JP2003523958A - ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法 - Google Patents

ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害剤、ならびに、少なくとも一つのニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害剤および選択的に、酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、酸化窒素の体内合成を刺激する、内皮由来弛緩因子の内在レベルを高める、もしくは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも一つの化合物、ならびに/または選択的に、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗癌剤、抗血小板剤、鬱血除去剤、利尿剤、鎮静用または非鎮静用の抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobacter pylori）阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、およびその混合物などの少なくとも一つの治療薬とを含む、新規な組成物を記載する。本発明はまた、少なくとも一つの親COX-2阻害剤および、少なくとも一つの酸化窒素供与体、および選択的に、少なくとも一つの治療薬とを含む、新規な組成物も提供する。本発明はまた、炎症、疼痛および発熱を治療する；COX-2阻害剤の消化管特性を治療および/または改善する；創傷治癒を促進する；腎毒性を治療および/または予防する；ならびにシクロオキシゲナーゼ-2レベルの上昇によって起こる他の疾患を治療および/または予防する、キットおよび方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、1999年12月23日出願の米国仮出願第60/171,623号および2000年8月1
8日出願の米国仮出願第60/226,085号に対する優先権を主張する。
【０００２】 発明の分野 本発明は、新規なニトロソ化および/またはニトロシル化されたシクロオキシ
ゲナーゼ2(COX-2)阻害剤、ならびに、少なくとも一つのニトロソ化および/また
はニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害剤と、選択的に、酸化
窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、酸化窒素の体内合成を刺激
する、内皮由来弛緩因子の内在レベルを高める、または酸化窒素合成酵素の基質
である、少なくとも一つの化合物および/あるいは少なくとも一つの治療薬とを
含む、新規な組成物を記載する。本発明はまた、少なくとも一つのCOX-2阻害剤
を含む新規な組成物も提供する。本発明はまた、炎症、疼痛および発熱を治療す
る；COX-2阻害剤の消化管特性を治療および/または改善する；創傷治癒を促進す
る；腎毒性を治療および/または予防する；ならびにシクロオキシゲナーゼ-2レ
ベルの上昇によってもたらされるその他の疾患を治療および/または予防する方
法も提供する。
【０００３】 発明の背景 非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)は、疼痛、炎症、ならびに骨粗鬆症およ
び慢性関節リウマチなどの急性および慢性炎症性疾患の治療のために広く用いら
れている。これらの化合物は、アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素で
あって、プロスタグランジンG/H合成酵素としても知られている酵素シクロオキ
シゲナーゼ(COX)の活性を阻害する。NSAIDはまた、他のプロスタグランジン、特
にプロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2、およびプロスタグランジンE2 の産生も阻害し、それによってプロスタグランジン誘発性の疼痛や炎症過程に関
連する腫脹を軽減する。NSAIDの長期使用は、消化管潰瘍および腎毒性などの有
害作用を伴ってきた。望ましくない副作用もまた患部臓器におけるプロスタグラ
ンジン阻害によるものである。
【０００４】 最近、二つの異なる遺伝子(Kujubuら、J. Biol. Chem.、266、12866-12872(19
91))によってコードされるシクロオキシゲナーゼの二つのアイソフォーム、すな
わち構成型であるシクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)および導入型であるシクロオ
キシゲナーゼ-2(COX-2)が同定された。NSAIDの抗炎症作用はCOX-2の阻害によっ
て仲介されると考えられているが、副作用はCOX-1の阻害によって生じると思わ
れる。現在市販されているNSAIDは、COXの両方のアイソフォームを阻害し、いず
れのアイソフォームに対してもほとんど選択性がないか、またはCOX-1選択的で
あるかのいずれかである。最近、選択的COX-2阻害剤である化合物が開発され、
市販されている。これらの選択的COX-2阻害剤は抗炎症薬の望ましい治療特性を
有し、COX-1阻害に伴うことの多い有害作用は示さない。しかし、これらの化合
物は消化不良の原因となったり、胃疾患を引き起こすことがある(Mohammedら、N
. Engl. J. Med.、340(25) 2005 (1999))。
【０００５】 選択的COX-2阻害剤は、例えば、アボットラボラトリーズ（Abbott Laboratori
es）に譲渡された米国特許第5,681,842号、米国特許第5,750,558号、米国特許第
5,756,531号、米国特許第5,776,984号ならびに国際公開公報第97/41100号、国際
公開公報第98/39330号、国際公開公報第99/10331号、国際公開公報第99/10332号
および国際公開公報第00/24719号；アルゴスファーマシューティカルコーポレー
ション（Algos Pharmaceutical Corporation）に譲渡された国際公開公報第98/5
0075号、国際公開公報第00/29022号および国際公開公報第00/29023号；アルミラ
ルプロデスファーマ（Almirall Prodesfarma）S.A.に譲渡された国際公開公報第
99/15205号；AMBI Inc.に譲渡された米国特許第5,980,905号；アメリカンシアナ
ミドカンパニー（Americam Cyanamid Company）に譲渡された米国特許第5,945,5
38号；アメリカンホームプロダクツコーポレーション（American Home Products
Corporation）に譲渡された米国特許第5,776,967号、米国特許第5,824,699号、
米国特許第5,830,911号ならびに国際公開公報第98/04527号および国際公開公報
第98/21195号；Angelini Richerche S. P. A. Societa Consortileに譲渡された
国際公開公報第98/22442号；アストラファーマシューティカルズ（Astra Pharma
ceuticals）Ltd.に譲渡された米国特許第6,046,191号ならびに国際公開公報第99
/18960号および国際公開公報第00/00200号；ルイジアナ州立大学指導教官会（Bo
ard of Supervisors of Louisiana State University）に譲渡された米国特許第
5,905,089号；Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft MBHに譲渡さ
れた国際公開公報第97/13767号；中外製薬株式会社に譲渡された国際公開公報第
98/57924号および国際公開公報第99/61436号；コーネル研究基金（Cornell Rese
arch Foundation）Inc.に譲渡された国際公開公報第00/13685号；デュポンメル
クファーマシューティカルカンパニー（Du Pont Merck Pharmaceutical Company
）に譲渡された国際公開公報第96/10021号；E.I. Du Pont de Nemours and Comp
anyに譲渡された欧州特許第0 087 629 B1号；Euro-Celitiqueに譲渡された国際
公開公報第99/13799号；藤沢薬品工業株式会社（Fujisawa Pharmaceutical Co.
Ltd.）に譲渡された米国特許第5,134,142号、ならびに国際公開公報第91/19708
号、国際公開公報第97/13755号、国際公開公報第99/15505号、国際公開公報第99
/25695号、ならびに欧州特許第0 418 845 B1号および欧州特許出願第0 554 829
A2号；G.D. Searle & Co.に譲渡された米国特許第5,344,991号、米国特許第5,39
3,790号、米国特許第5,434,178号、米国特許第5,466,823号、米国特許第5,486,5
34号、米国特許第5,504,215号、米国特許第5,508,426号、米国特許第5,510,496
号、米国特許第5,516,907号、米国特許第5,521,207号、米国特許第5,563,165号
、米国特許第5,580,985号、米国特許第5,596,008号、米国特許第5,616,601号、
米国特許第5,620,999号、米国特許第5,633,272号、米国特許第5,643,933号、米
国特許第5,668,161号、米国特許第5,686,470号、米国特許第5,696,143号、米国
特許第5,700,816号、米国特許第5,719,163号、米国特許第5,753,688号、米国特
許第5,756,530号、米国特許第5,760,068号、米国特許第5,859,257号、米国特許
第5,908,852号、米国特許第5,935,990号、米国特許第5,972,986号、米国特許第5
,985,902号、米国特許第5,990,148号、米国特許第6,025,353号、米国特許第6,02
8,072号、米国特許第6,136,839号、ならびに国際公開公報第94/15932号、国際公
開公報第94/27980号、国際公開公報第95/11883号、国際公開公報第95/15315号、
国際公開公報第95/15316号、国際公開公報第95/15317号、国際公開公報第95/153
18号、国際公開公報第95/21817号、国際公開公報第95/30652号、国際公開公報第
95/30656号、国際公開公報第96/03392号、国際公開公報第96/03385号、国際公開
公報第96/03387号、国際公開公報第96/03388号、国際公開公報第96/09293号、国
際公開公報第96/09304号、国際公開公報第96/16934号、国際公開公報第96/25405
号、国際公開公報第96/24584号、国際公開公報第96/24585号、国際公開公報第96
/36617号、国際公開公報第96/38418号、国際公開公報第96/38442号、国際公開公
報第96/41626号、国際公開公報第96/41645号、国際公開公報第97/11704号、国際
公開公報第97/27181号、国際公開公報第97/29776号、国際公開公報第97/38986号
、国際公開公報第98/06708号、国際公開公報第98/43649号、国際公開公報第98/4
7509号、国際公開公報第98/47890号、国際公開公報第98/52937号、国際公開公報
第99/22720号、国際公開公報第00/23433号、国際公開公報第00/37107号、国際公
開公報第00/38730号、国際公開公報第00/38786号および国際公開公報第00/53149
号；グラクソグループリミテッド（Glaxo Group Limited）に譲渡された国際公
開公報第96/31509号、国際公開公報第99/12930号、国際公開公報第00/26216号お
よび国際公開公報第00/52008号；グレランファーマシューティカル（Grelan Pha
rmaceutical）Co. Ltd.に譲渡された欧州特許出願第1 006 114 A1号および国際
公開公報第98/46594号；Group Farmaceutico Almirallに譲渡された国際公開公
報第97/34882号；Hafslund Nycomed Pharma AGに譲渡された国際公開公報第97/0
3953号；ホフマン-ラ・ロシュ（Hoffmann-La Roche）AGに譲渡された国際公開公
報第98/32732号；日本たばこ（Japan Tobacco）Inc.に譲渡された米国特許第5,9
45,539号、米国特許第5,994,381号、米国特許第6,002,014号ならびに国際公開公
報第96/19462号、国際公開公報第96/19463号および欧州特許出願第0 745 596 A1
号；Laboratories USPAに譲渡された米国特許第5,686,460号、米国特許第5,807,
873号ならびに国際公開公報第97/37984号、国際公開公報第98/05639号、国際公
開公報第98/11080号および国際公開公報第99/21585号；Laboratories Del Dr. E
steve, S. A.に譲渡された国際公開公報第99/62884号；Laboratories S.A.L.V.A
.T., S. A.に譲渡された国際公開公報第00/08024号；メルク（Merck）& Co. Inc
.に譲渡された米国特許第5,585,504号、米国特許第5,840,924号、米国特許第5,8
83,267号、米国特許第5,925,631号、米国特許第6,001,843号、米国特許第6,080,
876号ならびに国際公開公報第97/44027号、国際公開公報第97/44028号、国際公
開公報第97/45420号、国際公開公報第98/00416号、国際公開公報第98/47871号、
国際公開公報第99/15503号、国際公開公報第99/15513号、国際公開公報第99/201
10号、国際公開公報第99/45913号、国際公開公報第99/55830号、国際公開公報第
00/25779号および国際公開公報第00/27382号；メルクフロストカナダ（Merck Fr
osst Canada）& Co.に譲渡された米国特許第5,409,944号、米国特許第5,436,265
号、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,536,752号、米国特許第5,550,142号
、米国特許第5,510,368号、米国特許第5,521,213号、米国特許第5,552,422号、
米国特許第5,604,253号、米国特許第5,604,260号、米国特許第5,639,780号、米
国特許第5,677,318号、米国特許第5,691,374号、米国特許第5,698,584号、米国
特許第5,710,140号、米国特許第5,733,909号、米国特許第5,789,413号、米国特
許第5,817,700号、米国特許第5,840,746号、米国特許第5,849,943号、米国特許
第5,861,419号、米国特許第5,981,576号、米国特許第5,994,379号、米国特許第6
,020,343号、米国特許第6,071,936号、米国特許第6,071,954号ならびに欧州特許
第0 788 476 B1号、欧州特許出願第0 863 134 A1号、欧州特許第0 882 016 B1号
および国際公開公報第94/20480号、国際公開公報第94/13635号、国際公開公報第
94/26731号、国際公開公報第95/00501号、国際公開公報第95/18799号、国際公開
公報第96/06840号、国際公開公報第96/13483号、国際公開公報第96/19469号、国
際公開公報第96/21667号、国際公開公報第96/23786号、国際公開公報第96/36623
号、国際公開公報第96/37467号、国際公開公報第96/37468号、国際公開公報第96
/37469号、国際公開公報第97/14691号、国際公開公報第97/16435号、国際公開公
報第97/28120号、国際公開公報第97/28121号、国際公開公報第97/36863号、国際
公開公報第98/03484号、国際公開公報第98/41511号、国際公開公報第98/41516号
、国際公開公報第98/43966号、国際公開公報第99/14194号、国際公開公報第99/1
4195号、国際公開公報第99/23087号、国際公開公報第99/41224号、国際公開公報
第00/68215、Merck Sharp & Dohme Limitedに譲渡された国際公開公報第99/5963
5号；モンサントカンパニー（Monanto Company）に譲渡された米国特許第5,380,
738号；A. Nattermann & Co.に譲渡された国際公開公報第00/01380号；日本新薬
（Nippon Shinyaku）Co. Ltd.に譲渡された国際公開公報第99/61016号；日清食
品（Nissin Food Products）Co. Ltd.に譲渡された国際公開公報第99/33796号；
ノバルティス（Novartis）AGに譲渡された国際公開公報第99/11605号；Nycomed
Austria GMBHに譲渡された国際公開公報第98/33769号；Ortho-McNeil Pharmaceu
tical, Inc.に譲渡された米国特許第6,077,869号および米国特許第6,083,969号
ならびに国際公開公報第00/51685号；オルトファーマシューティカルコーポレー
ション（Ortho Pharmaceutical Corporation）に譲渡された米国特許第5,783,59
7号；オキシスインターナショナル（Oxis International）Inc.に譲渡された国
際公開公報第98/07714号；パシフィックコーポレーション（Pacific Corporatio
n）に譲渡された国際公開公報第00/10993号；ファイザー（Pfizer）Inc.に譲渡
された欧州特許出願第0 937 722 A1号ならびに国際公開公報第98/50033号、国際
公開公報第99/05104号、国際公開公報第99/35130号および国際公開公報第99/644
15号；ポーゼン（Pozen）Inc.に譲渡された国際公開公報第00/48583号；サンキ
ョーカンパニーリミテッド（Sankyo Company Limited）に譲渡された米国特許第
5,908,858号；スミスクラインビーチャムコーポレーション（SmithKline Beecha
m Corporation）に譲渡された国際公開公報第97/25045号；武田化学工業株式会
社に譲渡された米国特許第5,399,357号；シドニー大学（University of Sidney
）に譲渡された国際公開公報第99/20589号；ヴァンダービルト大学（Vanderbilt
University）に譲渡された米国特許第5,475,021号および国際公開公報第00/400
87号；Wakamoto Pharmaceutical Co. Ltd.に譲渡された国際公開公報第99/59634
号に開示されており、それぞれの開示はその全体が参照として本明細書に組み込
まれている。
【０００６】 胃保護特性を持ち、創傷治癒を促進し、腎毒性および消化不良が軽減されてお
り、かつ低用量で用いることができるCOX-2阻害剤化合物が、当技術分野におい
てなお必要とされている。本発明はこれら、および他の重要な終点を目的とする
。
【０００７】 発明の概要 本発明は、新規なニトロソ化および/またはニトロシル化されたCOX-2阻害剤で
あって、少なくとも一つの一酸化窒素基(NO)、および/または少なくとも一つの
二酸化窒素基(NO2)(すなわち、それぞれニトロシル化および/またはニトロソ化
された基)に連結したCOX-2阻害剤を提供する。得られた化合物は強力な鎮痛剤で
あり、抗炎症性を有し、かつ創傷治癒を促進する予想外の能力を有している。新
規化合物はまた、腎毒性の治療および/または予防においても予想外の特性を有
している。COX-2阻害剤は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合
)および/または窒素などの一つまたは複数の部位を通して、ニトロソ化および/
またはニトロシル化されることができる。例えばCOX-2阻害剤は、例えばセレブ
レックス(CELEBREX)(登録商標)(4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド、セレコキシブ(Celecoxib)
)などのスルホンアミド含有1,5-ジアリールピラゾール誘導体であってもよい。
例えばCOX-2阻害剤はまた、例えばロフェコキシブ(Rofecoxib)(VIOXX(登録商標)
、4-(4'-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニル-2-(5H)-フラノン)などのメチ
ルスルホニルフェニルフラノン誘導体であってもよい。本発明はまた、薬学的に
許容される担体中にそのような化合物を含む組成物も提供する。
【０００８】 また本発明は、少なくとも一つのニトロソ化および/またはニトロシル化され
たCOX-2阻害剤および、少なくとも一つの酸化窒素供与体を投与することにより
、COX-2阻害剤によって誘導された消化管窮迫が軽減されるという発見にも基づ
いている。酸化窒素供与体とは、酸化窒素部分を含み、かつ酸化窒素を遊離させ
るかまたは別の分子へと化学的に転移させる化合物である。酸化窒素供与体には
、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、N-オキソ-N-ニトロソアミ
ン、および酸化窒素合成酵素の様々なアイソザイムの基質が含まれる。したがっ
て、本発明のもう一つの局面は、少なくとも一つのNO基および/またはNO2基で置
換された(すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された)少なくとも
一つのCOX-2阻害剤と、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム(NO＋)もし
くはニトロキシル(NO-)として、または中性種である酸化窒素(NO・)として供与す
る、転移させるまたは遊離させる、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDR
Fの体内産生を刺激する、かつ/あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なく
とも一つの化合物とを含む組成物を提供する。
【０００９】 本発明のさらにもう一つの局面は、少なくとも一つのNO基および/またはNO2基
で置換された(すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された)少なく
とも一つのCOX-2阻害剤ならびに選択的に、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロ
ソニウム(NO＋)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種である酸化窒
素(NO・)として供与する、転移させるまたは遊離させる、かつ/あるいはインビボ
で酸化窒素またはEDRFの体内産生を刺激する、かつ/あるいは酸化窒素合成酵素
の基質である少なくとも一つの化合物ならびに選択的に、ステロイド、非ステロ
イド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエ
ンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドラーゼ阻害剤、
5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗癌剤、抗血小板剤、鬱
血除去剤、利尿剤、鎮静用または非鎮静用の抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合
成酵素阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobacter
pylori）阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤などを含むが
これらに限定されない、少なくとも一つの治療薬とを含む、組成物を提供する。
【００１０】 本発明のもう一つの局面は、少なくとも一つの親COX-2阻害剤および、酸化窒
素を荷電種、すなわちニトロソニウム(NO＋)もしくはニトロキシル(NO-)として
、または中性種である酸化窒素(NO・)として供与する、転移させるまたは遊離さ
せる、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの体内産生を刺激する、か
つ/あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも一つの化合物および、
選択的に、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナ
ーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリ
エンA4(LTA4)ヒドラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴ
ニスト、抗癌剤、抗血小板剤、鬱血除去剤、利尿剤、鎮静用または非鎮静用の抗
ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ヘリコバ
クター・ピロリ菌（Helicobacter pylori）阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イ
ソプロスタン阻害剤などを含むがこれらに限定されない、少なくとも一つの治療
薬とを含む、組成物を提供する。
【００１１】 本発明のさらにもう一つの局面は、それを必要とする患者において、炎症、疼
痛および発熱を治療および/または予防する；COX-2阻害剤の消化管特性を治療お
よび/または改善する；創傷治癒を促進する；腎毒性を治療および/または予防す
る；ならびにCOX-2仲介性の疾患(すなわち、COX-2レベルの上昇によりもたらさ
れる疾患)を治療および/または予防する方法であって、治療上有効量の、少なく
とも一つのニトロソ化および/またはニトロシル化されたCOX-2阻害剤化合物なら
びに選択的に、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム(NO＋)もしくはニト
ロキシル(NO-)として、または中性種である酸化窒素(NO・)として供与する、転移
させるまたは遊離させる、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの体内
産生を刺激する、かつ/あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、かつ/あるいは
インビボでNOまたはEDRFの体内産生を刺激する、かつ/あるいは酸化窒素合成酵
素の基質(すなわち、NO供与体)である、少なくとも一つの化合物を、患者に投与
する段階を含む方法を提供する。方法は選択的に、例えばステロイド、非ステロ
イド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエ
ンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドラーゼ阻害剤、
5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A（HMG CoA）阻害剤
、H2アンタゴニスト、抗癌剤、抗血小板剤、鬱血除去剤、利尿剤、鎮静用または
非鎮静用の抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害剤、オピオイド、鎮痛
剤、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobacter pylori）阻害剤、プロトンポン
プ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、およびその混合物などの少なくとも一つの治
療薬の投与をさらに含むことができる。本発明のこの局面において、方法は、ニ
トロソ化および/もしくはニトロシル化されたCOX-2阻害剤を投与する段階、ニト
ロソ化および/もしくはニトロシル化されたCOX-2阻害剤ならびにNO供与体を投与
する段階、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたCOX-2阻害剤ならびに
治療薬を投与する段階、またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたC
OX-2阻害剤、NO供与体、ならびに治療薬を投与する段階を含むことができる。ニ
トロソ化および/もしくはニトロシル化されたCOX-2阻害剤、酸化窒素供与体、な
らびに/または治療薬を、別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容され
る担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１２】 本発明のもう一つの局面は、炎症、疼痛および発熱を治療する；COX-2阻害剤
の消化管特性を治療および/または改善する；創傷治癒を促進する；腎毒性を治
療および/または予防する；ならびに他のシクロオキシゲナーゼ-2仲介性の疾患
を治療および/または予防する方法であって、少なくとも一つの親COX-2阻害剤お
よび、少なくとも一つの酸化窒素供与体および、選択的に、少なくとも一つの治
療薬の投与を含む方法を提供する。
【００１３】 本発明のさらにもう一つの局面は、少なくとも一つのニトロソ化および/また
はニトロシル化されたCOX-2阻害剤ならびに選択的に、酸化窒素を荷電種、すな
わちニトロソニウム(NO＋)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種で
ある酸化窒素(NO・)として供与する、転移させるまたは遊離させる、かつ/あるい
はインビボで酸化窒素またはEDRFの体内産生を刺激する、かつ/あるいは酸化窒
素合成酵素の基質である、少なくとも一つの化合物とを含むキットを提供する。
キットは、少なくとも一つの治療薬をさらに含むこともできる。ニトロソ化およ
び/もしくはニトロシル化されたCOX-2阻害剤、酸化窒素供与体ならびに/または
治療薬は、キット中で別々の成分であってもよく、あるいは一つまたは複数の薬
学的に許容される担体中で一つの組成物の形状であってもよい。
【００１４】 本発明のさらにもう一つの局面は、少なくとも一つの親COX-2阻害剤および、
酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム(NO＋)もしくはニトロキシル(NO-)
として、または中性種である酸化窒素(NO・)として供与する、転移させるまたは
遊離させる、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの体内産生を刺激す
る、かつ/あるいは酸化窒素合成酵素の基質である、少なくとも一つの化合物を
含む、キットを提供する。キットは、少なくとも一つの治療薬をさらに含むこと
ができる。親COX-2阻害剤、酸化窒素供与体および/もしくは治療薬は、キット中
で別々の成分であってもよく、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担
体中で一つの組成物の形状であってもよい。
【００１５】 本発明の、これらおよびその他の局面を、本明細書において詳細に説明する。
【００１６】 発明の詳細な説明 本発明の開示内容全体で使用されるように以下の用語は、特に示さない限り、
以下の意味を有することが理解される。
【００１７】 「NSAID」は、非ステロイド系抗炎症化合物または非ステロイド系抗炎症薬を
意味する。NSAIDは、シクロオキシゲナーゼの種々のアイソザイム（シクロオキ
シゲナーゼ-1および-2を含むが、これらに限定されない）の阻害剤を含み、シク
ロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ両者の阻害剤として、プロスタグラン
ジンおよび特定のオータコイド阻害剤の生合成を担う酵素である、シクロオキシ
ゲナーゼを阻害する。
【００１８】 「シクロオキシゲナーゼ-2-(COX-2)阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ-1酵素
よりシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を意味する。好まし
くは、この化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2 IC50が約0.5μM未満であり、か
つまた、シクロオキシゲナーゼ-1阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-2の選択比
は少なくとも50であり、さらに好ましくは、少なくとも100である。よりさらに
好ましくは、この化合物は、シクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約1μMより大きく
、さらに好ましくは20μMより大きい。この化合物はまた、酵素リポキシゲナー
ゼおよび／またはホスホジエステラーゼも阻害することができる。このような好
ましい選択性は、一般的なNSAID性副作用の発現頻度を低下させることができる
ことを示している。
【００１９】 「親COX-2阻害剤」は、非ニトロソ化および／または非ニトロシル化COX-2阻害
剤を意味し、本明細書に引用されている特許および刊行物に記載されているもの
を含む、従来技術に記載されているものならびに本明細書に記載されている新規
化合物を含む。「親COX-2阻害剤」には、本明細書に記載されている方法によっ
てニトロソ化および／またはニトロシル化される前の式I〜XVIの化合物が含まれ
る。
【００２０】 「治療薬」には、本明細書に記載されている疾病を治療または予防するために
使用することができる任意の治療薬が含まれる。「治療薬」には、例えば、ステ
ロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリ
エンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴ
ニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2アンタゴニ
スト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは
鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイ
ド、鎮痛剤、ピロリ菌（Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、
イソプロスタン阻害剤等が含まれる。NOドナーは治療活性があるが、NOドナーは
別に規定されているため、「治療薬」という用語は本明細書に記載されているNO
ドナーを含まない。
【００２１】 「患者」は動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味し、雄お
よび雌、ならびに小児および成人を含む。
【００２２】 「治療的に有効量」は、意図された目的を達成するのに有効な化合物および／
または組成物の量を意味する。
【００２３】 「経皮的」は、皮膚を通じて血流中に通過させることによる化合物の送達を意
味する。
【００２４】 「経粘膜的（transmucosal）」は、粘膜組織を通じて化合物を血流中に通過させ
ることによる化合物の送達を意味する。
【００２５】 「浸透増強」または「透過増強」は、選択された薬理学的に活性な化合物が皮
膚または粘膜組織を通じて透過する速度が増加されるように、該化合物に対する
皮膚または粘膜組織の透過性が増加することを意味する。
【００２６】 「担体」または「賦形剤」は、化合物投与に適する担体材料を意味し、無毒性
で、組成物の任意の成分とも有害な相互作用はしない、例えば、任意の液体、ゲ
ル、溶媒、液体希釈剤、溶解補助剤等などの当技術分野において公知の任意のこ
のような材料を含む。
【００２７】 「窒素酸化物付加物」または「NO付加物」は、生理的条件下において、一酸化
窒素種の生物活性が意図された作用部位で発現されるように、一酸化窒素(NO+、
NO-、NO・)の任意の3個の還元型のいずれかを供与、放出および／または直接的
もしくは間接的に転移することができる化合物および官能基を意味する。
【００２８】 「窒素酸化物の放出」または「窒素酸化物の供与」は、一酸化窒素種の生物活
性が意図された作用部位において発現されるように、一酸化窒素(NO+、NO-、NO
・)の3個の還元型のいずれかを供与、放出および／または直接的もしくは間接的
に転移する方法を意味する。
【００２９】 「窒素酸化物ドナー」または「NOドナー」は、一酸化窒素種を供与、放出およ
び／または直接的もしくは間接的に転移する、および／または窒素酸化物もしく
は内皮由来弛緩因子(EDRF)の内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および
／または窒素酸化物もしくはEDRFの内因性レベルをインビボにおいて上昇させる
化合物を意味する。「NOドナー」はまた、窒素酸化物シンターゼの基質である化
合物も含む。
【００３０】 「アルキル」は、本明細書において規定されている、低級アルキル基、ハロア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロア
ルキル基、シクロアルキル基または複素環を意味する。アルキル基はまた、例え
ば、シクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基などの1個または複数の
ラジカル種を含んでもよい。
【００３１】 「低級アルキル」は、炭素原子1個〜約10個（好ましくは、炭素原子1個〜約8
個、さらに好ましくは、炭素原子1個〜約6個）を含む、分枝鎖状または直鎖状で
非環式のアルキル基を意味する。例示的な低級アルキル基には、メチル、エチル
、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。
【００３２】 「置換低級アルキル」は、本明細書において規定されるように、1個または複
数の水素原子が1個または複数のR100基（ここで、各R100は、独立に、本明細書
において規定されているように、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキ
サミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である）で置換されている、低級アルキル
基を意味する。
【００３３】 「ハロアルキル」は、本明細書において規定されているように、1個または複
数のハロゲンが付加されている、本明細書において規定されている、低級アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基
または複素環基を意味する。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル
、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチル等が含まれる。
【００３４】 「アルケニル」は、1個または複数の炭素-炭素二重結合を含有してもよい分枝
鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素（好ましくC2〜C8炭化水素、さらに好ましく
は、C2〜C6炭化水素）を意味する。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、
ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3
-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル
等が含まれる。
【００３５】 「低級アルケニル」は、1個または2個の炭素-炭素二重結合を含みうる、分枝
鎖状または直鎖状のC2〜C4炭化水素を意味する。
【００３６】 「置換アルケニル」は、1個または複数の炭素-炭素二重結合を含有してもよく
、1個または複数の水素原子が1個または複数のR100基（ここで、各R100は、独立
