1H), 1.87-1.98 (br s, 1H), 2.27-2.37 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 5H), 7.52-7.56 (m, 2H).
メチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジメトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバメート：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.36 分; m/z (相対的強度) 459 (70, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 457 (10, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.66-1.81 (m, 1H), 1.86-2.02 (br s, 1H), 2.35 (br t, J=7.3 Hz, 4H), 3.41 (br s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H).

中間体実施例Ｉｎｔ−９：
メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

オートクレーブの中で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−７について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−ブロモ−８−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.４１ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０.１２ｇ、０.１５ｍｍｏｌ、０.２０当量）およびトリエチルアミン（０.１１ｍＬ、０.８２ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。オートクレーブにＣＯ（約５ｂａｒ）を３回流し込み、次いで、ＣＯで加圧し（５.２ｂａｒ）、室温で３０分間撹拌し、減圧雰囲気（０.０６ｂａｒ）に短時間置いた。次いで、オートクレーブをＣＯで加圧し（５.９ｂａｒ、２０℃）、１１０℃に加熱し、この温度で２２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨから結晶化し、メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.３４ｇ、８５％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.46 分; m/z (相対的強度) 529 (70, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 527 (5, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.18 (br s, 3H), 1.22-1.35 (br s, 6H), 1.67-1.79 (br s, 1H), 1.87-1.98 (br s, 1H), 2.27-2.37 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 5H), 7.52-7.56 (m, 2H).

中間体実施例Ｉｎｔ−１０：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−カルバモイル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート（アプローチ１）

ＭｅＯＨ（７Ｎ,１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のアンモニアの溶液中の、中間体実施例Ｉｎｔ−９について記載したのと同様に製造したメチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.２０ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波機器中、１３０℃で９０分間照射した。固体を濾過により回収し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−カルバモイル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.１２ｇ、６３％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.30 分; m/z (相対的強度) 514 (70, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 512 (90, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.20 (br s, 3H), 1.20-1.39 (br s, 6H), 1.65-1.81 (br s, 1H), 1.86-2.02 (br m, 1H), 2.28-2.39 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41-7.55 (m, 7H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.82 (br s, 1H).

以下の実施例は、適当なカルバメートをアンモニア溶液とＭｅＯＨ中で反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１０と同様に製造した。

以下の実施例は、適当なカルバメートをメチルアミン溶液とＭｅＯＨ中で反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１０と同様に製造した。

中間体実施例Ｉｎｔ−１１：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−７について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−ブロモ−８−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.０７５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／炭素（０.００７ｇ）の混合物に、水（０.２ｍＬ）中のギ酸ナトリウム（０.０７４ｇ、１.０９ｍｍｏｌ、８.０ｅｑ）の溶液を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。得られた溶液をメンブレンフィルターで濾過し、固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、純度約７５％のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメートを得た（０.０５８ｇ、９０％）：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.44 分; m/z (相対的強度) 471 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 512 (90, (M-H)^-).

以下の実施例は、中間体実施例Ｉｎｔ−１１と同様に、適当なカルバメートをギ酸ナトリウムおよびパラジウム触媒と反応させることにより製造した。

中間体実施例Ｉｎｔ−１２：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート

１,２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−７について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−ブロモ−８−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.３０ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.００６ｇ、０.００５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間撹拌し、次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（０.０７５ｇ、０.５４ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、水（１.５ｍＬ）およびビニルボロン酸無水物ピリジン複合体（J. Org. Chem. 2002, 67, 4968に記載の通りに製造；０.１３ｇ、０.５４ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）で連続的に処理した。得られた混合物を還流温度で１６時間加熱し、次いで水（１５ｍＬ）に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（Biotage Isolera；Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、１００％ヘキサン１.５分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配１.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ２.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配３.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ４.０分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配４.５分、１００％ＥｔＯＡｃ７.７分）を使用して得られた物質を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.２５ｇ、９２％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.55 分; m/z (相対的強度) 497 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 495 (10, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 0.80-1.37 (br m, 9H), 1.65-1.80 (br s, 1H), 1.85-2.01 (br m, 1H), 2.27-2.37 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 5.63 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J=17.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=10.0, 17.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42-7.55 (m, 8H).

以下の実施例は、適当なカルバメートをビニルボロン酸無水物ピリジン複合体と反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１２と同様に製造した。

中間体実施例Ｉｎｔ−１３：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−エチル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート

メタノール（８ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１２について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅフローリアクター（Ｐｄ／Ｃカートリッジ）を使用して水素化した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−エチル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.２０ｇ、１００％）を得た：
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.08-1.35 (br m, 9H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.66-1.83 (br s, 1H), 1.85-2.03 (br m, 1H), 2.26-2.37 (m, 4H), 2.68 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41-7.53 (m, 8H).

以下の実施例は、Ｈ−Ｃｕｂｅフローリアクターを使用する適当なカルバメートの水素化により、中間体実施例Ｉｎｔ−１３と同様に製造した

中間体実施例Ｉｎｔ−１４：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−クロロ−３−フェニル−８−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

ジオキサン（２.９ｍＬ）および水（０.４ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−７.１について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−ブロモ−６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.１５ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（０.０４０ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.２当量）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０.０２２ｇ、０.０３ｍｍｏｌ、０.１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０.０８６ｇ、０.８１ｍｍｏｌ、３.０当量）の混合物を、Ａｒで通気し、次いで、アルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波機器中、１０５℃で、９０分間照射した。次いで、反応混合物を、水（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を３０分間強く撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配１.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ３.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配２.５分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ３.５分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配３.０分、１００％ＥｔＯＡｃ４.８分）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−クロロ−３−フェニル−８−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.０４６ｇ、３１％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.62 分; m/z (相対的強度) 552 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 550 (10, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 0.98-1.37 (br m, 9H), 1.66-1.81 (br s, 1H), 1.85-2.00 (br m, 1H), 2.27-2.38 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 7H), 7.64 (ddd, J=7.0, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.75 (ddd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (app dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 9.56 (dd, J= 2.3, 0.6 Hz, 1H).

以下の実施例は、適当なカルバメートを［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸と反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１４と同様に製造した。

以下の実施例は、適当なカルバメートを［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ボロン酸と反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１４と同様に製造した。

以下の実施例は、適当なカルバメートを（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸と反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１４と同様に製造した。

以下の実施例は、適当なカルバメートを（４−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１４と同様に製造した。

以下の実施例は、適当なカルバメートをシクロプロピルボロン酸と反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１４と同様に製造した。

以下の実施例は、適当なカルバメートをピリジン−４−イルボロン酸と反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１４と同様に製造した。

中間体実施例Ｉｎｔ−１５：
２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１１.３について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.３４ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２５ｍＬ、１.７３ｍｍｏｌ、２.３当量）の溶液に、−２０℃で、アルゴン下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.１５ｍＬ、０.９０ｍｍｏｌ、１.２当量）を滴下して添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせ、１時間撹拌し、−１０℃に冷却した。さらなるトリエチルアミン（０.２５ｍＬ、１.７３ｍｍｏｌ、２.３当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.１５ｍＬ、０.９０ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加した。混合物を室温に温まらせ、３時間撹拌した。混合物を５０％水／５０％飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）で処理した。水性混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配１.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ３.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配３.５分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ４.０分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配３.５分、１００％ＥｔＯＡｃ４.５分）を使用して精製し、２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（０.１５ｍｇ,３４％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.63 分; m/z (相対的強度) 588 (40, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 587 (20, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.36 (br m, 9H), 1.68-1.80 (br s, 1H), 1.88-2.00 (br m, 1H), 2.30-2.38 (m, 4H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.47-7.57 (m, 7H), 7.62, (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J=5.3 Hz, 1H).

中間体実施例Ｉｎｔ−１６：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−８−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート

ＤＭＦ（６３ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６.１について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−ブロモ−６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２.４９ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２.２１ｇ、２２.５ｍｍｏｌ、５.０当量）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波機器中、１４０℃で９０分間照射した。得られた混合物を氷水（２００ｍＬ）に添加した。水混合物を４：１ＤＣＭ／イソプロパノール溶液（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、褐色油状物（２.６ｇ）を得た。油状物をＭｅＯＨでトリチュレートし、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−８−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメートを黄色粉末（０.６０ｇ、２７％）として得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 0.93 分; m/z (相対的強度) 491 (100, (M+H)⁺), 981 (80 (2M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 489 (100, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.35 (br m, 9H), 1.65-1.80 (br s, 1H), 1.86-1.99 (br m, 1H), 2.25-2.39 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42-7.52 (m, 8H).

中間体実施例Ｉｎｔ−１７：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［８−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１６について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−８−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１.９０ｇ、３.８７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６.８８ｇ、１１.６ｍｍｏｌ、３.０当量）および臭化ベンジル（０.５８ｍＬ、４.８４ｍｍｏｌ、１.２５当量）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波機器中、１４０℃で９０分間照射した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を氷水（１００ｍＬ）に添加した。水性混合物を４：１ＤＣＭ／イソプロパノール溶液（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた油状物をエタノールでトリチュレートし、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［８−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメートを粉末として得た（０.９３ｇ、４１％）：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.51 分; m/z (相対的強度) 581 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 579 (90, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 0.98-1.35 (br m, 9H), 1.64-1.78 (br s, 1H), 1.84-2.00 (br m, 1H), 2.25-2.37 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37-7.57 (m, 13H).

