JP2017522332A - アミノ置換イソオキサゾール類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式(I)〔式中、A、R1及びR2は、特許請求の範囲において定義されているとおりである〕で表されるアミノ置換イソオキサゾール、該化合物を調製する方法、該化合物を調製するのに有用な中間体化合物、該化合物を含む医薬組成物及び医薬組み合わせ、並びに、疾患(特に、新生物)を治療又は予防するための、単剤としての又は別の活性成分と組み合わされた医薬組成物を製造するための該化合物の使用に関する。【化1】

Description

本発明は、本明細書中において記載及び定義されている一般式(I)で表されるアミノ置換イソオキサゾール化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び医薬組み合わせ、並びに、疾患(特に、新生物)を治療又は予防するための、単剤としての又は別の活性成分と組み合わせた医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
本発明は、有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)を阻害する化合物に関する。有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂中の適切な染色体分配を確実にするサーベイランス機構である。全ての分裂中の細胞は、複製された染色体が2つの娘細胞に等しく分離されるのを確実にしなければならない。有糸分裂に入ると、染色体には、それらの動原体において紡錘体装置の微小管が付着する。有糸分裂チェックポイントは、未付着の動原体が存在する限り活性があり、有糸分裂細胞が分裂後期に入ることを妨げ、それによって未付着の染色体を有した状態で細胞分裂を終了させることを妨げる[Suijkerbuijk and Kops,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24−31;Musacchio and Salmon,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379−93]。付着の欠如は、プロテアソーム分解のためにサイクリンB及びセキュリンを標識するE3ユビキチンリガーゼである後期促進複合体/サイクロソーム(APC/C)の分子阻害物質の産生をもたらす[Pines J. Cubism and the cell cycle:the many faces of the APC/C. Nat.Rev.Mol.Cell Biol.12,427−438,2012]。全ての動原体に正しい両向性の(amphitelic)様式で、即ち、二極性の様式で、有糸分裂紡錘体が付着すると、チェックポイントが満たされ、APC/Cが活性化され、細胞は分裂後期に入って有糸分裂の過程を進む。分子基盤において、APC/C阻害物質である有糸分裂チェックポイント複合体(MCC)は、有糸分裂停止欠損(mitotic arrest deficient)(Mad)−2、ベンズイミダゾール非阻害性出芽関連(budding uninhibited by benzimidazole(Bub) related)−1(BubR−1)/Mad−3、及び、必須のAPC/C刺激補因子Cdc20に直接結合して不活性化するBub3の複合体を表す。タンパク質キナーゼ単極紡錘体−1(Mps1)は、Mad1を介してMCCの会合を刺激し、従って、紡錘体形成チェックポイントの主要な活性化因子を代表する[「Vleugel at al.Evolution and function of the mitotic checkpoint. Dev.Cell 23,239−250,2012」の中で、最近概説されている]。そのうえ、タンパク質キナーゼBub1は、Cdc20のリン酸化によりAPC/C阻害に寄与する。
低減されているが不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性及び腫瘍形成とを結びつける十分な証拠がある[Weaver and Cleveland,Cancer Research,2007,67,10103−5;King,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4−14]。対照的に、例としてチェックポイントのタンパク質構成成分のノックダウンによる有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重篤な染色体不分配及びアポトーシス誘導をもたらすものと認識されている[Kops et al.,Nature Reviews Cancer,2005,5,773−85;Schmidt and Medema,Cell Cycle,2006,5,159−63;Schmidt and Bastians,Drug Resistance Updates,2007,10,162−81]。
化学物質による細胞周期調節の妨害は、例えば、癌腫及び肉腫などの固形腫瘍、並びに、白血病及びリンパ性悪性腫瘍又は制御されない細胞増殖に関連した他の障害を包含する増殖性障害の治療のための治療戦略として長く認識されてきた。古典的アプローチは、有糸分裂の進行阻害に焦点を合わせている(例えば、抗チューブリン薬、代謝拮抗剤又はCDK阻害剤の使用)。近年、有糸分裂チェックポイントを阻害することにおいて、新規アプローチが注目を集めている[Manchado et al.,Cell Death and Differentiation,2012,19,369−377;Colombo and Moll,Expert Opin.Ther.Targets,2011,15(5),595−608;Janssen and Medema,Oncogene,2011,30(25),2799−809]。有糸分裂チェックポイントの抑止は、重篤な異数性及び細胞死をもたらす誤った染色体分配を癌細胞において増加させることが期待される。Mps1キナーゼ活性の化学的阻害剤は、公開されている[Lan and Cleveland,J Cell Biol,2010,190,21−24;Colombo et al.,Cancer Res.,2010,70,10255−64;Tardif et al. Characterization of the cellular and antitumor effects of MPI−0479605,a small−molecule inhibitor of the mitotic kinase Mps1. Mol.Cancer Ther.10,2267−2275,2011]。WO2011/063908(Bayer Intellectual Property GmbH)は、単極紡錘体1キナーゼ(MPS−1又はTTK)阻害剤であるトリアゾロピリジン化合物に関する。WO2012/080230(Bayer Intellectual Property GmbH)は、単極紡錘体1キナーゼ(MPS−1又はTTK)阻害剤である置換イミダゾピラジン化合物に関する。
これらのMps1−キナーゼ指向性化合物は、細胞アッセイにおいてノコダゾール誘発性有糸分裂チェックポイント活性の迅速な阻害、染色体分配の欠損及び抗増殖活性を、同様に異種移植モデルにおいて腫瘍成長抑制効果を示した。
本発明は、Mps1キナーゼ活性、又は、例えばBub1、BubR1、Aurora A−C又はCDK1などの有糸分裂チェックポイントに関わることが報告されている任意の他のキナーゼを直接的に妨害することなく、細胞アッセイにおいて有糸分裂チェックポイントを阻害する化合物に関する。従って、本発明は、有糸分裂チェックポイント機能への化学的介入のための新規アプローチを開示する。
WO2011/003793(BASF SE)は、有害無脊椎動物を防除するためのピリダジン化合物、有害無脊椎動物を防除する方法、植物繁殖材料及び/又はそれから生育する植物を保護する方法、少なくとも1のかかる化合物を含む植物繁殖材料、寄生生物による外寄生又は内寄生に対して動物を治療又は保護する方法、並びに少なくとも1のかかる化合物を含有する農業的組成物に関する。
WO2002/068406(Amgen Inc.)は、疾患、例えば血管新生介在性疾患などの予防及び治療のための置換アミン誘導体に関する。
しかしながら、上記で記載した当技術分野の現状は、本明細書中で定義されている本発明の一般式(I)で表される特定の置換イソオキサゾール化合物、即ち、
・ その3位に、C−C−アルキル基を有し;及び、
・ その4位に、構造:
Figure 2017522332
〔ここで、
・ *は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;及び、
・ Rは、本明細書中で定義されているとおりに置換されていてもよいフェニル又はピリジニルを表す〕
で表される基を有し;及び、
・ その5位に、構造:
Figure 2017522332
〔ここで、
・ *は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;及び、
・ Aは、ヘテロアリール基
Figure 2017522332
を表し;
・ ここで、*は、該ヘテロアリール基の結合点を示しており;
・ 該ヘテロアリール基は、本明細書中で定義されているとおりであり、及び、本明細書中で定義されているように置換されていてもよい〕
で表される基を有している;
本明細書中において記載及び定義されているイソオキサゾール部分又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩又はそれらの混合物(以下では、「本発明の化合物」と称される)、又は、それらの薬理活性については、記述していない。
国際特許出願公開第2011/063908号 国際特許出願公開第2012/080230号 国際特許出願公開第2011/003793号 国際特許出願公開第2002/068406号
Suijkerbuijk and Kops,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24−31 Musacchio and Salmon,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379−93 Pines J. Cubism and the cell cycle:the many faces of the APC/C. Nat.Rev.Mol.Cell Biol.12,427−438,2012 Vleugel at al.Evolution and function of the mitotic checkpoint. Dev.Cell 23,239−250,2012 Weaver and Cleveland,Cancer Research,2007,67,10103−5 King,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4−14 Kops et al.,Nature Reviews Cancer,2005,5,773−85 Schmidt and Medema,Cell Cycle,2006,5,159−63 Schmidt and Bastians,Drug Resistance Updates,2007,10,162−81 Manchado et al.,Cell Death and Differentiation,2012,19,369−377 Colombo and Moll,Expert Opin.Ther.Targets,2011,15(5),595−608 Janssen and Medema,Oncogene,2011,30(25),2799−809 Lan and Cleveland,J Cell Biol,2010,190,21−24 Colombo et al.,Cancer Res.,2010,70,10255−64 Tardif et al. Characterization of the cellular and antitumor effects of MPI−0479605,a small−molecule inhibitor of the mitotic kinase Mps1. Mol.Cancer Ther.10,2267−2275,2011
ここに、本発明の前記化合物は驚くべき有利な特性を持つことが見出され、これは本発明の基礎を構成する。
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに/又はそれらの転移を治療又は予防するために用いられ得る。
第1の態様の第1の変形態様によれば、本発明は、一般式(Ia):
Figure 2017522332
〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、−C(=O)OR、−C(=O)(NR)R、−N(R)R
ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基;
は、C−C−アルキル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
HO−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、シアノ、R(R)N−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルキル)−、シアノ−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R(R)N−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルコキシ)−、−C(=O)OR、−N(R)R,−N(R)C(=O)R10、−N(R)C(=O)OR13,−C(=O)N(R)R、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルコキシ)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルコキシ)−、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−、フェニル、ヘテロアリール;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルキル−、(C−C−ハロアルキル)−S−若しくはC−C−ハロアルコキシ−基、又は、2つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成する;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、又は、C−C−ハロアルコキシ−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NR1112、HC(=O)−、or(C−C−アルキル)C(=O)−基、又は、ハロゲン原子;
及び、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル;
は、以下のものを表し:
水素原子、C−C−アルキル−基、又は、フェニル−(C−C−アルキル)−基;
及びRは、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され:
水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R14S−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=NR15)(=O)−(C−C−アルキル)−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、アゼチジン−基、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、又は、R17
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−N(R11)R12、又は、−NRC(=O)R10
ここで、該フェニル基の2つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成することができ;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)、−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
5〜7員を有するヘテロシクロアルキル;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子,シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキル基;
10は、以下のものを表し:
水素原子、C−C−ハロアルキル、又は、C−C−アルキル基;
11及びR12は、互いに独立して、以下のものから選択され:
水素原子、C−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル基,
又は、
11とR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
アゼチジン基又は5〜7員を有するヘテロシクロアルキル;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
13は、以下のものを表し:
−C−アルキル基、又は、フェニル−(C−C−アルキル)−基;
14は、以下のものから選択される基を表し;
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、又は、C−C−シクロアルキル基;
15は、以下のものから選択される基を表し;
水素原子、シアノ、又は、−C(=O)R16
16は、以下のものから選択される基を表し;
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル;
17は、C−C−アルキル基を表し;
ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって2回置換されており:
ヒドロキシ、(C−C−アルコキシ)、−C(=O)OR、又は、−C(=O)N(R18)R19
18及びR19は、互いに独立して、以下のものから選択され:
水素原子又はC−C−アルキル基;
又は、
18とR19は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第2の変形態様によれば、本発明は、一般式(Ib):
Figure 2017522332
〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルコキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、R(R)N−(C−C−アルキル)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、−NR、−C(=O)N(R)R、フェニル、2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール、3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
又は、アゼチジン基で置換されており(ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
又は、(5〜6員のヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキルは、5〜6員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してC−C−アルキルに結合している);
該フェニル及び該2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C(=O)OR−基、又は、−C(=O)N(R)R基;
該3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、又は、C−C−アルキル−基、又は、C−C−アルコキシ−基、又は、−C(=O)OR−基、又は、−C(=O)N(R)R−基;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
及び、
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ;
は、C−C−アルキル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;
は、以下のものから選択される基を表し;
−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、アゼチジン基、又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの一方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;,
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
は、以下のものを表し:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−若しくは(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−から選択される基;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子若しくはシアノ、又は、2個のハロゲン原子;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ;
は、以下のものを表し:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(C=O)−(C−C−アルキル)−から選択される基、又は、アゼチジン基、又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基、
該5員又は6員のヘテロシクロアルキル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
は、以下のものを表し:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−若しくは(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−から選択される基;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR
は、以下のものを表し:
−C−アルキル−基又はC−C−シクロアルキル−基;
は、以下のものを表し:
水素原子、又は、シアノ若しくは−C(=O)R10から選択される基;
10は、以下のものを表し:
−C−アルキル−基又はC−C−ハロアルキル−基;
11は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキル−基;
12は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキル−基;
又は、
11とR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;
13は、C−C−アルキル−基を表す〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第3の変形態様によれば、本発明は、一般式(Ic):
Figure 2017522332
〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、COOR、CONR、又は、NR
ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基;
は、C−C−アルキル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
一般式(Ia)で表される化合物に関して、本明細書中で記載されている用語は、以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」又は「Hal−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
用語「C−C−アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル若しくは1,2−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に、該基は、1個、2個、3個又は4個の炭素原子を有しており(「C−C−アルキル」)、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より特定的には、1個、2個又は3個の炭素原子を有しており(「C−C−アルキル」)、例えば、メチル、エチル、n−プロピル又はイソ−プロピル基である。
用語「C−C−ハロアルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「C−C−アルキル」は上記で定義されており、且つ、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって(即ち、1個のハロゲン原子は他からハロゲン原子から独立して)置換されている、上記炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Fである。該C−C−ハロアルキル基は、例えば、−CF、−CHF、−CHF、−CFCF、CHCHF、CHCHF、CHCF又はCHCHCFである。
用語「C−C−アルコキシ」は、式−O−アルキル〔式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ若しくはn−ヘキソキシ基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。
用語「C−C−ハロアルコキシ」は、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価C−C−アルコキシ基において、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって置換されている、上記C−C−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Fである。該C−C−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF、−OCHF、−OCHF、−OCFCF又は−OCHCFである。
用語「C−C−アルケニル」は、1以上の二重結合を含み、且つ、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する(特に、3個の炭素原子を有する(「C−アルケニル」))、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該アルケニル基が2以上の二重結合を含む場合、該二重結合は、互いに、分離されていてもよいか、又は、共役していてもよい、ということは理解される。該アルケニル基は、例えば、アリル、(E)−2−メチルビニル、(Z)−2−メチルビニル、ホモアリル、(E)−ブタ−2−エニル、(Z)−ブタ−2−エニル、(E)−ブタ−1−エニル、(Z)−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、(E)−ペンタ−3−エニル、(Z)−ペンタ−3−エニル、(E)−ペンタ−2−エニル、(Z)−ペンタ−2−エニル、(E)−ペンタ−1−エニル、(Z)−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、(E)−ヘキサ−4−エニル、(Z)−ヘキサ−4−エニル、(E)−ヘキサ−3−エニル、(Z)−ヘキサ−3−エニル、(E)−ヘキサ−2−エニル、(Z)−ヘキサ−2−エニル、(E)−ヘキサ−1−エニル、(Z)−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、(E)−1−メチルプロパ−1−エニル、(Z)−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、(E)−2−メチルブタ−2−エニル、(Z)−2−メチルブタ−2−エニル、(E)−1−メチルブタ−2−エニル、(Z)−1−メチルブタ−2−エニル、(E)−3−メチルブタ−1−エニル、(Z)−3−メチルブタ−1−エニル、(E)−2−メチルブタ−1−エニル、(Z)−2−メチルブタ−1−エニル、(E)−1−メチルブタ−1−エニル、(Z)−1−メチルブタ−1−エニル、1,1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、(E)−3−メチルペンタ−3−エニル、(Z)−3−メチルペンタ−3−エニル、(E)−2−メチルペンタ−3−エニル、(Z)−2−メチルペンタ−3−エニル、(E)−1−メチルペンタ−3−エニル、(Z)−1−メチルペンタ−3−エニル、(E)−4−メチルペンタ−2−エニル、(Z)−4−メチルペンタ−2−エニル、(E)−3−メチルペンタ−2−エニル、(Z)−3−メチルペンタ−2−エニル、(E)−2−メチルペンタ−2−エニル、(Z)−2−メチルペンタ−2−エニル、(E)−1−メチルペンタ−2−エニル、(Z)−1−メチルペンタ−2−エニル、(E)−4−メチルペンタ−1−エニル、(Z)−4−メチルペンタ−1−エニル、(E)−3−メチルペンタ−1−エニル、(Z)−3−メチルペンタ−1−エニル、(E)−2−メチルペンタ−1−エニル、(Z)−2−メチルペンタ−1−エニル、(E)−1−メチルペンタ−1−エニル、(Z)−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、(E)−3−エチルブタ−2−エニル、(Z)−3−エチルブタ−2−エニル、(E)−2−エチルブタ−2−エニル、(Z)−2−エチルブタ−2−エニル、(E)−1−エチルブタ−2−エニル、(Z)−1−エチルブタ−2−エニル、(E)−3−エチルブタ−1−エニル、(Z)−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、(E)−1−エチルブタ−1−エニル、(Z)−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、(E)−2−プロピルプロパ−1−エニル、(Z)−2−プロピルプロパ−1−エニル、(E)−1−プロピルプロパ−1−エニル、(Z)−1−プロピルプロパ−1−エニル、(E)−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、(Z)−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、(E)−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、(Z)−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、(E)−3,3−ジメチルプロパ−1−エニル、(Z)−3,3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−(1,1−ジメチルエチル)エテニル、ブタ−1,3−ジエニル、ペンタ−1,4−ジエニル、ヘキサ−1,5−ジエニル、又は、メチルヘキサジエニル基である。特に、該基は、アリルである。
用語「C−C−アルキニル」は、1以上の三重結合を含み、且つ、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含む(特に、3個の炭素原子を含む(「C−アルキニル」))、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該C−C−アルキニル基は、例えば、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2,2−ジメチルブタ−3−イニル、1,1−ジメチルブタ−3−イニル、1,1−ジメチルブタ−2−イニル、又は、3,3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、該アルキニル基は、プロパルギルである。
用語「C−C−シクロアルキル」は、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環(「C−C−シクロアルキル」)を意味するものと理解される。該C−C−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。
用語「C−C−シクロアルキルオキシ」は、式−O−シクロアルキル〔式中、用語「シクロアルキル」は、上記で定義されている〕で表される飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基を意味するものと理解される。
用語「ヘテロアリール」は、1個の窒素原子を含む、5個又は6個の環原子を有する単環式芳香族環系(「5員又は6員のヘテロアリール」基)を意味するものと理解され、ここで、該「5員ヘテロアリール」は、酸素、窒素又は硫黄などである1個の追加のヘテロ原子を含み、該「6員のヘテロアリール」は、1個の追加の窒素原子を含んでいてもよく、該「5員又は6員のヘテロアリール」は、第2の5員又は6員の環と縮合していてもよく、この環は、酸素、窒素又は硫黄などである1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、その第2の環は不飽和又は部分的飽和であり、それによって、二環式環系を形成している。特に、「ヘテロアリール」は、上記で定義されている「5員又は6員のヘテロアリール」であり、それは、上記で定義されているように別の5員又は6員の環と縮合し、それによって二環式環系を形成するが、そのような「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
用語「1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール」は、同一であるか又は異なっていることが可能な1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、5個又は6個の環原子を有している一価単環式芳香族環系(「5〜6員のヘテロアリール」基)を意味するものと理解され、ここで、該ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素又は硫黄である。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどから選択されるか、又は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどから選択される。
用語「5〜6員のヘテロシクロアルキル」は、1個の窒素原子及び4個又は5個の炭素原子を含む飽和一価単環式環を意味するものと理解され、ここで、1個の炭素原子は、N、O及びSからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)、S(=O)、NR(ここで、Rは、水素原子又はC−C−アルキル基を表す)で置き換えられていてもよい。該5〜6員のヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルである。
用語「5〜7員を有するヘテロシクロアルキル」は、1個のN原子又は1つのNH−基及び4〜6個の炭素原子を含む飽和又は部分的不飽和の一価単環式環を意味するものと理解され、ここで、1個の炭素原子は、C(=O)で置き換えられていてもよく、及び、1個の炭素原子は、N、O及びSからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか、又は、ヘテロ原子含有基NH、S(=O)又はS(=O)、で置き換えられていてもよい。該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル;アゼパニル、ジアゼパニル又はオキシアゼパニルである;該ヘテロシクロアルキル基は、当該分子の残部に、炭素原子又は窒素原子のうちのいずれか1つを介して結合することが可能である。
一般に、且つ、別途記載されていない限り、該ヘテロアリールラジカルは、その可能な全て異性体形態(例えば、その位置異性体)を包含する。従って、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルを包含する。
用語「C−C」は、本明細書全体を通して、例えば、「C−C−アルキル」、「C−C−ハロアルキル」、「C−C−アルコキシ」又は「C−C−ハロアルコキシ」の定義との関連で、使用される場合、1〜6個の有限数の炭素原子(即ち、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;さらに特定的には、C−C;「C−C−ハロアルキル」又は「C−C−ハロアルコキシ」の場合は、さらに一層特定的には、C−C)としても解釈されることは理解される。
同様に、本明細書中で用いられる場合、用語「C−C」は、本明細書全体を通して使用される場合、2〜6個の有限数の炭素原子(即ち、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C)としても解釈されることは理解される。
さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「C−C」は、本明細書全体を通して、例えば、「C−C−シクロアルキル」の定義との関連で使用される場合、3〜6個の有限数の炭素原子(即ち、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C)としても解釈されることは理解される。
一般式(Ib)で表される化合物に関して、本明細書中で記載されている用語は、以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」又は「Hal−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
用語「C−C−アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル若しくは1,2−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に、該基は、1個、2個、3個又は4個の炭素原子を有しており(「C−C−アルキル」)、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より特定的には、1個、2個又は3個の炭素原子を有しており(「C−C−アルキル」)、例えば、メチル、エチル、n−プロピル又はイソ−プロピル基である。
用語「C−C−ハロアルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「C−C−アルキル」は上記で定義されており、且つ、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって(即ち、1個のハロゲン原子は他からハロゲン原子から独立して)置換されている、上記炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Fである。該C−C−ハロアルキル基は、例えば、−CF、−CHF、−CHF、−CFCF、CHCHF、CHCHF、CHCF又はCHCHCFである。
用語「C−C−アルコキシ」は、式−O−アルキル〔式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ若しくはn−ヘキソキシ基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。
用語「C−C−ハロアルコキシ」は、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価C−C−アルコキシ基において、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって置換されている、上記C−C−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Fである。該C−C−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF、−OCHF、−OCHF、−OCFCF又は−OCHCFである。
用語「C−C−アルケニル」は、1以上の二重結合を含み、且つ、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する(特に、2個又は3個の炭素原子を有する(「C−C−アルケニル」))、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該アルケニル基が2以上の二重結合を含む場合、該二重結合は、互いに、分離されていてもよいか、又は、共役していてもよい、ということは理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(E)−2−メチルビニル、(Z)−2−メチルビニル、ホモアリル、(E)−ブタ−2−エニル、(Z)−ブタ−2−エニル、(E)−ブタ−1−エニル、(Z)−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、(E)−ペンタ−3−エニル、(Z)−ペンタ−3−エニル、(E)−ペンタ−2−エニル、(Z)−ペンタ−2−エニル、(E)−ペンタ−1−エニル、(Z)−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、(E)−ヘキサ−4−エニル、(Z)−ヘキサ−4−エニル、(E)−ヘキサ−3−エニル、(Z)−ヘキサ−3−エニル、(E)−ヘキサ−2−エニル、(Z)−ヘキサ−2−エニル、(E)−ヘキサ−1−エニル、(Z)−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、(E)−1−メチルプロパ−1−エニル、(Z)−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、(E)−2−メチルブタ−2−エニル、(Z)−2−メチルブタ−2−エニル、(E)−1−メチルブタ−2−エニル、(Z)−1−メチルブタ−2−エニル、(E)−3−メチルブタ−1−エニル、(Z)−3−メチルブタ−1−エニル、(E)−2−メチルブタ−1−エニル、(Z)−2−メチルブタ−1−エニル、(E)−1−メチルブタ−1−エニル、(Z)−1−メチルブタ−1−エニル、1,1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、(E)−3−メチルペンタ−3−エニル、(Z)−3−メチルペンタ−3−エニル、(E)−2−メチルペンタ−3−エニル、(Z)−2−メチルペンタ−3−エニル、(E)−1−メチルペンタ−3−エニル、(Z)−1−メチルペンタ−3−エニル、(E)−4−メチルペンタ−2−エニル、(Z)−4−メチルペンタ−2−エニル、(E)−3−メチルペンタ−2−エニル、(Z)−3−メチルペンタ−2−エニル、(E)−2−メチルペンタ−2−エニル、(Z)−2−メチルペンタ−2−エニル、(E)−1−メチルペンタ−2−エニル、(Z)−1−メチルペンタ−2−エニル、(E)−4−メチルペンタ−1−エニル、(Z)−4−メチルペンタ−1−エニル、(E)−3−メチルペンタ−1−エニル、(Z)−3−メチルペンタ−1−エニル、(E)−2−メチルペンタ−1−エニル、(Z)−2−メチルペンタ−1−エニル、(E)−1−メチルペンタ−1−エニル、(Z)−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、(E)−3−エチルブタ−2−エニル、(Z)−3−エチルブタ−2−エニル、(E)−2−エチルブタ−2−エニル、(Z)−2−エチルブタ−2−エニル、(E)−1−エチルブタ−2−エニル、(Z)−1−エチルブタ−2−エニル、(E)−3−エチルブタ−1−エニル、(Z)−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、(E)−1−エチルブタ−1−エニル、(Z)−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、(E)−2−プロピルプロパ−1−エニル、(Z)−2−プロピルプロパ−1−エニル、(E)−1−プロピルプロパ−1−エニル、(Z)−1−プロピルプロパ−1−エニル、(E)−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、(Z)−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、(E)−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、(Z)−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、(E)−3,3−ジメチルプロパ−1−エニル、(Z)−3,3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−(1,1−ジメチルエチル)エテニル、ブタ−1,3−ジエニル、ペンタ−1,4−ジエニル、ヘキサ−1,5−ジエニル、又は、メチルヘキサジエニル基である。特に、該基は、ビニル又はアリルである。
用語「C−C−アルキニル」は、1以上の三重結合を含み、且つ、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含む(特に、2個又は3個の炭素原子を含む(「C−C−アルキニル」))、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該C−C−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2,2−ジメチルブタ−3−イニル、1,1−ジメチルブタ−3−イニル、1,1−ジメチルブタ−2−イニル、又は、3,3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニル又はプロパ−2−イニルである。
用語「C−C−シクロアルキル」は、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環(「C−C−シクロアルキル」)を意味するものと理解される。該C−C−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。
用語「C−C−シクロアルキルオキシ」は、式−O−シクロアルキル〔式中、用語「シクロアルキル」は、上記で定義されている〕で表される飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基を意味するものと理解される。
用語「ヘテロアリール」は、1個の窒素原子を含む、5個又は6個の環原子を有する単環式芳香族環系(「5員又は6員のヘテロアリール」基)を意味するものと理解され、ここで、該「5員ヘテロアリール」は、酸素、窒素又は硫黄などである1個の追加のヘテロ原子を含み、該「6員のヘテロアリール」は、1個の追加の窒素原子を含んでいてもよく、該「5員又は6員のヘテロアリール」は、第2の5員又は6員の環と縮合していてもよく、この環は、酸素、窒素又は硫黄などである1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、その第2の環は不飽和又は部分的飽和であり、それによって、二環式環系を形成している。特に、「ヘテロアリール」は、上記で定義されている「5員又は6員のヘテロアリール」であり、それは、上記で定義されているように別の5員又は6員の環と縮合し、それによって二環式環系を形成するが、そのような「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
用語「3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール」は、2個の窒素原子及び1個の酸素原子を含むか、又は、2個の窒素原子及び1個の硫黄原子を含むか、又は、3個の窒素原子を含む、5個の環原子を有する単環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、「3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール」は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルから選択される。
用語「5〜6員のヘテロシクロアルキル」は、1個のN原子又は1つのNH−基及び4個又は5個の炭素原子を含む飽和又は部分的不飽和の一価単環式環を意味するものと理解され、ここで、1個の炭素原子は、N、O及びSからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)、S(=O)、NHで置き換えられていてもよい。該5〜6員のヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルである。
用語「5〜6員の」は、本明細書全体を通して使用される場合、「5員又は6員の」を意味するものと理解される。
一般に、且つ、別途記載されていない限り、該ヘテロアリールラジカルは、その可能な全て異性体形態(例えば、その位置異性体)を包含する。従って、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルを包含する。
用語「C−C」は、本明細書全体を通して、例えば、「C−C−アルキル」、「C−C−ハロアルキル」、「C−C−アルコキシ」又は「C−C−ハロアルコキシ」の定義との関連で、使用される場合、1〜6個の有限数の炭素原子(即ち、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;さらに特定的には、C−C;「C−C−ハロアルキル」又は「C−C−ハロアルコキシ」の場合は、さらに一層特定的には、C−C)としても解釈されることは理解される。
同様に、本明細書中で用いられる場合、用語「C−C」は、本明細書全体を通して、例えば、「C−C−アルケニル」又は「C−C−アルキニル」の定義との関連で、使用される場合、2〜6個の有限数の炭素原子(即ち、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C)としても解釈されることは理解される。
さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「C−C」は、本明細書全体を通して、例えば、「C−C−シクロアルキル」の定義との関連で使用される場合、3〜6個の有限数の炭素原子(即ち、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C)としても解釈されることは理解される。
一般式(Ic)で表される化合物に関して、本明細書中で記載されている用語は、以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」又は「Hal−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
用語「C−C−アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル若しくは1,2−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に、該基は、1個、2個、3個又は4個の炭素原子を有しており(「C−C−アルキル」)、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より特定的には、1個、2個又は3個の炭素原子を有しており(「C−C−アルキル」)、例えば、メチル、エチル、n−プロピル又はイソ−プロピル基である。
用語「C−C−ハロアルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「C−C−アルキル」は上記で定義されており、且つ、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって(即ち、1個のハロゲン原子は他からハロゲン原子から独立して)置換されている、上記炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Fである。該C−C−ハロアルキル基は、例えば、−CF、−CHF、−CHF、−CFCF又は−CHCFである。
用語「C−C−アルコキシ」は、式−O−アルキル〔式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ若しくはn−ヘキソキシ基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。
用語「C−C−ハロアルコキシ」は、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価C−C−アルコキシ基において、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって置換されている、上記C−C−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Fである。該C−C−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF、−OCHF、−OCHF、−OCFCF又は−OCHCFである。
用語「C−C−シクロアルキル」は、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環(「C−C−シクロアルキル」)を意味するものと理解される。該C−C−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。
用語「C−C−シクロアルキルオキシ」は、式−O−シクロアルキル〔式中、用語「シクロアルキル」は、上記で定義されている〕で表される飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基を意味するものと理解される。
用語「ヘテロアリール」は、1個の窒素原子を含む、5個又は6個の環原子を有する単環式芳香族環系(「5員又は6員のヘテロアリール」基)を意味するものと理解され、ここで、該「5員ヘテロアリール」は、酸素、窒素又は硫黄などである1個の追加のヘテロ原子を含み、該「6員のヘテロアリール」は、1個の追加の窒素原子を含んでいてもよく、該「5員又は6員のヘテロアリール」は、第2の5員又は6員の環と縮合していてもよく、この環は、酸素、窒素又は硫黄などである1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、その第2の環は不飽和又は部分的飽和であり、それによって、二環式環系を形成している。特に、「ヘテロアリール」は、上記で定義されている「5員又は6員のヘテロアリール」であり、それは、上記で定義されているように別の5員又は6員の環と縮合し、それによって二環式環系を形成するが、そのような「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
用語「5〜6員のヘテロシクロアルキル」は、1個の窒素原子及び4個又は5個の炭素原子を含む飽和一価単環式環を意味するものと理解され、ここで、1個の炭素原子は、N、O及びSからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)、S(=O)、NR(ここで、Rは、水素原子又はC−C−アルキル基を表す)で置き換えられていてもよい。該5〜6員のヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルである。
一般に、且つ、別途記載されていない限り、該ヘテロアリールラジカルは、その可能な全て異性体形態(例えば、その位置異性体)を包含する。従って、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルを包含する。
用語「C−C」は、本明細書全体を通して、例えば、「C−C−アルキル」、「C−C−ハロアルキル」、「C−C−アルコキシ」又は「C−C−ハロアルコキシ」の定義との関連で、使用される場合、1〜6個の有限数の炭素原子(即ち、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;さらに特定的には、C−C;「C−C−ハロアルキル」又は「C−C−ハロアルコキシ」の場合は、さらに一層特定的には、C−C)としても解釈されることは理解される。
同様に、本明細書中で用いられる場合、用語「C−C」は、本明細書全体を通して、例えば、「C−C−アルケニル」又は「C−C−アルキニル」の定義との関連で、使用される場合、2〜6個の有限数の炭素原子(即ち、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C)としても解釈されることは理解される。
さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「C−C」は、本明細書全体を通して、例えば、「C−C−シクロアルキル」の定義との関連で使用される場合、3〜6個の有限数の炭素原子(即ち、3個、4個、5個又は6個の炭素原子)を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「C−C」は、その中に包含される任意の部分範囲(例えば、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C、C−C;特に、C−C)としても解釈されることは理解される。
一般式(Ia)、一般式(Ib)及び一般式(Ic)で表される化合物に関して、本明細書中で記載されている用語は、以下の意味を有する。
用語「置換されている」は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えず、且つ、置換が安定な化合物をもたらすという条件下において、指定された原子上の1以上の水素が示されている基から選択された基で置き換えられていることを意味する。置換基及び/又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分構造で任意選択的に置換されることを意味する。
環系置換基は、例えば、当該環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族又は非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
本明細書中で用いられる時、用語「1以上」は、例えば、本発明の一般式で表される化合物の置換基の定義において、「1、2、3、4又は5、特に、1、2、3又は4、さらに特定的には、1、2又は3、さらに一層特定的には、1又は2」を意味すると理解される。
本発明は、さらに、本発明の化合物の適切な全ての同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、その中の少なくも1個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量は自然界で通常又は主に見られる原子質量とは異なっている原子で置き換えられている化合物として定義される。本発明の化合物の中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、H(重水素)、H(三重水素)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及び131Iなどを挙げることができる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、1以上の放射性同位体(例えば、H又は14C)が組み入れられているものは、薬物及び/又は基質の組織分布に関する研究において有用である。トリチウム化同位体及び炭素−14(即ち、14C)同位体は、調製及び検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性(例えば、増大したインビボ半減期、又は、低減された必要用量)に起因する治療上の特定の有利をもたらすことができ、従って、状況によっては、好ましい。本発明化合物の同位体変種は、適切な試薬の適切な同位体変種を使用して、一般に、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えば、例証的な方法によって、又は、下記実施例において記載されている調製方法によって、調製することができる。
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられている場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものである。
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び有効な治療剤への製剤の後でも存続できるほどに充分に強固である化合物を意味する。
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置及び種類に応じて、1以上の不斉中心を媒位により含む。不斉炭素原子は、(R)配置又は(S)配置で存在し、それによって、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物をもたらし、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。特定の例においては、不斉は、所与の結合に関して、例えば、特定の化合物の置換されている2つの芳香族環に隣接する中央の結合に関して、回転が制限されることによって存在することもあり得る。
本発明の化合物は、場合により、不斉である硫黄原子、例えば、構造:
Figure 2017522332
〔ここで、*は、当該分子の残部が結合し得る原子を示している〕
で表される不斉スルホキシドを、含む。
環上の置換基は、さらにまた、シス形又はトランス形のいずれにおいても存在し得る。そのような全ての配置(これは、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含する)は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の、分離された、純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当該技術分野において既知の標準的な技術によって達成することができる。
光学異性体は、慣習的なプロセスに従って、例えば、光学活性を有する酸若しくは塩基を用いてジアステレオ異性体塩を形成させることにより、又は、共有結合性ジアステレオマーを形成させることにより、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的及び/又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離させることができる。次いで、光学的に活性な塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離させるための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれた慣習的なな誘導体化を伴い又は伴わずに、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラルHPLCカラム)を使用することを包含する。適切なキラルHPLCカラムは、Daicel製、例えば、とりわけ、「Chiracel OD」及び「Chiracel OJ」であり、全て日常的に選択することが可能である。さらにまた、誘導体化を伴うか又は伴わない、酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、さらにまた、光学活性を有する出発物質を使用するキラル合成によって得ることも可能である。
種々のタイプの異性体を互いから限定するために、「IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11−30,1976)」を参照されたい。
本発明は、単一の立体異性体としての、又は、任意の比率における該立体異性体(例えば、R−異性体若しくはS−異性体、又は、E−異性体若しくはZ−異性体)の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体(例えば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー)の単離は、任意の適切な最先端の方法(例えば、クロマトグラフィー、特に、キラルクロマトグラフィー)によって達成される。
さらに、本発明の化合物は、互変異性体としても存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の任意の化合物は、1H互変異性体若しくは2H互変異性体として存在することができ、又は、さらに、任意の量の2種類の互変異性体、即ち:
Figure 2017522332
の混合物としてさえも、存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体としての、又は、任意の比率における該記互変異性体の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての互変異性体を包含する。
さらに、本発明の化合物は、N−オキシドとしても存在することができ、これは、本発明化合物の少なくとも1の窒素が酸化されている点で定義される。本発明は、そのような全ての可能なN−オキシドを包含する。
本発明は、さらにまた、本明細書中に開示されている化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩(特に、薬学的に許容される塩)及び共沈殿物にも関する。
本発明の化合物は、水和物として、又は、溶媒和物として存在することができ、ここで本発明の化合物は、極性溶媒、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを、該化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒(特に、水)の量は、化学量論的な比又は非化学量論的な比で、存在し得る。化学量論的な溶媒和物(例えば、水和物)の場合、それぞれ、ヘミ−、(セミ−)、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、そのような全ての水和物又は溶媒和物を包含する。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、若しくは、遊離酸として、若しくは、両性イオンとして、存在することができ、又は、塩の形態で存在することができる。該塩は、薬学において慣習的に用いられる任意の塩、有機又は無機の付加塩、特に、薬学的に許容される有機又は無機の任意の付加塩であり得る。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を示している。例えば、「S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19」を参照されたい。
本発明化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、以下のものであり得る: 例えば、鎖中又は環中に、充分に塩基性である窒素原子を有する本発明化合物の酸付加塩、例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸又は硝酸)との酸付加塩、又は、有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート酸(2−hydroxyethanesulfonate acid)、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸)との酸付加塩。
さらにまた、充分に酸性である本発明化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、以下のものである: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、1,6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2,3,4−ブタントリオールとの塩。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物);ジアルキルスルフェート(例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート及びジブチルスルフェート);及び、ジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びストレアリル(strearyl)の塩化物、臭化物及びヨウ化物)、アラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル)などのような作用剤で、四級化され得る。
当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、当該化合物を、多くの既知方法のうちのいずれかを介して、適切な無機酸又は有機酸と反応させることによって調製され得るということを理解する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、種々の既知方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される。
本発明は、単一の塩としての、又は、任意の比率における該塩の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての塩を包含する。
本明細書において、特に、実験のセクションにおいて、中間体の合成及び本発明の実施例の合成に関し、ある化合物が対応する塩基又は酸を有する塩形態で言及されている場合、個々の調製方法及び/又は精製方法によって得られた当該塩形態の正確な化学量論的な組成は、殆どの場合、不明である。
特に別途明記されていない限り、化学名又は構造式の接尾語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「× HCl」、「× CFCOOH」、「× Na」などは、化学量論的な明記ではなく、単に、塩形態であると理解されるべきである。
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が記載されている調製方法及び/又は精製方法によって(明示される場合)化学量論的な組成が不明な溶媒和物(例えば、水和物)として得られた場合にも同様に当てはまる。
本明細書中で用いられる場合、用語「インビボで加水分解可能なエステル」は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒト又は動物の体内において加水分解されて親酸又はアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシのための適切な薬学的に許容されるエステルとしては、例えば、以下のものを挙げることができる: アルキルエステル、シクロアルキルエステル及び置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特に、ベンジルエステル、C−Cアルコキシメチルエステル(例えば、メトキシメチルエステル)、C−Cアルカノイルオキシメチルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、フタリジルエステル、C−Cシクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C−Cアルキルエステル(例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル);1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル(例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル);及び、C−C−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルエステル)。これらは、本発明化合物の中の任意のカルボキシ基において形成させることができる。
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、無機エステル(例えば、リン酸エステル及び[アルファ]−アシルオキシアルキルエーテル)、及び、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が包含される。[アルファ]−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシなどを挙げることができる。ヒドロキシのためのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、以下のものを挙げることができる: アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに、置換されているベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(これは、アルキルカルボネートエステルを与える)、ジアルキルカルバモイル及びN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(これは、カルバメートを与える)、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチル。本発明は、そのような全てのエステルを包含する。
さらに、本発明は、単一の多形体としての、又は、任意の比率における2種類以上の多形体の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての結晶形態又は多形体を包含する。
第1の態様の第1の変形態様の第2の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル;
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