に、本明細書において規定されている、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カ
ルボキサミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である）で置換されている、分枝鎖
状または直鎖状のC2〜C10炭化水素（好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ま
しくは、C2〜C6炭化水素）を意味する。
【００３７】 「アルキニル」は、1個または複数の炭素-炭素三重結合を含みうる、不飽和非
環式C2〜C10炭化水素（好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C 6 炭化水素）を意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、
ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチル
ブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジ
メチル-ブチン-1-イル等が含まれる。
【００３８】 「架橋シクロアルキル」は、2個またはそれ以上のシクロアルキル基、複素環
基または隣接原子もしくは非隣接原子を通じて融合されたそれらの組み合わせを
意味する。架橋シクロアルキル基は、置換されないか、またはアルキル、アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボ
キシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボ
ン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロ
から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されてもよい。例示
的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリ
ジル、2,6-ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチ
ル、8-アザビシクロ[3,2,1]オクト-2-エニル等が含まれる。
【００３９】 「シクロアルキル」は、炭素原子約3個〜約10個を含む、飽和または不飽和環
式炭化水素を意味する。シクロアルキル基は、置換されないか、またはアルキル
、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、
ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、
ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エ
ステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィ
ニルおよびニトロから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換さ
れてもよい。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシニル、シクロペンタ1,3-ジエニ
ル等が含まれる。
【００４０】 「複素環または基」は、1個〜約4個の炭素原子は1個または複数の窒素、酸素
および／または硫黄原子によって置換されている、炭素原子約2個〜約10個（好
ましくは、炭素原子約4個〜約6個）を有する、飽和または不飽和環式炭化水素基
を意味する。硫黄はチオ、スルフィニルまたはスルホニル酸化状態であってもよ
い。複素環または基は芳香族炭化水素基に融合されてもよい。複素環基は、置換
されないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオ
キシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ
、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン
酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、ア
ミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフ
ィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、
スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから独立に選択
される1個、2個または3個の置換基で置換されてもよい。例示的な複素環基には
、ピロリル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-
ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル
、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル(pyr
rolindinyl)、オキサゾリンジニル(oxazolindinyl)、1,3-ジオキソラニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリンジニル(imidazolindinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-ト
リアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル
、1,4-ジオキサニル、モルホリル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジ
ニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チ
オフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル等が含まれ
る。
【００４１】 「複素環化合物」は、少なくとも1個のアリールまたは複素環を含有する、単
環式および多環式化合物を意味する。
【００４２】 「アリール」は、1個または2個の芳香族環を含有する、単環式、二環式、炭素
環式または複素環式環系を意味する。例示的なアリール基には、フェニル、ピリ
ジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、イ
ンデニル、インドイル等が含まれる。アリール基（二環式アリール基を含む）は
、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキル
アリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキ
シ、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、
アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカ
ルボキサミド、カルボミル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド
およびニトロから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されてい
てもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフル
オロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が
含まれる。
【００４３】 「シクロアルケニル」は、1個または複数の炭素-炭素三重結合を含みうる、不
飽和環式C2〜C10炭化水素（好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C 2 〜C6炭化水素）を意味する。
【００４４】 「アリールアルキル」は、本明細書に規定されている、アルキル基に結合した
、本明細書に規定されているアリール基を意味する。例示的なアリールアルキル
基には、ベンジル、フェニレニル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル
、2-フルオロフェニレニル等が含まれる。
【００４５】 「アリールアルケニル」は、本明細書に規定されている、アルケニル基に結合
した、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。例示的なアリールア
ルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が含まれる。
【００４６】 「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に規定されている、アルキル基に結
合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００４７】 「シクロアルキルアルコキシ」は、本明細書に規定されている、アルコキシ基
に結合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００４８】 「シクロアルキルアルキルチオ」は、本明細書に規定されている、アルキルチ
オ基に結合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００４９】 「複素環式アルキル」は、本明細書に規定されている、アルキル基に結合した
、本明細書に規定されている、複素環基を意味する。
【００５０】 「アリール複素環」は、アリール環の2個の隣接炭素原子を介して、本明細書
に規定されている複素環に付加されている、本明細書に規定されているアリール
環を含む、二または三環式環を意味する。例示的なアリール複素環には、ジヒド
ロインドール、1,2,3,4-四ヒドロキノリン等が含まれる。
【００５１】 「アルコキシ」は、R50O-（ここで、R50は、本明細書に規定されているアルキ
ル基（好ましくは、低級アルキル基またはハロアルキル基）である）を意味する
。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチ
ルオキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【００５２】 「アリールオキシ」は、R55O-（ここで、R55は、本明細書に規定されているア
リール基である）を意味する。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ
、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が含まれる。
【００５３】 「アルキルチオ」は、、R50S-（ここで、R50は、本明細書に規定されているア
ルキル基である）を意味する。
【００５４】 「アリールアルコキシまたはアルコキシアリール」は、本明細書に規定されて
いる、アリール基が付加されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基
を意味する。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニレト
キシ、クロロフェニレトキシ等が含まれる。
【００５５】 「アルコキシアルキル」は、本明細書に規定されている、アルキル基に付加さ
れている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なアル
コキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチ
ル等が含まれる。
【００５６】 「アルコキシハロアルキル」は、本明細書に規定されている、ハロアルキル基
に付加されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示
的なアルコキシハロアルキル基には、4-メトキシ-2-クロロブチル等が含まれる
。
【００５７】 「シクロアルコキシ」は、R54O-（ここで、R54は、本明細書に規定されている
シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である）を意味する。例示的なシ
クロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシ等が含まれる。
【００５８】 「シクロアルキルチオ」は、R54S-（ここで、R54は、本明細書に規定されてい
るシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である）を意味する。例示的な
シクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロ
ヘキシルチオ等が含まれる。
【００５９】 「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の1個または複数の水素原子が、本明細
書に規定されている、ハロゲンで置換されている、本明細書に規定されている、
アルコキシ基を意味する。例示的なハロアルコキシ基には、1,1,1-トリクロロエ
トキシ、2-ブロモブトキシ等が含まれる。
【００６０】 「ヒドロキシ」は-OHを意味する。
【００６１】 「オキソ」は=Oを意味する。
【００６２】 「オキシ」は、-O-R77 +（ここで、R77は有機または無機陽イオンである）を意
味する。
【００６３】 「有機陽イオン」は、正に荷電した有機イオンを意味する。例示的な有機陽イ
オンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が含まれる。
【００６４】 「無機陽イオン」は、正に荷電した金属イオンを意味する。例示的な無機陽イ
オンには、例えば、ナトリウム、カリウム等などのI族金属陽イオンが含まれる
。
【００６５】 「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に規定されている、アルキル基に付加さ
れている、本明細書に規定されている、ヒドロキシ基を意味する。
【００６６】 「硝酸塩」は-O-NO2を意味する。
【００６７】 「亜硝酸塩」は-O-NOを意味する。
【００６８】 「チオ硝酸塩」は、-S-NO2-を意味する。
【００６９】 「チオ亜硝酸塩」および「ニトロソチオール」は-S-NOを意味する。
【００７０】 「ニトロ」は-NO2基を意味し、「ニトロソ化」は、これで置換されている化合
物を意味する。
【００７１】 「ニトロソ」は-NO基を意味し、「ニトロシル化」は、これで置換されている
化合物を意味する。
【００７２】 「ニトリル」および「シアノ」は-CNを意味する。
【００７３】 「ハロゲン」または「ハロ」は、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)および／ま
たはフッ素(F)を意味する。
【００７４】 「アミノ」は、本明細書に規定されている、-NH2、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミ
ノ基または複素環を意味する。
【００７５】 「アルキルアミノ」は、R50NH-（ここで、R50は、本明細書に規定されている
、アルキル基である）を意味する。例示的なアルキルアミノ基には、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【００７６】 「アリールアミノ」は、R55NH-（ここで、R55は、本明細書に規定されている
、アリール基である）を意味する。
【００７７】 「ジアルキルアミノ」は、R52R53N-（ここで、R52およびR53は、それぞれ独立
に、本明細書に規定されている、アルキル基である）を意味する。例示的なジア
ルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルア
ミノ等が含まれる。
【００７８】 「ジアリールアミノ」は、R55R60N-（ここで、R55およびR60は、それぞれ独立
に、本明細書に規定されている、アリール基である）を意味する。
【００７９】 「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」は、R52R55N-（こ
こで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基であり、R55は、本明細書
に規定されている、アリール基である）を意味する。
【００８０】 「アルキルアリールアルキルアミノ」は、R52R79N-（ここで、R52は、本明細
書に規定されている、アルキル基であり、R79は、本明細書に規定されている、
アリールアルキル基である）を意味する。
【００８１】 「アルキルシクロアルキルアミノ」は、R52R80N-（ここで、R52は、本明細書
に規定されている、アルキル基であり、R80は、本明細書に規定されている、シ
クロアルキル基である）を意味する。
【００８２】 「アミノアルキル」は、本明細書に規定されている、アルキル基が付加された
、本明細書に規定されている、アミノ基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基
、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複
素環を意味する。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジ
フェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が含まれる。
【００８３】 「アミノアリール」は、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリール
アルキルアミノ基が付加されたアリール基を意味する。例示的なアミノアリール
基には、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノ等が含まれる。
【００８４】 「チオ」は-S-を意味する。
【００８５】 「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
【００８６】 「メタンチアール」は-C(S)-を意味する。
【００８７】 「チアール」は=Sを意味する。
【００８８】 「スルホニル」は-S(O)2 -を意味する。
【００８９】 「スルホン酸」は、-S(O)2OR76（ここで、R76は、本明細書に規定されている
、水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである）を意味する。
【００９０】 「アルキルスルホン酸」は、本明細書に規定されている、アルキル基に付加さ
れている、本明細書に規定されている、スルホン酸基を意味する。
【００９１】 「アリールスルホン酸」は、本明細書に規定されている、アリール基に付加さ
れている、本明細書に規定されている、スルホン酸基を意味する。
【００９２】 「スルホン酸エステル」は、-S(O)2OR58（ここで、R58は、本明細書に規定さ
れている、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である）を意味する。
【００９３】 「スルホンアミド」は、-S(O)2-N(R51)(R57)（ここで、R51およびR57は、それ
ぞれ独立に本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基また
はアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に
規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である
）を意味する。
【００９４】 「アルキルスルホンアミド」は、本明細書に規定されている、アルキル基に付
加されている、本明細書に規定されている、スルホンアミド基を意味する。
【００９５】 「アリールスルホンアミド」は、本明細書に規定されている、アリール基に付
加された、本明細書に規定されている、スルホンアミド基を意味する。
【００９６】 「アルキルチオ」は、R50S-（ここで、R50は、本明細書に規定されている、ア
ルキル基（好ましくは、本明細書に規定されている、低級アルキル）である）を
意味する。
【００９７】 「アリールチオ」は、R55S-（ここで、R55は、本明細書に規定されている、ア
リール基である）を意味する。
【００９８】 「アリールアルキルチオ」は、本明細書に規定されている、アルキルチオ基に
付加されている、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【００９９】 「アルキルスルフィニル」は、R50-S(O)-(ここで、R50は、本明細書に規定さ
れている、アルキル基である）を意味する。
【０１００】 「アルキルスルホニル」は、R50-S(O)2-(ここで、R50は、本明細書に規定され
ている、アルキル基である）を意味する。
【０１０１】 「アルキルスルホニルオキシ」は、R50-S(O)2-O-(ここで、R50は、本明細書に
規定されている、アルキル基である）を意味する。
【０１０２】 「アリールスルフィニル」は、R55-S(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定さ
れている、アリール基である）を意味する。
【０１０３】 「アリールスルホニル」は、R55-S(O)2-(ここで、R55は、本明細書に規定され
ている、アリール基である）を意味する。
【０１０４】 「アリールスルホニルオキシ」は、R55-S(O)2-O-（ここで、R55は、本明細書
に規定されている、アリール基である）を意味する。
【０１０５】 「アミジル」は、R51C(O)N(R57)-（ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に
本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール
複素環である）を意味する。
【０１０６】 「エステル」は、R51C(O)O-（ここで、R51は、本明細書に規定されている、水
素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である）を意味する。
【０１０７】 「カルバモイル」は、-O-C(O)N(R51)(R57)（ここで、R51およびR57は、それぞ
れ独立に本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基または
アリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規
定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である）
を意味する。
【０１０８】 「カルボキシル」は、-C(O)OR76（ここで、R76は、本明細書に規定されている
、水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである）を意味する。
【０１０９】 「カルボニル」は-C(O)-を意味する。
【０１１０】 「アルキルカルボニル」は、R52-C(O)-（ここで、R52は、本明細書に規定され
ている、アルキル基である）を意味する。
【０１１１】 「アリールカルボニル」は、R55-C(O)-（ここで、R55は、本明細書に規定され
ている、アリール基である）を意味する。
【０１１２】 「アリールアルキルカルボニル」は、R55-R52-C(O)-（ここで、R55は、本明細
書に規定されている、アリール基であり、R52は、本明細書に規定されている、
アルキル基である）を意味する。
【０１１３】 「アルキルアリールカルボニル」は、R52-R55-C(O)-（ここで、R55は、本明細
書に規定されている、アリール基であり、R52は、本明細書に規定されている、
アルキル基である）を意味する。
【０１１４】 「複素環アルキルカルボニル」は、R78C(O)-（ここで、R78は、本明細書に規
定されている、複素環アルキル基である）を意味する。
【０１１５】 「カルボン酸エステル」は、-C(O)OR58（ここで、R58は、本明細書に規定され
ている、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である）を意味する。
【０１１６】 「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」は、本明細書に規定
されている、カルボキシル基に付加された、本明細書に規定されている、アルキ
ル基を意味する。
【０１１７】 「アルキルカルボン酸エステル」は、本明細書に規定されている、カルボン酸
エステルに付加された、本明細書に規定されている、アルキル基を意味する。
【０１１８】 「アリールカルボン酸」は、本明細書に規定されている、カルボキシル基に付
加された、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１１９】 「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」は、本明細
書に規定されている、カルボン酸エステル基に付加された、本明細書に規定され
ている、アリール基を意味する。
【０１２０】 「カルボキサミド」は、-C(O)N(R51)(R57)（ここで、R51およびR57は、それぞ
れ独立に、本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基また
はアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に
規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である
）を意味する。
【０１２１】 「アルキルカルボキサミド」は、本明細書に規定されている、カルボキサミド
に付加された、本明細書に規定されている、アルキル基を意味する。
【０１２２】 「アリールカルボキサミド」は、本明細書に規定されている、カルボキサミド
基に付加されている、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１２３】 「尿素」は、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)（ここで、R51、R57およびR59は、それ
ぞれ独立に、本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基ま
たはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書
に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基であ
る）を意味する。
【０１２４】 「ホスホリル」は、-P(R70)(R71)(R72)（ここで、R70は孤立電子対、チオール
またはオキソであり、R71およびR72は、それぞれ独立に、本明細書に規定されて
いる、共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、オキシまたはアリールである）を意味する。
【０１２５】 「シリル」は、-Si(R73)(R74)(R75)（ここで、R73、R74およびR75は、それぞ
れ独立に、本明細書に規定されている、共有結合、低級アルキル、アルコキシ、
アリールまたはアリールアルコキシである）を意味する。
【０１２６】 インビボにおいて窒素酸化物種を供与、転移または放出する化合物は、広範囲
に渡る利点および応用を有すると認識されている。本発明は、このような化合物
単独の、および1個または複数の窒素酸化物部分が直接的または間接的に結合し
た、1個または複数のCOX-2阻害剤と併用したそのような化合物の、予期されなか
った効果の発見に基づいている。炎症、疼痛および発熱の治療または予防、COX-
2阻害剤の胃腸特性の処置および／または改善、創傷治癒の促進ならびに腎毒性
およびシクロオキシゲナーゼ-2媒介性疾病の治療および／または予防は、本発明
のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤を使用することによって
、または供与、放出または転移し、および／またはインビボにおいてNOおよび／
またはEDRFの内因性の産生を刺激し、および／または窒素酸化物シンターゼの基
質である1個または複数の化合物、ならびに選択的に1個または複数の治療薬と共
に、ニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤を窒素酸化物を使用す
ることによって、得ることができる。
【０１２７】 一態様において、本発明は、下記式(I)の、ニトロソ化および／またはニトロ
シル化COX-2阻害剤を記載する：
【化３５】 式中、b側が二重結合であり、a側およびc側が一重結合である場合には、-X1-Y1-
Z1-は、 であり、 a側およびc側が二重結合であり、b側が一重結合である場合には、-X1-Y1-Z1-は
、 であり、 R1は、 であり、 R1'は、 (a)水素、 (b)ハロゲン、 (c)メチルまたは (d)CH2OHであり、 R2は、 (a)低級アルキル、 (b)シクロアルキル、 (c)一、二または三置換フェニルまたはナフチルであり、置換基は、それぞれ独
立に、 (1)水素 (2)ハロ、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (7)低級アルキル、 (8)N3、 (9)-CO2D1-、 (10)-CO2-低級アルキル、 (11)-(C(R5)(R6))2-OD1、 (12)-(C(R5)(R6))2-O-低級アルキル、 (13)低級アルキル-CO2-R5、 (14)-OD1、 (15)ハロアルコキシ、 (16)アミノ、 (17)ニトロ、 (18)アルキルスルフィニル、または (19)ヘテロアリールであり、 (d)ヘテロアリールが、S、OまたはNである1個のヘテロ原子、および選択的に1個
、2個または3個の追加のN原子を有する原子数5の単環式芳香環であるか、または
Nである1個のヘテロ原子、およびと選択的に1個、2個、3個または4個の追加のN
原子を有する原子数6の単環である、一、二または三置換ヘテロアリールであり
、置換基はそれぞれ独立に、、 (1)水素、 (2)ハロ、 (3)低級アルキル、 (4)アルコキシ、 (5)アルキルチオ、 (6)CN、 (7)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (8)N3、 (9)-C(R5)(R6)-OD1、 (10)-C(R5)(R6)-O-低級アルキル、または (11)アルキルスルフィニルであり、 (e)(d)のベンゾ融合類似体を含むベンゾヘテロアリール、 (f)-NR10R11、 (g)-SR11、 (h)-OR11、 (i)-R11、 (j)アルケニル、 (k)アルキニル、 (l)未置換、一、二、三または四置換シクロアルケニルであり、置換基は、それ
ぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)アルコキシ、 (3)アルキルチオ、 (4)CN、 (5)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (6)低級アルキル、 (7)N3、 (8)-CO2D1-、 (9)-CO2-低級アルキル、 (10)-C(R12)(R13)-OD1、 (11)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル、 (12)低級アルキル-CO2-R12、 (13)ベンジルオキシ、 (14)-O-(低級アルキル)-CO2R12、 (15)-O-(低級アルキル)-NR12R13または (16)アルキルスルフィニルであり、 (m)ヘテロシクロアリールまたはベンゾヘテロサイクル（benzoheterocycle）が
、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、かつ選択的に
カルボニル基またはスルフィニル基を含む、5、6または7員環の一、二、三また
は四置換ヘテロシクロアルキル基、またはベンゾヘテロサイクルであり、置換基
はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN (6)ハロアルキル、好ましくはCF3、、 (7)N3、 (8)-C(R12)(R13)-OD1、 (9)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル、または (10)アルキルスルフィニルであり、 (n）スチリル、一または二置換スチリルであり、置換基はそれぞれ独立に (1)ハロ、 (2)アルコキシ、 (3)アルキルチオ、 (4)CN、 (5)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (6)低級アルキル、 (7)N3、 (8)-CO2D1-、 (9)-CO2-低級アルキル、 (10)-C(R12)(R13)-OD1、 (11)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル、 (12)低級アルキル-CO2-R12、 (13)ベンジルオキシ、 (14)-O-(低級アルキル)-CO2R12、または (15)-O-(低級アルキル)-NR12R13であり、 (o)フェニルアセチレン、一または二置換フェニルアセチレンであり、置換基は
それぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)アルコキシ、 (3)アルキルチオ、 (4)CN、 (5)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (6)低級アルキル、 (7)N3、 (8)-CO2D1-、 (9)-CO2-低級アルキル、 (10)-C(R12)(R13)-OD1、 (11)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル、 (12)低級アルキル-CO2-R12、 (13)ベンジルオキシ、 (14)-O-(低級アルキル)-CO2R12、または (15)-O-(低級アルキル)-NR12R13であり、 (p)フルオロアルケニル、 (q)2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含有する8、9または10員環の一また
は二置換二環式ヘテロアリールであり、該二環式ヘテロアリールの各環の少なく
とも1個のヘテロ原子残基において、該ヘテロ原子がそれぞれ独立にO、SおよびN
であり、かつ該置換基がそれぞれ独立に、 (1)水素、 (2)ハロ、 (3)低級アルキル、 (4)アルコキシ、 (5)アルキルチオ、 (6)CN、 (7)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (8)N3、 (9)-C(R5)(R6)-OD1、または (10)-C(R5)(R6)-O-低級アルキルであり、 (r)K、 (s)アリール、 (t)アリールアルキル、 (u)シクロアルキルアルキル、 (v)-C(O)R11、 (u)水素、 (v)アリールアルケニル、 (w)アリールアルコキシ、 (x)アルコキシ、 (y)アリールオキシ、 (z)シクロアルコキシ、 (aa)アリールチオ、 (bb)アルキルチオ、 (cc)アリールアルキルチオ、または (dd)シクロアルキルチオであり、 R3は、 (a)水素、 (b)ハロアルキル、好ましくは、CF3、 (c)CN、 (d)低級アルキル、 (e)-(C(Re)(Rf))p-U-V、 (f)K、 (g)未置換または置換： (1)低級アルキル-Q、 (2)低級アルキル-O-低級アルキル-Q、 (3)低級アルキル-S-低級アルキル-Q、 (4)低級アルキル-O-Q、 (5)低級アルキル-S-Q、 (6)低級アルキル-O-V、 (7)低級アルキル-S-V、 (8)低級アルキル-O-K、または (9)低級アルキル-S-Kであり、 ここで置換基は以下の低級アルキル基に属し： (h)Q、 (i)アルキルカルボニル、 (j)アリールカルボニル、 (k)アルキルアリールカルボニル、 (l)アリールアルキルカルボニル、 (m)カルボン酸エステル、 (n)カルボキサミド、 (o)シクロアルキル、 (p)一、二または三置換フェニルまたはナフチル、ここで置換基はそれぞれ独立
に、 (1)水素 (2)ハロ、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (7)低級アルキル、 (8)N3、 (9)-CO2D1-、 (10)-CO2-低級アルキル、 (11)-(C(R5)(R6))2-OD1、 (12)-(C(R5)(R6))2-O-低級アルキル、 (13)低級アルキル-CO2-R5、 (14)-OD1、 (15)ハロアルコキシ、 (16)アミノ、 (17)ニトロ、または (18)アルキルスルフィニルであり、 (q)アルケニル、 (r)アルキニル、 (s)アリールアルキル、 (t)低級アルキル-OD1、 (u)アルコキシアルキル、 (v)アミノアルキル、 (w)低級アルキル-CO2R10、 (x)低級アルキル-C(O)NR10(R10)、 (y)複素環アルキル、または (z)複素環-C(O)-であり、 R4、R4'、R5およびR5'はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)アミノ、 (c)CN、 (d)低級アルキル、 (e)ハロアルキル、 (f)アルコキシ、 (g)アルキルチオ、 (h)Q、 (i)-O-Q、 (j)-S-Q、 (k)K、 (l)シクロアルコキシ、 (m)シクロアルキルチオ、 (n)未置換、一または二置換フェニルまたは未置換、一または二置換ベンジルで
あり、置換基はそれぞれ独立に (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (7)N3、 (8)Q、 (9)ニトロ、または (10)アミノであり、 (o)ヘテロアリールが、S、OまたはNである1個のヘテロ原子、および選択的に1個
、2個または3個の追加のN原子を有する原子数5の単環式芳香環であるか、または
Nである1個のヘテロ原子、および選択的に1個、2個、3個または4個の追加のN原
子を有する原子数6の単環である、未置換、一もしくは二置換ヘテロアリール、
または未置換、一もしくは二置換ヘテロアリールメチルであり、置換基はそれぞ
れ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (7)N3、 (8)-C(R6)(R7)-OD1、 (9)-C(R6)(R7)-O-低級アルキル、または (10)アルキルスルフィニルであり、 (p)-CON(R8)(R9)、 (q)-CH2R8、 (r)-CH2CN、 (s)未置換または置換： (1)低級アルキル-Q、 (2)-O-低級アルキル-Q、 (3)-S-低級アルキル-Q、 (4)低級アルキル-O-低級アルキル-Q、 (5)低級アルキル-S-低級アルキル-Q、 (6)低級アルキル-O-Q、 (7)低級アルキル-S-Q、 (8)低級アルキル-O-K、 (9)低級アルキル-S-K、 (10)低級アルキル-O-V、または (11)低級アルキル-S-Vであり、 ここで置換基は以下の低級アルキルに属し： (t)シクロアルキル、 (u)アリール、 (v)アリールアルキル、 (w)シクロアルキルアルキル、 (x)アリールオキシ、 (y)アリールアルコキシ、 (z)アリールアルキルチオ、 (aa)シクロアルキルアルコキシ、 (bb)ヘテロシクロアルキル、 (cc)アルキルスルホニルオキシ、 (dd)アルキルスルホニル、 (ee)アリールスルホニル、 (ff)アリールスルホニルオキシ、 (gg)-C(O)R10、 (hh)ニトロ、 (ii)アミノ、 (jj)アミノアルキル、 (kk)-C(O)-アルキル-複素環、 (ll)ハロ、 (mm)複素環、 (nn)-CO2D1、 (oo)カルボキシル、 (pp)アミジル、または (qq)アルコキシアルキルであるか、 または、R4とR5は、それらが結合している炭素と一体として、 (a)シクロアルキル、 (b)アリール、または (c)複素環であるか、 または、R4とR4'またはR5とR5'は、それらが結合している炭素と一体として、 (a)シクロアルキル、または (b)複素環であるか、 または、R4とR5、R4'とR5'、R4とR5'またはR4'とR5は、隣接炭素原子の置換基を