中間体実施例Ｉｎｔ−１８：
メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１７について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［８−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.９１ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）の溶液に、オートクレーブ中で、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０.２４ｇ、０.３０ｍｍｏｌ、０.２０当量）およびトリエチルアミン（０.２３ｍＬ、１.６３ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。オートクレーブにＣＯ（約５ｂａｒ）を３回流し込み、次いで、ＣＯで加圧し（５.２ｂａｒ）、室温で３０分間撹拌し、減圧雰囲気（０.０６ｂａｒ）に短時間置いた。次いで、オートクレーブをＣＯで加圧し（５.９ｂａｒ、２０℃）、１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ２５ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配１.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ３.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配６.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ６.５分、１０％ヘキサン／９０％ＥｔＯＡｃへの勾配６.０分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配２.７分、１００％ＥｔＯＡｃ２６.７分）を使用して精製し、メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.３４ｇ、４４％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 0.89 分; m/z (相対的強度) 515 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 513 (100, (M-H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−１９：
メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１８について記載したのと同様に製造したメチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−ヒドロキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.１６ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０.５０ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ、２.０当量）および炭酸セシウム（０.３１ｇ、０.９４ｍｍｏｌ、３.０当量）の混合物を、１時間室温で撹拌し、続いて３時間５０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に添加した。水性混合物を４：１ＤＣＭ／イソプロパノール溶液（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ３.０分、５５％ヘキサン／４５％ＥｔＯＡｃへの勾配２.０分、５５％／４５％ＥｔＯＡｃ３.０分、４％ヘキサン／９６％ＥｔＯＡｃへの勾配５.５分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配０.５分、１００％ＥｔＯＡｃ７.２分）を使用して精製し、メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.０７２ｇ、４２％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.50 分; m/z (相対的強度) 543 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 541 (10, (M-H)^-).

以下の実施例は、適当なフェノールを２−メトキシエチルブロマイドと反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−１９と同様に製造した。

中間体実施例Ｉｎｔ−２０：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−クロロ−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート

ジメトキシメタン（１２ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−７.１について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−ブロモ−６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.７８ｇ、１.４２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−２−イルボロン酸（０.０２４ｇ、２.１３ｍｍｏｌ、１.５当量）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライドＣＤＭ錯体（０.１２ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、０.１当量）およびフッ化セシウム（０.６５ｇ、４.２５ｍｍｏｌ、３.０当量）の混合物を、Ａｒで通気し、次いで、アルゴン雰囲気下、密閉バイアル中に置き、１００℃で３日間加熱した。次いで、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に添加した。水性混合物を４：１ＤＣＭ／イソプロパノール溶液（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ２５ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、５０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配３.５分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ４.５分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配５.０分、１００％ＥｔＯＡｃ８.７分）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−クロロ−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメートを得た（０.２８ｇ、３７％）：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.54 分; m/z (相対的強度) 541 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 539 (30, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.37 (br m, 9H), 1.68-1.80 (br s, 1H), 1.88-2.00 (br m, 1H), 2.27-2.39 (m, 4H), 7.27 (app q, J=0.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 5H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.81 (app t, J=1.4 Hz, 1H), 9.28-9.29 (m, 1H).

中間体実施例Ｉｎｔ−２１：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−カルバモイル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート（アプローチ２）

ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液（７Ｎ；５.７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４０当量）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−７.３について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.５４ｇ、１.００ｍｍｏｌ）の溶液に、オートクレーブ中で、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライドＤＣＭ錯体（０.１６ｇ、０.２０ｍｍｏｌ、０.２０当量）を添加した。オートクレーブにＣＯ（約５ｂａｒ）を３回流し込み、次いで、ＣＯで加圧し（５.２ｂａｒ）、室温で３０分間撹拌し、減圧雰囲気（０.０６ｂａｒ）に短時間置いた。次いで、オートクレーブをＣＯで加圧し（５.９ｂａｒ、２０℃）、１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。得られた物質を濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−カルバモイル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.２９ｇ、５７％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.29 分; m/z (相対的強度) 514 (70, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 512 (100, (M-H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−２２：
メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキシレート

ＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）およびＴＨＦ（０.０４ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１５について記載したのと同様に製造した２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（０.１５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、オートクレーブ中で、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０.０４０ｇ、０.０５０ｍｍｏｌ、０.２０当量）およびトリエチルアミン（０.０４０ｍＬ、０.２７ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。オートクレーブにＣＯ（約５ｂａｒ）を３回流し込み、次いで、ＣＯで加圧し（５.２ｂａｒ）、室温で３０分間撹拌し、減圧雰囲気（０.０６ｂａｒ）に短時間置いた。次いで、オートクレーブをＣＯで加圧し（５.９ｂａｒ、２０℃）、１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配２.５分、７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃへの勾配３.０分、７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃ２.５分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配３.５分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ４.０分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配１.０分、１００％ＥｔＯＡｃ５.８分）を使用して精製し、メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキシレート（０.０８１ｇ、６３％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.46 分; m/z (相対的強度) 499 (100, (M+H)⁺), 997 (70, (2M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 497 (20, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.00-1.36 (br m, 9H), 1.65-1.81 (br s, 1H), 1.86-2.02 (br m, 1H), 2.26-2.38 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.46-7.58 (m, 8H), 7.64 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.7 Hz, 1H).

中間体実施例Ｉｎｔ−２３：
ジメチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６,８−ジカルボキシレート

ＭｅＯＨ（１.３ｍＬ）およびＴＨＦ（０.１３ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.５１ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）の溶液に、オートクレーブ中で、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０.１３ｇ、０.１６ｍｍｏｌ、０.２０当量）およびトリエチルアミン（０.１２ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。オートクレーブにＣＯ（約５ｂａｒ）を３回流し込み、次いで、ＣＯで加圧し（５.２ｂａｒ）、室温で３０分間撹拌し、減圧雰囲気（０.０６ｂａｒ）に短時間置いた。次いで、オートクレーブをＣＯで加圧し（５.９ｂａｒ、２０℃）、１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質を濾過し、減圧下で濃縮し、ジメチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６,８−ジカルボキシレート（０.４５ｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに使用した：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.46 分; m/z (相対的強度) 557 (100, (M+H)⁺).

中間体実施例Ｉｎｔ−２４：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６,８−ジカルバモイル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１）および２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６,８−ジカルボキサミド（２、アプローチ１）

ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液（７Ｎ、１１.５ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−２３について記載したのと同様に製造したジメチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６,８−ジカルボキシレート（０.４５ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波機器中で、１３０℃で９０分間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ２５ｇカートリッジ、１００％ＤＣＭ４.５分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨへの勾配１.０分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ５.０分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨへの勾配１.０分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ８.１分、８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨへの勾配２.０分、８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ８.２分）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６,８−ジカルバモイル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.３４ｇ、８％）を得、続いて、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６,８−ジカルボキサミド（０.６３ｇ、１８％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６,８−ジカルバモイル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１）：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.28 分; m/z (相対的強度) 527 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 525 (60, (M-H)^-).
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６,８−ジカルボキサミド
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.02 分; m/z (相対的強度) 410 (100 (M+H-17)⁺), 427 (70, (M+H)⁺), 853 (20, (2M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 425 (100, (M-H)^-), 851 (10, (M-H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−２５：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−アセトアミド−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６.３について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−アミノ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.１０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０.０３６ｍＬ、０.４４ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸無水物（０.０２７ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ、１.３当量）を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、さらなる酢酸無水物（０.０４２ｍＬ、０.４４ｍｍｏｌ、２.０当量）を添加し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−アセトアミド−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.１１ｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに使用した：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.34 分; m/z (相対的強度) 498 (100, (M+H)⁺), 995 (60, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 496 (50, (M-H)^-), 993 (10, (2M-H)^-).

以下の実施例は、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−アミノ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（中間体実施例Ｉｎｔ−６.３）またはｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−アミノ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（中間体実施例Ｉｎｔ−６.６）を適当な無水物と反応させることにより、中間体実施例Ｉｎｔ−２５と同様に製造した。

中間体実施例Ｉｎｔ−２６：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−（メチルスルホニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

クロロホルム（４ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６.４について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−（メチルスルファニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.１０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（純度７０％、０.１０ｇ、０.４２ｍｍｏｌ、２.０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水性ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−（メチルスルホニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.１２ｇ、１００％）を得、さらに精製せずに使用した：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.38 分; m/z (相対的強度) 519 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 517 (10, (M-H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−２７：
２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−４について記載したのと同様に製造したエチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２.００ｇ、３.９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０％,１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を使用して、得られた混合物をｐＨ４に調節した。得られた結晶を回収し、水で洗浄し、４０℃で乾燥させ、２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（１.５０ｇ、７９％）を得、これをさらに精製せずに使用した：
UPLC-MS (方法 3): RT = 0.77 分; m/z (相対的強度) 485 (100, (M+H)⁺), 969 (40, (2M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 439 (60 (M-CO2H)^-), 483 (100, (M-H)^-), 967 (20, (M-H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−２８：
メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−２７について記載したのと同様に製造した２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（０.０７５ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.１５ｇ、０.４６ｍｍｏｌ、３.０当量）およびヨウ化メチル（０.０２０ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ、２.０当量）の混合物を、室温で２日間撹拌し、その後、さらなるヨウ化メチル（０.０２０ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ、２.０当量）を添加し、混合物を５０℃で３時間加熱した。得られた混合物を水（２５ｍＬ）で処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、メチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.０８７ｇ、１１３％）を得、これをさらに精製せずに使用した：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.46 分; m/z (相対的強度) 499 (100, (M+H)⁺), 997 (60, (2M+H)⁺).