HO−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、シアノ、R(R)N−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルキル)−、シアノ−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R(R)N−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルコキシ)−、−C(=O)OR、−N(R)R,−N(R)C(=O)R10、−N(R)C(=O)OR13,−C(=O)N(R)R、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルコキシ)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルコキシ)−、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−、フェニル、ヘテロアリール;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルキル−、(C−C−ハロアルキル)−S−若しくはC−C−ハロアルコキシ−基、又は、2つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成する;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、又は、C−C−ハロアルコキシ−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NR1112、HC(=O)−若しくは(C−C−アルキル)C(=O)−基、又は、ハロゲン原子;
及び、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子;
は、以下のものを表し:
水素原子、C−C−アルキル−基、又は、フェニル−(C−C−アルキル)−基;
及びRは、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され:
水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R14S−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=NR15)(=O)−(C−C−アルキル)−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、アゼチジン−基、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、又は、R17
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−N(R11)R12、又は、−NRC(=O)R10
ここで、該フェニル基の2つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成することができ;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)、−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ;
又は、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
5〜7員を有するヘテロシクロアルキル;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子,シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
は、以下のものを表し:
水素原子又はC−C−アルキル基;
10は、以下のものを表し:
水素原子、C−C−ハロアルキル、又は、C−C−アルキル基;
11及びR12は、互いに独立して、以下のものから選択され:
水素原子、C−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル基;
又は、
11とR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
アゼチジン基又は5〜7員を有するヘテロシクロアルキル;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
13は、以下のものを表し:
−C−アルキル基又はフェニル−(C−C−アルキル)−基;
14は、以下のものから選択される基を表し;
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、又は、C−C−シクロアルキル基;
15は、以下のものから選択される基を表し;
水素原子、シアノ、又は、−C(=O)R16
16は、以下のものから選択される基を表し;
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル;
17は、C−C−アルキル基を表し;
ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって2回置換されており:
ヒドロキシ、(C−C−アルコキシ)、−C(=O)OR、又は、−C(=O)N(R18)R19
18及びR19は、互いに独立して、以下のものから選択され:
水素原子又はC−C−アルキル基;
又は、
18とR19は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第2の変形態様の第2の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基;
は、以下のものから選択される基を表し;
アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
は、以下のものを表す:
水素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第3の変形態様の第2の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ;
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第1の変形態様の第3の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル;
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、又は、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル−基〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第2の変形態様の第3の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子;
は、以下のものから選択される基を表し;
アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
は、以下のものを表す:
水素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第3の変形態様の第3の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ;
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第1の変形態様の第4の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、C−ハロアルキルから選択される置換基で置換されており:
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており:
(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、又は、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−C−ハロアルキル−基〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第2の変形態様の第4の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で置換されており:
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって2回置換されており:
ハロゲン原子;
は、以下のものから選択される基を表し;
5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、Nからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含み;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で置換されており:
−C−ハロアルキル;
は、以下のものを表す:
水素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第3の変形態様の第4の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ;
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている:
メトキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第1の変形態様の第5の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で置換されており:
トリフルオロメチル;
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており:
(ピロリジニル)−(メトキシ)−、又は、(ピペリジニル)−O−基;
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−CHCHF、−CHCF、又は、−CHCHCF
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第2の変形態様の第5の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で置換されており:
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、フッ素原子で2回置換されており;
は、ピペリジニル基から選択される基を表し;
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されており:
−CHCHF、又は、−CHCHCF
は、以下のものを表す:
水素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の第3の変形態様の第5の実施形態によれば、本発明は、上記一般式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
トリフルオロメチル、フッ素原子、又は、シアノ;
は、メチル−基を表し;
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている:
メトキシ、又は、フッ素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、−C(=O)OR、−C(=O)(NR)R、−N(R)R
ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又は、C−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルコキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、R(R)N−(C−C−アルキル)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、−NR、−C(=O)N(R)R、フェニル、2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール、3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
又は、アゼチジン基で置換されており(ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
又は、(5〜6員のヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキルは、5〜6員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してC−C−アルキルに結合している);
該フェニル及び該2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C(=O)OR−基又は−C(=O)N(R)R基;
該3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、又は、C−C−アルキル−基、又は、C−C−アルコキシ−基、又は、−C(=O)OR−基、又は、−C(=O)N(R)R−基;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
及び、
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、COOR、CONR、又は、NR
ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX若しくはXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、−C(=O)OR、−C(=O)(NR)R、−N(R)R
ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルコキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、R(R)N−(C−C−アルキル)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、−NR、−C(=O)N(R)R、フェニル、2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール、3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
又は、アゼチジン基で置換されており(ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
又は、(5〜6員のヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキルは、5〜6員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してC−C−アルキルに結合している);
該フェニル及び該2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C(=O)OR−基又は−C(=O)N(R)R基;
該3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、又は、C−C−アルキル−基、又は、C−C−アルコキシ−基、又は、−C(=O)OR−基、又は、−C(=O)N(R)R−基;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
及び、
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、COOR、CONR、又は、NR
ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子、又は、C−C−アルキル−、又は、C−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、X若しくはXとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、−C(=O)OR、−C(=O)(NR)R、−N(R)R
ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルコキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、R(R)N−(C−C−アルキル)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、−NR、−C(=O)N(R)R、フェニル、2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール、3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
又は、アゼチジン基で置換されており(ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
又は、(5〜6員のヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキルは、5〜6員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してC−C−アルキルに結合している);
該フェニル及び該2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C(=O)OR−基又は−C(=O)N(R)R基;
該3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、又は、C−C−アルキル−基、又は、C−C−アルコキシ−基、又は、−C(=O)OR−基、又は、−C(=O)N(R)R−基;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
及び、
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、COOR、CONR、又は、NR
ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、C−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で置換されている〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている:
−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で置換されている:
トリフルオロメチル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
Aは、
Figure 2017522332
から選択されるヘテロアリール基を表し;
ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている:
トリフルオロメチル、フッ素原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、C−C−アルキル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、C−C−アルキル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、C−C−アルキル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、メチル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、メチル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、メチル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
HO−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、シアノ、R(R)N−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルキル)−、シアノ−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R(R)N−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルコキシ)−、−C(=O)OR、−N(R)R,−N(R)C(=O)R10、−N(R)C(=O)OR13,−C(=O)N(R)R、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルコキシ)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルコキシ)−、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−、フェニル、ヘテロアリール;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルキル−、(C−C−ハロアルキル)−S−若しくはC−C−ハロアルコキシ−基、又は、2つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成する;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、又は、C−C−ハロアルコキシ−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NR1112、HC(=O)−若しくは(C−C−アルキル)C(=O)−基、又は、ハロゲン原子;
及び、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
HO−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、シアノ、R(R)N−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルキル)−、シアノ−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R(R)N−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルコキシ)−、−C(=O)OR、−N(R)R,−N(R)C(=O)R10、−N(R)C(=O)OR13,−C(=O)N(R)R、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルコキシ)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルコキシ)−、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−、フェニル、ヘテロアリール;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルキル−、(C−C−ハロアルキル)−S−若しくはC−C−ハロアルコキシ−基、又は、2つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成する;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、又は、C−C−ハロアルコキシ−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NR1112、HC(=O)−若しくは(C−C−アルキル)C(=O)−基、又は、ハロゲン原子;
及び、
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、ピリジニルから選択される基を表し;
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
HO−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、シアノ、R(R)N−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルキル)−、シアノ−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R(R)N−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルコキシ)−、−C(=O)OR、−N(R)R,−N(R)C(=O)R10、−N(R)C(=O)OR13,−C(=O)N(R)R、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルコキシ)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルコキシ)−、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−、フェニル、ヘテロアリール;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
−C−ハロアルキル−、(C−C−ハロアルキル)−S−若しくはC−C−ハロアルコキシ−基、又は、2つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成する;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
ハロゲン原子、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、又は、C−C−ハロアルコキシ−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NR1112、HC(=O)−若しくは(C−C−アルキル)C(=O)−基、又は、ハロゲン原子;
及び、
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、又は、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、又は、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、又は、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており:
(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、又は、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−基;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−C−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって2回置換されている:
ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている:
メトキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており:
(ピロリジニル)−(メトキシ)−、又は、(ピペリジニル)−O−基;
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−CHCHF、−CHCF、又は、−CHCHCF
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、フッ素原子で2回置換されている〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回に置換されている:
メトキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており:
(ピロリジニル)−(メトキシ)−;
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−CHCHF、−CHCF、又は、−CHCHCF
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、ピリジニルから選択される基を表し;
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており:
(ピペリジニル)−O−基;
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されている:
−CHCHCF
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル又はピリジニル;
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
メトキシ、又は、フッ素原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている:
メトキシ、又は、フッ素原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回に置換されている:
メトキシ、又は、フッ素原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
フェニル;
該フェニルは、フッ素原子で2回置換されている〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
ピリジニル;
該ピリジニルは、メトキシ基で置換されている〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、アゼチジン基、又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−若しくは(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−から選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子若しくはシアノ、又は、2個のハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている:
−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、アゼチジン基、又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−若しくは(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−から選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ic)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子若しくはシアノ、又は、2個のハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されている:
−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものから選択される基を表し;
5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、Nからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含み;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で置換されている:
−C−ハロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、ピペリジニル基から選択される基を表し;
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されている:
−CHCHF、又は、−CHCHCF
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、水素原子を表す〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子、C−C−アルキル−基、又は、フェニル−(C−C−アルキル)−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表し:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(C=O)−(C−C−アルキル)−から選択される基、又は、アゼチジン基、又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−若しくは(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−から選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表し:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(C=O)−(C−C−アルキル)−から選択される基、又は、アゼチジン基、又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5員又は6員のヘテロシクロアルキル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR13
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−若しくは(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−から選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−C(=O)OR
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
及びRは、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され:
水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R14S−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=NR15)(=O)−(C−C−アルキル)−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、アゼチジン−基、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、又は、R17
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−N(R11)R12、又は、−NRC(=O)R10
ここで、該フェニル基の2つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成することができ;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)、−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、5〜7員を有するヘテロシクロアルキルを表し:
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子,シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
及びRは、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され:
水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R14S−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=NR15)(=O)−(C−C−アルキル)−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、アゼチジン−基、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、又は、R17
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−N(R11)R12、又は、−NRC(=O)R10
ここで、該フェニル基の2つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成することができ;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)、−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
とRは、それらが結合している窒素と一緒に、5〜7員を有するヘテロシクロアルキルを表し:
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子,シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表す:
−C−アルキル−基又はC−C−シクロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキル基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
は、以下のものを表す:
水素原子、又は、シアノ若しくは−C(=O)R10から選択される基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
10は、以下のものを表す:
水素原子、C−C−ハロアルキル、又は、C−C−アルキル基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