、それらが結合している炭素と一体として考慮する場合、 (a)シクロアルキル、 (b)複素環、または (c)アリールであり、 R6およびR7はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)未置換、一または二置換フェニル、；未置換、一または二置換ベンジル；未
置換、一または二置換ヘテロアリール；一または二置換ヘテロアリールメチルで
あり、ここで置換基はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ, (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、好ましくは、CF3、 (7)N3、 (8)-C(R14)(R15)-OD1、または (9)-C(R14)(R15)-O-低級アルキルであり、 (c)低級アルキル、 (d)-CH2OR8、 (e)CN、 (f)-CH2CN、 (g)ハロアルキル、好ましくは、フルオロアルキル、 (h)-CON(R8)(R8)、 (i)ハロ、または (j)-OR8であり、 R8は、 (a)水素、 (b)K、もしくは (c)R9であるか、、 または、R5とR5、R6とR7もしくはR7とR8は、それらが結合する炭素と共に一体と
して、原子数3、4、5、6もしくは7の飽和単環を形成し、選択的に、酸素、S(O)o もしくはNRiから選択されるヘテロ原子を2個まで含み、 R9は、 (a)低級アルキル、 (b)低級アルキル-CO2D1、 (c)低級アルキル-NHD1、 (d)フェニルまたは一、二もしくは三置換フェニルであり、置換基はそれぞれ独
立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)低級アルキル-CO2D1、 (6)低級アルキル-NHD1、 (7)CN、 (8)CO2D1、または (9)ハロアルキル、好ましくはフルオロアルキルであり、 (e)ベンジル、一、二または三置換ベンジルであり、置換基はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)低級アルキル-CO2D1、 (6)低級アルキル-NHD1、 (7)CN、 (8)CO2D1、または (9)ハロアルキル、好ましくはCF3であり、 (f)シクロアルキル、 (g)K、または (h)ベンゾイル、一、二または三置換ベンソイルであり、置換基はそれぞれ独立
に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)低級アルキル-CO2D1、 (6)低級アルキル-NHD1、 (7)CN、 (8)CO2D1、または (9)ハロアルキル、好ましくはCF3であり、 R10およびR10'は、それぞれ独立に、 (a)水素、または (b)R11であり、 R11は、 (a)低級アルキル、 (b)シクロアルキル、 (c)未置換、一、二もしくは三置換フェニルまたはナフチルであり、置換基はそ
れぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)アルコキシ、 (3)アルキルチオ、 (4)CN、 (5)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (6)低級アルキル、 (7)N3、 (8)-CO2D1、 (9)-CO2-低級アルキル、 (10)-C(R12)(R13)-OD1、 (11)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル、 (12)低級アルキル-CO2D1、 (13)低級アルキル-CO2-R12、 (14)ベンジルオキシ、 (15)-O-(低級アルキル)-CO2D1、 (16)-O-(低級アルキル)-CO2R12、または (17)-O-(低級アルキル)-NR12R13であり、 (d)ヘテロアリールが、S、OまたはNである1個のヘテロ原子、および選択的に1個
、2個もしくは3個の追加のN原子を有する原子数5の単環式芳香環であるか、また
はNである1個のヘテロ原子、および選択的に1個、2個もしくは3個の追加のN原子
を有する原子数6の単環である、未置換、一、二または三置換ヘテロアリールで
あり、置換基はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (7)N3、 (8)-C(R12)(R13)-OD1、または (9)-C(R12)(R13)-O-低級アルキルであり、 (e)O、SまたはNから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子、および選択的
にカルボニル基またはスルフィニル基を含有する5、6または7員環である、未置
換、一または二置換ベンゾヘテロサイクルであり、該置換基はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (7)N3、 (8)-C(R12)(R13)-OD1、または (9)-C(R12)(R13)-O-低級アルキルであり、 (f)カルボサイクルが、選択的にカルボニル基を含有する5、6または7員環である
、未置換、一または二置換べンゾカルボサイクルであり、該置換基はそれぞれ独
立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (7)N3、 (8)-C(R12)(R13)-OD1、または (9)-C(R12)(R13)-O-低級アルキルであり、 (g)水素、または (h)Kであり、 R12およびR13はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)低級アルキル、または (c)アリール、または、 R12およびR13は、それらが結合している原子と共に一体として、原子数3、4、5
、6または7の飽和単環を形成し、 R14およびR15はそれぞれ独立に、 (a)水素、または (b)低級アルキルであるか、または R14およびR15は、それらが結合している原子と共に一体として、カルボニル、チ
アールもしくは原子数3、4、5、6または7の飽和単環を形成し、 D1は、 (a)水素、または (b)Dであり、 Dは、 (a)V、または (b)Kであり、 Uは、 (a)酸素、 (b)硫黄、または (c)-N(Ra)(Rl)-であり、 Vは、 (a)-NO、 (b)-NO2、または (c)水素であり、 Kは、-Waa-Eb(C(Re)(Rf))p-Ec(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(
Rf))z-U-Vであり、 ここで、aa、b、c、d、g、iおよびjはそれぞれ独立に0〜3の整数であり、 p、x、yおよびzはそれぞれ独立に0〜10の整数であり、 各場合においてWは独立に、 (a)-C(O)-、 (b)-C(S)-、 (c)-T-、 (d)-(C(Re)(Rf))h-、 (e)アルキル、 (f)アリール、 (g)複素環、 (h)アリール複素環、または (i)-(CH2CH2O)q-であり、 各場合においてEは独立に (a)-T-、 (b)アルキル、 (c)アリール、 (d)-(C(Re)(Rf))h-、 (e)複素環、 (f)アリール複素環、または (g)-(CH2CH2O)q-であり、 hは1〜10の整数であり、 qは1〜5の整数であり、 ReおよびRfはそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)アルキル、 (c)シクロアルキル、 (d)ハロゲン、 (e)ヒドロキシ、 (f)ヒドロキシアルキル、 (g)アルコキシアルキル、 (h)アリール複素環、 (i)シクロアルキルアルキル、 (j)複素環アルキル、 (k)アルコキシ、 (l)ハロアルコキシ, (m)アミノ、 (n)アルキルアミノ、 (o)ジアルキルアミノ、 (p)アリールアミノ、 (q)ジアリールアミノ、 (r)アルキルアリールアミノ、 (s)アルコキシハロアルキル、 (t)ハロアルコキシ、 (u)スルホン酸、 (v)アルキルスルホン酸、 (w)アリールスルホン酸、 (x)アリールアルコキシ、 (y)アルキルチオ、 (z)アリールチオ、 (aa)シアノ、 (bb)アミノアルキル、 (cc)アミノアリール、 (dd)アルコキシ、 (ee)アリール、 (ff)アリールアルキル、 (gg)カルボキサミド、 (hh)アルキルカルボキサミド、 (ii)アリールカルボキサミド、 (jj)アミジル、 (kk)カルボキシル、 (ll)カルバモイル、 (mm)アルキルカルボン酸、 (nn)アリールカルボン酸、 (oo)アルキルカルボニル、 (pp)アリールカルボニル、 (qq)エステル、 (rr)カルボン酸エステル、 (ss)アルキルカルボン酸エステル、 (tt)アリールカルボン酸エステル、 (uu)ハロアルキル、 (vv)スルホンアミド、 (ww)アルキルスルホンアミド、 (xx)アリールスルホンアミド、 (yy)アルキルスルホニル、 (zz)アルキルスルホニルオキシ、 (aaa)アリールスルホニル、 (bbb)アリールスルホニルオキシ、 (ccc)スルホン酸エステル、 (ddd)カルバモイル、 (eee)尿素、 (fff)ニトロ、もしくは (ggg)-U-Vであるか、または ReおよびRfは一体として、 (a)オキソ、 (b)チアールであるか、または ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一体として、 (a)複素環、 (b)シクロアルキル基、または (c)架橋シクロアルキル基であり、 Kは、1〜2の整数であり、 Tは各場合において独立に、 (a)共有結合、 (b)カルボニル、 (c)酸素、 (d)-S(O)o-、または (e)-N(Ra)(Rl)-であり、 oは、0〜2の整数であり、 Qは、 (a)-C(O)-U-D1、 (b)-CO2-低級アルキル、 (c)テトラゾリル-5-イル、 (d)-C(R7)(R8)(S-D1)、 (e)-C(R7)(R8)(O-D1)、または (f)-C(R7)(R8)(O-低級アルキル)であり、 Raは、 (a)孤立電子対、 (b)水素、または (c)低級アルキルであり、 Riは、 (a)水素、 (b)アルキル、 (c)アリール、 (d)アルキルカルボン酸、 (e)アリールカルボン酸、 (f)アルキルカルボン酸エステル、 (g)アリールカルボン酸エステル、 (h)アルキルカルボキサミド、 (i)アリールカルボキサミド、 (j)アルキルスルフィニル、 (k)アルキルスルホニル、 (l)アルキルスルホニルオキシ、 (m)アリールスルフィニル、 (n)アリールスルホニル、 (o)アリールスルホニルオキシ、 (p)スルホンアミド、 (q)カルボキサミド、 (r)カルボン酸エステル、 (s)アミノアルキル、 (t)アミノアリール、 (u)-CH2-C(U-V)(Re)(Rf)、 (v)その原子に二重結合を形成する隣接原子との結合、または (w)-(N2O2-)-・M+、ここで、M+は有機または無機陽イオンであり、ただし式Iの
化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少なくとも1個
含有しなければならないことを条件とする。
【０１２８】 ReおよびRfが複素環であるか、またはそれらが結合している炭素原子と共に一
体としてReおよびRfが複素環である場合には、Riは、ラジカル内に含有される任
意の二置換窒素上にある置換基であってもよく、ここでRiは本明細書に規定され
ているとおりである。
【０１２９】 配列中に存在する多数の変数の名称が「共有結合」として選択される、または
選択される整数が0である場合には、1個のラジカルを別のラジカルに接続する単
一の共有結合を示すことを意図する。例えば、E0は共有結合を示すが、E2は(E-E
)を示し、(C(Re)(Rf))2は-C(Re)(Rf)-C(Re)(Rf)-を示す。
【０１３０】 本発明の別の態様は、以下の式(II)の化合物を提供する：
【化３６】 式中、A-Bは、 (a）N-C、 (b)C-N、または (c)N-Nであり、 d側およびf側が二重結合であり、e側およびg側が一重結合である場合には、 -X2-Y2-Z2-は、 であり、 R2およびR2'は一体として、（a）
【化３７】 または（b）
【化３８】 であるか、または R2およびR5はそれらが結合している炭素原子と共に一体として、 (a)シクロアルキル、または (b)複素環であり、 R97は、 (a)水素、 (b)アルキルチオ、 (c)アルキルスルフィニル、 (d)アルキルスルホニル、 (e)シアノ、 (f)カルボキシル、 (g)アミノ、 (h)低級アルキル、 (i)ハロアルキル、 (j)ヒドロキシ、 (k)アルコキシ、 (l)ハロアルコキシ、 (m)アルキルアリールアルキルアミノ、 (n)アミノアルキル、 (o)アミノアリール、 (p)スルホンアミド、 (q)アルキルスルホンアミド、 (r)アリールスルホンアミド、 (s)複素環、 (t)ヒドロキシアルキル、または (u)ニトロであり、 aは1〜3の整数であり、 e側およびg側が二重結合で、d側およびf側が一重結合である場合には、 -X2-Y2-Z2-は、 であり、 g側が二重結合で、d側、e側およびf側が一重結合である場合には、 -X2-Y2-Z2-は、 であり、 d側が二重結合で、e側、f側およびg側が一重結合である場合には、 -X2-Y2-Z2-は、 であり、 f側が二重結合で、d側、e側およびg側が一重結合である場合には、 -X2-Y2-Z2-は、 であり、 e側が二重結合で、d側、f側およびg側が一重結合である場合には、 -X2-Y2-Z2-は、 であり、 d側、e側、f側およびg側が一重結合である場合には、 -X2-Y2-Z2-は、 (a)-C(O)-CR4(R4')-C(O)-であり、 R1、R1'、R2、R3、R4、R4'、R5およびR5'は本明細書に規定されているとおりで
あり、ただし、式IIの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸
塩基を少なくとも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１３１】 本発明の別の態様は、以下の式(III)の化合物を提供する：
【化３９】 式中、X3は、 であり、 Y3は、 であるか、 または、X3およびY3は一体として-CR82(R83)-CR82'(R83')-であり、 R82、R82'、R83およびR83'はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)ヒドロキシ、 (c)アルキル、 (d)アルコキシ、 (e)低級アルキル-OD1、 (f)アルキルチオ、 (g)CN、 (f)-C(O)R84、または (g)-OC(O)R85であり、 R84は、 (a)水素、 (b)低級アルキル、または (c)アルコキシであり、 R85は、 (a)低級アルキル、 (b)アルコキシ、 (c)未置換、一、二もしくは三置換フェニルまたはピリジルであり、置換基はそ
れぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)アルコキシ、 (3)ハロアルコキシ、 (4)CN、 (5)-C(O)R84、 (6)低級アルキル、 (7)-S(O)0-低級アルキル、または (8)-OD1であるか、 または、R82およびR83もしくはR82'およびR83'は一体として、 (a)オキソ、 (b)チアール、 (c)=CR86R87、または (d)=NR88であり、 R86およびR87はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)低級アルキル-OD1、 (d)CN、または (e)-C(O)R84であり、 R88は、 (a)OD1、 (b)アルコキシ、 (c)低級アルキル、または (d)未置換、一、二もしくは三置換フェニルまたはピリジルであり、置換基はそ
れぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)アルコキシ、 (3)ハロアルキル、 (4)CN、 (5)-C(O)R84、 (6)低級アルキル、 (7)-S(O)o-低級アルキル、 (8)OD1であり、 R1、R2、R5、R5'、R6、U、D1、oおよびkは本明細書に規定されているとおりであ
り、ただし、式IIIの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸
塩基を少なくとも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１３２】 本発明の別の態様は、以下の式(IV)の化合物を提供する：
【化４０】 式中、X4およびZ4はそれぞれ独立に、 (a)N、または (b)CR21であり、 R20は、 (a)-S(O)2-CH3、 (b)-S(O)2-NR8(D1)、または (c)-S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3、 R21およびR21'はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)アルコキシ、 (d)アルキルチオ、 (e)ハロアルキル、好ましくはフルオロアルキル、 (f)ハロアルコキシ、好ましくは、フルオロアルコキシ、 (g)CN、 (h)-CO2D1、 (i)-CO2R14、 (j)低級アルキル-O-D1、 (k)低級アルキル-CO2D1、 (l)低級アルキル-CO2R14、 (m)ハロ、 (n)-O-D1、 (o)-N3、 (p)-NO2、 (q)-NR14D1、 (r)-N(D1)C(O)R14、 (s)-NHK、 (t)アリール、 (u)アリールアルキルチオ、 (v)アリールアルコキシ、 (w)アルキルアミノ、 (x)アリールオキシ、 (y)アルキルアリールアルキルアミノ、 (z)シクロアルキルアルキルアミノ、または (aa)シクロアルキルアルコキシであり、 R22は、 (a)一、二もしくは三置換フェニルまたはピリジル（または、そのN-オキシド）
であり、置換基はそれぞれ独立に、 (1)水素 (2)ハロ、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)低級アルキル、 (7)ハロアルキル、好ましくはフルオロアルキル、 (8)N3、 (9)-CO2D1-、 (10)-CO2-低級アルキル、 (11)-C(R14)(R15)-OD1、 (12)-OD1、 (13)低級アルキル-CO2-R14、または (14)低級アルキル-CO2-D1であり、 (b)-T-C(R23)(R24)-(C(R25)(R26))o-C(R27)(R28)-U-D1、 (c)
【化４１】 (d)アリールアルキル、または (e)シクロアルキルアルキルであり、 ここで、 R14およびR15はそれぞれ独立に、 (a)水素、または (b)低級アルキルであり、 R23、R24、R25、R26、R27、R28はそれぞれ独立に、 (a)水素、または (b)低級アルキルであるか、または R23およびR27またはR27およびR28は、それらが結合している原子と共に一体とし
て、原子数3、4、5、6または7の炭素環を形成するか、またはR23およびR25が接
合して、共有結合を形成し、 Y5は、 (a)CR29R30、 (b)酸素、または (c)硫黄であり、 R29およびR30はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)(CH2)o-OD1、 (d)ハロであるか、または、 R29およびR30は一体としてオキソ基であり、 sは2〜4の整数であり、 R8、D1、T、U、Kおよびoは本明細書に規定されているとおりであり、ただし、式
IVの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少なくとも
1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１３３】 本発明の別の態様は、以下の式(V)の化合物を提供する：
【化４２】 式中、X5は、 (a)酸素、または (b)硫黄であり、 R31は、 (a)アルコキシ、 (b)ハロアルコキシ、好ましくは-CH2F、-OCHF2または-OCHF2、 (c)アルキルチオ、 (d)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (e)ハロ、または (f)低級アルキルであり、 R32、R33、R34、R35、R36およびR37はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)ハロ、好ましくはFまたはCl、 (c)低級アルキル、 (d)シクロアルキル、 (e)ハロアルキル、好ましくはCF3、CF2HまたはCFH2、 (f)-OD1、 (g)-OR43、 (h)-SD1、 (i)-SR43、 (j)-S(O)R43、 (k)-S(O)2R43、 (l)未置換、一または二置換ベンジルであり、置換基はそれぞれ独立に、 (1)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (2)CN、 (3)ハロ、 (4)低級アルキル、 (5)-OR43、 (6)-SR43、 (7)-S(O)R43、または (8)-S(O)2R43であり、 (m)フェニルまたは一または二置換フェニルであり、置換基はそれぞれ独立に、 (1)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (2)CN、 (3)ハロ、 (4)低級アルキル、 (5)-OR43、 (6)-SR43、 (7)-S(O)R43、または (8)-S(O)2R43であるか、または R32はR33と共にオキソ基を形成するか、または、 R34はR35と共にオキソ基を形成するか、または R36はR37と共にオキソ基を形成するか、または R32とR33が接合して、それらが結合している炭素原子と共に一体として、3、4、
5、6または7員環の飽和単環を形成し、かつ選択的に、好ましくは酸素である1個
のヘテロ原子を含有するか、または R33とR34が接合して、それらが結合している炭素原子と共に一体として、3、4、
5、6または7員環の飽和または芳香族単環を形成するか、または R33とR36が接合して、それらが結合している炭素原子と共に一体として、3、4、
5、6または7員環の飽和または芳香族単環を形成するか、または R34とR35が接合して、それらが結合している炭素原子と共に一体として、3、4、
5、6または7員環の飽和単環を形成し、選択的に、好ましくは酸素である1個のヘ
テロ原子を含有するか、または R34とR36が接合して、それらが結合している炭素原子と共に一体として、3、4、
5、6または7員環の飽和または芳香族単環を形成するか、または R36とR37が接合して、それらが結合している炭素原子と共に一体として、3、4、
5、6または7員環の飽和単環を形成し、選択的に、好ましくは酸素である1個のヘ
テロ原子を含有し、 R38およびR39は水素であるか、またはR38およびR39は一体としてオキソであり、 R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)ハロ、 (c)低級アルキル、 (d)アルコキシ、 (e)アルキルチオ、 (f)-S(O)-低級アルキル、 (g)ハロアルキル、好ましくは、CF3、 (h)CN、 (i)-N3、 (j)-NO2、 (k)-SCF3、または (l)-OCF3であり、 R43は、 (a)低級アルキル、または (b)選択的に、一または二置換であるベンジルであり、置換基はそれぞれ独立に
、 (1)ハロアルキル、好ましくは、CF3、 (2)CN、 (3)ハロ、または、 (4)低級アルキルであるか、 または、X5およびUは、それらが結合している炭素原子と共に一体として、5、6
、または7員環の複素環を形成し、 nは各場合において、0〜1の整数であり、 D1、UおよびKは本明細書に規定されているとおりであり、ただし、式Vの化合物
は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少なくとも1個含有し
なければならないことを条件とする。
【０１３４】 本発明の別の態様は、式(VI)の化合物を提供する：
【化４３】 式中、X6は、 (a)酸素、 (b)硫黄、 (c)CH2、 (d)-S(O)o-、 (e)-NH、または (f)-C(O)であり、 Z6は、 (a)K、 (b)-C(O)CH3、または (c)水素、 R45は、 (a)低級アルキル、または (b)一、二、三、四またはパー-置換低級アルキルであり、置換基はハロであり、
好ましくは、フルオロであり、 R46は、 (a)O、SまたはN原子を1個および選択的に1個、2個または3個の追加のN原子を含
有する原子数5の一または二置換芳香環であり、置換基はそれぞれ独立に、 (1)水素、 (2)低級アルキル、 (3)ハロ、 (4)-O-低級アルキル、 (5)-S-低級アルキル、 (6)ハロアルキル、好ましくは、CF3、 (7)-COCH3、または (8)-S(O)2-低級アルキルであり、 (b)0個、1個、2個、3個または4個の窒素原子を含有する原子数6の一または二置
換芳香族環であり、それぞれ独立に、 (1)水素、 (2)低級アルキル、 (3)ハロ、 (4)-O-低級アルキル、 (5)-S-低級アルキル、 (4)-O-ハロアルキル、 (5)-S-ハロアルキル、 (6)ハロアルキル、好ましくは、CF3、 (7)-CN、 (8)-N3、 (9)-COCH3、 (10)-S(O)2-低級アルキル、 (11)アルケニル、または (12)アルキニルであり、 (c)シクロアルキルアルキル、 (d)未置換、一、二、三または四置換フェニルまたはナフチルであり、置換基は
それぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)CN、 (3)ハロアルキル、好ましくは、CF3、 (4)-N3、 (5)ビニル、 (6)アセチレニル、 (7)低級アルキル、 (8)アルコキシ、 (9)ハロアルコキシ、 (10)アルキルチオ、または (11)ハロアルキルチオであり、 (e)未置換、一、二、三またはテトラ置換ベンゾヘテロアリールであり、置換基
はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)CN、または (3)ハロアルキル、好ましくは、CF3であり、 (f)置換低級アルキル、 (g)置換アルケニル、 (h)シクロアルキル、または (i)低級アルキル-O-低級アルキルであり、 R47は、 (a)-C(O)-低級アルキル、 (b)-CN、 (c)-CO2D1、 (d)-CO2-低級アルキルエステル、 (e)-C(O)-NHD1、 (f)-S(O)-低級アルキル、 (g)-S(O)2-低級アルキル、 (h)-NO2、 (i)ハロアルキル、好ましくはCF3、 (j)ハロ、 (k)K、 (l)-S(O)oNR10R11、または (m)-S(O)oNR12R13であり、 R48は、 (a)水素、または (b)低級アルキルであるか、または R47およびR48は、それらが結合している原子と共に一体として、選択的に-S(O)2 -基を含有する5、6または7員環の、未置換、一、二または三置換飽和または不飽
和環を形成し、置換基はそれぞれ独立に、 (a)オキソ、 (b)低級アルキル、 (c)CD1または、 (d)=N-CD1であり、 R10、R11、R12、R13、K、D1およびoは本明細書に規定されているとおりであり、
ただし式VIの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少
なくとも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１３５】 本発明の別の態様は、以下の式(VII)の化合物を提供する：、
【化４４】 式中、X7は、 (a)酸素、 (b)硫黄、 (c)-NR51、 (d)-N-O-R52または (e)-N-NR52R53であり、 Y7は、 (a)水素、 (b)ハロ、 (c)低級アルキル、 (d)アルケニル、または (e)アルキニルであり、 Z7は、 (a)-C(O)-、 (b)酸素、 (c)-S(O)o- (d)-NR93-、または (e)共有結合であり、 R49は、 (a)R3、または (b)R4であり、 R50およびR50'はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)ハロ、 (c)低級アルキル、 (d)アリール、 (e)アリールアルキル、 (f)シクロアルキル、 (g)シクロアルキルアルキル、 (h)-OD1、 (i)低級アルキル-OD1、 (j)カルボキサミド、 (k)アミジル、または (l)Kであり、 R51は、 (a)低級アルキル、 (b)アルケニル、 (c)シクロアルキル、 (d)シクロアルキルアルキル、 (e)アリール、 (f)アリールアルキル、 (g)複素環、または (h)低級アルキル-複素環であり、 R52およびR53はそれぞれ独立に、 (a)低級アルキル、 (b)シクロアルキル、 (c)シクロアルキルアルキル、 (d)アリール、 (e)アリールアルキル、 (f)複素環、または (g)複素環アルキルであり、 R93は、 (a)水素、または (b)低級アルキルであり、 R1、R3、R4、K、D1およびoは本明細書に規定されているとおりであり、ただし、
式VIIの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少なく
とも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１３６】 本発明の別の態様は、以下の式(VIII)の化合物を提供する：
【化４５】 式中、X8は、 (a)酸素、 (b)硫黄、 (c)NR、または (d)-CR58R59であり、 A1、A2、A3およびA4はそれぞれ独立に炭素または窒素であるが、ただし、A1、A2 、A3およびA4の少なくとも2個は炭素原子であり、 R54は、 (a)ハロアルキルアルキル、好ましくはフルオロアルキルアルキル、 (b)ハロ、 (c)アルキルチオ、 (d)アルコキシ、 (e)-NO2、 (f)CN、 (g)低級アルキル-CN、 (h)複素環、 (i)低級アルキル、 (j)アリールアルキル、 (k)シクロアルキル、または (l)フェニルまたは一もしくは二置換フェニルであり、置換基はそれぞれ独立に
、 (1)アルキルチオ、 (2)ニトロ、または (3)アルキルスルホニルであり、 R55は、 (a)-CO2D1、 (b)-C(O)-N(R8)(R8)、 (c)-CO2-低級アルキル、 (d)-C(O)-N(D1)-S(O)2-(C(Re)(Rf))p-U-V、または (e)-CO2-低級アルキル-U-Vであり、 R56は、 (a)水素、 (b)フェニル、 (c)チエニル、 (d)アルキニル、 (e)アルケニル、または (f)アルキルであり、 Rgは、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)アリールアルキル、 (d)アルコキシ、 (e)アリールオキシ、 (f)アリールアルコキシ、 (g)ハロアルキル、 (h)ハロアルコキシ、 (i)アルキルアミノ、 (j)アリールアミノ、 (k)アリールアルキルアミノ、 (l)ニトロ、 (m)スルホンアミド、 (n)カルボキサミド、 (o)アリール、 (p)-C(O)-アリール、または (q)-C(O)-アルキルであるか、 または、RgおよびA1、A2、A3およびA4が6個の原子のうち4個を含有する単環ラジ
カルは、 (a)ナフチル、 (b)キノリル、 (c)イソキノリル、 (d)キノリジニル、 (e)キノキサリニル、または (f)ジベンゾフリルであり、 R58およびR59はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)低級アルキル-フェニル、 (d)ハロアルキル、好ましくは、フルオロアルキル、 (e)ハロ、 (f)-NO2、 (g)CN、 (h)低級アルキル-CN、 (i)アルコキシ、 (j)アルキルチオ、または (k)アルケニルであるか、 または、R58およびR59は、それらが結合している原子と一体として、シクロアル
キルであり、 R8、Ri、Re、Rf、D1、U、V、aおよびpは本明細書に規定されているとおりであり
、ただし、式VIIIの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩
基を少なくとも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１３７】 本発明の別の態様は、以下の式(IX)の化合物を提供する：
【化４６】 式中、X9は、-C(O)-U-D1-であり、かつY9は-CH2-CR5(R5')-U-D1であるか、また
は X9は、-CH2-CR5(R5')-U-D1であり、かつY9は-C(O)-U-D1-であるか、または X9およびY9は一体として、 であり、 X9は、a、b、c、dおよびeの一級炭素原子であり、 R1、R2、R4、R5、R5'、U、D1およびkは本明細書に規定されているとおりであり
、ただし、式IXの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基
を少なくとも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１３８】 本発明の別の態様は、以下の式(X)の化合物を提供する：
【化４７】 式中、h側、k側およびj側が一重結合であり、i側およびl側が二重結合である場
合には、-X10-Y10-Z10-は、
【化４８】 または
【化４９】 であり、 i側、k側およびl側が一重結合であり、h側およびj側が二重結合である場合には
、-X10-Y10-Z10-は、
【化５０】 であり、h側およびj側が一重結合であり、k側およびi側が一重結合または二重結
合である場合には、-X10-Y10-Z10-は、
【化５１】 または
【化５２】 であり、 P10は、 (a)-N=、 (b)-NR3-、 (c)-O-、または (d)-S-であり、 Q10およびQ10'はそれぞれ独立に、 (a)CR60、または、 (b)窒素であり、 であり、 であり、 R60およびR61はそれぞれ独立に、 (a)低級アルキル、 (b)ハロアルキル、好ましくは、フルオロアルキル、 (c)アルコキシ、 (d)アルキルチオ、 (e)低級アルキル-OD1、 (f)-C(O)H、 (h)-(CH2)q-CO2-低級アルキル、 (i)-(CH2)q-CO2D1、 (j)-O-(CH2)q-S-低級アルキル、 (k)-(CH2)q-S-低級アルキル、 (l)-S(O)2-低級アルキル、 (m)-(CH2)q-NR12R13、または (n)-C(O)N(R8)(R8)であり、 R1、R2、R3、R4、R4'、R5、R5'、R8、R12、R13、T、D1およびqは本明細書に規定
されているとおりであり、ただし、式Xの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝
酸塩またはチオ硝酸塩基を少なくとも1個含有しなければならないことを条件と
する。
【０１３９】 本発明の別の態様は、以下の式(XI)の化合物を提供する：
【化５３】 式中、X11は、 (a)酸素、または (b)CH2であり、 Y11は、 (a)酸素、 (b)-H2、 (c)-N-OD1、 (d)-N-O-低級アルキル、 (e)-N-O-アリール、 (f)-N-C(O)-O-低級アルキル、 (g)-N-N(R8)(R8)、または (h)-N-N(R8)-S(O)2-低級アルキルであり、 R62、R63、R64およびR65はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)アルコキシ、 (d)ハロ、 (e)CN、 (f)OD1、 (g)アリールオキシ、 (h)-NR12R13、 (i)-CF3、 (j)-NO2、 (k)アルキルチオ、 (l)-S(O)o-低級アルキル、 (m)-C(O)N(R8)(R8)、 (n)-CO2D1、 (o)-CO2-低級アルキル、または (p)-NR8-C(O)低級アルキルであり、 R66は、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)アルケニル、 (d)アルコキシアルキル、または (e)シクロアルキルアルキル、 R8、R12、R13、o、KおよびD1は本明細書に規定されているとおりであり、ただし
、式XIの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少なく
とも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１４０】 本発明の別の態様は、以下の式(XII)の化合物を提供する：
【化５４】 式中、X12は、 (a)
【化５５】 (b)
【化５６】 または、 (c)NR71であり、 Y12は、 (a)
【化５７】 (b)
【化５８】 (c)
【化５９】 (d)
【化６０】 (e)-NR73(R74)、 (f)水素、または (g)Kであり、 Z12は、
【化６１】 (b)R67であり、 R67は、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)低級アルキル-OD1、 (d)-OD1、 (e)ハロアルキル、または (f)
【化６２】 であり、 R68は、 (a)低級アルキル、 (b)ハロ、 (c)アルコキシ、 (d)ハロアルキル、 (e)アルキルチオ、 (f)ハロアルキルチオ、 (g)-OCH2、 (h)S、OまたはNである1個のヘテロ原子、および選択的に1個、2個または3個の追
加のN原子を有する原子数5の単環式芳香環であるか、またはNである1個のヘテロ
原子、および選択的に1個、2個または3個の追加のN原子を有する原子数6の単環
である、未置換、一または二置換ヘテロアリールであり、置換基はそれぞれ独立
に、 (1)ハロ、または (2)低級アルキルであり、 (i)-S(O)o-低級アルキル、 (j)-S(O)0-低級ハロアルキル、 (k)アミノ、 (l)アルキルアミノ、 (m)ジアルキルアミノ、 (n)-N(H)SO2-低級アルキル、 (o)N(H)SO2-低級ハロアルキル、 (p)ニトロ、 (q)シアノ、 (r)-CO2D1、 (s)カルボン酸エステル、 (t)低級アルキル-OD1、 (q)カルボキサミド、または (r)-C(O)N(R12)D1であり、 R69は、 (a)低級アルキル、 (b)水素、 (c)アルコキシ、 (d)一、二、三、四またはペンタ-置換フェニルであり、置換基はそれぞれ独立に
、 (1)水素、 (2)ハロ、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)-S(O)o-低級アルキル、 (6)低級アルキル、 (7)ハロアルキル、 (8)-CO2D1、 (9)-低級アルキル-CO2D1、 (10)-OD1、 (11)-低級アルキル-OD1、または (12)ハロアルコキシであり、 (e)S、OまたはNである1個のヘテロ原子、および選択的に1個、2個または3個の追
加のN原子を有する原子数5の単環式芳香環であるか、またはNである1個のヘテロ
原子、および選択的に1個、2個、3個または4個の追加のN原子を有する原子数6の
単環である、一、二または三置換ヘテロアリールであり、置換基はそれぞれ独立
に、 (1)水素、 (2)ハロ、 (3)低級アルキル、 (4)アルコキシ、 (5)アルキルチオ、 (6)アリールオキシ、 (7)アリールチオ、 (8)-CO2D1、 (9)-C(O)NH)(D1)、 (10)ハロアルキル、または、 (11)OD1であり、 R70は、 (a)低級アルキル、 (b)水素、 (c)一または二置換フェニルであり、置換基はそれぞれ独立に、 (1)水素、 (2)ハロ、 (3)アルコキシル、 (4)ハロアルキル、または (5)低級アルキであり、 R71は、 (a)ベンゾイル、または一もしくは二置換ベンゾイルであり、置換基はそれぞれ
独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、または (3)アルコキシであり、 (b)ベンジル、一または二置換ベンジルであり、置換基はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、または (3)アルコキシであり、 (c)低級アルキル-ピリジニルまたは未置換、一もしくは二置換ピリジニルであり
、置換基はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、または (3)アルコキシであり、 (d)-C(O)-ピリジニルまたは一もしくは二置換-C(O)-ピリジニルであり、置換基
はそれぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)低級アルキル、または (3)アルコキシであり、 (e)水素、 (f)アリール、 (g)シクロアルキル、 (h)シクロアルキルアルキルであり、 R72は、 (a)低級アルキル-CO2D1、または (b)Kであり、 R73は、未置換または一置換低級アルキルであり、置換基はそれぞれ独立に、 (a)ヒドロキシ、 (b)アルコキシ、 (c)ニトロ、 (c)-NH2、 (d)アルキルアミノ、 (e)ジアルキルアミノ、 (f)カルボキシル、 (g)カルボン酸エステル、または (h)カルボキサミドであり、 R74は、 (a)水素、 (b)低級アルキル、または (c)-C(O)R76であり、 R75は、 (a)低級アルキル、 (b)ハロアルキル、 (c)置換低級アルキル、 (d)シクロアルキル、 (e)未置換、一、二または三置換フェニルまたはナフチルであり、置換基はそれ
ぞれ独立に、 (1)ハロ、 (2)アルコキシ、 (3)-S(O)o-低級アルキル、 (4)ヒドロキシ、 (5)-S(O)o-ハロアルキル、 (6)低級アルキル、 (7)ハロアルキル、 (8)-CO2D1、 (9)-CO2-低級アルキル、 (10)-S(O)2NR8(D1)、 (11)-低級アルキル-O-低級アルキル、 (12)-CN、 (13)低級アルキル-OD1、 (14)アリールアルコキシ、 (15)-C(O)NR8(D1)、または (16)アリールであり、 (f)S、OまたはNである1個のヘテロ原子、および選択的に1個、2個または3個の追
加のN原子を有する原子数5の単環式芳香環であるか、またはNである1個のヘテロ
原子、および選択的に1個、2個、3個または4個の追加のN原子を有する原子数6の
単環である、一、二または三置換ヘテロアリールであり、置換基はそれぞれ独立
に、 (1)ハロ、 (2)アルコキシ、 (3)-S(O)o-低級アルキル、 (4)ヒドロキシ、 (5)-S(O)o-ハロアルキル、 (6)低級アルキル、 (7)ハロアルキル、 (8)-CO2D1、 (9)-CO2-低級アルキル、 (10)-S(O)2NR8(D1)、 (11)-低級アルキル-O-低級アルキル、 (12)-N(D1)S(O)2-低級アルキル、 (13)低級アルキル-OD1、 (14)-N(D1)S(O)2-ハロアルキル、 (15)-C(O)NR8(D1)、または (16)アリールであり、 R76は、 (a)アルキル、 (b)置換アルキル、 (c)アルキル-N(D1)S(O)2-アリール、 (d)置換アルキル-シクロアルキル、 (e)置換アルキル-複素環、または (f)アリールアルコキシであり、 R77は、 (a)-OD1、 (b)アルコキシ、または (c)-NR78R79であり、 R78およびR79はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)ヒドロキシ、 (c)アルコキシ、 (d)低級アルキル、または (e)置換低級アルキルであるか、または R78およびR79は、それらが結合している窒素と共に一体として複素環を形成し、 R80およびR81はそれぞれ独立に、 (a)水素、 (b)低級アルキル、または (c)ハロであり、 R89およびR89'はそれぞれ独立に、 (a)水素、または (b)低級アルキルであるか、または R89およびR89'は、それらが結合している炭素と共に一体としてシクロアルキル
環を形成し、 mは0〜6の整数であり、 D1、R1、R8、R12、K、X5、a、pおよびoは本明細書に規定されている通りであり
、ただし、式XIIの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩
基を少なくとも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１４１】 本発明の別の態様は、以下の式(XIII)の化合物を提供する：
【化６３】 式中、X13およびY13はそれぞれ独立に、 (a)=C(H)-、または (b)=N-であり、 R90は、 (a)低級アルキル、 (b)低級アルキル-OD1、 (c)アルケニル、 (d)低級アルキル-CN、 (e)低級アルキル-CO2D1、 (f)アリール、 (g)複素環、または (i)複素環アルキルであり、 R91は、 (a)一、二または三置換フェニルであり、置換基は独立に、 (1)水素、 (2)ハロ、 (3)アルコキシ、 (4)アルキルチオ、 (5)CN、 (6)ハロアルキル、 (7)低級アルキル、 (8)-CO2D1、 (9)-CO2-低級アルキル、 (10)低級アルキル-OD1、 (11)低級アルキル-NR12R13、 (12)低級アルキル-CO2D1、または (13)-OD1であり、 (b)S、OまたはNである1個のヘテロ原子、および選択的に1個、2個または3個の追
加のN原子を有する原子数5の単環式芳香環であるか、またはNである1個のヘテロ
原子、および選択的に1個、2個、3個または4個の追加のN原子を有する原子数6の
単環である、一、二または三置換ヘテロアリールであり、置換基はそれぞれ独立
に、 (1)水素 (2)ハロ、 (3)アルコキシ、 (3)-S(O)o-低級アルキル、 (4)アルキルチオ、 (5)CN (6)ハロアルキル、 (7)低級アルキル、 (8)-CO2D1、 (9)-CO2-低級アルキル、 (10)低級アルキル-OD1、 (11)低級アルキルNR12R13、 (12)低級アルキル-CO2D1、または (16)-OD1であり、 D1、R1、R12およびR13は本明細書に規定されている通りであり、ただし、式XIII
の化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少なくとも1
個含有しなければならないことを条件とする。
【０１４２】 本発明の別の態様は、以下の式(XIV)の化合物を提供する：
【化６４】 （式中、X14は、 (a)-C(O)-、または (b)-C(S)-であり、 Y14は、 (a)-O-、または (b)-S-であり、 であり、 R1、R2、R3、R4、R4'、R5およびR5'は本明細書に規定されている通りであり、た
だし、式XIVの化合物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を
少なくとも1個含有しなければならないことを条件とする。
【０１４３】 本発明の別の態様は、以下の式(XV)の化合物を提供する：
【化６５】 式中、X15は、 (a)-C(O)-、 (b)-CH2-、 (c)-CH(OD1)- (d)-C=N-O-低級アルキル-、 (e)-O-、 (f)-S(O)o-、 (g)-NR92、または (g)共有結合であり、 Y15は、 (a)アリール、または (b)シクロアルキルであり、 Z15は、 (a)水素、 (b)アルキル、 (c)ハロアルキル、 (d)シクロアルキル、 (e)アルコキシ、 (f)アルキルチオ、 (g)シクロアルキルアルキルチオ、 (h)シクロアルキルアルコキシ、 (i)-OD1、 (j)ハロ、 (k)シアノ、 (l)-C(O)OD1、 (m)-C(O)-低級アルキルであり、 R92は、 (a)水素、 (b)低級アルキル、 (c)-C(O)-低級アルキル、または (d)Kであり、 R1、D1、Kおよびoは本明細書に規定されている通りであり、ただし、式XVの化合
物は亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少なくとも1個含有
しなければならないことを条件とする。
【０１４４】 本発明の別の態様は、以下の式(XVI)の化合物を提供する：
【化６６】 式中、X16は、 (a)
【化６７】 または (b)
【化６８】 であり、 Y16は、 (a)水素、 (b)ハロゲン、 (c)メチル、または (d)エチルであり、 Z16は、 (a)水素、または (b)メチルであり、 R93は、 (a)クロロ、または (b)フルオロであり、 R94およびR94'はそれぞれ独立に、 (a)水素、または (b)フルオロであり、 R95は、 (a)クロロ、 (b)フルオロ、 (c)水素、 (d)メチル、 (e)エチル、 (f)メトキシ、 (g)エトキシ、または (h)ヒドロキシであり、 R96は、 (a)クロロ、 (b)フルオロ、 (c)トリフルオロメチル、または (d)メチルであり、 R98は、 (a)低級アルキル、 (b)低級アルケニル、 (c)アルコキシ、または (d)アルキルチオであり、 KおよびX13は本明細書に規定されている通りであり、ただし、式XVIの化合物は
亜硝酸塩、硝酸塩、チオ亜硝酸塩またはチオ硝酸塩基を少なくとも1個含有しな
ければならないことを条件とする。
【０１４５】 1個または複数の非対称炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な
鏡像体、純粋なジアステレオマー、鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物
、鏡像体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラ
セミ体の混合物として存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内に、このよう
な異性体の全ておよびそれらの混合物を含む。
【０１４６】 本発明の別の局面は、本発明の新規化合物を製造する方法および、このような
方法において有用な中間体とを提供する。反応は試薬に適当な溶媒中で実施され
、使用する物質は、実施される変換に適する。分子中に存在する官能基は、提案
されている化学的変換に一致していなければならないことが有機合成分野の当業
者に理解される。これには、合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に
関する実験者による判断を必要とすることがある。記載されている方法のなかに
は、出発物質の置換基が必要な反応条件のいくつかに不適合である場合があるが
、反応条件に適合する別の方法および置換基は当業者に容易に明らかになる。硫
黄および酸素保護基を使用することにより、合成手順法中の望ましくない反応か
らチオール基およびアルコール基が保護されることは公知で、このような多数の
保護基は公知で、例えば、GreeneおよびWuts、「有機合成における保護基（Prot
ective Groups in Organic Synthesis）、 第3版、John Wiley & Sons、ニュー
ヨーク(1999)」に記載されている。
【０１４７】 本明細書に記載されている化学反応は、一般に、本発明の化合物の製造への広
範な用途に関して記載されている。反応は、開示されている範囲内に含まれる各
化合物に対して、記載されているように適用可能ではない場合がある。このよう
なことが生じる化合物は、容易に、当業者によって認識される。全てのこのよう
な場合において、干渉基の適当な保護、別の従来の試薬への変更、反応条件の通
常の修飾等によって、反応は当業者に公知の従来の修飾によってうまく実施され
るか、または本明細書に開示されているもしくは従来の反応が本発明の対応する
化合物の製造に適用可能である。全ての調製方法において、全ての出発物質は公
知であるか、または公知の出発物質から容易に製造される。
【０１４８】 式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(
XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)および(XVI)の化合物は、本明細書に記載されている
方法および実施例により、当業者によって合成することができる。親COX-2阻害
剤（すなわち、非ニトロソ化および／または非ニトロシル化COX-2阻害剤）の合
成は、例えば、式(I)および(II)の親化合物については米国特許第5,344,991号、
同第5,393,790号、同第5,466,823号、同第5,474,995号、同第5,486,534号、同第
5,504,215号、同第5,508,426号、同第5,510,496号、同第5,516,907号、同第5,52
1,207号、同第5,536,752号、同第5,550,142号、同第5,563,165号、同第5,616,60
1号、同第5,620,999号、同第5,677,318号、同第5,668,161号、同第5,691,374号
、同第5698,584号、同第5,710,140、同第5,753,688号、同第5,859,257号、同第5
,908,858号、同第5,945,539号、同第5,994,381号、同第6,080,876号、同第6,083
,969号および同第6,071,954、ならびに国際公開公報第91/19708号、国際公開公
報第94/15932号、国際公開公報第94/26731号、国際公開公報第94/27980号、国際
公開公報第95/00501号、国際公開公報第95/11883号、国際公開公報第95/15315号
、国際公開公報第95/15316号、国際公開公報第95/15317号、国際公開公報第95/1
5318号、国際公開公報第95/18799号、国際公開公報第95/21817号、国際公開公報
第95/30652号、国際公開公報第96/30656号、国際公開公報第96/03387号、国際公
開公報第96/03392号、国際公開公報第96/03385号、国際公開公報第96/03387号、
国際公開公報第96/03388号、国際公開公報第96/09293号、国際公開公報第96/093
04号、国際公開公報第96/16934号、国際公開公報第96/19462号、国際公開公報第
96/19463号、国際公開公報第96/19469号、国際公開公報第96/25405号、国際公開
公報第96/36617号、国際公開公報第96/36623号、国際公開公報第97/11704号、国
際公開公報第97/13755号、国際公開公報第97/27181号、国際公開公報第97/14691
号、国際公開公報第97/16435号、国際公開公報第97/34882号、国際公開公報第97
/36863号、国際公開公報第97/40012号、国際公開公報第97/45420号、国際公開公
報第98/00416号、国際公開公報第98/11080号、国際公開公報第98/22422号、国際
公開公報第98/41516号、国際公開公報第98/46594号、国際公開公報第98/52937号
、国際公開公報第99/15531号、国際公開公報第99/23087号、国際公開公報第99/3
3796号、国際公開公報第99/25695号、国際公開公報第99/61016号、国際公開公報
第99/62884号および国際公開公報第99/64415号ならびに欧州特許第0 745 596A1
号、欧州特許第0 087 629 B1号、欧州特許第0 418 845 B1号、欧州特許第 0 554
829 A2号、欧州特許第0 863 134 A1号、欧州特許第1 006 114 A1号に開示され
ており、式(III)の親化合物については、米国特許第5,733,909号、同第5,789,41
3号および同第5,849,943号ならびに国際公開公報第96/13483号、国際公開公報第
97/28120号および国際公開公報第97/28121号に開示されており、式(IV)の親化合
物については、米国特許第5,861,419号および同第6,001,843号ならびに国際公開
公報第96/10012号、国際公開公報第96/16934号、国際公開公報第96/24858号、国
際公開公報第98/03484号、国際公開公報第98/24584号、国際公開公報第98/47871
号、国際公開公報第99/14194号および国際公開公報第99/14195号に開示されてお
り、式(V)の親化合物については、米国特許第5,436,265号、同第5,510,368号、
同第5,604,253号および同第5,639,780号ならびに国際公開公報第96/37467号、国
際公開公報第96/37468号、国際公開公報第96/37469号、国際公開公報第98/39330
号および国際公開公報第00/40087号に開示されており、式(VI)の親化合物につい
ては米国特許第5,409,9444号、同第5,604,260号、同第5,969,859号、同第5,776,
984号、同第5,968,958号ならびに国際公開公報第94/13635号、国際公開公報第94
/20480号、国際公開公報第96/23786号、国際公開公報第97/03953号、国際公開公
報第98/33769号および国際公開公報第99/15503号に開示されており、式(VII)の
親化合物については国際公開公報第98/41511号、国際公開公報第99/10331号、国
際公開公報第99/10332号および国際公開公報第00/24719号に開示されており、式
(VIII)の親化合物については、国際公開公報第98/47890号および国際公開公報第
00/23443号に開示されており、式(IX)の親化合物については、米国特許第5,807,
873号および国際公開公報第98/43966号に開示されており、式(X)の親化合物につ
いては、米国特許第5,521,213号および同第5,552,422号ならびに国際公開公報第
96/06840号、国際公開公報第96/21667号、国際公開公報第96/31509号、国際公開
公報第99/12930号、国際公開公報第00/08024号および国際公開公報第00/26216号
に開示されており、式(XI)の親化合物については、米国特許第5,776,967号、米
国特許第5,824,699号および米国特許第5,830,911号ならびに国際公開公報第98/0
4527号に記載されており、式(XII)の親化合物については、米国特許第5,750,558
号および米国特許第5,756,531号ならびに国際公開公報第97/41100号、国際公開
公報第98/05639号、国際公開公報第98/21195号、国際公開公報第98/57924号、国
際公開公報第99/05104号および国際公開公報第99/35130号に開示されており、式
(XIII)の親化合物については、国際公開公報第99/61436号に開示されており、式
(XIV)の親化合物については国際公開公報第00/10993号に開示されており、式(XV
)の親化合物については国際公開公報第98/32732号に開示されており、式(XVI)の
親化合物については国際公開公報第97/09977号、国際公開公報第99/11605号およ
び国際公開公報第99/41224号に開示されており、それらのそれぞれの開示内容が
、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。次いで、親COX-2阻害剤化
合物を、酸素、硫黄および／または窒素などの1個または複数の部位を介して、
本明細書の実施例に記載されている方法を使用し、また当業者に公知の従来の方
法を使用して、ニトロソ化および／またはニトロシル化することができる。例え
ば、化合物をニトロソ化およびニトロシル化する公知の方法は、それらのそれぞ
れの開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第
5,380,758号および同第5,703,073号ならびに国際公開公報第97/27749号および国
際公開公報第98/19672号、ならびにオーエ（Oae）ら、 Org. Prep. Proc. Int.,
15(3):165-198(1983)に記載されている。本明細書の実施例およびこれらの参照
文献に記載されている化合物をニトロソ化および／またはニトロシル化する方法
は、本明細書に記載されている任意のニトロソ化および／またはニトロシル化CO
X-2阻害剤を製造するために当業者によって適用されうる。
【０１４９】 本発明の化合物には、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合
）および／または窒素などの1個または複数の部位を介してニトロソ化および／
またはニトロシル化されている、本明細書に記載されているものを含む、親COX-
2阻害剤を含む。本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤は
、生物的に活性な形態の一酸化窒素（すなわち、窒素酸化物）を供与、転移また
は放出する。
【０１５０】 一酸化窒素は、3個の形態、NO-（ニトロキシル）、NO・(非荷電窒素酸化物)お
よびNO+（ニトロソニウム）で存在することができる。NO・は、反応性が高く、
寿命が短い種で、細胞毒性である可能性がある。NOの薬理学的効果は、送達され
る形態に依存するので、これは重大である。窒素酸化物ラジカルと対照的に、ニ
トロソニウム(NO+)はO2またはO2 -種と反応せず、NO+およびNO-を転移および／ま
たは放出することができる官能基はまた、多数の酸化還元金属の存在下における
分解に抵抗性である。結果として、荷電NO等価物（陽性および／または陰性）の
投与は、生物的に活性なNOを望ましい作用部位に送達するより効果的な手段であ
る。
【０１５１】 本発明における使用が考慮される化合物（例えば、ニトロソ化および／または
ニトロシル化COX-2阻害剤）は、選択的に、窒素酸化物および、窒素酸化物を放
出するかまたは生物的に活性な形態の一酸化窒素を、直接的もしくは間接的に、
インビボの細胞膜上などの意図された作用部位に送達もしくは転移する化合物と
組み合わせて使用される。
【０１５２】 「窒素酸化物」という用語は、非荷電窒素酸化物（NO・）および荷電一酸化窒
素種を含み、好ましくは、ニトロソニウムイオン（NO+）およびニトロキシルイ
オン（NO-)などの荷電一酸化窒素種を含む。反応型の窒素酸化物はガス状窒素酸
化物によって提供されうる。一酸化窒素放出、送達または転移化合物は構造式F-
NO（ここで、Fは、一酸化窒素放出、送達または転移部分である）を有し、意図
された目的のために意図された作用部位に活性型の一酸化窒素を提供する任意の
および全ての化合物を含む。「NO付加物」という用語は、例えば、S-ニトロソチ
オール、ニトライト、ニトレート、S-ニトロチオール、シンドニミン（sydnonim
ines）、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、(NONOエート）、(E)-アルキル-2
[(E)-ヒドロキシイミノ]-5-ニトロ-3-ヘキセンアミンまたはアミド、ニトロソア
ミン、フロキサンならびに窒素酸化物を合成する内因性酵素の基質を含む任意の
一酸化窒素放出、送達または転移化合物を含む。「NO付加物」は、生物的に活性
な形態の一酸化窒素に関して本来影響を受けやすい、または人工的に提供された
種々の結合部位が、一ニトロシル化、ポリニトロシル化、一ニトロソ化および／
またはポリニトロソ化されてもよい。
【０１５３】 NO付加物の1個の群は、少なくとも1個の-S-NO基を含有する化合物である、S-
ニトロソチオールである。これらの化合物には、S-ニトロソ-ポリペプチド（「
ポリペプチド」という用語は、確認されている生物機能のないタンパク質および
ポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む）、S-ニトロシル化アミノ酸（天然
および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物およびそれ
らの誘導体を含む）、S-ニトロシル化糖、S-ニトロシル化修飾および非修飾オリ
ゴヌクレオチド（好ましくは、少なくとも5ヌクレオチドで、さらに好ましくは5
〜200ヌクレオチド）、直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族
または芳香族で、置換または非置換S-ニトロシル化炭化水素およびS-ニトロソ複
素環化合物が含まれる。それらを製造するためのS-ニトロソチオールおよび方法
は、それらのそれぞれの開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れられ
ている、米国特許第5,380,758号および米国特許第5,703,073号、国際公開公報第
97/27749号、国際公開公報第98/19672号およびオーエ（Oae）ら、Org. Prep. Pr
oc. Int.,15(3):165-198(1983)に記載されている。
【０１５４】 本発明の別の態様は、ニトロソ基が含硫アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に
結合されているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-
ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-ア
セチルペニシラミン、S-ニトロソホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-
ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシン等が含まれる。
【０１５５】 適切なS-ニトロシル化タンパク質には、組織型プラスミノーゲンアクティベー
ター(TPA)およびカテプシンBなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質
、ヘモグロビンおよび血清アルブミンなどのヘムタンパク質ならびに免疫グロブ
リン、抗体およびサイトカインなどの生体防御タンパク質含む、種々の機能クラ
ス由来のチオール含有タンパク質（ここで、NO基は、アミノ酸またはアミノ酸誘
導体の1個または複数の硫黄基に結合されている）が含まれる。このようなニト
ロシル化タンパク質は、その開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れ
られている、国際公開公報第93/09806号に記載されている。例には、タンパク質
の1個または複数のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシ
ル化アルブミンが含まれる。
【０１５６】 適切なS-ニトロソチオールの他の例には、以下が含まれる： (i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO、 （ii）ONS(C(Re)(Rf))mmReおよび （iii）H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H 式中、mmは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、それぞれ独立に、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコ
キシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール
アミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル
、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、ア
リールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ
、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル
、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジ
ル、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アル
キルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スル
ホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリールスル
ホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニル
オキシ、カルバモイル、尿素、ニトロ、-T-Q-または(C(Re)(Rf))k-T-Qであるか
、またはReおよびRfは一体として、オキソ、メタンチアール、複素環、シクロア
ルキル基または架橋シクロアルキル基であり、Qは-NOまたは-NO2であり、Tは、
独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-であり、ここで
、oは0〜2の整数、Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり、Riは水素、
アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカル
ボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリ
ールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリール
スルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノア
ルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)-・M+であり、こ
こで、M+は有機または無機陽イオンである）であるが、ただし、Riが-CH2-C(T-Q
)(Re)(Rf)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q」は水素、アルキル基、
アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基であ
りうることを条件とする。
【０１５７】 ReおよびRfが複素環であるか、または一体としてReおよびRfが複素環である場
合には、Riは、ラジカルに含有される任意の二置換窒素の置換基であってもよい
（ここで、Riは本明細書に規定されている）。
【０１５８】 ニトロソチオールは、種々の合成方法によって製造することができる。一般に
、チオール前駆体を最初に製造し、次いで酸性条件下において（pHは約2.5であ
る）NaNO2でチオール基をニトロソ化することによってS-ニトロソチオール誘導
体に変換し、S-ニトロソ誘導体を得る。この目的に使用することができる酸には
、硫酸、酢酸および塩酸水溶液が含まれる。チオール前駆体はまた、不活性溶媒
中において亜硝酸tert-ブチルなどの有機亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラ
フルオロボレートなどのニトロソニウム塩と反応させることによってニトロシル
化することができる。
【０１５９】 NO付加物が、窒素酸化物を供与、転移または放出する化合物である場合には、
本発明に使用するための別の群のNO付加物には、ON-O-、ON-N-またはON-C-基を
少なくとも1個含有する化合物が含まれる。ON-O-、ON-N-またはON-C-基を少なく
とも1個含有する化合物は、好ましくは、ON-O-、ON-N-またはON-C-ポリペプチド
（「ポリペプチド」という用語には、確認されている生物機能のないタンパク質
およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体が含まれる）、ON-O-、ON-N-または
ON-Cアミノ酸（天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセ
ミ混合物を含む）、ON-O-、ON-N-またはON-C糖、ON-O-、ON-N-またはON-C-修飾
または非修飾オリゴヌクレオチド（少なくとも5ヌクレオチド、好ましくは5〜20
0ヌクレオチドを含有する）、ON-O-、ON-N-またはON-C-直鎖状または分枝鎖状で
、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換炭化水素、な
らびにON-O-、ON-N-またはON-C-複素環化合物である。
【０１６０】 本発明に使用するための別の群のNO付加物には、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-また
はO2N-C-基を少なくとも1個含有する化合物などの、窒素酸化物を供与、転移ま
たは放出する硝酸塩が含まれる。これらの化合物のうち、O2N-O-、O2N-N-、O2N-
S-またはO2N-C-ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語には、確認されてい
る生物機能のないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体が含ま
れる）、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-アミノ酸（天然および合成アミノ
酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む）、O2N-O-、O2N-N-、
O2N-S-またはO2N-C-糖、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-修飾または非修飾
オリゴヌクレオチド（少なくとも5ヌクレオチド、好ましくは5〜200ヌクレオチ
ドを含有する）、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-直鎖状または分枝鎖状で
、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換炭化水素、な
らびにO2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-複素環化合物が好ましい。O2N-O-、
O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-基を少なくとも1個含有する化合物の好ましい例に
は、イソソルバイドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、クロニトレー
ト、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログ
リセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレートおよびペントリニトロール(p
entrinitrol)が含まれる。チオール対がジスルフィドに還元されるほど十分に構
造が近接、すなわち隣接しているチオール対を有する、ポリペプチドまたは炭化
水素である-S-NO2化合物が好ましい。ジスルフィド種を形成する化合物は、ニト
ロキシルイオン(NO-)および非荷電窒素酸化物(NO・)を放出する。チオール基が
ジスルフィド架橋を形成するほど接近していない化合物は、一般に、NO-体とし
て窒素酸化物を提供するが、非荷電NO・体としては提供しない。
【０１６１】 別の群のNO付加物は、窒素酸化物を供与、転移または放出し、式、R1R2-N(O-M + )-NOで表されるN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、式中、R1およびR2は、それ
ぞれ独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチ
ド、直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置
換または非置換炭化水素または複素環であり、M+は、例えば、アルキル置換アン
モニウム陽イオンまたはI族金属陽イオンなどの有機または無機陽イオンである
。
【０１６２】 本発明はまた、内因性NOを刺激するか、もしくは内因性内皮由来弛緩因子(EDR
F)のレベルをインビボにおいて上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基
質である化合物に関する。このような化合物には、例えば、ニトロソ化およびニ
トロシル化類似体（例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニ
ン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アル
ギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニンおよびニトロシル化L-ホモアルギニン）を
含む、L-アルギニン、L-ホモアルギニンおよびN-ヒドロキシ-L-アルギニン、シ
トルリン、オルニチンまたはグルタミンを含む、L-アルギニンおよび／または生
理的に許容されうるそれらの塩の前駆体、酵素アルギナーゼの阻害剤（例えば、
N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノ(borono)ヘキサン酸）
および窒素酸化物シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン
、カルレティキュリン、ビサコジルならびびフェノールフタレインが含まれる。
EDRFは、内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、窒素酸化物(NO)または密
接に関連するその誘導体であると同定されている(Palmerら、Nature, 327: 524-
526(1987); Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269(1987))。
【０１６３】 本発明の別の態様は、少なくとも1個の親COX-2阻害剤と窒素酸化物を供与、転
移もしくは放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇さ
せるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である、少なくとも1個の化合物を
含有する阻害剤を提供する。親COX-2阻害剤には、本明細書に引用されている特
許および文献に記載されているものならびに本明細書に記載されている新規化合
物を含有する、先行技術に記載されている任意のものが含まれる。
【０１６４】 本発明の化合物および組成物は、例えば、ステロイド、NSAID、5-リポキシゲ
ナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコト
リエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG-CoA阻害剤、H2受容
体アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用
のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性窒素酸化物シンターゼ阻害
剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌（Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポ
ンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等およびそれらの混合物などの従来の他の抗
炎症性化合物に部分的または完全に代わって、共同療法（co-therapies）のため
の治療薬と共に使用することもできるという発見にも本発明は基づいている。
【０１６５】 ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤は、ロイコトリエンA4ヒドロラー
ゼを選択的に阻害し、IC50は約10uM未満であり、さらに好ましくはIC50は約1uM
未満である化合物をいう。適切なLTA4ヒドロラーゼ阻害剤には、RP-64966、(S,S
)-3-アミノ-4(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(
Scripps Res. Inst.)、N-(2(R)-(シクロヘキシルメチル)-3-(ヒドロキシカルバ
モイル)プロピオニル)-L-アラニン(Searle)、7-(4-(4-ウレイドベンジル)フェニ
ル)ヘプタン酸(Rhone-Poulenc Rorer)および3(3-(1E,3E-テトラデカジエニル)-2
-オキシラニル)安息香酸リチウム塩(Searle)およびこれらの混合物が含まれるが
、これらに限定されない。
【０１６６】 適切なLTB4受容体アンタゴニストには、エブセレン、リナゾラスト(linazolas
t)、オンタゾラスト(ontazolast)、WAY121006(American Home Products)、Bay-x
-1005(Bayer)、BI-RM-270(Boehringer Ingleheim)、CGS-25019C(Ciba Geigy)、E
TH-615(Leo Denmark)、MAFP(Merck)、TMK-688(Terumo)、T-0757(Tanabe)、LY213
024、LY210073、LY223982、LY233469、LY255283、LY264086、LY292728およびLY2
93111(Eli Lilly)、ONO-LB457、ONO-4057およびONO-LB-448(ONO)、S-2474、カル
シトール(Shionogi)、PF10042(Perdu Frederick)、Pfizer105696(Pfizer Inc.)