中間体実施例Ｉｎｔ−２９：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６,８−ビス（４−フルオロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート

水（０.６ｍＬ）およびジオキサン（４.５ｍＬ）の混合物中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.２５ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０.１２ｇ、０.８４ｍｍｏｌ、２.０当量）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０.０３４ｇ、０.０４２ｍｍｏｌ、０.１当量）および炭酸ナトリウム（０.１３ｇ、１.２５ｍｍｏｌ、３.０当量）の混合物を、マイクロ波機器中、１１０℃で６０分間照射した。得られた反応混合物を水（２５ｍＬ）に添加した。水性混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、純粋でないｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６,８−ビス（４−フルオロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.３９ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.84 分; m/z (相対的強度) 629 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 673 (100, (M-H+HCO₂H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−３０：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］フェニル｝−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−２７について記載したのと同様に製造した２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（０.４０ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）、Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０.１２ｇ、１.２４ｍｍｏｌ、１.５当量）、ＰＹＢＯＰ（０.５４ｇ、１.０３ｍｍｏｌ、１.２５当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.９ｍＬ、４.９５ｍｍｏｌ、６.０当量）の混合物を、室温で２１時間撹拌した。得られた混合物を氷水（５０ｍＬ）に添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物（１.４８ｇ）を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ２５ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配１.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ３.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配６.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ６.５分、１０％ヘキサン／９０％ＥｔＯＡｃへの勾配６.０分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配２.７分、１００％ＥｔＯＡｃ４.５分）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］フェニル｝−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.２５ｇ、５７％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.40 分; m/z (相対的強度) 528 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 526 (10, (M-H+HCO₂H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−３１：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−（４−アセチルフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブチル）カルバメート

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−３０について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］フェニル｝−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.２５ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムクロライド（３Ｍ、ＴＨＦ中、０.４０ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ、２.５当量）を、セプタムを通して少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で、そして室温で、５時間撹拌した。さらなるメチルマグネシウムクロライド（３Ｍ、ＴＨＦ中、０.１６ｍＬ、０.４８ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）に添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物（０.２３ｇ）をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配２.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ２.０分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配５.０分、１００％ＥｔＯＡｃ２１.０分）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［６−（４−アセチルフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.０５３ｇ、２３％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.51 分; m/z (相対的強度) 483 (100, (M+H)⁺), 965 (80, (2M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 481 (10, (M-H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−３２：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−フェニル−８−プロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバメート

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１４.６について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−８−シクロプロピル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.１３６ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／炭素（０.０２６ｇ）の混合物に、水（０.４ｍＬ）中のギ酸ナトリウム溶液（０.１８ｇ、２.６ｍｍｏｌ、１０.０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。メンブレンフィルターを通して得られた溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配４.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ２.５分、７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃへの勾配２.５分、７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃ９.６分）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−フェニル−８−プロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.１２ｇ、９３％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.65 分; m/z (相対的強度) 483 (100, (M+H)⁺), 965 (60, (M+H)⁺) ; ES- m/z (相対的強度) 481 (10, (M-H)^-).

中間体実施例Ｉｎｔ−３２：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート

ブチロニトリル（２.６ｍＬ）中の、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート［中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した］（２３７ｍｇ、純度約８０％、０.４３０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、６−クロロ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ−Ｎｒ.７６５９３−３６−７、６７.２ｍｇ、０.４３０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０.４３０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物を、１７時間１２５℃で加熱した。冷却の際に混合物をＤＣＭおよび水に分配し、激しく撹拌し、シリコン被覆濾紙で濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９／１−＞ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／２）で精製し、表題化合物１８５ｍｇ（収率７８％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.68 分; m/z = 504 (M+H)⁺.

中間体実施例Ｉｎｔ−３３：
メチル６−アミノ−４,５−ジメチルピリダジン−３−カルボキシレート

６−クロロ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ−Ｎｒ.７６５９３−３６−７、１.００ｇ、６.３５ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、［１,１,−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１.０４ｇ、１.２７ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ）およびトリエチルアミン（９７３μＬ、６.９８ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）の混合物を、９０ｍＬのオートクレーブ中に置き、１１.３ｍＬ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０／１）に溶解させた。オートクレーブに一酸化炭素（３ｘ）を流し込み、次いで、一酸化炭素で９ｂａｒに加圧した。反応混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。一酸化炭素を放出させ、次いで、高真空を利用してオートクレーブを脱気した。オートクレーブを再度一酸化炭素で９ｂａｒに加圧し、続いて１００℃に加熱した。反応の途中で、一酸化炭素の消費が観察された（ＣＯ圧の低下）。オートクレーブをｒｔに冷却し、一酸化炭素の放出の後、不活性ガスを流し込んだ。反応混合物を小型のセライトパッドで濾過した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;５０ｇＳＮＡＰカートリッジ：ＤＣＭ−＞ＤＣＭ／エタノール９５／５）で精製し、表題化合物１.２８ｇ（収率９５％）を純度８５％（ＵＰＬＣ、面積−％）で得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 0.62 分; m/z = 182 (M+H) ⁺.

中間体実施例Ｉｎｔ−３４：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−メトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート

段階１：６−メトキシ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン

２５％ナトリウムメチラートＭｅＯＨ溶液（ｗ／ｗ）１４.５１ｍＬ中の６−クロロ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ−Ｎｒ.７６５９３−３６−７、５００ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）を、シングルモードのマイクロ波オーブン中、１時間、１３０℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）。ロータリーエバポレーターを使用して揮発性成分を除去し、粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;２５ｇＳＮＡＰ ＮＨ２カートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１）で精製し、表題化合物２５０ｍｇ（収率４９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm] = 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 5.49 (s, 3H), NH ₂ は割り当てられていない。

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−メトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート

ブチロニトリル（４.９ｍＬ）中の、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート［中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した］（３９１ｍｇ、純度約８０％、０.７１０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、６−メトキシ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン（中間体実施例Ｉｎｔ−３４、段階１について記載したのと同様に製造した、１０８ｍｇ、０.７１０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０.７８０ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）の混合物を、３時間、１２０℃で加熱した。冷却の際に、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９／１−＞ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／３）で精製し、表題化合物１０５ｍｇ（収率２８％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.68 分; m/z = 499 (M+H)⁺.

中間体実施例Ｉｎｔ−３５：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［７,８−ジメチル−６−（メチルスルファニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート

段階１：４,５−ジメチル−６−（メチルスルファニル）ピリダジン−３−アミン

１０.４ｍＬエタノール中の６−クロロ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ−Ｎｒ.７６５９３−３６−７,４００ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）およびナトリウムメタンチオラート（１９６ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）を、１時間、１３０℃に、シングルモードのマイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を Whatman フィルターで濾過し、揮発性成分を真空で除去した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;５０ｇＳＮＡＰカートリッジ：ＤＣＭ／エタノール９５／５−＞ＤＣＭ／エタノール４／１）で精製し、表題化合物１８２ｍｇ（収率２１％）を５０％の純度で得た（ＵＰＬＣ、面積−％）。
UPLC-MS (方法 2): RT = 0.76 分; m/z = 170 (M+H)⁺.

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［７,８−ジメチル−６−（メチルスルファニル）−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート

ブチロニトリル（４.７ｍＬ）中の、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート［中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した］（５４０ｍｇ、純度約８０％、０.９７０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、４,５−ジメチル−６−（メチルスルファニル）−ピリダジン−３−アミン（中間体実施例Ｉｎｔ−３５、段階１について記載したのと同様に製造した、１８１ｍｇ、純度約５０％、１.０７ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０.９７０ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）の混合物を、４時間、１２５℃で加熱した。冷却の際に、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物１０５ｍｇ（収率１９％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.74 分; m/z = 516 (M+H)⁺.

中間体実施例Ｉｎｔ−３６：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−エトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバメート

段階１：６−エトキシ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン

６−クロロ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン（ＣＡＳ−Ｎｒ、７６５９３−３６−７,５００ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）およびエタノール中のナトリウムエタノラート（１６ｍＬ、２１ｗ／ｗ−％、５３.９ｍｍｏｌ、１７ｅｑ）を、２時間、１３０℃に、シングルモードのマイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を Whatman フィルターで濾過し、揮発性成分を真空で除去した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;２８ｇＮＨ２−カートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１）で精製し、表題化合物２６７ｍｇ（収率５０％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 0.78 分; m/z = 168 (M+H)⁺.

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−エトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート

ブチロニトリル（３.３ｍＬ）中の、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート［中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した］（３００ｍｇ、純度約８０％、０.５４０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、６−エトキシ−４,５−ジメチルピリダジン−３−アミン（中間体実施例Ｉｎｔ−３６、段階１について記載したのと同様に製造した、１２４ｍｇ、純度約８０％、０,５９０ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０.５９０ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）の混合物を、３.５時間、１２５℃で加熱した。冷却の際に、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の混合物を分取ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;５０ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９／１−＞ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１）で精製し、表題化合物２２０ｍｇ（収率７０％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.74 分; m/z = 514 (M+H)⁺.

実施例１：
１−［４−（６−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタン−アミン

ＤＣＭ（２.２ｍＬ）およびメタノール（１.８ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバメート（２００ｍｇ、０.４４０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２.２ｍＬ、８.８０ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）の溶液を添加し、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。精製は、ジイソプロピルエーテルからの結晶化により達成した。得られた固体を濾過し、高真空下で終夜乾燥させ、表題化合物１３０ｍｇ（収率８３％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.20 分; m/z = 355.68 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 1.96 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.70-2.84 (m, 2H), 7.49 - 7.65 (m, 7H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), NH ₂ は割り当てられていない。

実施例２：
１−［４−（６−エチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン

ＤＣＭ（３.９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−２について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−エチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（３００ｍｇ、０.６０８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液（３.０ｍＬ、１２.２ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）を添加し、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。精製は、ジイソプロピルエーテルからの結晶化により達成した。得られた固体を濾過し、高真空下で終夜乾燥させ、表題化合物１１９ｍｇ（収率５２％）を得た。
UPLC-MS (方法 4): RT = 1.37 分; m/z = 369.29 (M+H).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm] = 1.18 (t, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.82-2.20 (m, 5H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.73 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.56 (m, 7H), 8.06 (d, 1H).

実施例３：
１−｛４−［３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝−シクロブタンアミン

ＤＣＭ（７.６ｍＬ）およびメタノール（４.８ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−３について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（６８０ｍｇ、１.１７７ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液を添加し（５.９ｍＬ、２３.５ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。精製は、ジイソプロピルエーテルからの結晶化により達成した。得られた固体を濾過し、高真空下で終夜乾燥させ、表題化合物４４０ｍｇ（収率９２％）を得た。
UPLC-MS (方法 4): RT = 1.40 分; m/z = 393.58 (M-NH₂)⁺.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm] = 1.60 (m, 1H), 1.85-2.25 (m, 5H), 2.27-2.39 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.45 - 7.61 (m, 7H), 7.67 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).