10は、以下のものを表す:
−C−アルキル−基又はC−C−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
11及びR12は、互いに独立して、以下のものから選択される:
水素原子、C−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
アゼチジン基又は5〜7員を有するヘテロシクロアルキル;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
11は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
12は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
11とR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
11及びR12は、互いに独立して、以下のものから選択される:
水素原子、C−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
11とR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
アゼチジン基又は5〜7員を有するヘテロシクロアルキル;
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、又は、−C(=O)OR
該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよい:
−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
11は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
12は、以下のものを表す:
水素原子又はC−C−アルキル−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
11とR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
13は、以下のものを表す:
−C−アルキル基又はフェニル−(C−C−アルキル)−基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第2の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ib)〔式中、
13は、C−C−アルキル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
14は、以下のものから選択される基を表す;
−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、又は、C−C−シクロアルキル基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
15は、以下のものから選択される基を表す;
水素原子、シアノ、又は、−C(=O)R16
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
16は、以下のものから選択される基を表す;
−C−アルキル、又は、C−C−ハロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
17は、C−C−アルキル基を表し;
ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって2回置換されている:
ヒドロキシ、(C−C−アルコキシ)、−C(=O)OR、又は、−C(=O)N(R18)R19
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
18及びR19は、互いに独立して、以下のものから選択される:
水素原子又はC−C−アルキル基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
18とR19は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
18及びR19は、互いに独立して、以下のものから選択される:
水素原子又はC−C−アルキル基〕
で表される化合物に関する。
第1の態様の上記で記載した第1の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(Ia)〔式中、
18とR19は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
上記で記載した第1の態様の第1の変形態様、第2の変形態様又は第3の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩又はそれらの混合物の形態にある、上記実施形態のいずれかによる式(I)で表される化合物に関する。
本発明が、上記一般式(I)で表される化合物の本発明の任意の実施形態又は態様の範囲内にある任意の下位組合せに関することは、理解される。
さらに特定的には、本発明は、本明細書の下記実験のセクションにおいて開示されている一般式(I)で表される化合物を包含する。
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を包含し、ここで、該方法は、本明細書中の実験のセクションにおいて記載されている段階を含む。
さらなる態様によれば、本発明は、一般式(Ia)で表される本発明の化合物の調製において有用な、特に、本明細書中に記載されている方法において有用な、中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式(IIa):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、一般式(Ib)で表される本発明の化合物の調製において有用な、特に、本明細書中に記載されている方法において有用な、中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式(IIb):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ib)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、一般式(Ic)で表される本発明の化合物の調製において有用な、特に、本明細書中に記載されている方法において有用な、中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式(IIc):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ic)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義されている一般式(Ia)で表される化合物を調製するための、一般式(IIa):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物の使用を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義されている一般式(Ib)で表される化合物を調製するための、一般式(IIb):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ib)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物の使用を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義されている一般式(Ic)で表される化合物を調製するための、一般式(IIc):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ic)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物の使用を包含する。
実験のセクション
下記表は、本パラグラフにおいて使用されている略語、並びに、中間体実施例及び実施例のセクションにおいて使用されている略語について、本文中では説明されていない範囲まで、記載している。NMRピークの形態は、それらがスペクトルの中に現れているとおりに示されており、起こり得る高次効果については考慮していない。化学名は、「ACD labs」のICS命名ツールを用いて作成した。一部の例では、ICS命名ツールで作成した名称の代わりに、市販されている試薬の一般に認められている名称を使用した。
Figure 2017522332
Figure 2017522332
他の略語は、当業者によってそれ自体慣習的である意味を有している。
本出願中に記載されている本発明のさまざまな態様について、下記実施例によって例証するが、それら実施例は、決して本発明を限定するものではない。
化合物の合成(概要):
本発明の化合物は、以下のセクションに記載されているようにして調製することができる。以下に記載されているスキーム1及び手順は、本発明の一般式(I)で表される化合物へと至る一般的な合成経路について例証しており、そして、それは、限定的なものであることは意図されていない。スキーム1において例示されている変換の順序をさまざまに変更することが可能であるということは、当業者には明らかである。従って、スキーム1において例示されている変換の順序は、限定的なものであることは意図されていない。さらに、置換基A及びRのいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び/又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者にはよく知られている(例えば、「T.W. Greene and P.G.M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, Wiley 1999」を参照されたい)。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。さらに、当業者にはよく知られているように、2つ以上の連続する段階を、その連続する段階の間で後処理を実施することなく、実施することが可能である(例えば、「ワンポット」反応)。
スキーム1:
Figure 2017522332
ここで、A、R及びRは、上記で定義されているとおりであり、Xは、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子)、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基(例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基)、又は、ボロン酸を表す。
第1段階において、式(1a)、式(1b)又は式(1c)で表されるカルボン酸〔ここで、該カルボン酸は、市販されている[CAS−RN:84661−50−7、1369375−93−8、1505734−11−1、1369362−98−0]、又は、文献に記載されている方法と同様にして調製することができる[当該合成に関しては、以下のものを参照されたい:1.「Taylor, Edward C. and Garcia, Edward E., Journal of Organic Chemistry, 29(8), 2116−20;1964」;2.「Davoodnia, A. et al, Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 17(4), 371−372;2008」]〕を、高温下(例えば、80℃)で塩化チオニルと反応させて、揮発性成分を除去した後、それぞれ、式(2a)、式(2b)又は式(2c)で表される対応するカルボン酸塩化物とすることができる。
第2段階において、式(2a)、式(2b)又は式(2c)で表される化合物を、第3級アミン(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、それぞれ、式(3a)、式(3b)又は式(3c)で表されるアミン〔ここで、該アミンは、市販されているか若しくは既知であり[CAS−RN:578−54−1、CAS−RN:6628−77−9、CAS−RN:3863−11−4]、又は、当業者にはよく知られている方法で調製することができる〕と反応させて、それぞれ、一般式(IIa)、一般式(IIb)又は一般式(IIc)で表される化合物を生成させる。
第3段階において、一般式(IIa)、一般式(IIb)又は一般式(IIc)で表される化合物を、高温下(好ましくは、マイクロ波オーブンを使用する)、溶媒(例えば、ジオキサン、又は、DMF、又は、それらの混合物)の中で、炭酸セシウムの存在下、適切なリガンドの存在下で、例えば、キサントホスを使用して、パラジウムが触媒するカップリング反応〔例えば、酢酸パラジウム(II)を使用するカップリング反応〕において、それぞれ、一般式(IIIa)、一般式(IIIb)又は一般式(IIIc)で表される化合物〔ここで、該化合物は、市販されているか、又は、既知であるか、又は、当業者にはよく知られている方法で調製することができる〕と反応させ、それによって、それぞれ、一般式(Ia)、一般式(Ib)又は一般式(Ic)で表される化合物が生成される。あるいは、本発明の化合物は、パラジウム若しくは銅が触媒する別のN−アリール化条件によって得ることができるか、又は、文献において例示されている方法によって得ることができる[生物学的に活性な化合物を合成するためのN−アリール結合の形成についての総説に関しては、以下のものを参照されたい:C. Fischer, B. Koenig, Beilstein J. Org. Chem.(2011), 7, 59−74]。
一般式(IIa)、一般式(IIb)又は一般式(IIc)で表される化合物は、それぞれ、一般式(Ia)、一般式(Ib)又は一般式(Ic)で表される化合物をもたらす、さまざまなヘテロアリール基Aを導入するための中心的な中間体として有用である。A及びRの種類に応じて、所望の反応を妨害する可能性のある官能基上に適切な保護基を有しているAを導入することが必要なこともあり得る。さらにまた、所望の反応を妨害する可能性のある、Rにおける官能基に対して保護基を使用することが必要なこともあり得る。
1実施形態によれば、本発明は、さらにまた、上記で定義されている一般式(Ia)で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、一般式(IIa):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物を、一般式(IIIa):
Figure 2017522332
〔式中、Aは、上記一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりであり、Xは、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子)、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基(例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基)、又は、ボロン酸を表す〕
で表される化合物と反応させて、一般式(Ia):
Figure 2017522332
〔式中、A、R及びRは、上記一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
1実施形態によれば、本発明は、さらにまた、上記で定義されている一般式(Ib)で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、一般式(IIb):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ib)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物を、一般式(IIIb):
Figure 2017522332
〔式中、Aは、上記一般式(Ib)で表される化合物に関して定義されているとおりであり、Xは、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子)、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基(例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基)、又は、ボロン酸を表す〕
で表される化合物と反応させて、一般式(Ib):
Figure 2017522332
〔式中、A、R及びRは、上記一般式(Ib)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
1実施形態によれば、本発明は、さらにまた、上記で定義されている一般式(Ic)で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、一般式(IIc):
Figure 2017522332
〔式中、R及びRは、上記一般式(Ic)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物を、一般式(IIIc):
Figure 2017522332
〔式中、Aは、上記一般式(Ic)で表される化合物に関して定義されているとおりであり、Xは、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子)、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基(例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基)、又は、ボロン酸を表す〕
で表される化合物と反応させて、一般式(Ic):
Figure 2017522332
〔式中、A、R及びRは、上記一般式(Ic)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
一般的な部分
実験の部分においてその合成について記載されていない全ての試薬は、市販されているか、又は、既知化合物であるか、又は、当業者には既知の方法によって既知化合物から形成させることができる。
本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要であり得る。有機化合物の精製は、当業者にはよく知られており、そして、同一の化合物を精製する数種類の方法が存在し得る。場合によっては、精製が必要でないこともあり得る。場合によっては、当該化合物は、結晶化によって精製することができる。場合によっては、適切な溶媒を用いて撹拌して不純物を除去し得る。場合によっては、当該化合物は、クロマトグラフィー(特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー)によって、例えば、プレパックされたシリカゲルカートリッジ(例えば、「Biotage autopurifier システム」(SP4(登録商標)、又は、Isolera Four(登録商標))と組み合わされた「Biotage SNAP カートリッジ KP−Sil(登録商標)、又は、KP−NH(登録商標)」)と溶離液(例えば、「ヘキサン/酢酸エチル」又は「DCM/メタノール」の勾配)を使用するクロマトグラフィー(特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー)によって、精製することができる。場合によっては、当該化合物は、分取HPLCによって、例えば、適切なプレパックされた逆相カラムと組み合わされたオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計及び/又はダイオードアレイ検出器が備えられている「Waters autopurifier」と溶離液(例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又は水性アンモニアなどの添加剤を含んでいてもよい水とアセトニトリルの勾配)を使用する分取HPLCによって、精製することができる。
場合によっては、上記で記載した精製方法は、塩の形態にある充分な塩基性官能性又は酸性官能性を有する本発明の化合物、例えば、充分な塩基性を示す本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分な酸性を示す本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩を、もたらし得る。このタイプの塩は、当業者には知られているさまざまな方法で、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることができるか、又は、その後の生物学的アッセイにおいて、塩として使用することができる。本明細書中において記載され、そして、単離された、本発明の化合物の特定の形態(例えば、塩、遊離塩基など)は、その化合物を特定の生物学的活性を定量化するするために生物学的アッセイに適用し得る唯一の形態では必ずしもないということは、理解されるべきである。
UPLC−MSの標準的な方法
分析的UPLC−MSは、別途示されていない限り、UPLC−MS方法1を用いて実施した。質量(m/z)は、ネガティブモード(ES−)が示されていない限り、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化で記録される。
方法1:
機器: Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001; カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm; 溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B; 流量 0.8mL/分; 温度:60℃; 注入量:2μL; DAD走査:210−400nm; ELSD。
方法2:
機器: Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001; カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm; 溶離液A:水+0.2%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B; 流量 0.8mL/分; 温度:60℃; 注入量:2μL; DAD走査:210−400nm; ELSD。
方法3:
機器: Waters Acquity UPLC−MS SQD; カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm; 溶離液A:水+0.05%ギ酸(98%)、溶離液B:アセトニトリル+0.05%ギ酸(98%); 勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B; 流量 0.8mL/分; 温度:60℃; 注入量:2μL; DAD走査:210−400nm; ELSD。
方法4:
機器: Waters Acquity UPLC−MS SQD; カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm; 溶離液A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B; 流量 0.8mL/分; 温度:60℃; 注入量:2μL; DAD走査:210−400nm; ELSD。
方法5:
機器: Waters Acquity UPLC−MS SQD; カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm; 溶離液A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B; 流量 0.8mL/分; 温度:60℃; 注入量:2μL; DAD走査:210−400nm; ELSD。
分取HPLCの標準的な方法
方法A:
機器: Waters Autopurificationsystem SQD; カラム:Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm; 溶離液A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:1−100%B(勾配は、分離対象のサンプルによって必要とされるように、個別的に適合させた)。
方法B:
機器: Waters Autopurificationsystem SQD; カラム:Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm; 溶離液A:水+0.2体積%アンモニア(32%)、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:1−100%B(勾配は、分離対象のサンプルによって必要とされるように、個別的に適合させた)。
NMRピークの形態は、それらがスペクトルの中に現れているとおりに示されており、起こり得る高次効果については考慮していない。
得られた一般式(I)で表されるイソオキサゾールは、キラルである場合があり、そして、それらは、キラルHPLCによって、それらのジアステレオマー及び/又はエナンチオマーに分離させることができる。
中間体
A. 一般式(Ia)で表される化合物を調製するための中間体:
中間体1a
5−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン塩酸塩
Figure 2017522332
4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[CAS RN:346665−40−5](4.46g、13.8mmol、1.0eq)を30mLのジオキサンに溶解させ、塩化水素(ジオキサン中の4M溶液、10.4mL、41.4mmol、3.0eq)を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、高真空下で乾燥させて、3.33g(91理論値の%収率)の標題化合物が白色の固体として得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.55分; MS(EIpos):m/z=224[M−Cl]
中間体2a
5−ニトロ−2−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ピリジン
Figure 2017522332
5−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン塩酸塩[中間体1a](3.3g、12.71mmol、1.0eq)及び炭酸カリウム(4.39g、31.8mmol、2.5eq)を54mLのアセトニトリルに懸濁させた。次いで、1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン[CAS RN:460−37−7](3.13g、14.0mmol、1.1eq)を添加し、その反応混合物を17時間70℃に加熱した。冷却し、その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターを用いて相を分離させた。揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAP カートリッジ:ジクロロメタン → ジクロロメタン/エタノール 95/5)で精製して、2.93mg(理論値の69%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.69分; MS(EIpos):m/z=320[M+H]
中間体3a
6−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ピリジン−3−アミン
Figure 2017522332
5−ニトロ−2−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ピリジン[中間体2a](2.93g、9.18mmol)を酢酸エチルに溶解させ、炭素担持パラジウム(970mg、10%w/w)を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した(1気圧、バルーン)。セライトで濾過することによって触媒を除去し、揮発性成分を減圧下で除去して、2.30g(理論値の86%収率)の標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、使用した。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.64分; MS(EIpos):m/z=290[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.54(m,2H),1.88(m,2H),2.19(m,2H),2.44(m,2H,溶媒のシグナルによって部分的に覆い隠されている),2.70(m,2H),4.65−4.80(m,3H),6.48(d,1H),6.69(dd,1H),7.45(d,1H),2Hは割り当てられていない。
中間体4a
5−アミノ−3−メチル−N−(6−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
16mLのTHFの中の6−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ピリジン−3−アミン[中間体3a](1.59g、5.48mmol、1.0eq)及びトリエチルアミン(2.29mL、16.4mmol、3.0eq)を、16mLのTHFの中の5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボニルクロリド[CAS RN:219938−18−8](880mg、5.48mmol、1.0eq)の混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性成分を除去した後、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAP カートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 2/1 → 酢酸エチル)で精製して、230mg(理論値の10%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.66分; MS(EIneg):m/z=412[M−H]
中間体5a
(3R)−3−{[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2017522332
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)(CAS−RN:7646−69−7)(328mg、8.2mmol、1.3eq)を0℃で6mLのTHFに懸濁させ、反応物である6mLのTHFに溶解させた(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[CAS−RN:138108−72−2](1269mg、6.3mmol. 1.0eq)及び6mLのTHFに溶解させた2−クロロ−5−ニトロピリジン[CAS−RN:4548−45−2](1000mg、6.3mmol、1eq)を添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、室温で3時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機相を合してブラインで洗浄し、Whatmanフィルターを用いて乾燥させた。その有機相の揮発性成分を減圧下で除去して、2.1g(理論値の定量的な収率)の標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、使用した。
UPLC−MS(方法2):Rt=1.34分; MS(EIpos):m/z=324[M+H]
[α] 20(c=10mg/mL,CHCl)+17.0°+/−0.2°。
中間体6a
(3R)−3−{[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2017522332
(3R)−3−{[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[中間体5a](2.0g、6.3mmol)wを129mLのメタノールに溶解させ、炭素担持パラジウム(201mg、10%w/w)を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した(1気圧、バルーン)。3時間経過した後、その水素バルーンを除去し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。セライトで濾過することによって触媒を除去し、揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;55g NH カートリッジ:ヘキサン → ヘキサン/酢酸エチル 3/2 → 酢酸エチル)で精製して、1800mg(理論値の98%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=1.04分; MS(EIpos):m/z=294[M+H]
中間体7a
(3R)−3−{[(5−{[(5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2017522332
5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:84661−50−7](0.9g、6.3mmol、1.0eq)と塩化チオニル(5mL、69mmol、11eq)の混合物を80℃で1.5時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製酸塩化物をトルエンで稀釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このようにして得られた酸塩化物(1.0eq)をTHF(16mL)に溶解させ、トリエチルアミン(2.4mL、17.2mmol、3.0eq)を添加した。次いで、(3R)−3−{[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[中間体6a](1.7g、5.7mmol、1.0eq)を16mLのTHFに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;55g NH−カートリッジ:ジクロロメタン → ジクロロメタン/エタノール 94:6)で精製して、1.8g(理論値の75%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=1.11分; MS(EIpos):m/z=418[M+H]
中間体8a
(3R)−3−{[(5−{[(3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2017522332
19mLのジオキサン/DMF(5/1)の中の(3R)−3−{[(5−{[(5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[中間体7a](788mg、1.9mmol、1.0eq)と2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:799557−87−2](345mg、1.9mmol、1.0eq)と炭酸セシウム(1415mg、4.3mmol、2.3eq)の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。次いで、酢酸パラジウム(II)(42mg、0.19mmol、0.1eq)及びキサントホス(109mg、0.19mmol、0.1eq)を添加した。その後、そのバイアルを密閉し、その反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。0.33eqの2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:799557−87−2]を添加した後、その反応混合物を110℃でさらに24時間撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下で除去した。この粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;50g SNAP カートリッジ:ジクロロメタン → ジクロロメタン/エタノール 90:10)で精製して、800mg(理論値の75%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.95分; MS(EIpos):m/z=564[M+H]
中間体9a
(3S)−3−{[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2017522332