、RP66153(Rhone-Poulenc)、SC-53228、SC-41930、SC-50605、SC-51146およびSC
-53228(Searle)、SB-201146およびSB-209247(SmithKline Beecham)、SKF-100449
3(SmithKline&French)、SM15178(Sumitomo)、TMK-688(Terumo)、BPC15(Warner L
ambert)ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好まし
いLTB4受容体アンタゴニストはカルシトロール(calcitrol)、エブセレン、Bay-x
-1005、CGS-25019C、ETH-615、LY-293111、ONO-4057およびTMK-688ならびにこれ
らの混合物である。
【０１６７】 適切な5-LO阻害剤には、A-76745、78773およびABT761(Abbott compounds)、Ba
y-x-1005(Bayer)、CMI-392(Cytomed)、E-3040(Eisai)、EF-40(Scotia Pharmaceu
tical)、F-1322(Fujirebio)、ML-3000(Merckle)、PF-5901(Purdue Friderick)、
R-840(3M Pharmaceuticals)、リロピロックス(rilopirox)、フロブフェン(flobu
fen)、リナソラスト(linasolast)、ロナポレン(lonapolene)、マソプロコール(m
asoprocol)、オンタソラスト(ontasolast)、テニダップ(tenidap)、ジレイトン(
zileuton)、プランルカスト(pranlukast)、テポキラリン(tepoxalin)、リロピロ
ックス(rilopirox)、塩酸フレゼラスチン（fleselastine hydrochloride)、リン
酸エナザドレム(enazadrem phosphate)およびブラプロラスト(bunaprolast))な
らびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な5-LO阻害剤
はまた、G.D.サール社（G.D. Searle & Co.）に付与された国際公開公報第97/29
776号により詳細に記載されている。
【０１６８】 適切な5-HTアゴニストには、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン(
sumatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、ゾルミトロプタン(zolmitroptan
)、エレプトリプタン(eleptriptan)、アルモトリプタン(almotriptan)、麦角ア
ルカロイド、ALX1323、Merck L 741604 SB 220453およびLAS 31416が含まれるが
、これらに限定されない。適切な5-HTアゴニストはメルク社（Merck & Co., Inc
.）に付与された国際公開公報第0025779号およびポゼン社（Pozen Inc.）に付与
された国際公開公報第00/48583号により詳細に記載されている。5-HTアゴニスト
は、5-HT1アゴニスト、5-HT1Bアゴニストおよび5-HT1Dアゴニストを含むが、こ
れらに限定されない任意の5-HT受容体のアゴニストである化合物を意味する。
【０１６９】 適切なステロイドには、ブデソニド、デキサメサゾン、コルチコステロン、プ
レドニゾロン等が含まれるが、これらに限定されない。適切なステロイドは、メ
ルクインデックス（Merck Index）CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996など
の文献により詳細に記載されている。
【０１７０】 適切なHMG CoA阻害剤には、例えば、スクアレンシンテターゼ阻害剤、ベンゾ
ジアゼピンスクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ア
シル-コエンザイムA、胆汁酸隔離剤、コレステロール吸収阻害剤等などのレダク
ターゼおよびシンターゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】 適切なNSAIDには、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブ
プロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等が含まれるが、これらに限定され
ない。適切なNSAIDは、グッドマン（Goodman）およびギルマン（Gilman）、「治
療学の薬学基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」(第9版), マ
ックグロー・ヒル, 1995、617-657頁およびメルクインデックス（Merck Index）
CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996などの文献により、詳細に記載されて
いる。
【０１７２】 適切なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ラニチジン
(rantisine)等が含まれるが、これらに限定されない。適切なH2受容体アンタゴ
ニストは、グッドマン（Goodman）およびギルマン（Gilman）, 「治療学の薬学
基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」(第9版), マックグロー
・ヒル, 1995 、901-915頁およびメルクインデックス（Merck Index） CD-ROM版
、第12版、バージョン12:1,1996などの文献により、詳細に記載されている。
【０１７３】 適切な抗悪性腫瘍薬には、5-FU-フィブリノーゲン、アカンチ葉酸(acanthifol
ic acid)、アミノチアジアゾール、アルトレタミン(altretamine)、アナキシロ
ン(anaxirone)、アクラルビシン等が含まれるが、これらに限定されない。適切
な悪性腫瘍薬は、セール社（G.D. Searle & Co.）に付与された米国特許第6,025
,353号および国際公開公報第00/38730号により詳細に記載されている。
【０１７４】 適切な抗血小板薬には、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピ
ドグレル(clopidogrel)、糖タンパク質IIb/IIIa受容体アンタゴニスト等が含ま
れるが、これらに限定されない。
【０１７５】 適切な充血緩和剤には、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュ
ードフェリン(pseudopherine)、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリ
ン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボデオキシエフェドリン等が
含まれるが、これらに限定されない。
【０１７６】 適切な鎮咳薬には、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、 カルベタペン
タン、デキストラメトルファン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】 適切なプロトンポンプ阻害剤には、 オメプラゾール、 ランソプラゾール、ラ
ベプラゾール(rabeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)等が含まれるが
、これらに限定されない。適切なプロトンポンプ阻害剤は、グッドマン（Goodma
n）およびギルマン（Gilman）, 「治療学の薬学基礎（The Pharmacological Bas
is of Therapeutics）」(第9版), マックグロー・ヒル, 1995 Pgs.901-915およ
びメルクインデックス（Merck Index） CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,199
6などの文献により詳細に記載されている。
【０１７８】 本発明の化合物および組成物は、麻薬性鎮痛薬、Mu受容体アンタゴニスト、κ
受容体アンタゴニスト、非麻薬性（すなわち、非耽溺性）鎮痛薬、モノアミン取
り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、ニューロキニン1受
容体アンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン1受容体
アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、N-メチル-D-アルパルテート受容
体アンタゴニストおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されないオピオ
イドおよび他の鎮痛剤との併用治療に使用してもよい。好ましい併用治療は、モ
ルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファ
ノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、
トラマドール((+)鏡像体)、DuP747、ダイノルフィン(Dynorphine)A、エナドリン
(enadoline)、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、アセトアミノフェン(
acetoaminophen)（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、E-401
8、フィレナドール(filenadol)、ミルテンタニル(mirtentanil)、アミトリプチ
リン、DuP631、トラマドール((-)鏡像体)、GP-531、アカデシン(acadesine)、AK
I-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、トラマドールラセミ体、ダイノルフ
ィン(Dynorphine)A、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3
、CP-99,994、CP-99,994およびこれらの混合物との併用であってもよい。
【０１７９】 本発明の化合物および組成物はまた、誘導性窒素酸化物(iNOS)阻害剤と併用使
用してもよい。適切なiNOS阻害剤は、そのそれぞれの開示内容が、全体が参照と
して本明細書に組み入れられている、米国特許第5,132,453号および同第5,273,8
75号ならびに国際公開公報第97/38977号および国際公開公報第99/18960号に開示
されている。
【０１８０】 本発明はまた、本明細書に記載されている化合物および組成物の治療的に有効
な量の投与は、例えば、頭痛、片頭痛、術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による
疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛を治療する際の鎮痛剤、リウマチ熱、
インフルエンザまたは他のウィルス感染、普通の風邪、腰痛および首痛、月経困
難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎による症状を含むが、
これらに限定されない発熱を治療するための解熱剤、関節リウマチ、変性性関節
疾患（骨関節炎）、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身エリテマトーデスおよび若
年性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎などの、炎症、疼痛（慢性お
よび急性）および発熱を治療するのに有効であるという発見に基づいている。例
えば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2組
成物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、少
なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤と、窒素酸化
物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベ
ルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の
化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様にお
いて、少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤と、
ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)
阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA 4 )ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコ
エンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、
充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘
導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌（Helicobact
er pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、こ
れらに限定されない少なくとも1個の治療薬と、選択的に、窒素酸化物を供与、
転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇さ
せるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治
療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組
成物の形態で投与してもよい。
【０１８１】 本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物
の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、消化管疾患
を減少および／または予防し、親COX-2阻害剤（すなわち、非ニトロソ化および
／または非ニトロシル化COX-2阻害剤）の消化管特性を改善する方法を提供する
。このような消化管疾患とは、炎症性腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群
、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺
、 ゾリンジャー‐エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症（例えば、ピ
ロリ菌(Helicobacter Pylori)による疾患を含む）、短小腸（吻合症）症候群、
全身性肥満細胞症または好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症による過分泌
状態、ならびに例えば、神経外科、頭部外傷、重症の身体外傷または火傷によっ
て生じる出血性消化性潰瘍を含む、上部消化管（例えば、食道、胃、十二指腸お
よび空腸）の任意の疾病または疾患を意味する。例えば、本発明の少なくとも1
個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤の治療的に有効な量を
患者に投与することができる。別の態様において、少なくとも1個のニトロソ化
および／またはニトロシル化COX-2阻害剤と、窒素酸化物を供与、転移または放
出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、また
は窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な
量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1個の
ニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤と、ステロイド、非ステロ
イド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエ
ンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤
、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)
阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、充血緩和剤、利尿薬、
鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンタ
ーゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌（Helicobacter pylori)阻害剤、プ
ロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少
なくとも1個の治療薬と、選択的に、窒素酸化物を供与、転移または放出するか
、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸
化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者
に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与して
もよい。
【０１８２】 本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または
組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、（例
えば、潰瘍治癒などの）創傷治癒を促進する方法を提供する。創傷とは、組織の
損失によって特徴付けられる任意の損傷を意味し、これらに限定されないが潰瘍
、切り傷、火傷等を含む。潰瘍は、組織の損失によって特徴付けられ、胃潰瘍、
十二指腸潰瘍、胃炎等を含むが、これらに限定されない上部消化管壁の損傷を意
味する。例えば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシ
ル化COX-2阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様
において、少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤
と、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与するこ
とができる。さらに別の態様において、少なくとも1個のニトロソ化および／ま
たはニトロシル化COX-2阻害剤と、少なくとも1個の治療薬と、選択的に、少なく
とも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる
。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０１８３】 本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物
の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、（例えば、
腎毒性などの）腎および他の毒性を減少または回復させる方法を提供する。例え
ば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害
剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、少な
くとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤と、少なくとも
1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。さ
らに別の態様において、少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル
化COX-2阻害剤と、少なくとも1個の治療薬と、選択的に、少なくとも1個の窒素
酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個
に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０１８４】 本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物
の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、高濃度のCO
X-2によって生じる疾患を治療または予防する方法を提供する。例えば、本発明
の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤の治療的
に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、少なくとも1個
のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤と、窒素酸化物を供与、
転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇さ
せるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治
療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少な
くとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤と、ステロイド
、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロ
イコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラ
ーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA
(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、充血緩和剤
、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化
窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌（Helicobacter pylori)
阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定
されない少なくとも1個の治療薬と、選択的に、窒素酸化物を供与、転移または
放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、ま
たは窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効
な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態
で投与してもよい。
【０１８５】 高濃度のCOX-2によって生じる疾患（例えば、COX-2媒介性疾患）には、例えば
、脈管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液嚢炎；例え
ば、乾癬、湿疹、表面創傷、火傷および皮膚炎などの皮膚関連状態；例えば、白
内障手術および屈折手術等などの眼手術によるものを含む術後炎症；例えば、脳
腫瘍、骨癌、例えば、基底細胞癌、腺癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小
腸癌および胃癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌などの消化器癌、卵巣癌、頚部
癌、肺癌、乳癌およびなどの扁平上皮細胞癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前
立腺癌、腎細胞癌ならびに生体の上皮細胞に生じる他の公知の癌などの上皮細胞
性悪性腫瘍（上皮癌）、良性および癌性腫瘍、腫瘍、ポリープ、家族性腺腫性ポ
リポージスを含むが、これらに限定されない腺腫様ポリープ、放射線治療によっ
て生じる線維症等などの腫瘍の治療、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周
囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫性硬化症、リウマチ熱、I
型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患などの疾患、多発性硬化症を含
む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発
性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷によって生じる 膨潤、心筋虚血等におけ
る炎症過程の治療；例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明、眼組織の急性
損傷、緑内障、眼の炎症および眼内圧の上昇等などの眼科疾病および疾患の治療
；例えば、ウィルス感染症および嚢胞性繊維症に関連するものなどの肺の炎症等
の治療；例えば、アルツハイマー病を含む皮質性痴呆、血管性痴呆、多重梗塞性
痴呆症、初老期痴呆、老人性痴呆および卒中、虚血および外傷によって生じる中
枢神経系損傷などの中枢神経系疾患等の治療；アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候
群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症の治療；例えば、
眼、耳、鼻、喉および／または皮膚を含む炎症および／または微生物感染症の治
療；例えば、冠動脈疾患、 動脈瘤、動脈硬化症、心移植性アテローム性動脈硬
化症を含むが、これに限定されないアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、
塞栓、卒中、栓塞、高血圧、静脈血栓、血栓性塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞
および再狭窄、狭心症、不安定狭心症、ショック、心不全、冠動脈斑炎症(coron
ary plaque inflammation)、例えば、クラミジア性炎症などの細菌性炎症、ウィ
ルス性炎症、例えば、血管移植、冠動脈バイパス術、例えば、脈管形成などの血
管再生術、ステント留置、動脈血管内膜切除術、動脈、静脈、毛細管等に関係す
る血管手技などの外科的手法による炎症などの循環器系疾患の治療および／また
は予防；例えば、失禁等などの泌尿器系疾患の治療および／または予防、例えば
、これらの機能不全を伴う疾患、高コレステロール血症による内皮損傷、低酸素
による内皮損傷、機械的および化学的障害による、特に薬剤使用中および使用後
ならびに例えば、経皮的血管造影(PTA)および経皮的冠動脈造影（PTCA)後の狭窄
血管の機械的再開通による内皮損傷、梗塞後の内皮損傷、バイパス術後の内皮媒
介性再閉塞、末梢動脈への血液供給障害ならびに循環器系疾患等などの内皮機能
不全の治療および／または予防、例えば、臓器移植等などの器官および組織の保
存；炎症部位の好中球の活性化、接着および浸潤の阻止および／または予防；血
小板凝集の阻止および／または予防が含まれるが、これらに限定されない。本発
明の化合物および組成物は、酸性胃内容物の吸飲の危険を低下するために、緊急
手術における 麻酔前投薬として使用することもできる。
【０１８６】 インビボにおいて投与するとき、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許
容されうる担体と併用し、本明細書に記載されている用量で投与することができ
る。本発明の化合物および組成物を、少なくともつのニトロソ化および／または
ニトロシル化COX-2阻害剤と少なくとも1個の窒素酸化物ドナーおよび／または治
療薬の混合物として投与するとき、治療の標的の特定の疾患状態に有効であるこ
とが公知の1個または複数の追加の化合物と併用使用してもよい。窒素酸化物ド
ナー、治療薬および／または他の追加の化合物は、ニトロソ化および／またはニ
トロシル化COX-2阻害剤の投与と同時、逐次的またはその前に投与してもよい。
【０１８７】 本発明の別の態様は、少なくとも1個のCOX-2阻害剤および少なくとも1個の窒
素酸化物ドナーおよび選択的に、少なくとも1個の治療薬の投与を含む、炎症、
疼痛および発熱を治療する方法と、COX-2阻害剤の消化管特性を治療および／ま
たは改善する方法と、創傷治癒を促進する方法と、腎毒性を治療および／または
予防する方法と、他のシクロオキシゲナーゼ2媒介性疾患を治療および／または
予防する方法とを提供する。例えば、本発明の少なくとも1個の親COX-2阻害剤と
少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することが
できる。さらに別の態様において、少なくとも1個の親COX-2阻害剤と、少なくと
も1個の窒素酸化物ドナーと、少なくとも1個の治療薬の治療的に有効な量を患者
に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与して
もよい。
【０１８８】 本発明の化合物および組成物は、望ましい従来の無毒性の薬学的に許容されう
る担体、補助剤および賦形剤を含有する単位投与剤形で、経口、口腔内、非経口
、吸入噴霧、局所適用、注射、経皮または経直腸（例えば、座剤を使用すること
による）を含むが、これらに限定されない利用可能で効果的な任意の送達系によ
って送達することができる。非経口には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨下注
射または注入技法が含まれる。
【０１８９】 当業者に公知である、化合物の経皮的投与は、化合物を経皮的に通過させて患
者の全身循環に流入させる薬学化合物の送達に関係する。局所的な投与も、経皮
パッチまたは イオン浸透療用具などの経皮投与の使用に関係する。他の化合物
を同様に経皮的パッチに組み入れることができる。例えば、組成物および／また
は経皮的パッチを、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾ
エート、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むが、これらに限定さ
れない1個または複数の保存剤または静菌剤と共に製剤化することができる。化
合物および組成物を局所投与するための剤形には、クリーム、噴霧剤、ローショ
ン、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等を含んでもよい。このような剤形に
おいて、本発明の組成物を、例えば、保存剤としての1%または2%（wt/wt)ベンジ
ルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、イソプロピルパルミテート、乳酸、
精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明
なクリームまたはローションを形成してもよい。また、本発明の組成物はポリエ
チレングリコール400を含有してもよい。それらを、例えば、保存剤としての2%
（wt/wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(t
enox)II(ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピ
レングリコール)と混合して、軟膏を形成することができる。織布パッドまたは
ロール状包帯材料、例えばガーゼに溶液、ローション、クリーム、軟膏状の組成
物を含浸してもよく、他のこのような剤形を局所適用に使用してもよい。本発明
の組成物を含浸させ、不透過性支持体に積層した、樹脂状架橋剤を用いたアクリ
ル系ポリマー接着剤のものなどの経皮系を使用して、本発明の組成物を局所適用
してもよい。
【０１９０】 経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、発泡錠剤、咀嚼錠剤、ピル
、粉末、カシェ剤、顆粒およびゲルを含んでもよい。このような固体剤形中では
、作用化合物は、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも1個の希釈剤と
混合されてもよい。このような剤形は、通常、ステアリン酸マグネシウムなどの
潤滑剤のような、不活性な希釈剤ではない追加の物質を含有してもよい。カプセ
ル、錠剤、発泡錠剤およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含有してもよい。軟
ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物または組成物と植物油との混合物を含
有するように調製することができる。硬ゼラチンカプセルは、乳糖、サッカロー
ス、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン
、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体の粉末状担体と併用
して顆粒状の作用化合物を含有することができる。錠剤およびピルは腸溶コーテ
ィングを使用して調製してもよい。
【０１９１】 経口投与のための液体剤形は、水などの当技術上通常使用される不活性な希釈
剤を含有する薬学的に許容されうる乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキ
シルを含んでもよい。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤
、ならびに甘味、矯味矯臭剤および芳香剤などの補助剤を含有してもよい。
【０１９２】 小児の発熱を治療するためなど、本発明の化合物および組成物を膣または直腸
投与するための座剤は、直腸内で融解して、薬剤を放出するように、室温におい
て固体であるが、直腸温度において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリ
コールなどの適切な無刺激性賦形剤と本発明の化合物または組成物を混合するこ
とによって調製することができる。
【０１９３】 注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿
潤剤および／または懸濁化剤を使用して、公知の分野により製剤化することがで
きる。滅菌注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオールのような非経口的に許容
されうる無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよ
い。使用することができる許容されうる基剤および溶媒には、水、リンガー溶液
および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体と
して従来のように使用することができる。
【０１９４】 本発明の組成物は、さらに、従来の賦形剤、すなわち、作用化合物と有害に反
応しない、非経口適用に適切な薬学的に許容されうる有機または無機担体物質を
含有していてもよい。適切な薬学的に許容されうる担体には、例えば、水、塩溶
液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン
、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペテロエスラル（petroe
thral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等が含まれる。薬学製剤は滅菌され、望ましい場合には、作用化合物と有害に反
応しない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩
衝剤、着色剤、矯味矯臭剤および／または芳香物質等のような補助剤と混合して
もよい。非経口適用には、特に適切な基剤は溶液であり、好ましくは、油性また
は水性溶液ならびに懸濁液、乳剤または埋没物である。水性懸濁液は、懸濁液の
粘度を増加する物質を含有してもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含有してもよい。選択的
に、懸濁液は安定剤を含有してもよい。
【０１９５】 本発明の組成物は、望ましい場合には、少量の湿潤剤、乳化剤および／または
pH緩衝剤を含有してもよい。本発明の組成物は、液体、懸濁液、乳剤、錠剤、ピ
ル、カプセル、除放性製剤または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来
の結合剤およびトリグリセリドなどの担体と共に座剤として製剤化してもよい。
経口製剤は、薬学等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的な
担体を含有してもよい。
【０１９６】 例えば、リポソームへのカプセル化、マイクロバブル、乳剤、マイクロ粒子、
マイクロカプセル等を含む、種々の送達系が公知で、本発明の化合物または組成
物を投与するために使用することができる。必要な容量を単回単位または除放性
形態として投与することができる。
【０１９７】 本発明の組成物の生物有効性は、適切な賦形剤またはホスホリピドもしくは界
面活性剤などの薬剤の存在下において、粉砕、製粉、スプレー乾燥等などの従来
の技法を使用して製剤をマイクロ化することによって増加することができる。
【０１９８】 消化管疾患を治療するために、ニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2
阻害剤組成物または親COX-2阻害剤を投与する好ましい方法は経口、口腔内また
は吸入である。炎症および微生物感染症を治療するための好ましい投与方法は経
口、口腔内、局所、経皮または吸入である。
【０１９９】 本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容されうる塩の形態で製剤化され
てもよい。薬学的に許容されうる塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離酸
または遊離塩基の添加塩が含まれる。塩は、薬学的に許容可能であれば、その性
質は重要ではない。薬学的に許容されうる適切な酸添加塩は無機酸または有機酸
から調製することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸等が含まれるが、これらに限定され
ない。適当な有機酸には、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香
酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（embonic）酸（pamoic酸)、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエ
ンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸
、アルギン酸(algenic acid)、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスル
ホン酸、ガラクタル酸等およびガラクツロン酸などの脂肪族、シクロ脂肪族、芳
香族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれるが、これ
らに限定されない。薬学的に許容されうる適切な塩基添加塩には、アルミニウム
、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から
作製される金属塩または一級、二級および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベ
ンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エ
チレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）およびプロカイン等から作
製される有機塩が含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は全て、例え
ば、適当な酸または塩基に化合物を反応させることによって、対応する化合物か
ら、従来の手段によって作製することができる。
【０２００】 個々の必要量は変わってもよいが、本発明の化合物および／または組成物の有
効量の最適範囲の決定は当技術の範囲内である。一般に、当業者が調整すること
ができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するのに必要な容量は、
レシピエントの年齢、健康、身体状態、性別、食餌、体重、不全の程度、治療頻
度および不全または疾病の性質および範囲、患者の医療状態、投与経路、使用す
る特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィール、薬物送達系
を使用するかどうかならびに化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかに
よって変わる。
【０２０１】 特定の疾患または状態の治療に有効である所定のニトロソ化および／またはニ
トロシル化COX-2阻害剤または親COX-2阻害剤の量は、疾患または状態の性質に依
存し、グッドマン（Goodman）およびギルマン（Gilman）, 上記、「医師用添付
文書集（The Physician's Desk Reference）」、メディカルエコノミクス社（Me
dical Economics Company, Inc.）、 オラデル、 ニュージャージー, 1995およ
び「薬物の情報と比較（Drug Facts and Comparisons）」、 Inc.、 セントルイ
ス、ミズーリ、1993の参照を含む、標準的な臨床技法によって決定することがで
きる。製剤に使用する正確な用量も投与経路および疾病または疾患の重症度に依
存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。
【０２０２】 薬学的組成物中の窒素酸化物ドナーの量は、COX-2阻害剤のモル当量の約0.1〜
約10倍の量であってもよい。ニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害
剤の通常の1日量は約0.001mg〜約140mg/体重1kg/日であり、好ましくは、0.005m
g〜約30mg/体重1kg/日であり、または約0.5mg〜約7g/体重1kg/日である。例えば
、約0.01mg〜約50mgの化合物/体重1kg/日または約0.5mg〜約3.5g/患者/日を投与
することによって炎症を効果的に治療することができる。化合物は、1日あたり6
回以下、好ましくは、1日あたり1〜4回、最も好ましくは、1日1回の療法で投与
することができる。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導
される用量応答曲線から外挿することができ、「医師用添付文書集（The Physic
ian's Desk Reference）」、上記で市販の化合物に関して記載されている範囲と
同じ範囲かまたはそれ未満である。
【０２０３】 本発明はまた、本明細書に記載されている、少なくとも1個のNOおよび／また
はNO2基で選択的に置換した少なくとも1個または複数のCOX-2阻害剤および本明
細書に記載されている1個または複数のNOドナーを含む、本発明の薬学的化合物
および／または組成物の1個または複数の成分を充填した1個または複数の容器を
含有する薬学的キットも提供する。このようなキットに、追加の治療薬または組
成物（例えば、ステロイド、NSAID、5-リポキシゲナーゼ（5-LO）阻害剤、ロイ
コトリエンB4（LTB4）受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4（LTA4）ヒドロ
ラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG-CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫
瘍薬、抗血小板薬、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない
抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピ
ロリ菌（Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン
阻害剤等）、組成物を投与する用具ならびに製造、ヒトに対しての使用または販
売に関する当局の承認を反映する、医薬または生物製品の製造、使用または販売
を規制する政府当局によって指示された書式の通知を添付してもよい。
【０２０４】 実施例 下記の非限定的な実施例は本発明の更なる説明であり、当業者が本発明を製造
および使用することを可能にするものである。各実施例において、フラッシュク
ロマトグラフィーは、40ミクロンシリカゲル(Baker)上で行った。
【０２０５】 実施例1：4-{5-(4-クロロフェニル)-3-[(ニトロオキシ)メチル]-3-ヒドロピラゾ
リル}ベンゼンスルホンアミド 1a. 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロピラゾリル]ベン
ゼンスルホンアミド この化合物を、ペニング（Penning）ら、J. Med. Chem.、40:1347-1365(1997)
(その全体が本明細書において参照として組入れられている)の実施例14aに記載
されたように合成した。
【０２０６】 1b. 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-[(ニトロオキシ)メチル]-3-ヒドロピラゾリル]
ベンゼンスルホンアミド 実施例laの生成物(348mg、0.95mmol)を含むEtOAc(10mL)の溶液に、無水酢酸(4
00μL)中のHNO3(85μL、発煙90％)の混合液を、室温で5分間かけて添加した。反
応液を室温で15分間攪拌した。混合液を、過剰な水性Na2CO3へ注いだ。水層を、
EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残渣を
、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供して2：1 Hex：EtOAcで溶離させ、表
題化合物210mg(54％)を得た。
【０２０７】 実施例2：4-{5-[(ニトロオキシ)メチル]-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル}
ベンゼンスルホンアミド 2a. 4-[5-(ヒドロキシメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンス
ルホンアミド この化合物を、国際公開公報第96/25405号(その全体が本明細書において参照
として組入れられている)の実施例10に記載された方法で合成した。
【０２０８】 2b. 4-{5-[(ニトロオキシ)メチル]-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル}ベンゼ
ンスルホンアミド 濃HNO3(40μl、0.90mmol)を、無水酢酸(200μL、2.1mmol)を含むEtOAc(0.3mL)
攪拌溶液に0℃でシリンジにより添加し、0℃で5分間攪拌した。次にEtOAc(0.1mL
)中の実施例2aの生成物(0.1g、0.3mmol)を添加し、0℃で5分間攪拌した。得られ
た混合液をその後、分取（preparative）薄層クロマトグラフィー(PTLC)に供し
て1：1 Hex：EtOAcで溶離し、油状物として表題化合物(65mg、57％)を得た。油
状物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、溶媒を一晩室温で穏やかに蒸発させ、白色結晶の
表題化合物を得た。融点47℃-50℃。
【０２０９】 実施例3：2-[1-メチル-4-(ニトロソチオ)-4-ピペリジル]エチル3-(N-{[4-(5-メ
チル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル}カルバモイル)
プロパノエートクエン酸塩 3a. 2-{1-メチル-4-ピペリジリデン}酢酸エチル n-BuLi(Hex中1.6M、58.7mL、93.6mmol)の溶液を、トリエチルホスホノアセテ
ート(17.5g、78.0mmol)を含むTHF(30mL)の攪拌溶液に、78℃、N2下で添加した。
得られた褐色がかった溶液を30分間攪拌し、その後4-N-メチルピペリドン(8.8g
、78.0mmol)を含むTHF(20mL)溶液を添加した。冷浴を取り外し、混合液を室温で
2時間攪拌した。水(250mL)を添加し、この混合液を、EtOAc(3×100mL)で抽出し
た。合わせた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、表題化合物
とした(13.2g、92％)。
【０２１０】 3b. 2-{1-メチル-4-(フェニルメチルチオ)ピペリジル}酢酸エチル 実施例3aの生成物(13.2g、72.01mmol)およびベンジルメルカプタン(8.4mL、72
.01mmol)を含むピペリジン(35mL)を100℃で12時間加熱し、その後室温に冷却し
た。水(50mL)を添加し、水層を、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層
をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラ
フィーに供して1：9 MeOH：CH2Cl2で溶離して精製し、粘稠な液体として表題化
合物(11.7g、53％)を得た。
【０２１１】 3c. 2-[1-メチル-4-(フェニルメチルチオ)-4-ピペリジル]エタン-1-オール 水素化ジイソブチルアルミニウム(83mL、83mmol)を含むヘキサンの溶液を、実
施例3bの生成物(11.7g、38.74mmol)を含むTHF(40mL)の攪拌溶液に-78℃、N2下で
添加した。冷浴を取除き、この混合液を1.5時間攪拌した。固形Na2SO4・10H20(3g
)を、濃密な沈殿物が生成するまで、攪拌しながら分割して添加した。10％MeOH
を含むCH2Cl2(100mL)を添加し、混合液を濾過した。固形物を、10％MeOHを含む
追加のCH2Cl2(100mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でク
ロマトグラフィーに供して1：9 MeOH：CH2Cl2で溶離させ、固形物として表題化
合物(5.2g、50.6％)を得た。
【０２１２】 3d. 2-[1-メチル-4-(ニトロソチオ)-4-ピペリジル]エタン-1-オール 実施例3cの生成物(7.8g、29.38mmol)を、THF(50mL)に溶解し、-78℃に冷却し
、液体NH3(〜100mL)を添加した。金属ナトリウムの小片(2g)を、青色が10分間持
続するまで添加した。固形NH4Cl(〜5g)を添加し、その色を消し、冷浴を取除き
、アンモニアを蒸発させた(12時間)。エーテル(100mL)を、淡黄色の固形物に添
加し、HClを含むEt2O(10mL)を、溶液が酸性になるまで添加した。混合液を冷凍
庫の中に30分間静置した。形成された固形物を濾過により除去し、Et2O(50mL)で
洗浄した。残渣を、MeOH(100mL)で粉砕し、溶解していない固形物を濾過により
除去した。溶媒を25mLに濃縮し、濃HCl(2mL)を添加した。90％t-BuONO(3.1mL、2
3.7mmol)をシリンジにより添加した。得られたオリーブ色がかった緑色の溶液を
、室温で20分間攪拌し、その後粉砕した氷(5g)に注いだ。10％Na2CO3(10mL)を添
加し、混合液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮し、緑色油状物として表題化合物(3.6g、60％)を得た。
【０２１３】 3e. 4-[5-(メチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミ
ド この化合物を、国際公開公報第96/25405号(その全体が本明細書において参照
として組入れられている)の実施例1に記載された方法で合成した。融点170℃。
【０２１４】 3f. 2-[1-メチル-4-(ニトロソチオ)-4-ピペリジル]エチル3-(N-{[4-(5-メチル-3
-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル}カルバモイル)プロパ
ノエート 実施例3dの生成物(0.21g、1.03mmol)、実施例3eの生成物(0.43g、1.03mmol)、
および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、0.05g)を含むCH2Cl2(10mL)の攪拌溶
液に、固形DCC(0.34g、164mmol)を添加した。溶液を24時間室温で攪拌した。形
成された沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：Hex、引き続き1：9 MeOH：
CH2Cl2で溶離させた。これにより緑色泡状の表題化合物(178mg、29％)が生成さ
れた。
【０２１５】 3g. 2-[1-メチル-4-(ニトロソチオ)-4-ピペリジル]エチル3-(N-{[4-(5-メチル-3
-フェニル-イソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル}カルバモイル)プロ
パノエートクエン酸塩 クエン酸(65mg、0.34mmol)を含むMeOH(0.2mL)を、EtOAc(0.8mL)およびMeOH(0.