実施例４：
エチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

ＤＣＭ（１２.０ｍＬ）およびメタノール（７.６ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−４について記載したのと同様に製造したエチル２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.９６ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸の溶液（９.４ｍＬ）を添加し、混合物を２時間ｒｔで撹拌した。混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。カルバメート２.５ｇを使用して反応を繰り返し、両反応からの粗生成物を合わせた。精製は、シリカのクロマトグラフィー（勾配溶出：９５：５ＤＣＭ：エタノールから８：２ＤＣＭ：エタノールへ）により達成し、２つの画分の表題化合物（０.８ｇ、純度８８％＆１.６ｇ、純度９３％）を得た。
UPLC-MS (方法 3): RT = 0.97 分; m/z = 413.44 (M+H).

実施例５：
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド

実施例４について記載したのと同様に製造したエチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（１.００ｇ、純度９３％）およびアンモニア（メタノール中の７Ｍ溶液１７.３ｍＬ）の混合物を、１３０℃で、マイクロ波照射下で、５時間加熱した。揮発性成分を減圧蒸留により除去した。メタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（６７２ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 0.99 分; m/z = 366.59 (M-NH₂).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm] = 8.26 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.57 (m, 3H), 7.44 - 7.53 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 2.29 - 2.36 (m, 2H), 1.89 - 2.06 (m, 5H), 1.55 - 1.65 (m, 1H).

実施例６：
１−［４−（６−メチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタン−アミン

ＤＣＭ（７.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.８ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−５について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（５５０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液を添加し（５.８ｍＬ、２３.４ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を氷水に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;１００ｇＳＮＡＰカートリッジ：１００％ＤＣＭ３.５分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨへの勾配１分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ３.５分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨへの勾配１分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ４.５分）を使用して精製し、１−［４−（６−メチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（３７９ｍｇ、収率８３％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.28 分; m/z (相対的強度) 371 (95, (M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.52-1.66 (m, 1H), 1.87-2.08 (m, 3H), 2.05-2.28 (br m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2 H), 3.79 (s, 3H), 6.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.49 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (ddm, J=8.3, 1.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J=9.6 Hz).

実施例７：
１−［４−（６−ブロモ−８−メチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン

ジオキサン（４ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−７について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−ブロモ−８−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０.６１ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ、１０.０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を氷水に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ：１００％ＤＣＭ４.０分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨへの勾配１分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ３.５分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨへの勾配１分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ３.５分、８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨへの勾配６分、８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ４.７分）を使用して精製し、物質（４０ｍｇ）を得、それをさらに分取ＨＰＬＣ（ポンプ 254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424 および SQD 3001 を備えた Waters Autopurification System、Xselect CSH C18 5 uM 100x30 mm カラムを使用；６０％水および１％ＨＣＯ_２Ｈ／４０％メタノール１分、１０％水および１％ＨＣＯ_２Ｈ／９０％メタノールへの勾配７分）により精製し、１−［４−（６−ブロモ−８−メチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１５ｍｇ、１８％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.32 分; m/z (相対的強度) 432 (95, (M+H-17)⁺), 449 (60, (M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.55-1.65 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, 7H).

実施例８：
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸

メタノール（１.５ｍＬ）中の、実施例４について記載したのと同様に製造したエチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｎ、０.６３ｍＬ、１.８９ｍｍｏｌ、３.０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を氷水に添加し、クエン酸水溶液（１０％）でわずかに酸性にし、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。水相をアルカリ性にし、塩酸（１Ｎ）を使用してｐＨ４に調節した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で終夜乾燥させ、表題化合物２１８ｍｇ（収率８８％）を得た。
UPLC-MS (方法 1): RT = 0.71 分; m/z (ES_neg) = 383 (M-H)^-.
1H-NMR (DMSO-d₆, + 1 drop TFA-d): δ [ppm] 1.77 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 2.40-2.64 (m, 4H,溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明), 7.40-7.60 (d, 7H), 7.68 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.50 (m, 1H).

実施例９：
１−［４−（６,８−ジメチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン

メタノール（２.２ｍＬ）およびＤＣＭ（３.５ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−７について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジメトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.１８ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（４Ｍ、ジオキサン中、１.８ｍＬ、７.３ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を氷水に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;１０ｇＳＮＡＰカートリッジ：１００％ＤＣＭ６.０分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨへの勾配４分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ５分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨへの勾配３.５分）を使用して精製し、１−［４−（６,８−ジメチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（０.１１ｇ、７９％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.31 分; m/z (相対的強度) 384 (100, (M+H-17)⁺), 401 (70, (M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.52-1.65 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 5H), 2.27-2.38 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.51-7.56 (m, 2H).

実施例１０：
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキサミド

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１.８ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１０について記載したのと同様に製造した２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシルアミド（０.０９５ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（４Ｍ、ジオキサン中、０.９ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。得られた混合物を氷水に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（ポンプ254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424 および SQD 3001 を備えたWaters Autopurification System、Xselect CSH C18 5 uM 100x30 mm カラムを使用；６０％水および１％ＨＣＯ_２Ｈ／４０％ＭｅＯＨ１分、１０％水および１％ＨＣＯ_２Ｈ／９０％ＭｅＯＨへの勾配７分）を使用して精製し、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド（０.０２０ｇ、３１％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.03 分; m/z (相対的強度) 397 (100, (M+H-17)⁺), 414 (50, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 412 (70, (M-H)^-).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.53-1.66 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 5H), 2.12 (br s, 2H). 2.28-2.38 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42-7.56 (m, 6H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.82 (br s, 1H).

実施例１１：
１−［４−（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロ−ブタンアミン

ＭｅＯＨ（０.７ｍＬ）およびＤＣＭ（１.１ｍＬ）の混合物中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１１について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.０５５ｇ,０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（約１２Ｎ、０.６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで、氷水（１５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた油状物（３４ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（2 x Prep Pump、DLA、MWD、ELSD および Prep FC を備えた Agilent Prep 1200、XBrigde C18 5μm 100x30 mm カラムを使用；１７.５分かけて７０％水および０.２％ＮＨ_３／３０％ＣＨ_３ＣＮから、４０％水および０.２％ＮＨ_３／６０％ＣＨ_３ＣＮへの勾配、２.５分かけて４０％水および０.２％ＮＨ_３／６０％ＣＨ_３ＣＮから１００％ＣＨ_３ＣＮへの勾配）を使用して精製し、１−［４−（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（０.０２１ｇ、収率４８％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.18 分; m/z (相対的強度) 371 (30, (M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.52-1.65 (m, 1H), 1.87-2.13 (m, 5H), 2.12 (br s, 2H). 2.28-2.37 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 6.73 (d, J=5.7 Hz 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 5H), 7.53, (d, J=8.7 Hz, 2H).

以下の実施例は、対応するカルバメート中間体を濃ＨＣｌ水溶液と反応させることにより、実施例１１と同様に製造した。

実施例１７：
１−［４−（６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタン−アミン

ＭｅＯＨ（０.６５ｍＬ）およびＤＣＭ（１.０ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６.２について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.０７５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（４Ｍ、ジオキサン中、０.８ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。得られた混合物を氷水（５０ｍＬ）に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ジイソプロピルエーテルを使用して再結晶し、１−［４−（６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（０.０４０ｇ、６８％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.32 分; m/z (相対的強度) 358 (100, (M+H-17)⁺), 375 (60, (M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.52-1.65 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 3H), 2.16 (br s, 2H). 2.27-2.37 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 7H), 8.25 (d, J=9.4 Hz, 1H).

実施例１８：
１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン

ジオキサン（１.７ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−１２について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（４０ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０.６１ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ、１０.０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を氷水に添加し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;１０ｇＳＮＡＰカートリッジ：１００％ＤＣＭ３.０分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨへの勾配１分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ２.５分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨへの勾配３分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ３.５分）を使用して精製し、１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（０.０２２ｇ、７０％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.32 分; m/z (相対的強度) 380 (95, (M+H-17)⁺), 397 (70, (M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.54-1.64 (m, 1H), 1.89-2.10 (m, 5H), 2.28-2.36 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 5.63 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=17.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=17.7, 11.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42-7.53 (m, 8H).

以下の実施例は、対応するカルバメート中間体をトリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより、実施例１８と同様に製造した。

実施例５０：
１−［４−（６−クロロ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン

ＤＣＭ（２.２９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.４４ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−３２について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１７９ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液を添加し（１.７８ｍＬ、７.１２ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;１０ｇＳＮＡＰカートリッジ：ＤＣＭ−＞ＤＣＭ／エタノール９５／５）で精製し、表題化合物６４ｍｇ（収率４４％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.48 分; m/z = 403 (M+H)⁺.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm] = 1.59 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.11 (br s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 5H), 7.54 (d, 2H).

実施例５１：
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキシレート

ブチロニトリル（２.６ｍＬ）中の、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［ブロモ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート［中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａについて記載したのと同様に製造した］（６３０ｍｇ、純度約９０％、１.２８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、メチル６−アミノ−４,５−ジメチルピリダジン−３−カルボキシレート［中間体実施例Ｉｎｔ−３４について記載したのと同様に製造した］（２５７ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ,１.２８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物を、１７時間、１２５℃で加熱した。冷却の際に、混合物をＤＣＭおよび水に分配し、激しく撹拌し、シリコン被覆濾紙を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製の混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物８９ｍｇ（収率１６％）を遊離アミンとして直接得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.35 分; m/z = 427 (M+H)⁺.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 1.75 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.38 - 7.47 (m, 5H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.60 (d, 2H).