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)[CAS−RN:7646−69−7](328mg、8.2mmol、1.3eq)を0℃で6mLのTHFに懸濁させ、反応物である6mLのTHFに溶解させた(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[CAS−RN:199174−24−8](1269mg、6.3mmol. 1.0eq)及び6mLのTHFに溶解させた2−クロロ−5−ニトロピリジン[CAS−RN:4548−45−2](1000mg、6.3mmol、1eq)を添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機相を合してブラインで洗浄し、Whatmanフィルターを用いて乾燥させた。その有機相の揮発性成分を減圧下で除去して、2.0g(理論値の定量的な収率)の標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、使用した。
[α] 20(c=10mg/mL,DMSO)−21.7°+/−0.2°。
中間体10a
(3S)−3−{[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2017522332
(3S)−3−{[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[中間体9a](2.1g、6.5mmol)を135mLのメタノールに溶解させ、炭素担持パラジウム(208mg、10%w/w)を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した(1気圧、バルーン)。3時間経過した後、水素バルーンを除去し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。セライトで濾過することによって触媒を除去し、揮発性成分を減圧下で除去して、1900mgの粗製生成物(理論値の99%収率)が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
UPLC−MS(方法2):Rt=1.04分; MS(EIpos):m/z=294[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=2.35(s,3H),3.83(s,3H),6.81(d,1H),7.57(s,2H),7.87(dd,1H),8.35(d,1H),8.76(s,1H)。
中間体11a
(3S)−{[(5−{[(5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2017522332
5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:84661−50−7](0.88g、6.19mmol、1.0eq)と塩化チオニル(5mL、69mmol、11eq)の混合物を80℃で1.5時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製酸塩化物をトルエンで稀釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このようにして得られた酸塩化物(1.22g、1.1eq)をTHF(16mL)に溶解させ、トリエチルアミン(2.4mL、16.9mmol、3.0eq)を添加した。次いで、(3S)−3−{[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[中間体10a](1.65g、5.6mmol、1.0eq)を16mLのTHFに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で72時間撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;55g NH−カートリッジ:ジクロロメタン → ジクロロメタン/エタノール 94:6)で精製して、1.37g(理論値の59%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=1.12分; MS(EIpos):m/z=418[M+H]
中間体12a
(3S)−3−{[(5−{[(3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2017522332
14.5mLのジオキサン/DMF(6/1)の中の(3S)−3−{[(5−{[(5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[中間体11a](600mg、1.44mmol、1.0eq)と2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:799557−87−2](262mg、1.44mmol、1.0eq)と炭酸セシウム(1077mg、3.3mmol、2.3eq)の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。次いで、酢酸パラジウム(II)(32mg、0.14mmol、0.1eq)及びキサントホス(83mg、0.14mmol、0.1eq)を添加した。その後、バイアルを密閉し、その反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下で除去した。この粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;50g SNAP カートリッジ:n−ヘキサン/酢酸エチル 1:1 → 酢酸エチル)で精製して、500mg(理論値の62%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.91分; MS(EIpos):m/z=564[M+H]
B. 一般式(Ib)で表される化合物を調製するための中間体:
中間体1b
5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
130mLのDMFの中の5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:84661−50−7](3.00g、21.1mmol、1.0eq)と3,4−ジフルオロアニリン[CAS−RN:3863−11−4](2.09mL、21.1mmol、1.0eq)とDIPEA(10.5mL、63.3mmol、3.0eq)とHATU(8.03g、21.1mmol、1.0eq)の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配させた。Whatmanフィルターを用いて相を分離させた。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAP カートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 9/1 → ヘキサン/酢酸エチル 1/4)で精製して、2.40mg(理論値の45%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.98分; MS(EIpos):m/z=254[M+H]
中間体2b
5−クロロ−N−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
Figure 2017522332
1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−アミン[CAS RN:1119499−74−9](406mg、2.48mmol、1.1eq)を15mLのTHFに溶解させ、トリエチルアミン(0.78mL、5.63mmol、2.5eq)を添加した。次いで、5−クロロピラジン−2−カルボニルクロリド[CAS RN:88625−23−4](398mg、2.25mmol、1.0eq)を3mLのTHFの中の溶液として滴下して加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配させた。その水相を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してブラインで洗浄した。Whatmanフィルターを用いて相を分離させ、揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAP カートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 9/1 → ヘキサン/酢酸エチル 2/3)で精製して、380mg(理論値の55%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法5):Rt=0.53分; MS(EIpos):m/z=305[M+H]
C. 一般式(Ic)で表される化合物を調製するための中間体:
中間体1c
5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
130mLのDMFの中の5−アミノ−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:84661−50−7](3.00g、21.1mmol、1.0eq)と3,4−ジフルオロアニリン[CAS−RN:3863−11−4](2.09mL、21.1mmol、1.0eq)とDIPEA(10.5mL、63.3mmol、3.0eq)とHATU(8.03?g、21.1mmol、1.0eq)の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配させた。Whatmanフィルターを用いて相を分離させた。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAP カートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 9/1 → ヘキサン/酢酸エチル 1/4)で精製して、2.40mg(理論値の45%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.98分; MS(EIpos):m/z=254[M+H]
中間体2c
5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
5−アミノ−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:84661−50−7](700mg、4.9mmol、1.0eq)と塩化チオニル(4.0mL、54.2mmol、11.0eq)の混合物を80℃で2.5時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製酸塩化物をトルエンで稀釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。このプロセスをさらに1回繰り返した。このようにして得られた酸塩化物(794mg、4.03mmol、1.0eq)をTHF(11.5mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.7mL、12.1.54mmol、3.0eq)を添加した。次いで、6−メトキシピリジン−3−アミン[CAS−RN:6628−77−9](500mg、4.03mmol、1.1eq)を11.5mLのTHFに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、揮発性成分を除去した。その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;55g NH カートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 10/90 → 酢酸エチル)で精製して、320(理論値の32%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.71分; MS(EIpos):m/z=350[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=2.35(s,3H),3.83(s,3H),6.81(d,1H),7.57(s,2H),7.87(dd,1H),8.35(d,1H),8.76(s br,1H)。
一般式(Ia)で表される化合物の実施例
実施例1a
3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−N−(6−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)の中の5−アミノ−3−メチル−N−(6−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド[中間体4a](225mg、0.54mmol、1.0eq)と2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:799557−87−2](109mg、0.60mmol、1.1eq)と炭酸セシウム(408mg、1.25mmol、2.3eq)の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。次いで、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.05mmol、0.1eq)及びキサントホス(31mg、0.05mmol、0.1eq)を添加した。そのバイアルに蓋をし、その反応混合物を110℃の環境温度で5時間撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)と水の間で分配させた。その有機相をWhatmanフィルターに通した。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAP カートリッジ:ヘキサン → ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して、ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、高真空下で乾燥させた後、99mg(理論値の32%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.96分; MS(ESIneg):m/z=558[M−H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.74(m,2H),2.03(m,2H),2.32(s,3H),2.56−2.74(m,2H),2.99(m,4H),5.03(m,1H),6.75(d,1H),7.89(m,1H),8.33(s br,1H),8.40(s br,1H),8.48(s,1H),4Hは割り当てられていない。
実施例2a
3−メチル−N−{6−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017522332
(3R)−3−{[(5−{[(3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[中間体8a](800mg、1.4mmol、1.0eq)を27mLのジクロロメタンに懸濁させ、トリフルオロ酢酸[CAS−RN:76−05−1](2.2mL、28.4mmol、20eq)を添加した。その反応混合物を密閉したバイアルの中で室温で2.5時間撹拌した。その粗製反応混合物をトルエンと混合させたジクロロメタンとメタノールの混合物(1:1)に溶解させ、揮発性成分を減圧下で除去した。標題化合物のその粗製トリフルオロ酢酸塩は、それ以上精製することなく、さらなる誘導体化に使用した。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.78分; MS(EIpos):m/z=464[M+H]
実施例3a
N−(6−{[(3R)−1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
5mLのアセトニトリルの中の3−メチル−N−{6−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩[実施例2a](200mg、0.43mmol、1.0eq)と2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート[CAS−RN:74427−22−8](139mg、0.65mmol、1.5eq)と炭酸カリウム(298mg、2.16mmol、5.0eq)とヨウ化カリウム(7.2mg、0.04mmol、0.1eq)の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れ、70℃で17時間撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈した。得られた沈澱物を濾過によって単離した。最後の精製を分取HPLC(方法B)によって実施して、37mg(理論値の16%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.80分; MS(EIpos):m/z=528[M+H]
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.47−1.61(m,1H),1.89−2.05(m,1H),2.34(s,3H),2.54−2.65(m,2H),2.67−2.85(m,2H),2.86−3.12(m,3H),4.01−4.12(m,1H),4.12−4.21(m,1H),5.91−6.34(m,1H),6.76(d,1H),7.84(d,1H),8.29(s br,1H),8.44(s ,1H),8.51(s br,1H),10.17(s br,1H),11.25(s br,1H);
[α] 20(c=10mg/mL,DMSO)−1.5°+/−0.6°。
実施例4a
3−メチル−N−(6−{[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
5mLのアセトニトリルの中の3−メチル−N−{6−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩[実施例2a](200mg、0.43mmol、1.0eq)と2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート[CAS−RN:6226−25−1](150mg、0.65mmol、1.5eq)と炭酸カリウム(298mg、2.16mmol、5.0eq)とヨウ化カリウム(7.2mg、0.04mmol、0.1eq)の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。その後、バイアルを密閉し、その反応混合物を70℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈した。揮発性成分を減圧下で除去し、最後の精製を分取HPLC(方法B)によって実施して、20mg(理論値の8%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.85分; MS(EIpos):m/z=546[M+H]
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.43−1.59(m,1H),1.86−2.00(m,1H),2.32(s,3H),2.52−2.59(m,2H),2.64−2.76(m,2H),2.79−2.91(m,1H),3.17−3.28(m,2H),4.07(dd,1H),4.15(dd,1H),6.76(d,1H),7.90(d,1H),8.36(s br,1H),8.38(s,1H),8.46(s,1H)10.94(s br,1H) 1NHは検出されなかった;
[α] 20(c=10mg/mL、DMSO)+2.5°+/−0.8°。
実施例5a
3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−N−(6−{[(3R)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
3−メチル−N−{6−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩[実施例2a](200mg、0.43mmol、1.0eq)と3,3,3−トリフルオロプロピル4−メチルベンゼンスルホネート[CAS−RN:2342−67−8](174mg、0.65mmol、1.5eq)と炭酸カリウム(298mg、2.2mmol、5.0eq)とヨウ化カリウム(7.2mg、0.04mmol、0.1eq)の混合物を5mLのアセトニトリルの中に入れた。その後、その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、最後の精製を分取HPLC(方法B)によって実施して、30mg(理論値の12%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.85分; MS(EIpos):m/z=560[M+H]
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.49−1.67(m,1H),1.90−2.05(m,1H),2.30(s,3H),2.51−2.68(m,4H),2.68−2.98(m,5H),4.05−4.23(m,2H),6.76(d,1H),7.96(dd,1H),8.33(s,1H),8.40−8.47(m,2H),8.65−8.76(s br,1H),11.40(s br,1H);
[α] 20(c=10mg/mL,DMSO)+0.3°+/−0.3°。
実施例6a
3−メチル−N−{6−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017522332
(3S)−3−{[(5−{[(3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[中間体12a](500mg、0.89mmol、1.0eq)を17mLのジクロロメタンに懸濁させ、トリフルオロ酢酸[CAS−RN:76−05−1](1.4mL、17.8mmol、20eq)を添加した。その反応混合物を、密閉されたバイアルの中で、室温で2時間撹拌した。その粗製反応混合物を、トルエンと混合されたジクロロメタンとメタノール(1:1)混合物に溶解させ、揮発性成分を減圧下で除去した。その標題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩は、それ以上精製することなくさらなる誘導体化に使用した。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.76分; MS(EIneg):m/z=462[M−H]
実施例7a
N−(6−{[(3S)−1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
5mLのアセトニトリルの中の3−メチル−N−{6−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩[実施例6a](230mg、0.5mmol、1.0eq)と2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート[CAS−RN:74427−22−8](159mg、0.74mmol、1.5eq)と炭酸カリウム(342mg、2.5mmol、5.0eq)とヨウ化カリウム(8.2mg、0.05mmol、0.1eq)の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れ、70℃で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈した。得られた沈澱物を濾過によって単離した。最後の精製を分取HPLC(方法B)によって実施して、7mg(理論値の3%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.84分; MS(EIpos):m/z=528[M+H]
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.47−1.61(m,1H),1.89−2.05(m,1H),2.34(s,3H),2.54−2.65(m,2H),2.67−2.85(m,2H),2.86−3.12(m,3H),3.94−4.21(m,2H),5.91−6.34(m,1H),6.76(d,1H),7.86(s br,1H),8.32(s br,1H),8.41(s ,1H),8.49(s br,1H),8.61(s br,1H),11.30(s br,1H);
[α] 20(c=10mg/mL,DMSO)−4.9°+/−3.0°。
実施例8a
3−メチル−N−(6−{[(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
5mLのアセトニトリルの中の3−メチル−N−{6−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩[実施例6a](230mg、0.5mmol、1.0eq)と2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート[CAS−RN:6226−25−1](173mg、0.74mmol、1.5eq)と炭酸カリウム(343mg、2.5mmol、5.0eq)とヨウ化カリウム(8.2mg、0.05mmol、0.1eq)の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。その後、バイアルを密閉し、その反応混合物を70℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈した。揮発性成分を減圧下で除去し、最後の精製を分取HPLC(方法B)によって実施して、49mg(理論値の18%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.88分; MS(EIpos):m/z=546[M+H]
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.43−1.59(m,1H),1.83−2.00(m,1H),2.32(s,3H),2.52−2.59(m,2H),2.62−2.76(m,2H),2.76−2.89(m,1H),3.17−3.26(m,2H),3.96−4.19(m,2H),6.76(d,1H),7.88(d,1H),8.33(s br,1H),8.40(s,1H),8.48(s,1H)11.41(s br,1H) 1NHは検出されなかった;
[α] 20(c=10mg/mL,DMSO)−3.5°+/−0.4°。
実施例9a
3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−N−(6−{[(3S)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
3−メチル−N−{6−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩[実施例6a](150mg、0.32mmol、1.0eq)と3,3,3−トリフルオロプロピル4−メチルベンゼンスルホネート[CAS−RN:2342−67−8](130mg、0.49mmol、1.5eq)と炭酸カリウム(224mg、1.6mmol、5.0eq)とヨウ化カリウム(5.4mg、0.03mmol、0.1eq)の混合物を5mLのアセトニトリルの中に入れた。その後、その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール(9/1)で稀釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、最後の精製を分取HPLC(方法B)によって実施して、51mg(理論値の25%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.88分; MS(EIpos):m/z=560[M+H]
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.56−1.73(m,1H),1.95−2.09(m,1H),2.32(s,3H),2.53−2.75(m,4H),2.75−3.20(m,4H),4.03−4.26(m,2H),6.79(d,1H),7.97(dd,1H),8.34(s,1H),8.40−8.47(m,2H),11.40(s br,1H) 1NHは検出されなかった;
[α] 20(c=10mg/mL,DMSO)−2.0°+/−1.5°。
一般式(Ib)で表される化合物の実施例
実施例1b
N−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−5−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル}アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
Figure 2017522332
4.2mLのジオキサン/DMF(3.5/1)の中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド[中間体1b](120mg、0.38mmol、1.0eq)と5−クロロ−N−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピラジン−2−カルボキサミド[中間体2b](138mg、0.46mmol、1.2eq)と炭酸セシウム(247mg、0.76mmol、2.0eq)の混合物をマイクロ波バイアルの中に入れ、アルゴンを流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1eq)及びキサントホス(22mg、0.04mmol、0.1eq)を添加した。バイアルに蓋をし、その反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)と水の間で分配させた。その有機相をWhatmanフィルターに通した。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAP カートリッジ:ジクロロメタン → ジクロロメタン/エタノール 95/5)で精製して、高真空下で乾燥させた後、21mg(理論値の11%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.82分; MS(ESIneg):m/z=520[M−H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=1.59−1.79(m,4H),2.23−2.41(m,5H),2.78(m,2H),2.93(m,2H),3.77(m,1H),6.16(t,1H),7.25(m,1H),7.36(q,1H),7.72(m,1H),8.35−8.45(m,2H),8.56(d,1H),10.16(s br,1H),11.28(s br,1H)。
一般式(Ic)で表される化合物の実施例
実施例1c
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
3.2mLのジオキサン/DMF(3.5/1)の中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド[中間体1c](92mg、0.29mmol、1.0eq)と2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:799557−87−2](80mg、0.44mmol、1.5eq)と炭酸セシウム(189mg、0.58mmol、2.0eq)の混合物をマイクロ波バイアルの中に入れ、アルゴンを流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol、0.1eq)及びキサントホス(17mg、0.03mmol、0.1eq)を添加した。バイアルに蓋をし、その反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)と水の間で分配させた。その有機相をWhatmanフィルターに通した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、その粗製生成物を塩基性条件下における分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶離液:アセトニトリル/0.2%水性アンモニア 15:85−55:45)に付して、高真空下で乾燥させた後、35mg(理論値の29%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法5):Rt=1.25分; MS(ESIneg):m/z=398[M−H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=2.34(s,3H),7.22(m,1H),7.36(q,1H),7.74(s br,1H),8.47(s,1H),8.49(s,1H),10.28(s br,1H),11.53(s br,1H)。
実施例2c
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
Figure 2017522332
10mLのジオキサン/DMF(5/1)の中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド[中間体2c](320mg、1.29mmol、1.2eq)と2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:799557−87−2](196mg、1.07mmol、1.0eq)と炭酸セシウム(805mg、1.5mmol、2.3eq)の混合物をマイクロ波バイアルの中に入れ、アルゴンを流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(24mg、0.1mmol、0.1eq)及びキサントホス(62mg、0.1mmol、0.1eq)を添加した。バイアルに蓋をし、その反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAP カートリッジ:ジクロロメタン− → ジクロロメタン/エタノール 95:5)で精製した。その後、最後の精製を分取HPLC(方法B)によって実施して、17mg(理論値の4%収率)の標題化合物が得られた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.75分; MS(ESIpos):m/z=395[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=2.30(s,3H),3.81(s,3H),6.77(d,1H),7.06(s br,1H),7.91−8.00(m,1H),8.32(s,1H),8.43(s br,2H),11.47(s br,1H)。
さらに、本発明の式(Ia)、式(Ib)及び式(Ic)で表される化合物は、当業者には知られている任意の方法によって、本明細書中に記載されているような任意の塩に変換させることができる。同様に、本発明の式(I)で表される化合物の任意の塩は、当業者には知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換させることができる。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、さらにまた、1種類以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物にも関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理効果を達成するために使用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の病状又は疾患のための治療を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体及び薬学的有効量の本発明の化合物又はその塩を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効な活性と調和する濃度で患者に対して比較的非毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない担体である。薬学的有効量の化合物は、好ましくは、治療される特定の病状に対して結果を生み出す又は影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤及び持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の単位剤形を用いて、経口で、非経口で、局所に、鼻に、眼に、光学的に、舌下に、直腸内に、膣などに投与することができる。