4mL)中に溶解した実施例3fの生成物(170mg、0.28mmol)に添加した。緑色溶液が
残留し、これを-20℃で48時間結晶化した。溶媒をデカントし、固形物を、減圧
下で16時間かけて乾燥し、光沢のあるオリーブ色がかった緑色の結晶として表題
化合物(124mg、55％)を得た。融点82℃-84℃(分解)。
【０２１６】 実施例4：(2-{1-[(4-クロロフェニル)メチル]-5-メトキシ-2-メチルインドール-
3-イル}エチル)ニトロオキシ 4a. 2-{1-[(4-クロロフェニル)メチル]-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル
}エタン-1-オール インドメタシン(10g、28mmol)を含むTHF(90mL)の溶液を、氷浴に浸漬し、内部
温度を10〜15℃に維持した。この溶液に、BF3-Et2O(30mL、230mmol)を5分間かけ
て添加し、沈殿を形成させた。水素化ホウ素ナトリウム（sodium borohydride）
(4.2g、110mmol)を分割して10分間かけて添加し、粘稠な泡立ちを形成させた。
気体蒸発が静まった後、フラスコに栓をし室温まで暖めた。1時間後、圧力を針
を通じて解放させた。不均質な混合液を6時間攪拌した。混合液を氷浴中で冷却
し、飽和NaHCO3を添加し反応を停止した。得られた乳濁液を分解するために、こ
の混合液を、1N HClで酸性にし、Et2O：ヘキサンの3：1混合液(270mL)で抽出し
た。有機層をブライン（brine）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残
渣を、熱Hex：EtOAcの3：1混合液(80mL)中に溶解した。室温まで冷却時に、結晶
が形成された。結晶化は-20℃に冷却することにより完了した。固形物を濾過に
より除去し、冷3：1 Hex：EtOAc(2×25)、ヘキサン(1×25)で洗浄し、真空乾燥
した。これにより、白色固形物として表題化合物(4.5g、49％)を得た。融点113
℃-115℃。
【０２１７】 4b. 3-(2-ブロモエチル)-1-[(4-クロロフェニル)メチル]-5-メトキシ-2-メチル
インドール 実施例4aの生成物(160mg、0.5mmol)を含むトルエン(1mL)に、PBr3(17μL、0.1
8mmol)を添加した。反応混合液を、100℃で10分間加熱し、その後室温に冷却し
た。混合液を、EtOAcおよび1N HClの間で分配した。水層を、EtOAc(1×10)で抽
出した。合わせた有機層を、H2O(1×10)、ブライン(2×10)で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、蒸発させた。これにより放置時に固形化した表題化合物(170mg、87％
)を得た。この物質を、更に精製することなく次工程に用いた。
【０２１８】 4c. (2-{1-[(4-クロロフェニル)メチル]-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イ
ル}エチル)ニトロオキシ 実施例4bの生成物(170mg、0.43mmol)を、CH3CN(6mL)中に溶解した。AgNO3(85m
g、0.5mmol)の添加により直ちに沈殿が形成された。20分後、反応混合液をセラ
イトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに
供して5：1 Hex：EtOAcで溶離させて精製した。これにより、白色晶質固形物と
して表題化合物(90mg、56％)が得られた。融点94℃-95℃。
【０２１９】 実施例5：1-[3-(4-フルオロフェニル)-7-(ニトロオキシメチル)(3a-ヒドロイミ
ダゾロ[1,2-a]ピリジン-2-イル)]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン 5a. 1-[3-(4-フルオロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)(3a-ヒドロイミダゾロ[1
,2-a]ピリジン2-イル)]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン この化合物を、国際公開公報第96/31509号(その全体は本明細書において参照
として組入れられている)の実施例15に記載された方法で調製した。
【０２２０】 5b. 1-[3-(4-フルオロフェニル)-7-(ニトロオキシメチル)(3a-ヒドロイミダゾロ
[1,2-a]ピリジン-2-イル)]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン 実施例5aの生成物(210mg、0.52mmol)の懸濁液を、無水酢酸(393μL、4.16mmol
)および硝酸(110μL、2.61mmol)の氷冷した混合液に添加した。得られた混合液
を10℃まで暖め、1時間攪拌した。その後混合液を塩化メチレンで希釈し、冷飽
和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥して真空濃縮した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(2：1)混合液中に懸濁し、
濾過し、黄色-オレンジ色の固形物として表題化合物230mg(収率99％)を得た。融
点145℃-147℃。
【０２２１】 実施例6：6-クロロ-8-[(ニトロオキシ)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-ク
ロメン-3-カルボン酸エチル 6a. 6-クロロ-8-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸
エチル この化合物を、国際公開公報第98/47890号(その全体は本明細書において参照
として組入れられている)の実施例76に記載された方法で合成した。
【０２２２】 6b. 6-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3カ
ルボン酸エチル Na(OAc)3BH(2.4g、11.2mmol)を、実施例6aの生成物(1.5g、4.5mmol)を含むCH2 Cl2(50mL)の攪拌溶液に添加し、得られた溶液を室温で3日間攪拌した。溶液を水
(100mL)に注ぎ、CH2Cl2相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(2×25mL)。合わせ
た有機層を、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーに供してEtOAc：ヘキサン(1：5)で溶離させ、白
色固形物として表題化合物(1.2g、79％)を得た。融点98℃-100℃。
【０２２３】 6c. 6-クロロ-8-[(ニトロオキシ)メチル]-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン
-3-カルボン酸エチル 発煙HNO3(340μL、3.6mmol)を、無水酢酸(1.12mL、11.8mmol)を含むEtOAc(10m
L)の攪拌溶液に0℃でシリンジにより添加した。混合液を、0℃で5分間攪拌した
。次に実施例6bの生成物(0.5g、1.49mmol)を含むEtOAc(10mL)を添加し、0℃で15
分間攪拌した。反応混合液を、氷冷した飽和NaHCO3(25mL)に注ぎ込み、良く振盪
した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粘稠な
油状物とし、これをヘキサン(15mL)に溶解した。得られた溶液を、冷凍庫内で-2
0℃で12時間静置し、表題化合物(0.44g、77％)を得た。融点53℃。
【０２２４】 実施例7：2-{1-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-5-メトキシ-2-メチルインドー
ル-3-イル}-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)アセトアミド 7a. 2-{1-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-
イル}-N-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)アセトアミド インドメタシン(3.6g、10mmol)およびEt3N(1.5mL、11mmol)を含むTHF(50mL)の
溶液を0℃に冷却した。クロロギ酸i-ブチル(1.5mL、11mmol)を滴下し、反応液を
20分間攪拌した。得られた溶液に、1-アミノ-2-メチル-2-プロパンチオHCl(1.4g
、10mmol)およびEt3N(1.5mL、11mmol)を含むDMF(20mL)のスラリーを添加した。
反応混合液を、2時間冷却し続け、室温まで暖め、1時間攪拌した。混合液を、Et 2 Oおよび希HClの間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHC03、ブラインで洗浄
し、濾過し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣をEtOAcで再結晶し、白
色固形物として表題化合物(1.1g、25％)を得た。融点177℃-178℃。
【０２２５】 7b. 2-{1-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-
イル}-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)アセトアミド 実施例7aの生成物(25mg、0.056mmol)を、CH2Cl2(1mL)に溶解し、0℃に冷却し
た。t-BuONO(7.5μL、0.056mmol)を含むCH2Cl2の溶液を滴下した。反応混合液を
室温まで加熱し、30分間攪拌した。溶媒を蒸発し、緑色晶質固形物として表題化
合物(25mg、100％)を得た。融点122℃-125℃。
【０２２６】 実施例8：(2Z)-3-(4-クロロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[2
-(ニトロオキシ)エチル]プロパ-2-エン酸エチル 8a. (2Z)-3-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-(メチルスルホ
ニル)フェニル]プロパ-2-エン酸エチル この化合物を、米国特許第5,807,873号(その全体が本明細書において参照とし
て組入れられている)の実施例64に記載された方法で合成した。融点126℃。
【０２２７】 8b. (2Z)-3-(4-クロロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[2-(ニ
トロオキシ)エチル]プロパ-2-エン酸エチル 実施例8aの生成物(2.02g、4.95mmol)を含むCHCl3(20mL)の懸濁液を、無水酢酸
(3.71mL、4.04g、39.6mmol)および90％発煙硝酸(1.03mL、1.56g、24.8mmol)の混
合液へ、-12℃で滴下した。得られた溶液は、-12℃で1時間攪拌した。CH2Cl2(30
mL)を添加し、氷冷した飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶
媒を蒸発し、得られた残渣を1：2ヘキサン：CH2Cl2で再結晶し、白色固形物とし
て表題化合物(1.82g、82％)を得た。融点127℃-128℃。
【０２２８】 実施例9：(2Z)-3-(4-クロロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[2
(ニトロオキシ)エチル]プロパ-2-エン酸 9a. (2Z)-3-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-(メチルスルホ
ニル)フェニル]プロパ-2-エン酸 NaOH(1.5Nで6.4mL、0.38g、9.6mmol)を、実施例8aの生成物(3.62g、8.87mmol)
を含むEtOH(80mL)の溶液に、0℃で滴下した。得られた淡黄色の溶液を、室温で2
時間攪拌した。溶媒を蒸発した後、残渣を水に溶解し、EtOAcで洗浄した。粉砕
した氷を水層に添加し、その後これを10％HClで、〜pH=4となるよう酸性化し、E
tOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥して濾過した。溶媒を蒸発させ、得ら
れた残渣を、EtOAc：Hex：CH2Cl2で再結晶し、白色固形物として表題化合物(2.7
9g、82％)を得た。融点144℃-145℃。
【０２２９】 9b. (2Z)-3-(4-クロロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[2-(ニ
トロオキシ)エチル]-プロパ-2-エン酸 実施例9aの生成物(1.37g、3.66mmol)を含むCHCl3(54mL)の懸濁液を、無水酢酸
(2.72mL、2.94g、28.8mmol)および90％発煙硝酸(0.76mL、1.14g、18.0mmol)の混
合液に、-12℃で滴下した。得られた溶液を、-12℃で30分間攪拌した。CH2Cl2(2
5mL)を添加し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濾過した。溶媒を蒸発し、得ら
れた残渣をEtOAc：ヘキサン：CH2Cl2で再結晶し、白色固形物として表題化合物(
0.9g、59％)を得た。融点143℃-144℃。
【０２３０】 実施例10：(2Z)-3-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-N-[2-メチル-2
-(ニトロソチオ)プロピル]-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロパ-2-エンア
ミド 10a. (2Z)-3-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)-3-[4-
(メチルスルホニル)フェニル]-2-[2-(1,1,2,2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ
)エチル]プロパ-2-エンアミド 実施例9aの生成物(0.5g、1.32mmol)およびイミダゾール(0.18g、2.63mmol)を
含む無水THF(10mL)の溶液に、t-ブチルジメチルクロロシラン(0.4g、2.63mmol)
を含む無水THF(10mL)の溶液を、室温で滴下した。得られた白色懸濁液を、室温
で16時間攪拌した。反応混合液を、EtOAcおよび飽和NaHCO3の間で分配した。有
機層を分離し、10％HClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して真空濃縮し、白
色泡状のモノシリル化された生成物：ジシリル化された生成物を1：1の比で得、
これを更に精製することなく次工程において使用した。質量分析(API-TIS)m/z49
5および609(MH+)。白色泡状物全てを、THF(10mL)に溶解した。ビス(2-オキソ-3-
オキサゾリジニル)塩化ホスホン酸(0.70g、1.58mmol)および4-(ジメチルアミノ)
ピリジン(0.16g、1.32mmol)を室温で添加した。5分後、1-アミノ-2-メチル-2-プ
ロパンチオール(0.15g、1.41mmol)を含むTHF(2mL)を滴下した。得られた淡黄色
溶液を、室温で2.5時間攪拌した。溶媒を蒸発し、得られた残渣を、シリカゲル
上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：ヘキサンで溶離させ、白色泡状物
として表題化合物(0.28g、37％)を得た。
【０２３１】 10b. (2Z)-3-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メチル-2-スル
ファニルプロピル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロパ-2-エンアミド 実施例10aの生成物(225mg、0.39mmol)を含むTHF(13mL)の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸(129μL、1.67mmol)を0℃で滴下した。これに、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド(THF中の1M溶液385μL、0.39mmol)を滴下した。得られた溶液を、
徐々に室温まで暖め、25時間攪拌した。反応混合液を、EtOAc(50mL)および氷冷
した1％HClの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶
媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供して5％MeOH：C
H2Cl2で溶離させ、白色泡状物として表題化合物(175mg、97％)を得た。融点62℃
-64℃。
【０２３２】 10c. (2Z)-3-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メチル-2-(ニ
トロソチオ)プロピル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロパ-2-エンアミド 亜硝酸t-ブチル(90％溶液0.2mL、158mg、1.53mmol)を含む1：1 MeOH：CH2Cl2(
1.2mL)に、実施例10bの生成物(156mg、0.33mmol)を含む1：1 MeOH：CH2Cl2(2mL)
の溶液を0℃で滴下した。得られた溶液を暗所で0℃で30分間攪拌した。追加の亜
硝酸t-ブチル(90％溶液0.15mL、118mg、1.15mmol)を添加し、得られた緑色溶液
を、0℃で更に30分間、その後室温で20分間攪拌した。揮発性物質を真空除去し
、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：CH2Cl2で溶
離させ、緑色固形物として表題化合物(96mg、58％)を得た。融点150℃-153℃。
【０２３３】 実施例11：1-[5-メチル-1-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ピロール-2-イ
ル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン 11a. 1-(4-メチルチオフェニル)ペンタン-1,4-ジオン 4-(メチルチオ)ベンズアルデヒド(20mL、150mmol)、3-ベンジル-5-(2-ヒドロ
キシエチル)-4-メチルチアゾリウムクロリド(7g、30mmol)、メチルビニルケトン
(15mL、180mmol)、およびEt3N(21mL、150mmol)をフラスコに入れ、80℃の油浴に
浸漬した。最初紫色に着色された溶液は、30分間でオレンジ色となった。溶液を
室温に冷却し、EtOAc(30mL)をチアゾリウム塩沈殿に添加し、沈殿を濾過により
除去した。濾過ケーキを、熱EtOAc(2×30mL)で洗浄した。合わせた母液および洗
浄液を濃縮し、残渣43gを得た。この残渣を、熱1：1 ヘキサン：EtOAc(100mL)に
溶解し（take up）、冷却して固形物を沈積させた。この固形物をガラスフリッ
ト上で単離し、熱4：1 ヘキサン：EtOAc(50mL)で洗浄した。この熱洗浄液から、
黄褐色固形物として表題化合物(16.4g、49％)が沈積した。融点72℃-73℃。
【０２３４】 11b. 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ペンタン-1,4-ジオン 実施例11aの生成物(16.4g、74mmol)を、CH2C12(300mL)に溶解し、0℃に冷却し
た。固体70％m-クロロ過安息香酸(37g、150mmol)を分割して5分間かけて添加し
た。完全に添加した後、冷浴を取り外し、3時間攪拌しながら反応混合液を室温
まで暖めた。形成された沈殿を濾過により除去し、CH2Cl2(2×50mL)で洗浄した
。合わせた有機濾液を1M Na2CO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣
を、EtOAc(200mL)および1M Na2CO3(50mL)間で分配した。固形物を水層に維持し
、混合液をEtOAc(50mL)で抽出した。水層を濾過し、真空乾燥後、表題化合物(8.