実施例５２：
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキサミド

ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア２.４１ｍｌ（約１００ｅｑのＮＨ_３）中のメチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート［実施例５１について記載したのと同様に製造した］（８０ｍｇ、純度約９０％、０.１７０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の溶液を、２時間、１３０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Biotage）を使用して加熱した。冷却の際に、揮発性成分を真空で除去した。粗製の混合物をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;１１ｇＳＮＡＰ ＮＨ２カートリッジ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１−＞ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物５４ｍｇ（収率７７％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.22 分; m/z = 412 (M+H)⁺.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ [ppm] = 1.74 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.60 (d, 2H).

実施例５３：
１−［４−（６−メトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン

ＤＣＭ（１.０３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.６５ｍＬ）中の、メチルｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−メトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート［中間体実施例Ｉｎｔ−３４について記載したのと同様に製造した］（８０ｍｇ、純度約８０％、０.１６０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液（０.８０ｍＬ、３.２１ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）を添加し、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物４４ｍｇ（収率６２％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.48 分; m/z = 399 (M+H)⁺.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm] = 1.61 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.32 - 7.42 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), NH2 は割り当てられていない。

実施例５４：
１−｛４−［７,８−ジメチル−６−（メチルスルファニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブタンアミン

ＤＣＭ（１.１９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.７５ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−３５について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［７,８−ジメチル−６−（メチルスルファニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（９５ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液を添加し（０.９２ｍＬ、３.６９ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を氷に注ぎ、アルカリ性にし、ＤＣＭで処理し、フェーズセパレーターで濾過した。有機相の揮発性成分を真空で除去し、表題化合物７５ｍｇ（収率９４％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.55 分; m/z = 415 (M+H)⁺.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm] = 1.60 (m, 1H), 1.87-2.09 (m, 3H), 2.12 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.51-7.60 (m, 4H).

実施例５５：
１−［４−（６−エトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン

ＤＣＭ（２.６４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.６６ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−３６について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−エトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２１０ｍｇ、０.４１０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液（２.０５ｍＬ、８.１９ｍｍｏｌ、２０.０ｅｑ）を添加し、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を氷に注ぎ、アルカリ性にし、ＤＣＭで処理し、フェーズセパレーターで濾過した。有機相の揮発性成分を真空で除去し、表題化合物１４５ｍｇ（収率８２％）を得た。
UPLC-MS (方法 2): RT = 1.56 分; m/z = 414 (M+H)⁺.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.87-2.10 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 3H).

実施例５６：
メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート

ＭｅＯＨ（２.２ｍＬ）およびＴＨＦ（０.２ｍＬ）中の、実施例１９について記載したのと同様に製造した１−｛４−［６−クロロ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（０.５９ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）の溶液に、オートクレーブ中で、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０.２２ｇ、０.２７ｍｍｏｌ、０.２０当量）およびトリエチルアミン（０.２０ｍＬ、１.４７ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。オートクレーブにＣＯ（約５ｂａｒ）を３回流し込み、次いで、ＣＯで加圧し（５.２ｂａｒ）、室温で３０分間撹拌し、減圧雰囲気（０.０６ｂａｒ）に短時間置いた。次いで、オートクレーブをＣＯで加圧し（５.９ｂａｒ、２０℃）、１１０℃に加熱し、この温度で２２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ：１００％ＤＣＭ２.０分,９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨへの勾配１.０分,９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ２.５分,９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨへの勾配１.５分,９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ４.５分）を使用して精製し、純粋でない物質（０.４５ｇ）を得た。この物質の一部をさらに分取ＨＰＬＣ（2 x Prep Pump、DLA、MWD、ELSD および Prep FC を備えた Agilent Prep 1200、XBrigde C18 5μm 100x30 mm カラムを使用；１７.５分かけて、７０％水および０.２％ＮＨ_３／３０％ＣＨ_３ＣＮから４０％水および０.２％ＮＨ_３／６０％ＣＨ_３ＣＮへの勾配、２.５分かけて、４０％水および０.２％ＮＨ_３／６０％ＣＨ_３ＣＮから１００％ＣＨ_３ＣＮへの勾配）を使用して精製し、メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.０１３ｇ、１１％の精製に基づき、１７％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.28 分; m/z (相対的強度) 448 (100 (M+H-17)⁺), 465 (80, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 463 (40, (M-H)^-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.56-1.67 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 5H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H).

以下の実施例を、対応するハロゲン化物をＭｅＯＨおよびＣＯと１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下で反応させることにより、実施例５６と同様に製造した。

実施例５９：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−アセトアミド−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバメート

ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液（７Ｎ,０.７ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ、５０当量）中の、実施例３１について記載したのと同様に製造したメチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキシレート（０.０４０ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波機器中、１３０℃で９０分間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた物質をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−アセトアミド−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.０２５ｇ、６０％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.17 分; m/z (相対的強度) 367 (100, (M+H-17)⁺), 384 (70, (M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.54-1.69 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48-7.56 (m, 5H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.63 (d, J=4.7 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H).

以下の実施例は、対応するエステルをアンモニアと反応させることにより、実施例５９と同様に製造した。

以下の実施例は、対応するエステルをメチルアミンと反応させることにより、実施例５９と同様に製造した。

以下の実施例は、対応するエステルをエチルアミンと反応させることにより、実施例５９と同様に製造した。

実施例６７：
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボン酸

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、実施例５６について記載したのと同様に製造したメチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（０.１９ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０％０.６５ｍＬ、１.６４ｍｍｏｌ、４.０当量）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。水１０ｍＬを得られた混合物に添加し、２ＮＨＣｌ水溶液を使用してｐＨをｐＨ４に調節した。得られた沈殿を濾過により回収し、ジメチルスルホキシドから再結晶し、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（０.０１２ｇ、６％）を得た。
UPLC-MS (方法 3): RT = 0.70 分; m/z (相対的強度) 434 (40 (M+H-17)⁺), 451 (100, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 449 (70, (M-H)^-), 899 (50, (2M-H)^-),
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.70-1.83 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 3.5H 溶媒シグナルにより部分的に不鮮明), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52-7.58 (m, 5H), 7.75-7.80 (m, 3H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).

実施例６８：
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキサミド

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、実施例８について記載したのと同様に製造した２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（０.１５ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ中、１.４３ｍＬ、２.９３ｍｍｏｌ、７.５当量）の溶液に、ＰＹＢＯＰ（０.２２ｇ、０.４３ｍｍｏｌ１.１０当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２７ｍＬ、１.５６ｍｍｏｌ、４.０当量）を添加した。得られた混合物を室温で２５時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で処理した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨでトリチュレートし、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド（０.０８５ｇ、５５％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.09 分; m/z (相対的強度) 381 (100 (M+H-17)⁺), 398 (70, (M+H)⁺), 795 (10, (2M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 396 (40, (M-H)^-).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.55-1.66 (m, 1H), 1.89-2.08 (m, 5H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.78 (d, J=4.7 Hz, 3H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46-7.56 (m, 5H), 7.61 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.16 (br q, J=4.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).

以下の実施例は、ＰＹＢＯＰに媒介される適当なカルボン酸と適当なアミンの反応により、実施例６８と同様に製造した。

実施例７２：
メチル３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝プロパノエート
段階１：メチル（２Ｅ）−３−［６−ブロモ−２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロ−ブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル］アクリレート

アセトニトリル（６ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.５０ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（０.１１ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ、１.５当量）およびトリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.９６ｍｍｏｌ、１.１当量）の溶液を、アルゴン雰囲気下に置いた。これにトリ（２−トリル）ホスフィン（０.０４３ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、０.１７当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０１３ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ、０.０７当量）を添加した。得られた混合物をマイクロ波機器中で、１５０℃で６０分間照射した。次いで、得られた混合物を水（１５ｍＬ）に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、１００％ヘキサン１.５分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配１.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ２.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配３.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ４.０分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配４.５分、１００％ＥｔＯＡｃ７.７分）を使用して精製し、メチル（２Ｅ）−３−［６−ブロモ−２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル］アクリレート（０.５０ｇ、９９％）を得、さらに精製せずに使用した。

段階２：メチル３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−イル｝プロパノエート

エタノール（１４ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中の、実施例７２、段階１について記載したのと同様に製造したメチル（２Ｅ）−３−［６−ブロモ−２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル］アクリレート（０.５０ｇ、０.８３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０.２６ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間置いた。得られた混合物をさらなる１０％パラジウム／炭素（０.２６ｇ）で処理し、水素雰囲気下に１時間置いた。固体を濾過により除去し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を１０％パラジウム／炭素（０.２６ｇ）で処理し、水素雰囲気下に１時間置いた。固体を濾過により除去し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ２５ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配１.５分、７４％ヘキサン／２６％ＥｔＯＡｃへの勾配２.５分、７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃへの勾配２.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配３.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ６.４分、２５％ヘキサン／７５％ＥｔＯＡｃへの勾配３.５分、２５％ヘキサン／７５％ＥｔＯＡｃ５.３分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配５.３分、１００％ＥｔＯＡｃ２１.２分）を使用して精製した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣ（2 x Prep Pump、DLA、MWD、ELSD および Prep FC を備えた Agilent Prep 1200、XBrigde C18 5μm 100x30 mm カラムを使用；１.０分かけて、１００％水および０.１％ＨＣＯ_２Ｈから７０％水および０.１％ＨＣＯ_２Ｈ／３０％ＭｅＯＨへの勾配、７.０分かけて、３０％水および０.１％ＨＣＯ_２Ｈ／７０％ＭｅＯＨへの勾配、０.１分かけて、１００％ＭｅＯＨへの勾配、１００％ＭｅＯＨ１.９分）を使用してさらに精製し、メチル３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝プロパノエート（０.００３ｇ、１％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 0.97 分; m/z (相対的強度) 410 (500 (M+H-17)⁺), 427 (60, (M+H)⁺).
1H-NMR (CD₃OD): δ [ppm] 1.76-1.89 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.97 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.10 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 5H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.29 (d, J=4.7 Hz, 1H).