経口投与のため、本化合物を、固体又は液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液又はエマルションなどに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の方法に従って調製し得る。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチなどを含有する、普通のハードシェル又はソフトシェルのゼラチンタイプであることができるカプセルであることができる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖及びコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチ又はゼラチンなど、投与後に錠剤の分解及び溶解を助けることが意図される崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型及び抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐことが意図される滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高めてそれらを患者により許容されるようにすることが意図される色素、着色剤及び香味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はサクランボ香味料などと組み合わせて、打錠され得る。経口液体剤形における使用のために適切な添加剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤の添加を伴う又は伴わない、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の物質がコーティングとして又はそうでなければ投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされ得る。
分散性粉末及び顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1又は複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上で述べられているものによって例説される。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在し得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなど又は植物油の混合物であり得る。適切な乳化剤は、(1)天然に存在するガム、例えばアカシアガム及びトラガカントガムなど、(2)天然に存在するホスファチド、例えばダイズ及びレシチンなど、(3)脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、(4)前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油などの中に、又はミネラルオイル、例えば液体パラフィンなどの中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、1又は複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル;1又は複数の着色剤;1又は複数の香味剤;及び1又は複数の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンなどを含有し得る。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などと共に製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤及び保存剤、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベンなど、並びに香味剤及び着色剤を含み得る。
本発明の化合物はまた、非経口的に、即ち、皮下、静脈内、眼内、関節滑液嚢内、筋肉内又は腹腔内に(interperitoneally)、好ましくは、医薬担体を伴う生理学的に許容される希釈剤中の注射用用量の化合物として投与され得るものであり、この希釈剤は、滅菌された液体又は液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば2,2−ジメチル−1,1−ジオキソラン−4−メタノールなど、エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)400など、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドであって、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石けん又は洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースなど、又は乳化剤及び他の医薬アジュバントの添加を伴う又は伴わないものであることができる。
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来又は合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及びミネラルオイルである。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石けんとしては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート;アニオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネート及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドのスルフェート及びスルホサクシネート;非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)又はエチレンオキシドコポリマー若しくはプロピレンオキシドコポリマー;並びに両性の洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び2−アルキルイミダゾリン4級アンモニウム塩、同様に混合物が挙げられる。
本発明の非経口組成物は、典型的に、約0.5重量%〜約25重量%の活性成分を溶液中に含有するものである。保存剤及びバッファーもまた好都合に用いられ得る。注射部位の刺激を最小化する又は取り除くため、かかる組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス(HLB)を持つ非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量%〜約15重量%の範囲である。界面活性剤は、上のHLBを持つ単一の構成成分であることができ、又は所望のHLBを持つ2又はそれより多い構成成分の混合物であることができる。
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子付加物である。
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、既知の方法に従って、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなど;天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る分散剤又は湿潤剤を用いて製剤化され得る。
滅菌された注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射用溶液又は懸濁液であり得る。利用され得る希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液及び等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油が利用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製において用いることができる。
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
本発明の方法において利用される別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を利用する。かかる経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的又は不連続的注入を提供するために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野で周知である(例えば、1991年6月11日に発行された米国特許第5,023,252号を参照されたい、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)。かかるパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達又はオンデマンド送達のために構築され得る。
非経口投与のための制御放出製剤は、当該技術分野で既知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤を包含する。
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましく又は必要であり得る。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築及び使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の心室系への薬剤送達カテーテルの留置を要する。体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために用いられる1のかかる埋め込み式の送達系は、1991年4月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じて又は所望の通りに、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分を含有することもできる。適切な剤形のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を使うことができる。かかる成分及び手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる:Powell,M.F.et al.,“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238−311;Strickley,R.G,“Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999) Part−1”,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324−349;及びNema,S.et al.,“Excipients and Their Use in Injectable Products”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166−171。
組成物をその意図された投与経路のために製剤化するのに適宜用いることができる慣例的に用いられる医薬成分としては、以下が挙げられる:
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
吸着剤(例として、粉末セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
エーロゾル噴射剤(例として、二酸化炭素、CCl、FClC−CClF及びCClFが挙げられるが、これらに限定されるものではない)
空気置換剤(例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗真菌保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗微生物保存剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
結合材料(例として、ブロックポリマー、天然及び合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
担体剤(carrying agent)(例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤及び注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
キレート化剤(例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
着色剤(例として、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメル及び赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
清澄剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
乳化剤(例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
カプセル化剤(例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない)
矯味矯臭剤(例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
保湿剤(例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
研和剤(例として、ミネラルオイル及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
(例として、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
浸透促進剤(経皮送達)(例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
可塑剤(例として、ジエチルフタレート及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水及び灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋及び黄色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
坐剤基剤(例として、カカオバター及びポリエチレングリコール(混合物)が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
懸濁化剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーガム(veegum)が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
甘味剤(例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤抗付着剤(例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤結合剤(例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤及びカプセル希釈剤(例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤コーティング剤(例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤直接圧縮賦形剤(例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤流動促進剤(glidant)(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤滑沢剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquant)(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤艶出剤(例として、カルヌバ蝋(carnuba wax)及び白色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
増稠剤(例として、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
等張化剤(例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
増粘剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない);並びに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない)。
本発明による医薬組成物は、以下のように例示することができる:
滅菌静注溶液:所望の本発明の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌された注射用水を用いて作成することができ、必要な場合はpHが調整される。溶液は、投与のために滅菌5%ブドウ糖で1〜2mg/mLに希釈され、静脈内注入として約60分かけて投与される。
静脈内投与のための凍結乾燥粉末:滅菌製剤は、(i)凍結乾燥粉末としての100〜1000mgの所望の本発明の化合物、(ii)32〜327mg/mLのクエン酸ナトリウム、及び(iii)300〜3000mgのデキストラン40を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水又は5%ブドウ糖を使用して10〜20mg/mLの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水又は5%ブドウ糖を使用して0.2〜0.4mg/mLに希釈され、静脈内ボーラス又は静脈内注入により15〜60分かけて投与される。
筋肉内懸濁液:以下の溶液又は懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる:
50mg/mLの所望の本発明の水不溶性化合物
5mg/mLのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
ハードシェルカプセル剤:多数の単位カプセルが、標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに各々100mgの粉末活性成分、150mgの乳糖、50mgのセルロース及び6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
ソフトゼラチンカプセル剤:可消化油、例えばダイズ油、綿実油又はオリーブ油などの中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、100mgの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の薬混合物を調製することができる。
錠剤:多数の錠剤が、投薬単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのデンプン及び98.8mgの乳糖となるように、慣用的な手法により調製される。適切な水性及び非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見栄え(elegance)及び安定性の改良又は吸収の遅延のために適用され得る。
即時放出錠剤/カプセル剤:これらは、慣用的な及び新規のプロセスにより作成される固体経口投与剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解及び送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。活性成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥及び固相抽出技術により、固体錠剤又はカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性及び熱弾性の糖及びポリマー又は発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
組み合わせ治療
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者には知られている通りに用いられ、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせ又はキットオブパーツ(kit−of−parts)として存在し得る。
本発明における「固定の組み合わせ」は、当業者には知られている通りに用いられ、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が1の単位剤形の中に又は単一のものの中に共に存在する組み合わせとして定義される。「固定の組み合わせ」の1の例は、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定の組み合わせ」の別の例は、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が混合されることなく1の単位の中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における非固定の組み合わせ又は「キットオブパーツ」は、当業者には知られている通りに用いられ、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が1より多い単位の中に存在する組み合わせとして定義される。非固定の組み合わせ又はキットオブパーツの1の例は、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が別々に存在する組み合わせである。非固定の組み合わせ又はキットオブパーツの構成成分は、別々に、逐次的に、同時に、同時発生的に又は経時的に時間差で投与され得る。
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、又はその組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に1又は複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤又は抗癌剤、例として抗過剰増殖剤又は他の適応剤(indication agent)など、同様にそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。他の適応剤としては、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポスイソメラーゼ(toposisomerase)阻害剤、生物学的応答修飾物質又は抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「化学療法抗癌剤」には、限定するものではないが、以下のものが包含される:
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、Ado−トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸ヘキシル、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンギオテンシン II、アンチトロンビン III、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリン酸カルシウム、レボホリン酸カルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、ヨーベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、IASOコリン(Iasocholine)、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumabpentetreotide)、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシンメペスクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム−186エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポイエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与され得る。癌又は他の血管新生障害を治療するのに及び本発明の組成物と共に用いるのに適しているかかるタンパク質治療剤としては、インターフェロン(例えば、インターフェロンアルファ、ベータ又はガンマ)超アゴニスト(supraagonistic)モノクローナル抗体、チュービンゲン(Tuebingen)、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン(Colostrinin)、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1+ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファベート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19ベースの放射免疫治療剤、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb−009、アビスクミン、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1.3、IGN−311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド、CAT−3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体架橋リンツズマブ、EM−1421、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エファングマブ又は131I−chTNT−1/Bが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体としては、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ(gentuzumab)、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ(bevicizumab)、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブ及びインフリキシマブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で定義されている一般式(I)で表される化合物は、以下のうちの1又は複数と組み合わせて投与してもよい:ARRY−162、ARRY−300、ARRY−704、AS−703026、AZD−5363、AZD−8055、BEZ−235、BGT−226、BKM−120、BYL−719、CAL−101、CC−223、CH−5132799、デフォロリムス、E−6201、エンザスタウリン、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0623、GDC−0941、GDC−0973、GDC−0980、GSK−2110183、GSK−2126458、GSK−2141795、MK−2206、ノボリムス、OSI−027、ペリホシン、PF−04691502、PF−05212384、PX−866、ラパマイシン、RG−7167、RO−4987655、RO−5126766、セルメチニブ、TAK−733、トラメチニブ、トリシリビン、UCN−01、WX−554、XL−147、XL−765、ゾタロリムス、ZSTK−474。
一般に、本発明の化合物又は組成物と組み合わせた細胞毒性剤及び/又は細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ:
(1)いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍の成長低減においてより良好な効力をもたらすか、又は腫瘍を消失させさえすること、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、
(3)単剤での化学療法及びある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法治療を提供すること、
(4)哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌タイプの治療を提供すること、
(5)治療された患者の間でより高い奏功率を提供すること、
(6)標準的化学療法治療と比較して、治療された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
(7)より長い腫瘍進行の時間を提供すること、及び/又は
(8)他の癌剤組み合わせが拮抗作用を生み出す既知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に良好な効力及び耐容性結果をもたらすこと。
放射線に対して細胞を感作させる方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるために用いられ得る。即ち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、その細胞を、本発明の化合物での何らかの処理がなされない細胞よりも、DNA損傷及び細胞死に対してより感受性にする。一つの態様において、細胞は、少なくとも1の本発明の化合物で処理される。
従って、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の1又は複数の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
本発明はまた、細胞死を引き起こす又は誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の1又は複数の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。1の態様において、細胞を本発明の1又は複数の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害する又は細胞を死滅させる目的のためにDNA損傷を引き起こすために、細胞を少なくとも1の化合物若しくは少なくとも1の方法又はそれらの組み合わせで処理する。
1の実施形態において、細胞を少なくとも1のDNA損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。即ち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の1又は複数の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも1のDNA損傷剤で処理する。本発明において有用なDNA損傷剤としては、化学療法剤(例えば、シスプラチナム)、電離放射線(X線、紫外線)、発癌物質及び突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において、DNA損傷を引き起こす又は誘発する少なくとも1の方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、及びその変化がDNA損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。限定されない例として、細胞におけるDNA修復経路を阻害することができ、それによってDNA損傷の修復を妨げ、細胞におけるDNA損傷の異常蓄積をもたらす。
本発明の1の態様において、本発明の化合物は、放射線照射又は細胞におけるDNA損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射又は細胞におけるDNA損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射又は細胞におけるDNA損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
別の態様において、細胞はインビトロにある。別の実施形態において、細胞はインビボにある。
上に述べられている通り、本発明の化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患であって、とりわけ制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答が紡錘体形成チェックポイントの阻害により影響を受ける疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移など、例として白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに/又はそれらの転移の治療又は予防のために用いられ得る。
別の態様によると、それ故に、本発明は、上に述べられている通り、疾患の治療又は予防における使用のための、本明細書中で記載及び定義されている通りである一般式(I)で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物に及ぶ。
本発明の別の特定の態様は、それ故に、疾患の予防又は治療のための、上に記載されている一般式(I)で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用である。
本発明の別の特定の態様は、それ故に、疾患の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための、上に記載されている一般式(I)で表される化合物の使用である。
先の2つの段落において言及されている疾患は、制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移など、例として白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに/又はそれらの転移である。
本明細書中で用いられる時、本発明との関連での、とりわけ「不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答」との関連での用語「不適切な」は、好ましくは、正常よりも小さく又は大きく、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、又はこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
好ましくは、使用は、疾患が血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移である、疾患の治療又は予防におけるものである。
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するための、本発明の化合物及びその組成物を用いる方法に関する。化合物は、細胞増殖及び/若しくは細胞分裂の阻害、遮断、低減、減少などのために、並びに/又はアポトーシスを生み出すために使用することができる。この方法は、ヒトを包含するそれを必要とする哺乳類に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物又はエステルなどを、障害を治療するために有効である量で投与することを含む。過剰増殖障害としては、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの遠位転移などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。それらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫及び白血病が挙げられる。
乳癌の例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌及び非浸潤性小葉癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
呼吸器の癌の例としては、小細胞及び非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
脳の癌の例としては、脳幹及び視床下部の(hypophtalmic)神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉及び松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺及び精巣癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣及び外陰部癌、並びに子宮の肉腫が挙げられる。
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道及びヒト乳頭状腎癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
眼の癌としては、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肝臓癌の例としては、肝細胞癌(線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)及び混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