9g)を得た。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて
濃縮し、追加の表題化合物(6.5g)を得た。全体の表題化合物の収量は、15.4g、8
2％であった。融点132℃-133℃。
【０２３５】 11c. 1-[5-メチル-1-(2-メチル-2-スルファニルプロピル)ピロール-2-イル]-4-(
メチルスルホニル)ベンゼン 実施例11bの生成物(2g、7.9mmol)、NaOAc(1.3g、16mmol)、および1-アミノ-2-
メチル-2-プロパンチオールHCl(1.2g、8.7mmol)を、HOAc(15mL)に添加し、80℃
で3時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、HOAcを減圧下で除去した。残
渣を、EtOAc(40mL)および1N Na2CO3(15mL)の間で分配した。有機層を分離し、1N
Na2CO3、ブラインで洗浄し、その後Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残渣を、
熱MeOH(5mL)で再結晶化し、オレンジ-黄褐色の固形物として表題化合物(1.6g、6
3％)を得た。融点124℃-126℃。
【０２３６】 11d. 1-[5-メチル-1-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ピロール-2-イル]-4
-(メチルスルホニル)ベンゼン 実施例11cの生成物(100mg、0.31mmol)をCH2Cl2に溶解し、0℃に冷却した。t-B
uONO(40mL、31mmol)を含むCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。添加が完了した後、反
応混合液を室温まで加熱し、1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーに供して2：1 ヘキサン：EtOAcで溶離させた。これ
により出発材料および所望の生成物の1：3混合液が得られた(67mg、61％)。この
混合液の小さな画分を、t-BuONOと反応させ、暗色泡状の表題化合物を得た。
【０２３７】 実施例12：3-{4-[1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリ
ジン-3-イル}プロピル(2Z)-4-アセチルオキシ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[4(メ
チルスルホニル)フェニル]ブタ-2-エノエート 12a. 3-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-ヒドロフ
ラン-2-オン この化合物を、欧州特許第0 788 476 B1号(その全体が本明細書において参照
として組入れられている)のラクトン11に記載された方法で合成した。融点163℃
。
【０２３８】 12b. 1-[(1Z)-2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)プ
ロパ-1-エニル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン 水素化ジイソブチルアルミニウム(70.2mL、THF中の1M溶液、9.98g、70.2mmol)
の溶液を、実施例12aの生成物(4.68g、14.1mmol)を含むTHF(190mL)の溶液に0℃
で滴下した。30分間0℃で、その後室温で1時間攪拌した後、混合液を0℃に冷却
した。追加のDIBAL(30mL、THF中の1M溶液、4.27g、30mmol)を滴下し、室温で1時
間攪拌した。この反応混合液を、MeOH(50mL)を含有する1M酒石酸ナトリウムカリ
ウム(200mL)の溶液に注いだ。水性混合液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上
で乾燥し、濾過した。溶媒を真空除去し、無色油状物として表題化合物(4.7g、9
9％)を得た。
【０２３９】 12c. (2Z)-3-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-[4-(メチルスルホニル)フ
ェニル]ブタ-2-エニルアセテート 無水酢酸(1.33mL、1.4g、14.0mmol)を、実施例12bの生成物(4.7g、14.0mmol)
、DMAP(56mg、0.46mmol)およびトリエチルアミン(5.89mL、42.3mmol)を含むCH2C
l2(600mL)の溶液に室温で滴下した。混合液を室温で1時間攪拌し、水で洗浄し、
Na2S04上で乾燥した。溶媒蒸発後の残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー
に供して1：1〜3：2のEtOAc：ヘキサンで溶離させ、無色油状物として表題化合
物(1.31g、25％)を得、引き続きその立体異性体である(2Z)-2-(4-フルオロフェ
ニル)-4-ヒドロキシ-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ブタ-2-エニルアセテー
ト(1.37g、26％)も無色の油状物として得た。 (2Z)-3-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル
]ブタ-2-エニルアセテート： (2Z)-2-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル
]ブタ-2-エニルアセテート：
【０２４０】 12d. (2Z)-3-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-オキ
ソブタ-2-エニルアセテート 実施例12cの生成物(1.31g、3.47mmol)およびMnO2(6.96g、80mmol)を含むCH2Cl 2 (175mL)の混合液を室温で16時間攪拌し、その後セライトパッドを通して濾過し
た。濾液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色固形物として表題化
合物(0.81g、62％)を得た。
【０２４１】 12e. (2Z)-4-アセチルオキシ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル
)フェニル]ブタ-2-エノン酸 実施例12dの生成物(0.81g、2.15mmol)および2-メチル-2-ブテン(28.9mL、19.1
g、273mmol)を含むt-ブタノール(170mL)の溶液に、NaClO2(4.87g、53.9mmol)お
よびNaH2PO4(4.80g、40.1mmol)を含む水(10mL)の溶液を添加した。混合液を室温
で2時間攪拌した。溶媒を蒸発した後、残渣をpH=7の緩衝液(250mL)に溶解し、Et
OAcで抽出した。水層を10％HCl(〜pH=4-5)で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わ
せた有機層をNa2SO4上で乾燥して濾過した。溶媒を蒸発した後残渣を、EtOAc：H
ex：CH2Cl2で再結晶化し、白色固形物として表題化合物(0.31g、37％)を得た。
融点187℃。
【０２４２】 12f. 2-アミノ-3-メチル-3-[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ]ブタン
酸 CH2Cl2(150mL)中の2-アミノ-3-メチル-3-スルファニルブタン酸(D-ペニシラミ
ン)(5.0g、34mmol)の懸濁液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(54mL、703mmol
)を5分間滴下した。その後2,4,6-トリメトキシベンジルアルコール(6.64g、34mm
ol)を含むCH2Cl2(137mL)を、0℃で攪拌しながら滴下した。攪拌を、0℃で1時間
、その後室温で2時間継続した。溶媒を真空除去し、残渣を高真空下で3時間乾燥
した。粗赤色固形物を、1：1：1 CH2Cl2/MeOH/EtOAcで再結晶し、白色固形物と
して表題化合物(10.5g、95％)を得た。
【０２４３】 12g. 2-アミノ-3-メチル-3-[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ]ブタン-
1-オール 実施例12fの生成物(10.5g、32mmol)を含むTHF(80mL)の攪拌溶液に、水素化リ
チウムアルミニウム(THF中1M、64mL、64mmol)を0℃、窒素下で滴下した。得られ
た溶液を、0℃で1時間、その後室温で2時間攪拌した。過剰な還元剤を、0℃で、
Na2SO4・10H2Oを慎重に分割して添加することにより分解した。顆粒状の白色沈殿
を濾過し、CH2Cl2中の30％メタノールで洗浄した。合わせた濾液をNa2SO4上で乾
燥し、濾過して蒸発させ、黄色油状物として表題化合物(7.6g、76％)を得た。こ
れは更に精製することなく次工程に使用した。
【０２４４】 12h. 4-{1-メチル-1-[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ]エチル}-1,3-
オキサゾリジン-2-オン K2CO3(0.33g、2.4mmol)、ジエチルカルボネート(50mL)および実施例12gの生成
物(7.6g、24mmol)の混合液を、100℃で24時間加熱した。過剰なジエチルカルボ
ネートを蒸発させ、得られた明褐色のスラリーを室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し
、濾過し、K2C03を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに供して1：1 EtOAc：ヘキサンで溶離させ、粘稠な黄色油状物として
表題化合物2.6g(32％)を得た。
【０２４５】 12i. 3-ブロモ-1-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)プロパン t-ブチルジメチルクロロシラン(17.4g、115mmol)を含む無水THF(50mL)を、1,3
-ブロモプロパノール(16g、115mmol)およびイミダゾール(7.85g、115mmol)を含
む無水THF(50mL)の溶液に室温で滴下した。得られた白色懸濁液を、室温で16時
間攪拌した。反応混合液をEtOAc(200mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2S
O4上で乾燥して濾過し、室温で真空濃縮し、無色の揮発性液体として表題化合物
28.5g(98％)を得た。
【０２４６】 12j. 4-{1-メチル-1-[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ]エチル}-3-[3-
(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)プロピル]-1,3-オキサゾリジン-2-オ
ン NaH(0.84g、35.3mmol)を、実施例12hの生成物(8.03g、23.5mmol)を含む無水DM
F(25mL)溶液に、0℃、窒素下で分割して添加した。得られた懸濁液を、0℃で20
分間攪拌し、赤褐色の溶液を得た。実施例12iの生成物(7.14g、28.2mmol)を含む
DMF(7mL)を滴下し、室温で16時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を1：1
EtOAc：水で処理し、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機
層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒の蒸発後に残留した残渣を
、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供して5％〜25％のEtOAc：ヘキサンで溶
離させ、白色泡状の表題化合物6.2g(51％)を得た。
【０２４７】 12k. 3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(1-メチル-1-スルファニルエチル)-1,3-オキ
サゾリジン-2-オン 実施例12jの生成物(5.0g、9.75mmol)を、水(4.0mL)、フェノール(4.0g)、アニ
ソール(4.0mL)および最後にトリフルオロ酢酸(49mL)で処理した。得られた溶液
を、室温で1時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、黄色油状物を得た。粗黄色
油状物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：ヘキサンか
ら5％MeOH：CH2Cl2で溶離させ、淡黄色油状物として表題化合物1.4g(66％)を得
た。
【０２４８】 12l. 3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-[1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル]-1,3-オ
キサゾリジン-2-オン t-BuONO(90％溶液1.67mL、1.32g、12.8mmol)を含むCH2Cl2(10mL)に、実施例12
kの生成物(1.4g、6.4mmol)を含むCH2Cl2(16mL)の溶液を0℃で滴下した。得られ
た緑色溶液を、0℃で1時間、その後室温で20分間、暗所で攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：CH2Cl2か
ら5％MeOH：CH2Cl2で溶離させ、緑色油状物として表題化合物0.98g(62％)を得た
。
【０２４９】 12m. 3-{4-[1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-
3-イル}プロピル(2Z)-4-アセチルオキシ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチル
スルホニル)フェニル]ブタ-2-エノエート ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)塩化ホスホン酸(0.14g、0.32mmol)および
4-(ジメチルアミノ)ピリジン(19.0mg、0.16mmol)を、実施例12lの生成物(100mg
、0.40mmol)および実施例12eの生成物(61mg、0.16mmol)を含むTHF(2mL)の溶液に
0℃で添加した。得られた溶液を、0℃で1時間および室温で20時間攪拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：
CH2Cl2で溶離させ、緑色泡状物として表題化合物68mg(70％)を得た。
【０２５０】 実施例13：(2Z)-3-(4-フルオロフェニル)-3-{N-メチル-N-[2-メチル-2-(ニトロ
ソチオ)プロピル]カルバモイル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロパ-2-
エニルアセテート 13a. (2Z)-3-(4-フルオロフェニル)-3-[N-メチル-N-[2-メチル-2-スルファニル
プロピル]カルバモイル]-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロパ-2-エニルア
セテート ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)塩化ホスホン酸(0.242g、0.55mmol)を、
実施例12eの生成物(0.18g、0.46mmol)、トリエチルアミン(0.62mL、0.45g、4.4m
mol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(56mg、0.46mmol)を含むTHF(6mL)の溶液
に室温で添加した。5分後、1-アミノ-2-メチル-2-チオプロパン(85.6mg、0.55mm
ol)を添加した。得られた混合液を室温で16時間攪拌した。反応混合液を、EtOAc
(50mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を
蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して2％MeOH：CH2Cl2
で溶離させ、白色泡状の表題化合物(189mg、83％)を得た。融点45℃-47℃。
【０２５１】 13b. (2Z)-3-(4-フルオロフェニル)-3-{N-メチル-N-[2-メチル-2-(ニトロソチオ
)プロピル]カルバモイル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロパ-2-エニル
アセテート t-BuONO(90％溶液を141μL、111mg、1.08mmol)を含むCH2Cl2の溶液に、実施例
13aの生成物(163mg、0.33mmol)を含むCH2Cl2(4.3mL)の溶液を0℃で滴下した。得
られた緑色溶液を、0℃で15分間および次に室温で15分間暗所で攪拌した。溶媒
を蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1から2
：1 EtOAc：CH2Cl2で溶離させ、緑色泡状物として表題化合物60mg(35％)を得た
。融点37℃-38℃。
【０２５２】 実施例14：2-[1-メチル-4-(ニトロソチオ)-4-ピペリジル]エチル(2Z)-3-(4-アセ
チルオキシ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ブタ-2
-エノエート 14a. 2-[1-メチル-4-(ニトロソチオ)-4-ピペリジル]エチル(2Z)-3-(4-アセチル
オキシ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ブタ-2-エ
ノエート DCC(0.11g、0.53mmol)を含むCH2Cl2(5mL)を、実施例12eの生成物(0.21g、0.53
mmol)、2-[1-メチル-4-(ニトロソチオ)-4-ピペリジル]エタン-1オール(国際公開
公報第025776号(その全体が本明細書において参照として組入れられている)の実
施例13dに記載された方法で調製、0.132g、0.64mmol)および4-(ジメチルアミノ)
ピリジン(33mg、0.27mmol)を含むCH2Cl2(5mL)の攪拌溶液に室温で滴下した。得
られた懸濁液を、室温で16時間攪拌し、その後沈殿を濾過し、CH2Cl2(10mL)で洗
浄した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発した後、
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して2％MeOH：CH2Cl2で溶離させ
、緑色油状物として表題化合物13mg(4％)を得た。
【０２５３】 実施例15：(3Z)-4-(4-クロロフェニル)-3-(エトキシカルボニル)-4-[4-(メチル
スルホニル)フェニル]ブタ-3-エン酸 15a. (3Z)-4-(4-クロロフェニル)-3-(エトキシカルボニル)-4-[4-(メチルスルホ
ニル)フェニル]ブタ-3-エン酸 この化合物を、米国特許第5,807,873号(その全体が本明細書において参照とし
て組入れられている)の実施例63に記載されているように合成した。
【０２５４】 15b. 2-ブロモ-1-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)エタン t-ブチルジメチルクロロシラン(21.7g、144mmol)を含む無水THF(50mL)を、1,2
-ブロモエタノール(18g、144mmol)およびイミダゾール(9.81g、144mmol)を含む
無水THF(50mL)の溶液に室温で滴下した。得られた白色懸濁液を、室温で16時間
攪拌した。反応混合液をEtOAc(200mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、濾過して室温で真空濃縮し、無色の液体として表題化合物33.2g(96
％)を得た。
【０２５５】 15c. 4-{1-メチル-1-[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ]エチル}-3-[2-
(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラノプロポキシ)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オ
ン NaH(1.6g、66.7mmol)を、実施例12hの生成物(15.3g、44.9mmol)を含む無水DMF
(50mL)の溶液に、窒素下0℃で分割し添加した。得られた懸濁液を、0℃で20分間
攪拌し、赤褐色の溶液を得た。実施例15bの生成物(12.9g、53.8mmol)を含むDMF(
10mL)を滴下し、室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、1：1 EtOA
c：水で分配し、有機層を分離した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を
水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた後残渣を、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：ヘキサンで溶離させ、白色泡
状物として表題化合物(18g、80％)を得た。
【０２５６】 15d. 3-(2-ヒドロキシエチル)-4-(1-メチル-1-スルファニルエチル)-1,3-オキサ
ゾリジン-2-オン 実施例15cの生成物(14.9g、29.8mmol)を、水(11.8mL)、フェノール(11.8g)、
アニソール(11.8mL)および最後にトリフルオロ酢酸(147mL)で処理した。得られ
た溶液を、室温で1時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、黄色油状物を得、これ
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：ヘキサンから5％MeO
H：CH2Cl2で溶離させ、淡黄色油状物として表題化合物4.2g(69％)を得た。
【０２５７】 15e. 3-(2-ヒドロキシエチル)-4-[1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル]-1,3-オキ
サゾリジン-2-オン 亜硝酸t-ブチル(90％溶液4.45mL、3.5g、34.1mmol)を含むCH2Cl2(28mL)の溶液
に、実施例15dの生成物(3.88g、18.9mmol)を含むCH2Cl2(58mL)の溶液を0℃で滴
下した。得られた緑色溶液を、0℃で1時間、その後室温で20分間暗所で攪拌した
。溶媒を蒸発後、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：1 EtO
Ac：CH2Cl2から5％MeOH：CH2Cl2で溶離させ、緑色油状物として表題化合物3.7g(
84％)を得た。
【０２５８】 15f. (3Z)-4-(4-クロロフェニル)-3-(エトキシカルボニル)-4-[4-(メチルスルホ
ニル)フェニル]ブタ-3-エノン酸 DCC(32mg、0.155mmol)を含むCH2Cl2(0.5mL)を、実施例15aの生成物(66mg、0.1
55mmol)、実施例15eの生成物(36mg、0.154mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリ
ジン(19mg、0.155mmol)を含むCH2Cl2(2mL)の攪拌溶液に0℃で滴下した。得られ
た懸濁液を、0℃で15分間、次に室温で1.5時間攪拌した。沈殿を濾過し、CH2Cl2 (5mL)で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸
発した後、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：3 EtOAc：CH 2 Cl2で溶離させ、緑色固形物として表題化合物69mg(70％)を得た。融点40℃-42
℃。
【０２５９】 実施例16：3-メチル-N-{[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フ
ェニル]スルホニル}-3-(ニトロソチオ)ブタンアミド 16a. 3-メチル-N-{[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル
]スルホニル}-3-{(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオブタンアミド 3-メチル-3-[(2,4,6-トリメトキシフェニル)メチルチオ]ブタン酸(国際公開公
報第97/34871号(その全体が本明細書において参照として組入れられている)の実
施例1aに記載された方法で調製、1.05g、3.37mmol)を、4-(5-メチル-3-フェニル
イソオキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(TalleyらによりJ. Med. Che
m.、43:775(2000)記載されたように調製(その全体が本明細書において参照とし
て組入れられている)、0.85g、2.70mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.1g)
を含むTHF(30mL)の攪拌溶液に添加した。得られた溶液を、室温で15分間攪拌し
、その後固形DCC(0.84g、4.04mmol)を添加した。反応混合液を室温で3時間攪拌
し、その後固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上
でクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc：ヘキサンで溶離させ、白色固形物と
して表題化合物(0.92g、56％)を得た。融点138℃-140℃。
【０２６０】 16b. 3-メチル-N-{[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル
]スルホニル}-3-スルファニルブタンアミド 実施例16aの生成物(0.6g、0.98mmol)を含むCH2Cl2(5mL)を、システイン(1.1g
、9.07mmol)を含むTFA(5mL)の攪拌溶液に添加し、得られた淡黄色溶液を室温で1
時間攪拌した。粉砕した氷(〜3g)を添加し、混合液を濃NH4OH(8mL)で中和した。
水性混合液を、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮し、粘稠な油状物として表題化合物(0.4g、95％)を得た。この物質を、
更に精製することなく次工程で使用した。融点138℃-140℃。
【０２６１】 16c. 3-メチル-N-{[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル
]スルホニル}-3(ニトロソチオ)ブタンアミド エーテル中のHCl数滴を、CH2Cl2(5mL)およびMeOH(5mL)を溶媒とする実施例16b
の生成物(0.4g、0.93mmol)の攪拌溶液に添加した。次にt-BuONO(90％、120mL、0
.93mmol)を添加した。得られた緑がかったオリーブ色の溶液を、室温で15分間窒
素下で攪拌した。冷水(25mL)を添加し、生成物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有
機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィーに供して1：1 EtOAc/ヘキサンで溶離させ、緑色泡状物として表題
化合物(0.32g、75％)を得た。
【０２６２】 実施例17：2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル-5-(4-クロロフェニル)-1-(4-ス
ルファモイルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート 17a. メチル5-(4-クロロフェニル)-1-(4-スルファモイルフェニル)ピラゾール-3
-カルボキシレート この化合物を、ペニング（Penning）ら、J. Med. Chem.、40:1347-1365(1997)
(その全体が本明細書において参照として組入れられている)に記載された化合物
3aのように調製した。融点186℃。
【０２６３】 17b. 5-(4-クロロフェニル)-1-(4-スルファモイルフェニル)ピラゾール-3-カル
ボン酸 実施例17aの生成物(9.75g、24.9mmol)、水性NaOH(1.5N、60mL)、およびTHF(20
0mL)の攪拌混合液を、還流温度で5時間加熱した。反応混合液を回転蒸発器で濃
縮した。残渣を、EtOAc(200mL)および2N水性HCl(100mL)の間で分配した。有機層
を分離し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、固形物を得た。Et
OH/THF(1：1)による結晶化は、乳白色の固形物として表題化合物(8.8g、90％)を
得た。融点203℃。
【０２６４】 17c. 2-メチル-2-スルファニルプロパン-1-オール 四塩化炭素(30ml)中の2-メチルプロパノール(3.53g、49mmol)に、一塩化硫黄(
2ml、25mmol)を添加し、反応混合液を55℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、
揮発性物質を真空で蒸発させ、2-[(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)ジスルファニ
ル]-2-メチルプロパナールを得た。このジスルフィド(17.5g、85.7mmol)を、THF
(100ml)に溶解し、LiAlH4(86ml、1M/THF)を緩徐に添加した。室温で1時間攪拌し
た後、混合液を氷上に注ぎ、3N HCl(150ml)で処理し、その後EtOAcで抽出した。
有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発性物質を蒸発させ、無色油状物と
して表題化合物12.8g(71％)を得た。
【０２６５】 17d. 2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロパン-1-オール 実施例17cの生成物(4.4g、41.5mmol)を含むCH2Cl2(50mL)の溶液に、t-BuONO(5
.5ml、41.5mmol)を添加した。反応混合液を室温で10分間攪拌し、揮発性物質を
真空で40℃で蒸発し、暗緑色油状物として表題化合物4.6g(82％)を得た。
【０２６６】 17e. 2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル-5-(4-クロロフェニル)-1-(4-スルフ
ァモイルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート 実施例17bの生成物(3.78g、10.0mmol)、実施例17dの生成物(1.35g、10.0mmol)
、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.83g、20.
0mmol)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg)を含むDMF(80mL)の攪拌溶液
に、トリエチルアミン(2.79mL、20.0mmol)を添加した。室温で4時間攪拌した後
、混合液をEtOAc(200mL)で希釈し、1N HCl、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供して1：4 EtO
Ac：ヘキサンで溶離させ、緑色固形物として表題化合物(0.20g、4％)を得た。融
点153℃(分解)。
【０２６７】 実施例18：4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-({4-
[(ニトロオキシ)メチル]フェニル}メチル)-2-ヒドロキシピリダジン-3-オン 18a. 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ベンジル-
2-ヒドロピリダジン-3-オン この化合物を、特許出願である国際公開公報第99/10331(その全体が本明細書
において参照として組入れられている)の実施例10に記載されているように合成
した。融点151℃-153℃。
【０２６８】 18b. 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ヒドロピ
リダジン-3-オン 実施例18aの生成物(74mg、0.17mmol)を含むトルエン(20mL)を、AlBr3(140mg、
0.52mmol)に添加した。反応混合液を90℃で15分間加熱し、その後0℃に冷却した
。次に反応混合液を氷冷した水に注ぎ、1N HClで酸性とし、酢酸エチル(2×50mL
)で抽出した。合わせた抽出液を、水(2×25mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲル上でカラム
クロマトグラフィーに供してCH2Cl2中の5％メタノールで溶離させて精製し、表
題化合物(45mg、76％)を得た。
【０２６９】 18c. 4-({5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-オキ
シヒドロピリダジニル}メチル)安息香酸メチル 実施例18bの生成物(210mg、0.61mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解し、次にK2CO3(
336mg、2.44mmol)を添加した。この反応混合液に、4-(ブロモメチル)安息香酸メ
チル(140mg、0.61mmol)を添加し、混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を
水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出液を水(4×5
0mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発
させた後、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに供して1：1 EtOAc
：ヘキサンで溶離させて精製し、無色の泡状物として表題化合物(210mg、70％)
を得た。
【０２７０】 18d. 4-(4-フルオロフェニル)-2-{4-(ヒドロキシメチル)フェニル}-5-[4-(メチ
ルスルホニル)フェニル]-2-ヒドロキシピリダジン-3-オン 実施例18cの生成物(190mg、0.386mmol)を、無水CH2Cl2(10mL)に溶解した。こ
の溶液を0℃に冷却し、1M DIBAL-H(1.05mL)を窒素雰囲気下で滴下した。反応混
合液を、0℃で30分間、その後室温で15分間攪拌した。次に氷冷した水で反応を
停止し、1N HClで酸性とし、CH2Cl2で抽出(2×50mL)した。合わせた抽出液を、
水(2×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、その後Na2SO4上で乾燥した。溶媒を
蒸発させ、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに供してCH2C12中の
5％メタノールで溶離させて精製し、無色の泡状物として表題化合物(100mg、54
％)を得た。融点155℃-164℃。
【０２７１】 18e. 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル}-2-({4-[(ニ
トロキシ)メチル]フェニル}メチル)-2-ヒドロキシピリダジン-3-オン 実施例18dの生成物(30mg、0.065mmol)を、無水酢酸エチル(0.5mL)に溶解した
。分液フラスコ中で、無水酢酸(472μL、5.20mmol)および発煙硝酸(137μL、3.2
5mmol)を0℃で順次添加することにより、ニトロ化混合液を調製した。この混合
液65μLを、0℃に冷却した前記溶液に添加した。この反応混合液を0℃で5分間攪
拌し、水で反応を停止し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、
ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を6：4 EtOAc：
ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィー(0.25mm薄層シリカゲルプレート)
により精製し、白色固形物の表題化合物(5.5mg、17％)を得た。融点78℃-87℃。
【０２７２】 実施例19：4-(メチルスルホニル)-1-{1-[2-(ニトロオキシ)エチル]-4-ベンジル
ピラゾール-5-イル)ベンゼン 19a. 1-(4-メチルチオフェニル)-3-フェニルプロパン-1-オン 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル(25.0g、0.17mol)を含むTHF(100mL)の攪拌溶液
に、N2大気下で、フェネチルマグネシウムクロリド(THF中1.0M、210mL、0.21mol
)を添加した。この溶液を還流温度で4時間加熱し、0℃に冷却し、慎重に水(10mL
)を用いて反応を停止した。得られたスラリーを、6N塩酸(200mL)で処理し、室温
で一晩攪拌した。THFを、混合液から蒸発させ、残渣を、EtOAc(2×300mL)で抽出
した。合わせた有機抽出液を、2M Na2CO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し
、濃縮し、固形物を得た。EtOAc-Hex(1：4)で再結晶し、緑ががかった板状の表
題化合物(41.5g、96％)を得た。融点105℃。
【０２７３】 19b. 2-[3-(4-メチルチオフェニル)-4-ベンジルピラゾリル]エタン-1-オールお
よび2-[5-(4-メチルチオフェニル)-4-ベンジルピラゾリル]エタン-1-オールの混
合物 実施例19aの生成物(850mg、3.3mmol)を含むTHF(8mL)の攪拌溶液に-72℃、N2大
気下で、ジイソプロピルアミドリチウム(シクロヘキサン中の1.5M、2.66mL、4.0
mmol)を滴下した。30分後THF(1mL)中のHCO2Et(0.32mL、4.0mmol)溶液を添加し、
反応液を徐々に室温まで暖め、一晩攪拌した。この混合液を、1N HCl(10mL)に注
ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を、飽和NaHC03(10mL)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、乳白色の固形物(905mg)を得た。EtO
H(15mL)中のこの固形物および2-ヒドロキシエチルヒドラジン(0.37mL、5.00mmol
)の攪拌溶液を、還流温度でN2下3時間加熱し、その後濃縮した。残渣をEtOAc(50
mL)に溶解し、1N HClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を
、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供してEtOAcで溶離させ、2種の立体異性
体であるピラゾールを分離不可能な混合液として得た(0.81g、2工程を通じて75
％)。プロトンNMRにより、異性体比は3：2と判定した。
【０２７４】 19cおよび19d. 1-[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ベンジルピラゾール-5-イル]-4(