実施例７３：
１−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェニル｝シクロブタンアミン

ＭｅＯＨ（０.８ｍＬ）中の、実施例１９について記載したのと同様に製造した１−｛４−［６−クロロ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（０.１４ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０.０５１ｇ、０.９５ｍｍｏｌ、３.０当量）の溶液を、マイクロ波機器中、１２０℃で９０分間照射した。得られた混合物を水１０ｍＬに添加した。水性混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質をＭＰＬＣ（Biotage Isolera;Ｓｎａｐ１０ｇカートリッジ、１００％ヘキサン２.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃへの勾配１.０分、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ３.０分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃへの勾配２.５分、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ３.５分、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配３.０分、１００％ＥｔＯＡｃ４.８分）を使用して精製し、油状物を得、それをＭｅＯＨでトリチュレートし、１−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（０.０５２ｇ、３６％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.37 分; m/z (相対的強度) 420 (100 (M+H-17)⁺), 437 (60, (M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 435 (80, (M-H)^-).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.55-1.66 (m, 1H), 1.87-2.13 (m, 5H), 2.29-2.39 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H).

以下の実施例は、ナトリウムメトキシドと適当なハロゲン化物との反応により、実施例７３と同様に製造した。

以下の実施例は、ナトリウムエトキシドと適当なハロゲン化物との反応により、実施例７３と同様に製造した。

実施例７７：
１−［４−（８−ブトキシ−６−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン

ｎ−ブタノール（２.５ｍＬ）中の、エチル｛１−［４−（６,８−ジエトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.１２ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（粉末、０.０７７ｇ、１.１７ｍｍｏｌ、５.０当量）の混合物を、還流温度で２４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、４：１ＤＣＭ／イソプロパノール溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ：１００％ＤＣＭ４.０分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨへの勾配１分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ３.５分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨへの勾配１分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ３.５分、８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨへの勾配６分、８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ４.７分）を使用して精製し、１−［４−（８−ブトキシ−６−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（０.０１３ｇ、９％）を得た：
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.49 (sext, J=7.5 Hz, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.83 apparent (ペント, J=7.0 Hz, 2H), 1.91-2.24 (m, 5H), 2.31-2.39 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.53-7.56 (m, 2H).

実施例７８：
１−［４−（６−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタン−アミン

エタノール（０.８ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−６.２について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（０.０５０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（粉末、０.０５０ｇ、０.８９ｍｍｏｌ、８.５当量）の混合物を、マイクロ波機器中、１２０℃で１２０分間照射した。得られた混合物を氷水（１０ｍＬ）に添加した。水性混合物を４：１ＤＣＭ／イソプロパノール溶液（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（Biotage Isolera;ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ：１００％ＤＣＭ４.０分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨへの勾配１分、９５％ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ３.５分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨへの勾配１分、９０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ３.５分、８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨへの勾配６分、８０％ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ４.７分）を使用して精製し、１−［４−（６−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（０.０１７ｇ、４２％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.39 分; m/z (相対的強度) 368 (100 (M+H-17)⁺), 385 (80, (M+H)⁺), 769 (10, (2M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.87-2.08 (m, 5H), 2.27-2.33 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), , 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41-7.56 (m, 7H), 8.03 (d, J=9.6 Hz, 1H).

実施例７９：
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−オール

Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）中の、中間体実施例Ｉｎｔ−５について記載したのと同様に製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−メトキシイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（０.２５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に温め、次いで硫化ナトリウム（０.２１ｇ、２.６６ｍｍｏｌ、５.０当量）を添加し、混合物を１６０℃に１０分間加熱した。得られた混合物を氷水（１５ｍＬ）に添加した。水性混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で緩衝化した。得られた沈殿を濾過により除去し、水で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥させ、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−オール（０.１０ｇ、５３％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 0.61 分; m/z (相対的強度) 340 (100 (M+H-17)⁺), 357 (90, (M+H)⁺), 713 (20, (2M+H)⁺); ES- m/z (相対的強度) 355 (100, (M-H)^-), 711 (100, (2M-H)^-).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.55-1.66 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 6.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38-7.49 (m, 7H), 7.88 (d, J=9.6 Hz, 1H).

実施例８０：
メチル（｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝オキシ）アセテート

ＤＭＦ（２.５ｍＬ）中の、実施例７９について記載したのと同様に製造した２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−オール（０.０９３ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０.２６ｇ、０.７９ｍｍｏｌ、３.０当量）およびブロモ酢酸メチルエステル（０.０３ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ、１.２０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、６０℃に３時間温めた。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡＣ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣ（2 x Prep Pump、DLA、MWD、ELSD および Prep FC を備えたAgilent Prep 1200、XBrigde C18 5μm 100x30 mm カラムを使用；１.０分かけて、１００％水および０.１％ＨＣＯ_２Ｈから７０％水および０.１％ＨＣＯ_２Ｈ／３０％ＭｅＯＨへの勾配、７.０分かけて、３０％水および０.１％ＨＣＯ_２Ｈ／７０％ＭｅＯＨへの勾配、０.１分かけて、１００％ＭｅＯＨへの勾配、１００％ＭｅＯＨ１.９分）を使用してさらに精製し、メチル（｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝オキシ）アセテート（０.０５６ｇ、４９％）を得た：
UPLC-MS (方法 3): RT = 1.21 分; m/z (相対的強度) 412 (100 (M+H-17)⁺), 429 (60, (M+H)⁺), 857 (10, (2M+H)⁺).
1H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1.54-1.68 (m, 1H), 1.86-2.11 (m, 3H), 2.30-2.39 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.03 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 5H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.6 Hz, 1H).

生物学的試験
本発明の化合物の商業的有用性を例示するために以下のアッセイを使用し得る。
実施例を、選択された生物学的アッセイで、１回またはそれ以上試験した。２回以上試験するとき、データは、平均値または中央値として報告され、ここで、
・平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数で除したものを表し、そして、
・中央値は、昇順または降順に並べたとき、値の群の中央の数字を表す。データの組における値の数が奇数であれば、中央値は、中央の値である。データの組における値の数が偶数であれば、中央値は、２つの中央の値の算術平均である。
実施例は、１回またはそれ以上合成した。２回以上合成されるとき、生物学的アッセイのデータは、１つまたはそれ以上の合成バッチの試験から得られたデータのセットを利用して算出した平均値または中央値を表す。

生物学的アッセイ１.０：Ａｋｔ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ１阻害活性は、以下の段落に記載されるＡｋｔ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量された。

昆虫細胞で発現されたＨｉｓ標識ヒト組換えキナーゼ完全長Ａｋｔ１を、Invitrogen（部品番号PV3599）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ（アミド型のＣ末端）を使用した。

アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０μｌを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickernhausen, Germany）にピペットで入れ、アッセイ緩衝液［５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭジチオスレイトール、０.０２％（ｖ／ｖ）トライトンＸ−１００（Sigma）］中の２μｌのＡｋｔ１溶液を加え、混合物を２２℃にて１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液中アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ → ５μｌアッセイ容量中の最終濃度は１０μＭ）と基質（１.６７μＭ → ５μｌアッセイ容量中の最終濃度は１μＭ）の溶液の３μｌを添加して、キナーゼ反応を開始し、生じた混合物を２２℃で６０分間の反応時間でインキュベートした。酵素のロットによりアッセイ中のＡｋｔ１の濃度を調整し、直線範囲にアッセイがある適切なものが選択され、典型的な酵素濃度は、約０.０５ｎｇ／μｌ（５μｌのアッセイ容量中の最終濃度）の範囲であった。

ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、ｐＨ７.５中、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中の、ＨＴＲＦ検出試薬の溶液５μl（２００ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio］および１.５ｎＭ抗ホスホ−セリン抗体［Millipore, cat. ＃ 35-001］および０.７５ｎＭ LANCE Eu-W 1024 標識抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin Elmer］）を加えて、反応を停止させた。

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５および抗体に結合させた。その後、リン酸化基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。すなわち、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦリーダー、例えば Rubystar（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）または Viewlux（Perkin Elmer）で測定した。６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量の尺度とした。データを標準化した（阻害剤が無い場合の酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分による酵素反応＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上の２０μＭないし１ｎＭの範囲内の１０個の異なる濃度（２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭ、および１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈で、アッセイの前に調製した希釈シリーズ）で各濃度について二重測定で試験し、社内のソフトウェアを使用して４パラメータフィットによりＩＣ_５０値を算出した。

生物学的アッセイ２.０：Ａｋｔ２キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ２阻害活性を、以下の段落に記載されるＡｋｔ２ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量した。

昆虫細胞で発現され、ＰＤＫ１により活性化されたＨｉｓ標識されたヒト組換えキナーゼ完全長Ａｋｔ２を、Invitrogen（部品番号PV3975）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例えば Biosynthan GmbH（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ（アミド型のＣ末端）を使用した。

アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０μｌを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickernhausen, Germany）にピペットで入れ、アッセイ緩衝液［５０ｍＭ トリス／塩酸、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ジチオスレイトール、０.０２％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００（Sigma）］中の２μｌのＡｋｔ２溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物を酵素に予め結合させた。その後、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ→５μｌアッセイ容量中の最終濃度は１０μＭ）および基質（１.６７μＭ→５μｌアッセイ容量中の最終濃度は１μＭ）の溶液の３μｌを添加して、キナーゼ反応を開始し、生じた混合物を２２℃で６０分間の反応時間でインキュベートした。酵素のロットによりアッセイ中のＡｋｔ２の濃度を調整し、直線範囲にアッセイがある適切なものが選択され、典型的な酵素濃度は、約０.２ｎｇ／μｌ（５μｌのアッセイ容量中の最終濃度）の範囲であった。

ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、ｐＨ７.５中、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬の溶液５μｌ（２００ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio］と１.５ｎＭ抗ホスホセリン抗体［Millipore, cat. ＃ 35-001］および０.７５ｎＭ LANCE Eu-W 1024標識抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin Elmer］）を加えて、反応を停止させた。