皮膚癌としては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
頭頸部癌としては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇及び口腔癌並びに扁平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
本書類の全体を通して記述されている用語「治療する」又は「治療」は、慣用的に用いられ、例えば、癌腫などの疾患又は障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理又はケアである。
血管新生障害を治療する方法
本発明はまた、過剰な及び/又は異常な血管新生に関連した障害及び疾患を治療する方法を提供する。
血管新生の不適切かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症及び未熟児の網膜症[Aiello et al. New Engl.J.Med.1994,331,1480;Peer et al. Lab.Invest.1995,72,638]、加齢性黄斑変性[AMD;Lopez et al. Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855を参照されたい]、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ(RA)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、癌性及び新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大及び転移を導く。そのうえ、腫瘍における新たな血管及びリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移及び結果としての癌の拡散を促す。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害する及び/又は低減させることにより;内皮細胞増殖又は血管新生に関わる他のタイプを阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死又はアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの治療及び/又は防止に使用することができる。
用量及び投与
過剰増殖障害及び血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、及び哺乳類における上で特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果とこれらの病状を治療するために用いられる既知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの1の治療において投与される予定の活性成分の量は、利用される特定の化合物及び投薬単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢及び性別、並びに治療される病状の性質及び程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
投与される予定の活性成分の総量は、一般に、約0.001mg/kg体重/日〜約200mg/kg体重/日、好ましくは約0.01mg/kg体重/日〜約20mg/kg体重/日の範囲である。臨床的に有用な投薬スケジュールは、1日に1〜3回の投薬から4週間毎に1回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約0.5mg〜約1500mgの活性成分を含有し得るものであり、1日あたり1又は複数回又は1日あたり1回未満、投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口の注射を包含する注射並びに点滴技術の使用による投与のための平均1日用量は、好ましくは、0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日直腸投薬レジメンは、好ましくは、0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日膣投薬レジメンは、好ましくは、0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日局所投薬レジメンは、好ましくは、1日1〜4回の間の投与で0.1〜200mgである。経皮濃度は、好ましくは、0.01〜200mg/kgの1日用量を維持するために必要とされるものである。平均1日吸入投薬レジメンは、好ましくは、0.01〜100mg/kg総体重である。
もちろん、各患者のための特定の初期及び継続投薬レジメンは、担当診断医により決定される病状の性質及び重症度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、薬物組み合わせなどに応じて変わるものである。所望の治療様式及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の投薬回数は、当業者が慣用的な治療試験を用いて確認することができる。
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移である。
本発明の化合物は、とりわけ、特に腫瘍成長の前処置を伴う又は伴わない全ての適応症及びステージの固形腫瘍における腫瘍成長及び転移の治療及び防止、即ち予防において用いることができる。
特定の薬理的又は医薬的特性を試験する方法は、当業者に周知である。
本明細書中に記載されている例の試験実験は、本発明を説明するのに役立つものであって、本発明は与えられている例に限定されない。
生物学的アッセイ:
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて1又は複数回試験された。1回よりも多く試験された場合、データは、平均値として又は中央値として報告され、ここで、
・ 平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、及び
・ 中央値は、昇順又は降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は2つの中央の値の算術平均である。
実施例は、1又は複数回合成された。1回よりも多く合成された場合、生物学的アッセイからのデータは、1又は複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを使って計算された平均値又は中央値を表す。
紡錘体形成チェックポイント(SAC)アッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を伴う縮合を始める。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期初期に終わる。従って、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして使用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。パクリタキセルは、微小管安定化化合物である。従って、ノコダゾール、同様にパクリタキセルは、微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は、G2/M移行において有糸分裂を停止し、セリン10上にリン酸化ヒストンH3を呈する。紡錘体形成チェックポイントの阻害はノコダゾール又はパクリタキセル存在下での有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させ、それらの核は典型的に多葉性の(multilobed)表現型を呈する。有糸分裂の進展(breakthrough)は、セリン10上のヒストンH3がリン酸化された細胞の減少により検出することができる。この低下は、有糸分裂の進展を誘発する本発明の化合物の能力を決定するためのマーカーとして用いられる。それらの知見を支持する、SAC阻害後に有糸分裂が早まって完了した核の典型的な形態学的変化は、画像解析ルーチンによってモニターすることができる。
ノコダゾール及びパクリタキセルのバリエーションを、微小管不安定化、同様に微小管安定化の両方により誘発されるSACを阻害する能力がある化合物に集中するために用いた。SAC誘発剤及び化合物が同時に与えられると、SACを形成又は抑止中に効果的に遮断する阻害剤が同定される。細胞をSAC誘発剤と共にインキュベートし、規定時間後にSAC妨害性化合物を与えると、SAC抑止を効果的に遮断する阻害剤が同定される。
SAC形成−ノコダゾール誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシン及び10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μLのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μL/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mLで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、ノコダゾールと組み合わせた被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μL/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μL/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/mL)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342及びセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適切な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay Analyzer及びCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
表1: SAC形成−ノコダゾール誘発アッセイ
Figure 2017522332
SAC形成−パクリタキセル誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシン及び10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μLのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μL/ウェルのパクリタキセルを終濃度0.05μMで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、パクリタキセルと組み合わせた被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μL/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μL/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/mL)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342及びセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適切な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay Analyzer及びCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
表2: SAC形成−パクリタキセル誘発アッセイ
Figure 2017522332
SAC−多葉性アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシン及び10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μLのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μL/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mLで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、ノコダゾールと組み合わせた被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μL/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/mL)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、多葉形状を示す核の数を定量する画像解析ルーチンを使って画像を解析した。この数は、Count Nucleiアプリケーションモジュールでカウントされた全ての核の数に関連しており、多葉性指数をもたらす。このアッセイにおいて、ヘキスト33342でのDNA染色によって核を同定した。24時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのSACの阻害は、全ての核に関して多葉性指数、即ち多葉形状を有する核の数を増加させ、このことは不適切な有糸分裂進行を指し示す。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay Analyzer及びCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
SAC−抑止アッセイ
HeLa(子宮頚部腫瘍;ATCC CCL−2)細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、2μLの増殖培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、2μL/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mLで細胞に加えた。24時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のG2/M期において停止させる。DMSO中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜10μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を、37℃で4時間、被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μL/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μL/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/mL)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342及びセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適切な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay Analyzer及びCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
M期停止アッセイ
HeLa(子宮頚部腫瘍;ATCC CCL−2)細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、2μLの増殖培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、DMSO中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜10μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μL/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μL/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/mL)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342及びセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、大部分の細胞は有糸分裂に入っていた。細胞をM期で停止させることが可能な化合物は、セリン10上のヒストンH3がリン酸化された核の数を増加させ、これはMitotic Indexの増加に反映される。24時間のインキュベーション後に相当なG2/M停止を導く化合物を除外するため、アッセイを用いた。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay Analyzer及びCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
SAC阻害による細胞多核化の誘発
有糸分裂紡錘体チェックポイントの抑止による異常な有糸分裂は、細胞において倍数性及び多核化をもたらすことができる。能力のある化合物によるSAC機能の阻害は、チェックポイント活性を減じ、細胞質分裂中に失敗を誘発する。その結果として、これは、核増大、核の多葉化(multilobulation)及び多核化細胞に関連し、SAC活性が遮断された数回の細胞周期回転の後に描写されているような極端な細胞表現型をもたらす。骨肉腫細胞U−2 OS(ATCC:HTB−96)を、2500細胞/ウェルの密度で、384ウェルマイクロタイタープレート内で、20μLの増殖培地中に蒔いた。一晩37℃でのインキュベーション後、20μL/ウェルの濃度を変えたSAC阻害剤を細胞に3連で加えた。細胞を37℃で0時間、24時間、48時間及び72時間、被験化合物の存在下でインキュベートした。
その後、細胞を固定し、次いで透過処理し、ブロッキングした。核をDNA標識によりマークし、アルファ−チューブリン構造を抗体標識により検出した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。SAC阻害後の試験細胞における多核化状態の質的評価のために画像を用いた。
CDK2/CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2/CycE抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにCDK2/CycE TR−FRETアッセイを利用して定量した。
昆虫細胞(Sf9)中で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製したGST及びヒトCDK2の組換え融合タンパク質並びにGST及びヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH(Freiburg,ドイツ)から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてJERINI peptide technologies(Berlin,ドイツ)という企業から購入することができるビオチン化ペプチド ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG(C末端はアミド形態)を用いた。
アッセイのため、50nLの被験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio−One,Frickenhausen,ドイツ)内にピペットで入れ、2μLの水性アッセイバッファー[50mM Tris/HCl pH8.0、10mM MgCl、1.0mMジチオスレイトール、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、0.01%(v/v)Nonidet−P40(Sigma)]中のCDK2/CycE溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に被験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3μLのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容量中の終濃度は10μMである)及び基質(1.25μM→5μLのアッセイ容量中の終濃度は0.75μMである)の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を22℃で25分の反応時間でインキュベートした。CDK2/CycEの濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適切に選んだものであり、典型的な濃度は130ng/mLの範囲内であった。反応は、5μLのEDTA水溶液(100mM HEPES/NaOH pH7.0中100mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン)中のTR−FRET検出試薬(0.2μMストレプトアビジン−XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,フランス]及び1nMのBD Pharmingenからの抗RB(pSer807/pSer811)抗体[#558389]及び1.2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体[Perkin−Elmer、製品no.AD0077、代替としてCisbio Bioassaysからのテルビウムクリプテート標識抗マウスIgG抗体を用いることができる])の溶液の添加により停止した。
結果として得られた混合物を22℃で1時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Eu錯体からストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、350nmでの励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例としてRubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,ドイツ)又はViewlux(Perkin−Elmer)内で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した(阻害剤なしの酵素反応=0%阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない=100%阻害)。通常、被験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0.1nMの範囲内にある11の異なる濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及び0.1nM、DMSO中100倍濃縮溶液のレベルでの段階的な1:3.4希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ)で、各濃度について2連の値で試験し、4パラメータフィットによりIC50値を計算した。
Mps−1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps−1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出は、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン/スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニン標識ストレプトアビジン(SA−XLent)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成される。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
N末端にGSTタグを付加したヒト完全長組換えMps−1キナーゼ(Invitrogen,Karslruhe,ドイツから購入、cat.no PV4071)を用いた。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列がビオチン−Ahx−PWDPDDADITEILGであるビオチン化ペプチド(C末端はアミド形態、Biosynthan GmbH,Berlinから購入)を用いた。
アッセイのため、50nLの被験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio−One,Frickenhausen,ドイツ)内にピペットで入れ、2μLのアッセイバッファー[0.1mM オルトバナジン酸ナトリウム、10mM MgCl、2mM DTT、25mM Hepes pH7.7、0.05% BSA(w/v)、0.001% Pluronic F−127]中のMps−1溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に被験化合物をMps−1に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3μLのアッセイバッファー中の16.7μMアデノシン三リン酸(ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容量中の終濃度は10μMである)及びペプチド基質(1.67μM→5μLのアッセイ容量中の終濃度は1μMである)の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を22℃で60分の反応時間でインキュベートした。アッセイ中のMps−1濃度は、酵素ロットの活性に対して調節し、アッセイを直線範囲にするように適切に選んだものであり、典型的な酵素濃度は、約0.5nM(5μLアッセイ容量中の終濃度)の範囲内であった。反応は、5μLのTR−FRET検出試薬(100mM Hepes pH7.4、0.1% BSA、40mM EDTA、140nMストレプトアビジン−XLent[#61GSTXLB、Fa.Cis Biointernational,Marcoule,フランス]の溶液の添加により停止した。1.5nM抗ホスホ(Ser/Thr)ユーロピウム抗体[#AD0180、PerkinElmer LAS,Rodgau−Jugesheim,ドイツ]。1.5nM抗ホスホ(Ser/Thr)ユーロピウム抗体の代わりに、2nM非標識抗ホスホser/thr−プロ抗体MPM−2[Millipore cat.#05−368]及び1nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体[Perkin−Elmer、製品no.AD0077]の混合物を用いることができる)。
結果として得られた混合物を22℃で1時間インキュベートすることで、リン酸化ペプチドを抗ホスホ(Ser/Thr)−ユーロピウム抗体に結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、ユーロピウム標識抗ホスホ(Ser/Thr)抗体からストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、350nmでの励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光を、Viewlux TR−FRETリーダー(PerkinElmer LAS,Rodgau−Juegesheim,ドイツ)内で測定した。「ブランク補正正規化比」(Viewlux特異的な読み出しであり、比を計算する前にブランク及びEu−ドナークロストークを665nmシグナルから引いた、665nmでの発光と622nmでの発光との従前の比に類似したもの)を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した(阻害剤なしの酵素反応=0%阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない=100%阻害)。通常、被験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0.1nMの範囲内にある11の異なる濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及び0.1nM、DMSO中100倍濃縮溶液のレベルでの段階的な1:3.4希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ)で、各濃度について2連の値で試験し、4パラメータフィットによりIC50値を計算した。
Bub1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のBub1抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにBub1 TR−FRETアッセイを利用して定量した。
昆虫細胞(Hi5)中で発現させ、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィー及びその後のサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した、N末端にHis6タグを付加したヒトBub1の組換え触媒ドメイン(アミノ酸704〜1085)を酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、例としてBiosyntan(Berlin,ドイツ)という企業から購入することができるビオチン化ペプチド ビオチン−Ahx−VLLPKKSFAEPG(C末端はアミド形態)を用いた。
アッセイのため、50nLの被験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio−One,Frickenhausen,ドイツ)内にピペットで入れ、2μLの水性アッセイバッファー[50mM Tris/HCl pH7.5、10mM塩化マグネシウム(MgCl)、200mM塩化カリウム(KCl)、1.0mMジチオスレイトール(DTT)、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1%(v/v)グリセロール、0.01%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)、0.005%(v/v)Trition X−100(Sigma)、1×Complete EDTA−freeプロテアーゼ阻害剤混合物(Roche)]中のBub1溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に被験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3μLのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容量中の終濃度は10μMである)及び基質(1.67μM→5μLのアッセイ容量中の終濃度は1μMである)の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を22℃で60分の反応時間でインキュベートした。Bub1の濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適切に選んだものであり、典型的な濃度は200ng/mLの範囲内であった。反応は、5μLのEDTA水溶液(100mM HEPES pH7.5中50mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン)中のTR−FRET検出試薬(0.2μMストレプトアビジン−XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,フランス]及び1nM抗ホスホセリン抗体[Merck Millipore,cat.#35−001]及び0.4nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体[Perkin−Elmer、製品no.AD0077、代替としてCisbio Bioassaysからのテルビウムクリプテート標識抗マウスIgG抗体を用いることができる])の溶液の添加により停止した。
結果として得られた混合物を22℃で1時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Eu錯体からストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、350nmでの励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例としてRubystar若しくはPherastar(いずれもBMG Labtechnologies,Offenburg,ドイツからのもの)又はViewlux(Perkin−Elmer)内で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した(阻害剤なしの酵素反応=0%阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない=100%阻害)。通常、被験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0.1nMの範囲内にある11の異なる濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及び0.1nM、DMSO中100倍濃縮溶液のレベルでの段階的な1:3.4希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ)で、各濃度について2連の値で試験し、4パラメータフィットによりIC50値を計算した。
表3: Bub1、CDK2及びMps1キナーゼアッセイについてのIC 50 データ
Figure 2017522332
Figure 2017522332
増殖アッセイ:
培養腫瘍細胞(EPO−GmbH,Berlinに注文したHeLa−MaTu及びHeLa−MaTu−ADRを除いて、細胞はATCCに注文した)を、各細胞株の増殖速度に応じて1000〜5000細胞/ウェルの密度で、96ウェルマルチタイタープレート内で、10%ウシ胎児血清を補充した200μLの各増殖培地中に蒔いた。24時間後、1のプレート(0点プレート)の細胞をクリスタルバイオレットで染色した(下を参照されたい)一方で、その他のプレートの培地を新しい培養培地(200μL)で置き換え、これに試験物質を様々な濃度(0μM、同様に0.001〜10μMの範囲内;溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)で加えた。細胞を4日間、試験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖をクリスタルバイオレットで細胞を染色することにより決定し:測定点あたり20μLの11%グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を室温で15分間固定した。固定された細胞の水での3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり100μLの0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)を加えることにより、細胞を染色した。染色された細胞の水での3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり100μLの10%酢酸溶液を加えることにより、色素を溶解した。595nmの波長での測光により、吸光(absorbtion)を決定した。パーセントでの細胞数の変化を、0点プレートの吸光値(aborbtion value)(=0%)及び処理されていない(0μm)細胞の吸光(absorbtion)(=100%)に対する測定値の正規化により計算した。4パラメータフィットによりIC50値を決定した。
表4: 化合物は、記載されている下位適応症(sub−indication)を例示している、以下の細胞株において評価した。
Figure 2017522332
表5: 本発明に従った化合物によるHeLa、HeLa−MaTu−ADR、NCI−H460、DU145、Caco−2及びB16F10細胞の増殖の阻害。全てのIC 50 (最大効果の50%における抑制濃度)値は、[mol/L]で示される。
Figure 2017522332
Figure 2017522332
従って、本発明の化合物は、紡錘体形成チェックポイント及び腫瘍細胞増殖を効果的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患の治療又は予防に適しており、とりわけ、この制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移、例として白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに/又はそれらの転移である。