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５および抗体に結合させた。その後、リン酸化基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。すなわち、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはViewlux（Perkin Elmer）で測定した。６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを標準化した（インヒビターが無い場合の酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分による酵素反応＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上の２０μＭないし１ｎＭの範囲内の１０個の異なる濃度（２０μＭ、６.７μＭ、２.２μM、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈で、アッセイの前に調製した希釈シリーズ）で各濃度について二重測定で試験し、社内のソフトウェアを使用して４パラメータフィットによりＩＣ_５０値を算出した。

本発明の好適な化合物は、Ａｋｔ１またはＡｋｔ２キナーゼアッセイで、中央値ＩＣ_５０＜５μＭまたは５μＭで５０％を超える阻害、さらに好ましくは中央値ＩＣ_５０＜０.５μＭまたは０.５μＭで５０％を超える阻害、さらにより好ましくは中央値ＩＣ_５０≦０.１μＭまたは０.１μＭで５０％を超える阻害を示す。

以下の表は、本発明の選択された実施例の選択されたデータを示す。

細胞アッセイ３.０：ｐ−ＡＫＴ１／２／３−Ｓ４７３、−Ｔ３０８およびｐ−４Ｅ−ＢＰ１−Ｔ７０アッセイ
ＫＰＬ−４乳房腫瘍細胞株（ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｈ１０４７Ｒ}、ＨＥＲ２^Ｏ／Ｅおよびホルモン非依存的）のような応答性細胞株において、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害を評価するために、作用の分子機序を実験にて調査した。ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ軸のリン酸化基質を、経路阻害を反映するために読み出しとして用いた。細胞を、９６ウェル細胞培養プレート上に１ウェル当たり６０−８０％コンフルエントで播種した。３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベート後、細胞を、３７℃にて２時間、化合物およびビヒクルで処理した。その後、細胞を１５０μｌの溶解緩衝液で溶解させ、Ｔ３０８およびＳ４７３部位のリン酸化−ＡＫＴおよびＴ７０部位のｐ−４Ｅ−ＢＰ１のレベルを、対応するAlphaScreen^{（登録商標）}SureFire^{（登録商標）}アッセイキット（Perkin Elmer:4E-BP1 アッセイキット Cat # TRG4E2S10K;Akt1/2/3 p−Ser 473 # TGRA4S500およびAkt1/2/3 p-Thr 308 #TGRA3S500 並びにＩｇＧ検出キット # 6760617M）を用いてマニュアルに記載の通りに決定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。

あるいは、ｐＡＫＴ−Ｓ４７３を、MULTI-SPOT^{（登録商標）}アッセイシステム（Fa. Meso Scale Discovery, Cat＃ N41100B−1）の「Akt Duplex」を指示書の記載に従って使用して測定した。各アッセイは、２０μｇのタンパク質抽出物を用い、１ウェル中の全ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴ含有量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。Ｐ−ＡＫＴの値は、抽出物の全ＡＫＴ含有量と比較したＰ−ＡＫＴレベルの割合として表す。

以下の表は、本発明の選択された実施例の選択されたデータを示す。

生物学的アッセイ４.０：腫瘍細胞増殖アッセイ
７２時間の薬剤曝露後に、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで、化合物を試験した。細胞生存性は、CellTiter-Glow^{（登録商標）}（CTG、Promega、cat#G7571/2/3）を用いて測定される。CellTiter-Glow^{（登録商標）}発光細胞生存性アッセイは、培養中の生存細胞の数を決定するための均一な方法である。検出は、生存細胞からのＡＴＰ量の測定のためのルシフェラーゼ反応の使用に基づく。細胞中のＡＴＰ量は、細胞生存性と相関する。膜の完全性の喪失後数分以内に、細胞はＡＴＰ合成能を失い、内性ＡＴＰａｓｅｓが残留ＡＴＰを破壊する。故に、ＡＴＰレベルは急速に低下する。

細胞を、ＭＴＰ（Corning; #3603、黒色プレート、透明平底）に９０μＬの増殖培地中の３０００ないし５０００細胞／ウェル（細胞株により異なる）で播種した。アッセイした各細胞株について、ｔ＝０時間およびｔ＝７２時間の時点の蛍光の測定のために別々のプレートに細胞を播種した。３７℃で一晩インキュベーション後、１０μｌの培地および１００μｌのＣＴＧ溶液を製造業者のプロトコールに従って加えた後、ｔ＝０時点での試料の化学発光値を測定した。ｔ＝７２時間の時点のプレートを、最終濃度の１０倍で増殖培地中に希釈した化合物を細胞培養プレートに１０μｌ加えて処理した。次に細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ｔ＝７２時間のサンプルの化学発光値を測定した。データ分析のために、簡単に説明すると、２４時間処理プレートからのデータを、１００％増殖阻害（「Ｃｉ」）および増殖阻害されなかったＤＭＳＯ対照（「Ｃ０」）を反映するために使用し、ＭＴＳソフトウェア・パッケージを用いてＩＣ_５０およびＨｉｌｌ係数について分析した。実験は、標準として参照化合物を用いて管理した。

本発明の好ましい化合物は、このアッセイにおいて、中央値ＩＣ_５０＜１０μＭ、より好ましくは中央値ＩＣ５０≦１μＭで、ＫＰＬ−４乳癌細胞株ＭＣＦ−７乳房腫瘍細胞株（ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４２Ｋ；Ｅ５４５Ｋ}、ホルモン依存性）およびＬＮＣａＰ前立腺腫瘍細胞株などの細胞株の細胞増殖の阻害を示す。

以下の表は、本発明の選択された実施例の選択されたデータを示す。

実施例５.０−Ｃａｃｏ２透過性アッセイ
Ｃａｃｏ−２細胞（DSMZ Braunschweig, Germany から購入した）を、４.５ｘ１０^４細胞／ウェルの密度で、２４ウェルの挿入プレート（孔のサイズ０.４μｍ）に播種し、１５日間、１０％ウシ胎児血清、１％ GlutaMAX (100x, GIBCO）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（GIBCO）および１％非必須アミノ酸（１００ｘ）を添加したＤＭＥＭ培地中で増殖させた。細胞を３７℃で、加湿５％ＣＯ_２雰囲気中で維持した。培地を２−３日毎に交換した。透過アッセイを行う前に、培養培地を、ＦＣＳを含まないｈｅｐｅｓ−カーボネートトランスポートバッファー（hepes-carbonate transport buffer）（ｐＨ７.２）で置き換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。試験化合物を予めＤＭＳＯに溶解し、管腔側または基底膜側の区画に最終濃度２μＭで添加した。３７℃で２時間インキュベートする前および後に、両区画から試料を取った。化合物の内容量の分析を、メタノールでの沈降の後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により行った。管腔側から基底膜側（Ａ→Ｂ）、および、基底膜側から管腔側（Ｂ→Ａ）の方向で、透過性（Ｐａｐｐ）を算出した。以下の式を使用して、明らかな透過性が算出された：
Ｐ_ａｐｐ＝（Ｖ_ｒ／Ｐ_ｏ）（１／Ｓ）（Ｐ_２／ｔ）
式中、Ｖ_ｒは、レシーバーチャンバー中の培地の体積であり、Ｐ_ｏは、ドナーチャンバー中で測定されたｔ＝０での試験薬物のピーク面積であり、Ｓは、単層の表面積であり、Ｐ_２は、２時間のインキュベーション後にアクセプターチャンバー中で測定された試験薬物のピーク面積であり、ｔはインキュベーション時間である。基底膜側（Ｂ）から管腔側（Ａ）への流出率は、Ｐ_ａｐｐＢ−ＡをＰ_ａｐｐＡ−Ｂで除すことにより算出した。加えて、化合物の回収率を算出した。アッセイの対照として、参照化合物を並行して分析した。

実施例６.０−インビボラット薬物動態
インビボ薬物動態実験について、試験化合物を、雄ウィスターラットに、良好な耐容性を示す量のＰＥＧ４００のような可溶化剤を用いて溶液として製剤された０.５ないし１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に、１ないし１０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内部に投与した。

静脈内投与後の薬物動態に関して、試験化合物を静脈内ボーラス投与し、血液試料を、投与後２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間で採取した。予期される半減期によって、さらなる試料をより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。胃内投与後の薬物動態学的に関して、試験化合物を絶食ラットに胃内投与し、血液試料を投与後５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間で採取した。予期される半減期によって、さらなる試料をより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。血液を、リチウム−ヘパリンチューブ（Monovetten^{（登録商標）}、Sarstedt）中に回収し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清（血漿）からの１００μＬのアリコートを取り、４００μＬの冷アセトニトリルを添加して沈殿させ、−２０℃にて一晩冷凍した。その後、試料を解凍し、３０００ｒｐｍで、４℃にて２０分間遠心した。上清のアリコートを、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を備えるAgilent 1200 HPLC-システムを用いて分析試験するために取った。ＰＫパラメーターは、ＰＫ計算ソフトウェアを用いてノンコンパートメント分析により計算した。

静脈内投与後の濃度−時間プロフィールに由来するＰＫパラメーター：ＣＬｐｌａｓｍａ：試験化合物の全血漿クリアランス（Ｌ／ｋｇ／ｈ）；ＣＬｂｌｏｏｄ：試験化合物の全血液クリアランス：血漿／血中間の濃度比であるＣｐ／Ｃｂを含むＣＬｐｌａｓｍａ＊Ｃｐ／Ｃｂ（Ｌ／ｋｇ／時）。胃内投与後の濃度−時間プロフィールから計算したＰＫパラメーター：Ｃｍａｘ：最大血漿濃度（ｍｇ／Ｌ）；Ｃｍａｘｎｏｒｍ：投与した用量で除したＣｍａｘ（ｋｇ／Ｌ）；Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが観察された時点（ｈ）。静脈内投与および胃内投与の両方の濃度−時間プロフィールから計算したパラメーター：ＡＵＣｎｏｒｍ：投与された用量で除した、ｔ＝０ｈから無限（推定値）の濃度−時間曲線下の面積（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）ｎｏｒｍ：投与された用量で除した、ｔ＝０ｈから結晶濃度を測定し得る最終時間点までの濃度−時間曲線下の面積（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ｔ１／２：終末半減期（ｈ）；Ｆ：経口バイオアベイラビリティ：静脈内投与後のＡＵＣｎｏｒｍで除した、胃内投与後のＡＵＣｎｏｒｍ（％）。

当業者は、抗癌性化合物のインビボ効果を示す方法を熟知している。例として、以下の実施例は、マウス異種移植片モデルにおけるインビボ効果の定量化法を記載する。当業者は、そのような原理を使用して、代替の腫瘍材料からモデルを得ることができる。

実施例７.０インビボ異種移植の作用機序研究
化合物が予想された作用様式で腫瘍に作用することを実証するために、５０ｍｇ／ｋｇの化合物で一度処理したＫＰＬ−４乳房腫瘍で、ＡＫＴタンパク質のリン酸化を調査した。

これに関して、ＫＰＬ−４ヒト乳房腫瘍を胸腺欠損ヌードマウスに異種移植した。ＫＰＬ−４腫瘍細胞を、ＡＴＣＣプロトコールに従って、１０％ＦＣＳを含む推奨培地中で培養し、サブコンフルエント（７０％）状態で移植用に回収した。５０％マトリゲル中に懸濁した３ｘ１０^６個の腫瘍細胞を、雌マウスの鼠径部に皮下移植した。腫瘍を、６０−８０ｍｍ^２の予め定められたサイズに増大させた。腫瘍がほぼ該サイズであったとき、動物を処置群と対照群に無作為化し（グループサイズ：９匹の動物）、処置を開始した。動物を、胃管を介して行われる、５０ｍｇ／ｋｇの化合物またはビヒクルの経口投与（ｐ.ｏ.）で１回処置した。各動物の処置は、個々の体重に基づいた。処置の２、５および２４時間後に、各３匹の動物を屠殺し、ＫＰＬ−４腫瘍を切除した。約５ｘ５ｘ５ｍｍの腫瘍試料を、Tissue Lyzer（Qiagen、Germany）を用いて、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤の存在下で、氷下のＭＳＤ溶解バッファー中で溶解させた。腫瘍組織からの抽出物中のｐ−ＡＫＴ Ｓ４７３のレベルを、ＥＬＩＳＡベースのアッセイにおいて分析した。このアッセイは、製造業者の指示書に従い、MULTI-SPOT^{（登録商標）}アッセイシステム（Fa. Meso Scale Discovery, Cat＃ N41100B-1）の「Akt Duplex」に基づく。各アッセイは、２０μｇのタンパク質抽出物を使用し、１ウェル中の全ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴ含有量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。

Ｐ−ＡＫＴの値は、抽出物の全ＡＫＴ含有量と比較したＰ−ＡＫＴレベルの割合として表す。ビヒクル処置した腫瘍は、このモデルにおけるＰ−ＡＫＴの基底レベルを決定するために分析され、ビヒクルレベルに対してＰ−ＡＫＴ（％）を決定するための標準化対照として使用された。

本発明の好ましい化合物は、このアッセイにおいて、媒体のレベルと比較して、処置後２時間で、より好ましくは処置後５時間で、さらにより好ましくは処置後２４時間で、Ｐ−ＡＫＴ＜３０％を示す。

実施例７.１インビボ異種移植片効果の研究
化合物の治療有効性および耐容性を決定するために、ヌードマウスに異種移植したＫＰＬ−４乳房腫瘍の腫瘍増殖が観察され得る。マウスを、ビヒクルまたは化合物で処置した。

これに関して、ＫＰＬ−４異種移植片を上記の通りに確立した。腫瘍を２５−３５ｍｍ^２の予め定められたサイズに増大させた。腫瘍がほぼ該サイズであったとき、動物を処置群と対照群に無作為化し（グループサイズ：８匹の動物）、処置を開始した。各動物の処置は個々の体重に基づき、経口投与（ｐ.ｏ.）は、胃管を介して行われた。経口投与量は、マウス当たり１０ｍｌ／ｋｇであった。マウスを５０ｍｇ／ｋｇの化合物で１日１回処置した。

腫瘍応答を、測径器を用いて腫瘍面積（最も長い直径およびその垂直線から得る）を決定することにより評価した。動物の体重を、処置に関連する毒性を測定するためにモニターした。腫瘍面積および体重の測定を、１週間に２−３回行った。SigmaStat ソフトウェアを用いて統計分析を評価した。一元配置分散分析法を行い、対照との相違を、一対比較法（Dunn's 法）により比較した。Ｔ／Ｃ比（処置／対照）を、試験の最後での最終腫瘍重量で計算した。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
   ｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７−シクロアルキル、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
   であり、
   Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
   ｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
   であり、
   Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−６Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニルから選択される基
   ｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−７Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
   であり、
   Ｒ４は、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、
   Ｒ５は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ６は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ８は、水素、ヒドロキシで置換されていてもよい１−６Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ９は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ１０は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ１１は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
   Ｘ、ＹはＣＨ_２であり；
   ｎは、０、１、２である］
   の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
2. 式中、
   Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
   ｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６−シクロアルキル、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
   であり、
   Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
   ｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
   であり、
   Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１−３Ｃ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ５Ｒ６、または、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−（３−６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニルから選択される基
   ｛ここで、該基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ１１、３−６Ｃ−ヘテロシクリル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい｝
   であり、
   Ｒ４が、１個、２個または３個の同一であるかまたは異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
   Ｒ５が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ６が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ８が、水素、ヒドロキシで置換されていてもよい１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ９が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ１０が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ１１が、水素、１−３Ｃ−アルキルであり、
   Ｘ、ＹがＣＨ_２であり；
   ｎが、０、１、２である、
   請求項１に記載の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
3. 式中、
   Ｒ１が、水素、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＲ５Ｒ６、または、１−６Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１−４Ｃ−アルコキシから選択される基（ここで、該基は、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、３−７−シクロアルキル、アリールから選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい）であり、
   Ｒ２が、水素、１−６Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｎ−１−６Ｃ−アルキル、または、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（１−６Ｃ−アルキル）、２−６Ｃ−アルケニルから選択される基（ここで、該基は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１個またはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基で置換されていてもよい）であり、
   Ｒ４が、フェニルであり、
   Ｒ５が、水素であり、
   Ｒ６が、水素であり、
   Ｒ８が、水素、ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ９が、水素、１−４Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ１０が、１−４Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ１１が、１−４Ｃ−アルキルであり、
   Ｘ、ＹがＣＨ_２であり、
   ｎが、０、１、２である、
   請求項１に記載の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
4. 式中、
   Ｒ１が、水素、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル、メチル、プロピル、−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ_２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、４−フルオロ−フェニル、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
   Ｒ２が、水素、メチルであり、
   Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｓ−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、臭素、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、４−フルオロ−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
   Ｒ４が、フェニルであり、
   Ｘ、ＹがＣＨ２である、
   請求項１に記載の化合物、または、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
5. １−［４−（６−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
   １−［４−（６−エチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
   １−｛４−［３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   エチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキシレート
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキサミド
   １−［４−（６−メチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
   １−［４−（６−ブロモ−８−メチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボン酸
   １−［４−（６,８−ジメチルオキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   １−［４−（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
   メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
   １−［４−（６−エチル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   １−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミンＨＣｌ塩
   １−［４−（６,８−ジエチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
   １−［４−（６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
   １−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   １−｛４−［６−クロロ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−｛４−［６−エチル−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−エトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   １−｛４−［６−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−｛４−［６−クロロ−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−［４−（３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   １−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−（２−メトキシエトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   １−｛４−［８−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−［４−（６−クロロ−８−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−カルボキシレート
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−オール
   １−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６,８−ジカルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−アミン
   １−｛４−［６−（メチルスルファニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   Ｎ−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−イル｝アセトアミド
   Ｎ−｛２−［４−（１−１−｛４−［６−（メチルスルホニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−カルボキシレート
   Ｎ−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−イル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
   １−［４−（６−ブロモ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
   １−｛４−［６,８−ビス（４−フルオロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−イル｝エタノン
   １−｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   Ｎ−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−イル｝メタンスルホンアミド
   １−［４−（６−クロロ−８−シクロプロピル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   １−［４−（３−フェニル−８−プロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−アミン
   Ｎ−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−８−イル｝アセトアミド
   １−［４−（６−クロロ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７,８−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７,８−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   １−［４−（６−メトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   １−｛４−［７,８−ジメチル−６−（メチルスルファニル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−［４−（６−エトキシ−７,８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
   メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
   メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
   ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−アセトアミド−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
   メチル３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝プロパノエート
   １−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−｛４−［６−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−｛４−［６−メトキシ−３−フェニル−８−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン
   １−［４−（６,８−ジエトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
   １−［４−（８−ブトキシ−６−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
   １−［４−（６−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−フェニル］シクロブタンアミン
   ２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１,２−ｂ］−ピリダジン−６−オール
   メチル（｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ−［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝オキシ）アセテート
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ１−Ｒ４は、請求項１に記載の意味を有し、
   Ｒｘ、Ｒｙは、Ｒ６または保護基である］
   の化合物を、一般式（Ｉ）の化合物への変換を適当な脱保護反応の使用により達成して反応させることによる、方法。
7. 疾患の処置のための、請求項１に記載の化合物の使用。
8. 疾患が良性新生物または悪性新生物である、請求項７に記載の使用。
9. 乳癌の処置に使用するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
10. 少なくとも１種の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に含む、医薬組成物。
11. 少なくとも１種の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物である第１の有効成分、および、少なくとも１種のさらなる抗癌剤である第２の有効成分を含む、医薬組成物。
12. 乳癌の処置用の請求項１０または請求項１１に記載の組成物。