Claims (17)

  1. 式(I):
    Figure 2017522332
    で表される化合物であって、式(I)は、
    Figure 2017522332
    から選択され、ここで、
    式(Ia)及び式(Ic)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員ヘテロアリール、−C(=O)OR、−C(=O)(NR)R、−N(R)R
    ここで、該フェニル及び5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    ハロゲン原子又はC−C−アルキル又はC−C−アルコキシ基;

    式(Ib)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X及びXのうちの1つは、環原子としてのN、O又はSを表し、及び、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    −C−ハロアルコキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、R(R)N−(C−C−アルキル)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、−NR、−C(=O)N(R)R、フェニル、2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール、3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール;
    又は、アゼチジン基で置換されており(ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
    又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している);
    又は、(5〜6員のヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−基で置換されており(ここで、5〜6員のヘテロシクロアルキルは、5〜6員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してC−C−アルキルに結合している);
    該フェニル及び該2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    −C(=O)OR−基又は−C(=O)N(R)R基;
    該3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    ハロゲン原子又はC−C−アルキル−基又はC−C−アルコキシ−基又は−C(=O)OR−基又は−C(=O)N(R)R−基;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ又は−C(=O)OR13
    及び、
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子又はシアノ;

    式(Ia)、式(Ib)及び式(Ic)におけるRは、C−C−アルキル−基を表し;
    式(Ia)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    HO−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、シアノ、R(R)N−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルキル)−、シアノ−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R(R)N−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルコキシ)−、−C(=O)OR、−N(R)R、−N(R)C(=O)R10、−N(R)C(=O)OR13、−C(=O)N(R)R、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルコキシ)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルコキシ)−、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−、フェニル、ヘテロアリール;
    該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    −C−ハロアルキル−、(C−C−ハロアルキル)−S−又はC−C−ハロアルコキシ−基、又は、2つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成する;
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    ハロゲン原子、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ又はC−C−ハロアルコキシ−基;
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NR1112、HC(=O)−若しくは(C−C−アルキル)C(=O)−基又はハロゲン原子;
    及び、
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ又はハロゲン原子;

    式(Ib)及び式(Ic)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
    該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基;

    式(Ia)、式(Ib)及び式(Ic)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;

    式(Ia)及び式(Ic)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;

    式(Ib)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    −C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、アゼチジン基、又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
    該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの1方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ又は−C(=O)OR13

    式(Ia)及び(Ic)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子又はC−C−アルキルから選択される基;

    式(Ib)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−若しくは(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−から選択される基;
    又は、
    式(Ia)及び式(Ic)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
    O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル;
    式(Ib)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子若しくはシアノ、又は、2個のハロゲン原子;
    又は、
    式(Ib)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
    O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    −C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子又はシアノ;

    式(Ia)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子、C−C−アルキル−基又はフェニル−(C−C−アルキル)−基;

    式(Ib)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、RS−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=O)−(C−C−アルキル)−、RS(=NR)(C=O)−(C−C−アルキル)−から選択される基、又は、アゼチジン基、又は、5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
    該5員又は6員のヘテロシクロアルキル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの一方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ又は−C(=O)OR13

    式(Ib)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子、又は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−若しくは(C−C−アルキル)−O−(C−C−アルキル)−から選択される基;
    又は、
    式(Ib)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−C(=O)OR13、又は、2個のハロゲン原子;
    又は、
    式(Ib)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
    O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ又は−C(=O)OR

    又は、
    式(Ia)におけるR及びRは、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され:
    水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R14S−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=NR15)(=O)−(C−C−アルキル)−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、アゼチジン−基、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、又は、R17
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−N(R11)R12又は−NRC(=O)R10
    ここで、該フェニル基の2つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成することができ;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ;
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)、−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−又は−C(=O)OR
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ;
    又は、
    式(Ia)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン原子又はシアノ;
    又は、
    式(Ia)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、5〜7員を有するヘテロシクロアルキルを表し:
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−又は−C(=O)OR
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ;

    式(Ib)におけるRは、以下のものを表し:
    −C−アルキル−基又はC−C−シクロアルキル−基;

    式(Ia)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子又はC−C−アルキル基;

    式(Ib)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子又はシアノ又は−C(=O)R10から選択される基;

    式(Ia)におけるR10は、以下のものを表し:
    水素原子、C−C−ハロアルキル又はC−C−アルキル基;

    式(Ib)におけるR10は、以下のものを表し:
    −C−アルキル−基又はC−C−ハロアルキル−基;

    式(Ib)におけるR11は、以下のものを表し:
    水素原子又はC−C−アルキル−基;
    又は、
    式(Ia)におけるR11及びR12は、互いに独立して、以下のものから選択され:
    水素原子、C−C−アルキル又はC−C−ハロアルキル基;
    又は、
    式(Ia)におけるR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
    アゼチジン基又は5〜7員を有するヘテロシクロアルキル;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ;
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−又は−C(=O)OR
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ;
    又は、
    式(Ib)におけるR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
    アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;
    又は、
    式(Ib)におけるR12は、以下のものを表し:
    水素原子又はC−C−アルキル−基;
    式(Ia)におけるR13は、以下のものを表し:
    −C−アルキル基又はフェニル−(C−C−アルキル)−基,
    式(Ib)におけるR13は、C−C−アルキル−基を表し;
    式(Ia)におけるR14は、以下のものから選択される基を表し;
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、又は、C−C−シクロアルキル基;

    式(Ia)におけるR15は、以下のものから選択される基を表し;
    水素原子、シアノ又は−C(=O)R16

    式(Ia)におけるR16は、以下のものから選択される基を表し;
    −C−アルキル又はC−C−ハロアルキル;

    式(Ia)におけるR17は、C−C−アルキル基を表し;
    ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって2回置換されており:
    ヒドロキシ、(C−C−アルコキシ)、−C(=O)OR、又は、−C(=O)N(R18)R19

    式(Ia)におけるR18及びR19は、互いに独立して、以下のものから選択され:
    水素原子又はC−C−アルキル基;
    又は、
    式(Ia)におけるR18及びR19は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
    O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル:である
    前記化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
  2. 式(Ia)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル又はC−C−ハロアルキル;
    式(Ib)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    式(Ic)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ;
    式(Ia)、式(Ib)及び式(Ic)におけるRは、メチル基を表し;
    式(Ia)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    HO−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルコキシ)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、シアノ、R(R)N−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルキル)−、シアノ−(C−C−アルキル)−、RO(C=O)−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R(R)N−(C−C−アルコキシ)−、R(R)NC(=O)−(C−C−アルコキシ)−、−C(=O)OR、−N(R)R、−N(R)C(=O)R10、−N(R)C(=O)OR13、−C(=O)N(R)R、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)N(R)−(C−C−アルコキシ)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルコキシ)−、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−、フェニル、ヘテロアリール;
    該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    −C−ハロアルキル−、(C−C−ハロアルキル)−S−若しくはC−C−ハロアルコキシ−基、又は、2つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成する;
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    ハロゲン原子、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、又は、C−C−ハロアルコキシ−基;
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NR1112、HC(=O)−若しくは(C−C−アルキル)C(=O)−基、又は、ハロゲン原子;
    及び、
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回さらに置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子;
    式(Ib)及び式(Ic)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル;
    該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    ハロゲン原子又はC−C−アルキル−又はC−C−アルコキシ−基;
    式(Ib)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
    該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの一方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
    式(Ib)におけるRは、水素原子を表し:
    式(Ia)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子、C−C−アルキル−基、又は、フェニル−(C−C−アルキル)−基;
    式(Ia)におけるR及びRは、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され:
    水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、HO−(C−C−アルキル)−、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、(C−C−ハロアルコキシ)−(C−C−アルキル)−、ROC(=O)−(C−C−アルキル)−、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、R10C(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R13OC(=O)(R)N−(C−C−アルキル)−、R14S−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=O)−(C−C−アルキル)−、R14S(=NR15)(=O)−(C−C−アルキル)−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、アゼチジン−基、5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、又は、R17
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−N(R11)R12、又は、−NRC(=O)R10
    ここで、該フェニル基の2つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−1,2−ジイルビスオキシ、プロパン−1,3−ジイル又はブタン−1,4−ジイルを形成することができ;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)、−フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
    又は、
    式(Ia)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し:
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ;
    又は、
    式(Ia)におけるR及びRは、それらが結合している窒素と一緒に、5〜7員を有するヘテロシクロアルキルを表し:
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−N(R11)R12、R11(R12)N−(C−C−アルキル)−、−NRC(=O)R10、−C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)−(C−C−アルキル)−、又は、−C(=O)OR
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
    式(Ia)におけるRは、以下のものを表し:
    水素原子又はC−C−アルキル基;
    式(Ia)におけるR10は、以下のものを表し:
    水素原子、C−C−ハロアルキル又はC−C−アルキル基;
    式(Ia)におけるR11及びR12は、互いに独立して、以下のものから選択され:
    水素原子、C−C−アルキル又はC−C−ハロアルキル基;
    又は、
    式(Ia)におけるR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し:
    アゼチジン基又は5〜7員を有するヘテロシクロアルキル;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、−C(=O)OR、又は、2個のハロゲン原子;
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、(C−C−アルコキシ)−(C−C−アルキル)−、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−(C−C−アルキル)−、ヘテロアリール−(C−C−アルキル)−、HC(=O)−、(C−C−アルキル)−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、ヘテロアリール−C(=O)−、又は、−C(=O)OR
    該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
    ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回、2回又は3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ;
    式(Ia)におけるR13は、以下のものを表し:
    −C−アルキル基又はフェニル−(C−C−アルキル)−基;
    式(Ia)におけるR14は、以下のものから選択される基を表し;
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、又は、C−C−シクロアルキル基;
    式(Ia)におけるR15は、以下のものから選択される基を表し;
    水素原子、シアノ、又は、−C(=O)R16
    式(Ia)におけるR16は、以下のものから選択される基を表し;
    −C−アルキル又はC−C−ハロアルキル;
    式(Ia)におけるR17は、C−C−アルキル基を表し;
    ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって2回置換されており:
    ヒドロキシ、(C−C−アルコキシ)、−C(=O)OR、又は、−C(=O)N(R18)R19
    式(Ia)におけるR18及びR19は、互いに独立して、以下のものから選択され:
    水素原子又はC−C−アルキル基;
    又は、
    式(Ia)におけるR18及びR19は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す:
    O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル;である
    請求項1に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
  3. 式(Ia)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル又はC−C−ハロアルキル;
    式(Ib)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    式(Ic)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、X、X、X及びXのうちの1つは、N原子を表し、及び、X、X、X及びXの残りは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、XとX、又は、XとX、又は、XとXは、付加的な5員環又は6員環(ここで、該環は、O、N及びSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である)の一部分を形成してもよく;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基(これは、単環式又は二環式である)は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ;
    式(Ia)、式(Ib)及び式(Ic)におけるRは、メチル−基を表し;
    式(Ia)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    5〜7員を有するヘテロシクロアルキル、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルキル)−、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、又は、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−基;
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回〜3回置換されていてもよく:
    −C−アルキル又はC−C−ハロアルキル−基;
    式(Ib)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、ハロゲン原子から選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    式(Ic)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ又はハロゲン原子;
    式(Ib)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    アゼチジン基又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基;
    該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、N、O及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)を含むか、又は、2個のヘテロ原子(ここで、そのうちの一方はNであり、そして、もう一方は、N、O若しくはSからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基S(=O)若しくはS(=O)から選択される)を含み;
    該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されていてもよく:
    −C−アルキル、C−C−ハロアルキル;
    式(Ib)におけるRは、水素原子を表す:
    請求項1又は2に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
  4. 式(Ia)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基は、C−ハロアルキルから選択される置換基で置換されており:
    式(Ib)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で置換されており:
    式(Ic)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    −ハロアルキル、ハロゲン原子又はシアノ;
    式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)におけるRは、メチル基を表し;
    式(Ia)におけるRは、ピリジニルから選択される基を表し;
    該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており:
    (5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−(C−C−アルコキシ)−、又は、(5〜7員を有するヘテロシクロアルキル)−O−基;
    該5〜7員を有するヘテロシクロアルキルは、C−C−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていてもよく:
    式(Ib)におけるRはフェニルから選択される基を表し;
    該フェニルは、ハロゲン原子から選択される置換基で同一または異なって2回置換されており:
    式(Ic)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    メトキシ又はハロゲン原子;
    式(Ib)におけるRは、5〜6員のヘテロシクロアルキル基から選択される基を表し;
    該5員又は6員のヘテロシクロアルキルイル基は、Nからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含み;
    該5〜6員のヘテロシクロアルキル基は、C−C−ハロアルキルから選択される置換基で置換されており:
    式(Ib)におけるRは、水素原子を表す:
    請求項1、2又は3のいずれか1項に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
  5. 式(Ia)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基は、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されており:
    式(Ib)におけるAは、
    Figure 2017522332
    から選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基は、−C(=O)N(R)Rから選択される置換基で置換されており:
    式(Ic)におけるAは、
    Figure 2017522332
    ら選択されるヘテロアリール基を表し;
    ここで、X、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し、又は、Xは、N原子を表し、及び、X、X及びXは、環原子としての炭素を表し;及び、
    ここで、*は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており;
    該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    トリフルオロメチル、フッ素原子又はシアノ;
    式(Ia)、式(Ib)及び式(Ic)におけるRは、メチル基を表し;
    式(Ia)におけるRは、ピリジニルから選択される基を表し;
    該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており:
    (ピロリジニル)−(メトキシ)−又は(ピペリジニル)−O−基;
    該基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく:
    −CHCHF、−CHCF、又は、−CHCHCF
    式(Ib)におけるRは、フェニルから選択される基を表し;
    該フェニルは、フッ素原子で2回置換されており;
    式(Ic)におけるRは、以下のものから選択される基を表し;
    フェニル又はピリジニル;
    該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって1回又は2回置換されており:
    メトキシ又はフッ素原子;
    式(Ib)におけるRは、ピペリジニル基から選択される基を表し;
    該基は、以下のものから選択される置換基で置換されており:
    −CHCHF、又は、−CHCHCF
    式(Ib)におけるRは、水素原子を表す;
    請求項1、2又は3のいずれか1項に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
  6. 3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−N−(6−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
    3−メチル−N−{6−[(3R)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩;
    N−(6−{[(3R)−1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
    3−メチル−N−(6−{[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
    3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−N−(6−{[(3R)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
    3−メチル−N−{6−[(3S)−ピロリジン−3−イルメトキシ]ピリジン−3−イル}−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩;
    N−(6−{[(3S)−1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
    3−メチル−N−(6−{[(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;及び、
    3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−N−(6−{[(3S)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
    からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(Ia)で表される化合物。
  7. N−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−5−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル}アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
    からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(Ib)で表される化合物。
  8. N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;及び、
    N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
    からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(Ic)で表される化合物。
  9. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(Ia)で表される化合物を調製する方法であって、一般式(IIa):
    Figure 2017522332
    〔式中、R及びRは、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
    で表される中間体化合物を、一般式(IIIa):
    Figure 2017522332
    〔式中、Aは、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりであり、Xは、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子)、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基(例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基)、又は、ボロン酸を表す〕
    で表される化合物と反応させて、一般式(Ia):
    Figure 2017522332
    〔式中、A、R及びRは、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
    で表される化合物を生成させる段階を含む、前記方法。
  10. 疾患の治療又は予防において使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩(特に、薬学的に許容される塩)又はそれらの混合物。
  11. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩(特に、薬学的に許容される塩)又はそれらの混合物、及び、薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
  12. ・ 請求項1〜6のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物から選択される1種類以上の第1の活性成分;及び
    ・ 化学療法抗癌剤から選択される1種類以上の第2の活性成分;
    を含む、医薬組合せ。
  13. 疾患の予防又は治療用の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩(特に、薬学的に許容される塩)又はそれらの混合物の使用。
  14. 疾患の予防又は治療用の薬剤を調製するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩(特に、薬学的に許容される塩)又はそれらの混合物の使用。
  15. 前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患であって、特に、制御されない細胞成長、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の前記疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに/又はそれらの転移である、請求項10、13又は14に記載の使用。
  16. 一般式(IIa):
    Figure 2017522332
    〔式中、R及びRは、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(Ia)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
    で表される化合物。
  17. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物を調製するための、請求項16に記載の一般式(IIa)で表される化合物の使用。
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