メチルスルホニル)ベンゼンおよび1-[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ベンジルピラ
ゾール-3-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン 実施例19bの生成物(810mg、2.50mmol)を、MeOH(15mL)に溶解し、オキソン(oxo
ne)(4.61g、7.50mmol)および水(10ml)で処理した。このスラリーを室温で30分間
攪拌した。反応混合液を、水(20mL)に注ぎ、水性Na2CO3で中和し、EtOAcで抽出(
50mL×2)した。合わせた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残
渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供してEtOAcで溶離させ、第一の化
合物実施例19c(450mg、50％)を得、引き続き実施例19d(260mg、29％)を得た。実
施例19cの物理的データ：Rf 0.47(EtOAc、シリカゲル)。融点96℃。 実施例19dの物理的データ：Rf 0.38(EtOAc、シリカゲル)。融点68℃。
【０２７５】 19e. 4-(メチルスルホニル)-1-{1-[2-(ニトロオキシ)エチル]-4-ベンジルピラゾ
ール-5-イル}ベンゼン 発煙HNO3(90％、1mL)を、Ac2O(5mL)に0℃で添加し、得られた混合液を10分間
攪拌した。実施例19dの生成物(235mg、0.66mmol)を含むEtOAc(6mL)を添加し、こ
の溶液を0℃で5分間攪拌した。混合液を氷冷した飽和NaHCO3(10mL)に注ぎ、EtOA
cで抽出(2×20mL)した。合わせた有機抽出液を繰り返しブラインで洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物として表題生成物(259mg、96％)を得た
。
【０２７６】 実施例20：4-{1-シクロヘキシル-3-[(ニトロオキシ)メチル]ピラゾール-5-イル}
-1-メチルスルホニル)ベンゼン 20a. (2Z)-2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチオフェニル)-4-オキシブタ-2-エン酸メ
チル シュウ酸ジメチル(26g、180.7mmol)を、無水トルエン(200mL)中のメトキシド
ナトリウム(9.75g、180.7mmol)の攪拌懸濁液に0℃で添加した。白色懸濁液を、1
5分間0℃で攪拌した。次に無水トルエン(150mL)中の4'-(メチルチオ)アセトフェ
ノン(15g、90.4mmol)の溶液を、15分間かけて滴下し、黄色懸濁液を生じ、これ
を室温で2時間攪拌した。濃密な黄色懸濁液を、2リットルのフラスコに移し、10
％HCl(250mL)およびEtOAc(200mL)と共に激しく攪拌し、存在する全ての固形物を
溶解した。有機層を分離し、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出
液を水(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、濃密な
褐色油状物を得た。この褐色油状物を、CH2Cl2(25mL)およびヘキサン(125mL)に
溶解し、冷凍庫に-20℃で16時間放置し、オレンジ色の固形物として表題化合物(
18g、79％)を得た。融点81℃。
【０２７７】 20b. メチル-1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボ
ン酸塩 メタノール(40mL)中の実施例20aの生成物(1.98g、7.8mmol)およびシクロヘキ
シルヒドラジン塩酸塩(1.54g、10.2mmol)の混合液を、70℃で3時間加熱し、室温
まで冷却した。混合液を、10％Na2CO3でアルカリ性とし、EtOAc(3×25mL)で抽出
した。有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、濃密な油状
物を得た。この油状物を、CH2Cl2(4mL)およびヘキサン(20mL)に溶解し、-10℃の
冷凍庫中で16時間放置し、白色固形物として表題化合物(2.2g、85％)を得た。融
点84℃。
【０２７８】 20c. 1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル]メタン-1
-オール 水素化リチウムアルミニウム(1Mを2mL、2mmol)の溶液を、THF(15mL)中の実施
例20bの生成物(0.7g、2.1mmol)の攪拌溶液に0℃で添加した。得られる透明溶液
を室温で1時間攪拌した。固形Na2SO4・10H20(2g)を、少量づつ攪拌しながら、濃
密な沈殿物が形成されるまで添加した。CH2Cl2中のメタノール(10％、50mL)を添
加し、この混合液を濾過した。固形物を追加のCH2Cl2中のメタノール(10％、50m
L)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させ、白色固形物として表題化合物(0.61g、95
％)を得た。融点97℃。
【０２７９】 20d. 4-[1-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-5-イル]-1-(メチ
ルスルホニル)ベンゼン 実施例20cの生成物(0.6g、2.0mmol)を、MeOH(20mL)および水(8mL)の混合液に
溶解し、0℃に冷却した。固形物オキソン(3g)を添加し、得られた懸濁液を0℃で
1時間攪拌した。水(25mL)および15％NH4OH(25mL)を添加した。この混合液をEtOA
Cで抽出し(3×25mL)、有機抽出液をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、白色固形物を得、これをCH2Cl2(5mL)およびヘキサン(20mL)により再結晶し
、白色固形物として表題化合物(0.62g、94％)を得た。融点148℃。
【０２８０】 20e. 4-{1-シクロヘキシル-3-(ニトロオキシ)メチル]ピラゾール-5-イル}-1-(メ
チルスルホニル)ベンゼン 発煙HNO3(0.76mL、18mmol)を、シリンジを用い0℃でAc2O(2.7mL、28.8mmol)に
添加し、0℃で5分間攪拌した。その後混合液をパスツールピペットで、EtOAc(40
mL)中の実施例20dの生成物(1.2g、3.6mmol)の攪拌している懸濁液に室温で移し
、混合液を室温で45分間攪拌した。冷した飽和NaHCO3(40mL)を添加し、分液ロー
ト内で良く振盪した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸
発させ、粘稠な油状物を得、これをCH2Cl2(5mL)およびヘキサン(20mL)に溶解し
た。得られた透明な溶液を、-10℃の冷凍庫に4時間放置し、黄色固形物として標
的化合物(1.05g、77％)を得た。融点104℃。
【０２８１】 実施例21：ヒツジのCOX-1およびCOX-2活性に関するアッセイ法 ヒツジのCOX-1およびCOX-2活性並びに合成したプロスタグランジン生成物の測
定を、COX阻害剤スクリーニングアッセイ(Cayman Chemical Inc.、アンナーバー
、MI、これは同じくプロスタグランジン定量のために使用されるプロスタグラン
ジンスクリーニングEIAキットも含む)を用い行った。被験化合物を、DMSOまたは
いずれか他の適当な溶媒中に、最高最終反応濃度の50倍で溶解し、保存液とした
。これらの保存液を次に、同じ溶媒に希釈した。8本のガラス製試験管(13×100m
m)を、37℃の水浴に入れた。各試験管に、反応緩衝液(0.1Mトリス-HCl、pH8.0、
5mM EDTAおよび2mMフェノールを含有)を950μL、100Mヘム溶液を10μL、および
ヒツジのCOX-1またはCOX-2のいずれか10μL(5ユニット)を添加し、得られた混合
液を酵素と共に2分間インキュベーションした。溶媒20μLを、1本の試験管に添
加し(100％初期活性または溶媒対照)、被験化合物の各希釈液を20μL、試験管1
本毎に添加した。各試験管を、添加後直ぐに激しく攪拌した。酵素を阻害剤と共
に、37℃で3.5分間インキュベーションした。その後この酵素反応を、新たに調
製した10mMアラキドン酸(KOHで中和)10μLを添加することにより開始し、激しく
攪拌し、次に37℃で2分間インキュベーションした。1M HClを50μL添加すること
により反応を停止し、激しく攪拌し、室温で静置した。飽和した塩化スズ溶液(0
.1M HClを50mg/mL)100μLを添加し、反応混合液を少なくとも5分間室温に放置し
た。
【０２８２】 これらの反応において生成されたプロスタグランジン(PG)を、2,000倍希釈後
、プロスタグランジンスクリーニングEIAキットを用いてアッセイした(Cayman C
hemical社、アンナーバー、MI)。このアッセイ法は、COX-1/COX-2反応において
合成されたプロスタグランジンファミリー(PGF、PGE、PGD、およびトロンボキサ
ンB型)の全てについて広範な特異性を持つ抗体を含む。合成されたプロスタグラ
ンジンは、PG抗体との結合についてPGタグを付けたアセチルコリンエステラーゼ
トレーサーと競合する。合成したPGの結合は、エルマン（Ellman）試薬の比色発
現(％B/B0としてコンピュータ処理)を低下する。合成されたPGの実際量は、既知
量供給されたプロスタグランジンE2(PGE2)を用いた検量線(PGE2濃度に対する％B
/B0)から内挿した。作成したデータは、所定の阻害剤濃度での単独反応について
のEIAの3個組のウェルの平均±標準偏差であった。対照の％プロット(すなわち
、阻害剤を伴わない溶媒対照)に対する両イソ酵素についての被験化合物阻害剤
濃度を用いて、被験化合物COX-1およびCOX-2についてのIC50を決定した。これら
の化合物についてのIC50を表1に示す。
【０２８３】
【表１】
【０２８４】 NSAID、インドメタシンは、COX-1またはCOX-2のいずれにも選択性を示さなか
った。選択的COX-2阻害剤であるセレコキシブを、対照として使用し、これはCOX
-2について選択的であった。これらの結果は、ニトロソ化された化合物(すなわ
ち実施例1b、2bおよび5b)が、それらのニトロソ化されない親化合物(すなわち、
各々、実施例1a、2aおよび5a)と同様のCOX-2選択性を有することを示している。
従ってニトロソ化は、COX-2阻害特性に影響を及ぼさない。これらの結果は、ニ
トロソ化された化合物(すなわち実施例3g)が、ニトロソ化されない親化合物(す
なわち実施例3e)ほどは強力ではないことを示している。親COX-2阻害剤上のスル
ホンアミド基のニトロシル化は、恐らくニトロシル化された化合物COX-2の阻害
特性に影響を及ぼすであろう。
【０２８５】 実施例22：ヒトCOX-1およびCOX-2活性に関するアッセイ法 ヒトCOX-1およびCOX-2活性および合成されたプロスタグランジン生成物の測定
を、COX阻害剤スクリーニングアッセイ(Cayman Chemical社、アンナーバー、MI
、これは同じくプロスタグランジン定量のために使用されるプロスタグランジン
スクリーニングEIAキットも含む)を用い行った。被験化合物を、DMSOまたはいず
れか他の適当な溶媒中に、最高最終反応濃度の50倍で溶解し、保存液とした。こ
れらの保存液を次に、同じ溶媒に希釈した。8本のガラス製試験管(13×100mm)を
、25℃の水浴に入れた。各試験管に、反応緩衝液(0.1Mトリス-HCl、pH8.0、5mM
EDTAおよび2mMフェノール含有)を950μL、100Mヘム溶液を10μL、およびヒトCOX
-1またはCOX-2のいずれか10μL(5ユニット)を添加し、得られた混合液を酵素と
共に2分間インキュベーションした。溶媒20μLを、1本の試験管に添加し(100％
初期活性または溶媒対照)、被験化合物の各希釈液を20μL、試験管1本毎に添加
した。各試験管を、添加後直ぐに激しく攪拌した。酵素を阻害剤と共に、25℃で
20分間インキュベーションした。その後この酵素反応を、新たに調製した10mMア
ラキドン酸(KOHで中和)10μLを添加することにより開始し、激しく攪拌し、次に
37℃で2分間(または、一部指摘したものについては30秒間)インキュベーション
した。1M HClを50μL添加することにより反応を停止し、激しく攪拌し、室温で
静置した。飽和した塩化スズ溶液(0.1M HClを50mg/mL)100μLを添加し、反応混
合液を少なくとも5分間室温に放置した。
【０２８６】 これらの反応において生成されたプロスタグランジン(PG)を、2,000-倍希釈後
、プロスタグランジンスクリーニングEIAキットを用いてアッセイした(Cayman C
hemical社、アンナーバー、MI)。このアッセイ法は、COX-1/COX-2反応において
合成されたプロスタグランジンファミリー(PGF、PGE、PGD、およびトロンボキサ
ンB型)の全てについて広範な特異性を持つ抗体を含む。合成されたプロスタグラ
ンジンは、PG抗体との結合についてPGタグを付けたアセチルコリンエステラーゼ
トレーサーと競合する。合成したPGの結合は、エルマン（Ellman）試薬の比色発
現(％B/B0としてコンピュータ処理)を低下する。合成されたPGの実際量は、既知
量供給されたプロスタグランジンE2(PGE2)を用いた検量線(PGE2濃度に対する％B
/B0)から算出した。作成したデータは、所定の阻害剤濃度での単独反応について
のEIAの3個組のウェルの平均±標準偏差であった。対照の％プロット(すなわち
、阻害剤を伴わない溶媒対照)に対する両イソ酵素についての被験化合物阻害剤
濃度を用いて、被験化合物COX-1およびCOX-2についてのIC50を決定した。被験阻
害剤の選択濃度に対する阻害率（％）を表2に示す。
【０２８７】
【表２】 a＝ヒツジCOX-1 b＝アラキドン酸基質と共に30秒間インキュベート
【０２８８】 これらの結果は、ニトロソ化された化合物(すなわち実施例2b、5b、19eおよび
20e)が、それらのニトロソ化されない親化合物(すなわち、各々、実施例2a、4a
、19dおよび20d)と比べ、同様であるかまたはわずかに改善されたのCOX-2選択性
を有することを示している。従って、ニトロソ化は、COX-2阻害特性に影響を及
ぼさず、COX-2阻害特性を改善することがある。
【０２８９】 実施例23：ラット大動脈平滑筋リングの調製 雄のスプレージ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラット(Charles River Laborat
ories社(ウィルミントン、MA))を、高用量のペントバルビタールナトリウム(80
〜100mg/kg)を腹腔内注射し、麻酔をかけた。胸動脈を、迅速に切断し、直ぐに
暖めた(37℃)酸素供給した(95％02および5％C02)クレブス緩衝液(1ミリモルあた
りの組成：NaCl(119);KCl(4.69);CaCl2・H2O(2.52);MgSO4・7H20(0.57);NaHCO3(25
);NaH2PO4・H20(1.01)およびグルコース(11.1))を含む、ペトリ皿に配置した。立
体解剖顕微鏡下で、大動脈を清掃し、付着する脂肪および結合組織を取除いた。
この組織を、各々長さ約2〜3mmの環状切片に切断した。
【０２９０】 様々な条件下での組織の弛緩を測定する実験のために、ステンレス鋼製組織ホ
ルダーおよびU字型スチールワイヤを、動脈リングの管腔に挿入した。組織ホル
ダーは臓器浴の底にリングを係留し、U字型スチールワイヤの端を、細い絹糸で
結紮し、FT-202変換器(transducer)に連結した。次に動脈リングと共に組織ホル
ダーおよびスチールワイヤを、新鮮なクレブス緩衝液で満たした5mLの二重の外
套を備えた温度制御されたガラス製臓器浴(Radnoti Glass Technology Inc.、モ
ンロビア、CA)中に懸架した。95％O2および5％CO2の混合物を、浴の底の多孔質
焼結ディスクにより泡立てた。リングは、初期安静時(resting)張力1.5gを示し
、この調製物は約90分間かけてこの初期張力と平衡化した。この平衡化期間中に
、浴内の液体は15分毎に交換し、予め加温した(37℃)新鮮なクレブス緩衝液と置
き換えた。安静時とその様々な刺激への反応時の動脈筋の等長張力(isometric t
ension)を、低ノイズETH-400バイオ増幅器(CB Sciences Inc.、ミルフォード、M
A)により最初に増幅した後、Power Macintosh 6100コンピュータ上で、MacLab 8
/Sコンピュータインターフェース(CB Sciences Inc.、ミルフォード、MA)により
記録した。組織小片の収縮反応性を、10μMフェニレフリンで確立し、安定した
収縮レベルを確立するために、小片を該薬剤と20分間インキュベーションした。
弛緩作用を試験するために、組織浴内のフェニレフリン予備収縮した小片に、被
験化合物を0.1μM〜0.1mMの間の漸増濃度で添加した。被験化合物の濃度は、先
の濃度で弛緩がプラトーレベルに到達した後にのみ増加した。
【０２９１】 実施例24：実施例1による動脈平滑筋リングの弛緩 組織を、実施例23に準じて調製した。二硝酸イソソルビド(ISDN)、実施例1aお
よび実施例1b(硝酸塩)で誘発されたフェニレフリン収縮した動脈平滑筋リングの
収縮の割合(％)を、測定した。図1は、ニトロソ化されない親化合物である実施
例1aは、動脈リングを弛緩しなかったことを示した。ニトロソ化された化合物で
ある実施例1bが、動脈リングの弛緩を誘導した。観察された弛緩は、硝酸化合物
である二硝酸イソソルビドにより得られるものよりもより強力であった。
【０２９２】 実施例25：実施例2による動脈平滑筋リングの弛緩 組織を、実施例23に準じて調製した。二硝酸イソソルビド(ISDN)、実施例2aお
よび実施例2b(硝酸塩)で誘発されたフェニレフリン収縮した動脈平滑筋リングの
収縮の割合(％)を、測定した。図2は、ニトロソ化されない親化合物である実施
例2aは、動脈リングを弛緩しなかったことを示した。ニトロソ化された化合物で
ある実施例2bが、動脈リングの弛緩を誘導した。観察された弛緩は、硝酸化合物
である二硝酸イソソルビドにより得られるものよりもより強力であった。
【０２９３】 実施例26：実施例3による動脈平滑筋リングの弛緩 組織を、実施例23に準じて調製した。S-ニトロソグタチオン(GSNO)、実施例3e
および実施例3h(ニトロソチオール)で誘発されたフェニレフリン収縮した動脈平
滑筋リングの収縮の割合(％)を、測定した。図3は、ニトロシル化されない親化
合物である実施例3eが、動脈リングを弛緩しなかったことを示した。ニトロシル
化された化合物である実施例3hは、動脈リングの弛緩を誘導した。観察された弛
緩は、ニトロソチオール化合物S-ニトロソグタチオンにより得られるものよりも
より強力であった。
【０２９４】 実施例27：実施例20による動脈平滑筋リングの弛緩 組織を、実施例23に準じて調製した。二硝酸イソソルビド(ISDN)、実施例20d
および実施例20e(硝酸塩)で誘発されたフェニレフリン収縮した動脈平滑筋リン
グの収縮の割合(％)を、測定した。図4は、ニトロシル化されない親化合物であ
る実施例20dが、動脈リングを弛緩しなかったことを示した。ニトロソ化された
化合物である実施例20eは、動脈リングの弛緩を誘導した。観察された弛緩は、
硝酸化合物である二硝酸イソソルビドにより得られるものよりもより強力であっ
た。
【０２９５】 実施例28：実施例2による抗炎症足(paw)浮腫試験 カラゲニンで誘発したラットの足の浮腫試験を用いて、抗炎症活性を測定した
。足浮腫試験は、ウインター（Winter）ら、Proc. Soc. Exp. Biol. Med.、111
：544〜547(1962)記載の方法に従い行った。雄のスプレージ・ドーリーラット(2
00〜250g)を、自在摂水させながら、24時間絶食した。ラットに、経消化管的に5
mL/kgの容積で被験化合物を投与した。投与の1時間後、足容積を測定した。その
後各ラットに、カラゲニンの1％懸濁液50μlを足底下に注射した。3時間後、足
容積を測定し、カラゲニン注射直後に測定した初期容積と比較した。足容積の増
加は、1群5匹のラットの平均±SEMで表した。データは、ANOVA検定、それに続く
スチューデントクールズ（Student-Keuls）の事後（post hoc)検定を行い解析し
た。
【０２９６】 図5は、ニトロソ化されない親化合物実施例2a、ニトロソ化された化合物実施
例2bおよびセレコキシブは全て、足容積を低下し、従って、これらの化合物は抗
炎症活性を有することを示した。従って、ニトロソ化はこれらの化合物のCOX-2
阻害特性に影響を及ぼさなかった。
【０２９７】 本明細書に引用された特許、特許出願および文献の各々の内容は、その全体が
本明細書において参照として組入れられている。
【０２９８】 本発明は詳細に説明するものであるが、当業者は、多くの変更および修飾を本
発明に行うことができること、およびこのような変更および修飾は本発明の精神
および範囲を逸脱しない限り行うことができるということを認めるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 (a)イソソルビドジニトレート(ISDN、白三角)；(b)実施例1a(非
ニトロソ化化合物、白丸)；および(c)実施例1b(ニトロソ化化合物、白四角)によ
るラット大動脈平滑筋環の弛緩を示す。実施例1aの非ニトロソ化化合物は組織を
弛緩させなかった。高濃度では、実施例1bのニトロソ化化合物の弛緩はISDNを用
いて得られたものとほぼ同等であった。試験した試料の総数は最少5から最大12
まで変動した。x軸において、log Mは試験化合物の100nM(10-7)から100μM(10-4 )までの10倍の増加に対応する。結果を、10μMフェニレフリンによって誘導され
た全弛緩の割合の平均の平均±標準偏差で表している。
【図２】 (a)イソソルビドジニトレート(ISDN、白三角)；(b)実施例2a(非
ニトロソ化化合物、白四角)；および(c)実施例2b(ニトロソ化化合物、白丸)によ
るラット大動脈平滑筋環の弛緩を示す。実施例2aの非ニトロソ化化合物は組織を
弛緩させなかった。高濃度では、実施例2bのニトロソ化化合物の弛緩はISDNを用
いて得られたものに匹敵していた。試験した試料の総数は最少6から最大12まで
変動した。x軸において、log Mは試験化合物の100nM(10-7)から100μM(10-4)ま
での10倍の増加に対応する。結果を、10μMフェニレフリンによって誘導された
全弛緩の割合の平均の平均±標準偏差で表している。
【図３】 (a)S-ニトロソグルタチオン(GSNO、白三角)；(b)実施例3e(非ニ
トロシル化化合物、白四角)；および(c)実施例3g(ニトロシル化化合物、白丸)に
よるラット大動脈平滑筋環の弛緩を示す。実施例3eの非ニトロシル化化合物は組
織を弛緩させなかった。高濃度では、実施例3gのニトロシル化化合物の弛緩はGS
NOを用いて得られたものに匹敵していた。試験した試料の総数は最少4から最大1
2まで変動した。x軸において、log Mは試験化合物の100nM(10-7)から100μM(10- 4 )までの10倍の増加に対応する。結果を10μMフェニレフリンによって誘導され
た全弛緩の割合の平均の平均±標準偏差で表している。
【図４】 (a)イソソルビドジニトレート(ISDN、白丸)；(b)実施例20c(非ニ
トロソ化化合物、白逆三角)；および(c)実施例20d(ニトロソ化化合物、白四角)
によるラット大動脈平滑筋環の弛緩を示す。実施例20cの非ニトロソ化化合物は
組織を弛緩させなかった。高濃度では、実施例20dのニトロソ化化合物の弛緩はI
SDNを用いて得られたものに匹敵していた。試験した試料の総数は最少4から最大
16まで変動した。x軸において、log Mは試験化合物の100nM(10-7)から100μM(10 -4 )までの10倍の増加に対応する。結果を10μMフェニレフリンによって誘導され
た全弛緩の割合の平均の平均±標準偏差で表している。
【図５】 カラゲナン誘導性足（paw）浮腫試験を用いた(a)セレコキシブ(
白のバー)；(b)実施例2a(非ニトロソ化化合物、横縞のバー)；および(c)実施例2
b(ニトロソ化化合物、網掛けのバー)の抗炎症効果を示す。試料総数は、試験化
合物の各濃度につき5例。x軸は試験化合物の用量(ラットの体重1kgあたりのμmo
l)に対応する。y軸は足容積の増加(mL)に対応する。結果を足容積の変化の平均
±標準偏差で表している。データはANOVA解析およびその後のスチューデントニ
ューマンクールズポストホック検定（Student Newmann-keuls post-hoc test）
により解析した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ０６９ 31/404 31/404 ４Ｃ０８４ 31/415 31/415 ４Ｃ０８６ 31/42 31/42 ４Ｃ２０４ 31/421 31/421 ４Ｃ２０６ 31/437 31/437 ４Ｈ００６ 31/445 31/445 31/454 31/454 31/50 31/50 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 7/04 7/04 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 13/02 13/02 13/12 13/12 15/04 15/04 15/08 15/08 17/02 17/02 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 31/04 31/04 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１３ １１３ Ｃ０７Ｃ 317/44 Ｃ０７Ｃ 317/44 323/01 323/01 Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 209/12 209/12 209/28 209/28 211/54 211/54 231/12 231/12 Ｂ Ｃ Ｄ 231/14 231/14 237/14 237/14 261/08 261/08 263/06 263/06 263/32 263/32 311/66 311/66 413/12 413/12 471/04 471/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ファン シンクィン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 レ キシントン バウ ストリート 77 (72)発明者 ガービー デイビッド エス． アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 ド ーバー グランド ヒル ドライブ 10 (72)発明者 レッツ エル． ゴードン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 ド ーバー アボット ロード 12 (72)発明者 シュレーダー ジョセフ ディー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 デ ュダム ハイ ストリート 1041 (72)発明者 タム サン ウィリアム アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 ド ーバー パイン ストリート 148 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB10 CC02 DD01 EE01 FF04 FF19 FF27 4C056 AA01 AB01 AC01 AC02 AD01 AE02 AE03 BA10 BB04 BC08 FA04 FA08 FA12 FB01 FC01 4C062 FF13 4C063 AA01 BB08 CC51 DD10 EE01 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH04 JJ01 KK03 KK07 LL01 PP03 4C069 AC07 BB02 BB08 BB28 BB29 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA021 ZA022 ZA081 ZA082 ZA331 ZA332 ZA361 ZA362 ZA451 ZA452 ZA541 ZA542 ZA591 ZA592 ZA661 ZA662 ZA681 ZA682 ZA811 ZA812 ZA961 ZA962 ZB111 ZB112 ZB131 ZB132 ZB351 ZB352 ZC192 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 BC13 BC21 BC36 BC41 BC67 BC69 CB05 GA07 GA09 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA33 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA96 ZB11 ZB13 ZB35 ZC19 4C204 BB01 CB03 DB03 DB11 DB15 DB26 EB02 EB03 FB13 FB21 GB25 4C206 AA01 AA02 AA03 JA19 MA01 MA02 MA03 MA04 MA11 MA13 MA14 NA14 ZA02 ZA08 ZA33 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA96 ZB11 ZB13 ZB35 ZC19 4H006 AA01 AA03 AB22 AB23 AB26 TA02

Claims (70)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)
    、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIV)、式(XV)もしくは式(XVI)の化合物
    、またはその薬学的に許容される塩： ただし、式(I)の化合物は 【化１】 であり、式中 式Iの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 b側が二重結合であって、かつa側およびc側が一重結合である場合、-X1-Y1-Z1-
    は以下の通りであり： a側およびc側が二重結合であって、かつb側が一重結合である場合、-X1-Y1-Z1-
    は以下の通りであり： R1は以下の通りであり： R1'は以下の通りであり： (a)水素； (b)ハロゲン； (c)メチル；または (d)CH2OH； R2は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)シクロアルキル； (c)一置換型、二置換型または三置換型のフェニルまたはナフチル、ただし置換
    基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)水素； (2)ハロ； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)低級アルキル； (8)N3； (9)-CO2D1； (10)-CO2-低級アルキル； (11)-(C(R5)(R6))z-OD1； (12)-(C(R5)(R6))z-O-低級アルキル； (13)低級アルキル-CO2-R5； (14)-OD1； (15)ハロアルコキシ； (16)アミノ； (17)ニトロ； (18)アルキルスルフィニル；もしくは (19)ヘテロアリール； (d)一置換型、二置換型または三置換型のヘテロアリール、ただしヘテロアリー
    ルは5原子の単環式芳香環であって、該環はS、O、もしくはNである1個のヘテロ
    原子および選択的に、1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有するか；また
    はヘテロアリールは6原子の単環であって、該環はNである1個のヘテロ原子およ
    び選択的に、1個、2個、3個、もしくは4個の追加のN原子とを有し；かつ置換基
    はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)水素； (2)ハロ； (3)低級アルキル； (4)アルコキシ； (5)アルキルチオ； (6)CN； (7)ハロアルキル； (8)N3； (9)-C(R5)(R6)-OD1； (10)-C(R5)(R6)-O-低級アルキル；もしくは (11)アルキルスルフィニル； (e)(d)のベンゾ縮合類縁体（benzofused analogs）を含むベンゾヘテロアリール
    ； (f)-NR10R11； (g)-SR11； (h)-OR11； (i)-R11； (j)アルケニル； (k)アルキニル； (l)非置換型、一置換型、二置換型、三置換型、または四置換型のシクロアルケ
    ニル、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)アルコキシ； (3)アルキルチオ； (4)CN； (5)ハロアルキル； (6)低級アルキル； (7)N3； (8)-CO2D1； (9)-CO2-低級アルキル； (10)-C(R12)(R13)-OD1； (11)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル； (12)低級アルキル-CO2-R12； (13)ベンジルオキシ； (14)-O-(低級アルキル)-CO2-R12； (15)-O-(低級アルキル)-NR12R13；もしくは (16)アルキルスルフィニル； (m)5員環、6員環もしくは7員環の一置換型、二置換型、三置換型、もしくは四置
    換型のヘテロシクロアルキル基、またはベンゾ複素環、ただし該ヘテロシクロア
    ルキルまたはベンゾ複素環はO、S、またはNから選択される1個または2個のヘテ
    ロ原子を含み、かつ選択的に、カルボニル基またはスルホニル基を含み、かつ該
    置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)N3； (8)-C(R12)(R13)-OD1； (9)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル；もしくは (10)アルキルスルフィニル； (n)スチリル、一置換型または二置換型のスチリル、ただし置換基はそれぞれ独
    立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)アルコキシ； (3)アルキルチオ； (4)CN； (5)ハロアルキル； (6)低級アルキル； (7)N3； (8)-CO2D1； (9)-CO2-低級アルキル； (10)-C(R12)(R13)-OD1； (11)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル； (12)低級アルキル-CO2-R12； (13)ベンジルオキシ； (14)-O-(低級アルキル)-CO2R12；もしくは (15)-O-(低級アルキル)-NR12R13； (o)フェニルアセチレン、一置換型または二置換型のフェニルアセチレン、ただ
    し置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)アルコキシ； (3)アルキルチオ； (4)CN； (5)ハロアルキル； (6)低級アルキル； (7)N3； (8)-CO2D1； (9)-CO2-低級アルキル； (10)-C(R12)(R13)-OD1； (11)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル； (12)低級アルキル-CO2-R12； (13)ベンジルオキシ； (14)-O-(低級アルキル)-CO2R12；もしくは (15)-O-(低級アルキル)-NR12R13； (p)フルオロアルケニル； (q)2個、3個、4個、または5個のヘテロ原子を含む、8員環、9員環もしくは10員
    環の一置換型または二置換型の二環式ヘテロアリール、ただし少なくとも一つの
    ヘテロ原子が該二環式ヘテロアリールの各環上にあり、該ヘテロ原子はそれぞれ
    独立にO、SおよびNであり、かつ該置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)水素； (2)ハロ； (3)低級アルキル； (4)アルコキシ； (5)アルキルチオ； (6)CN； (7)ハロアルキル； (8)N3； (9)-C(R5)(R6)-OD1；もしくは (10)-C(R5)(R6)-O-低級アルキル； (r)K； (s)アリール； (t)アリールアルキル； (u)シクロアルキルアルキル； (v)-C(O)R11； (u)水素； (v)アリールアルケニル； (w)アリールアルコキシ； (x)アルコキシ； (y)アリールオキシ； (z)シクロアルコキシ； (aa)アリールチオ； (bb)アルキルチオ； (cc)アリールアルキルチオ；または (dd)シクロアルキルチオ； R3は以下の通りであり： (a)水素； (b)ハロアルキル； (c)CN； (d)低級アルキル； (e)-(C(Re)(Rf))p-U-V； (f)K； (g)非置換型または置換型の (1)低級アルキル-Q； (2)低級アルキル-O-低級アルキル-Q； (3)低級アルキル-S-低級アルキル-Q； (4)低級アルキル-O-Q； (5)低級アルキル-S-Q； (6)低級アルキル-O-V； (7)低級アルキル-S-V； (8)低級アルキル-O-K；もしくは (9)低級アルキル-S-K ただし一つまたは複数の置換基は低級アルキル基上にある； (h)Q； (i)アルキルカルボニル； (j)アリールカルボニル； (k)アルキルアリールカルボニル； (l)アリールアルキルカルボニル； (m)カルボン酸エステル； (n)カルボキサミド； (o)シクロアルキル； (p)一置換型、二置換型または三置換型のフェニルまたはナフチル、ただし置換
    基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)水素； (2)ハロ； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)低級アルキル； (8)N3； (9)-CO2D1； (10)-CO2-低級アルキル； (11)-(C(R5)(R6))z-OD1； (12)-(C(R5)(R6))z-O-低級アルキル； (13)低級アルキル-CO2-R5； (14)-OD1； (15)ハロアルコキシ； (16)アミノ； (17)ニトロ；もしくは (18)アルキルスルフィニル； (q)アルケニル； (r)アルキニル； (s)アリールアルキル； (t)低級アルキル-OD1； (u)アルコキシアルキル； (v)アミノアルキル； (w)低級アルキル-CO2R10； (x)低級アルキル-C(O)NR10(R10')； (y)複素環アルキル；または (z)複素環-C(O)-； R4、R4'、R5およびR5'はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)アミノ； (c)CN； (d)低級アルキル； (e)ハロアルキル； (f)アルコキシ； (g)アルキルチオ； (h)Q； (i)-O-Q； (j)-S-Q； (k)K； (l)シクロアルコキシ； (m)シクロアルキルチオ； (n)非置換型、一置換型、もしくは二置換型のフェニルまたは、非置換型、一置
    換型、もしくは二置換型のベンジル、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通り
    である： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)N3； (8)Q； (9)ニトロ；もしくは (10)アミノ； (o)非置換型、一置換型、もしくは二置換型のヘテロアリールまたは、非置換型
    、一置換型、もしくは二置換型のヘテロアリールメチル、ただしヘテロアリール
    は5原子の単環式芳香環であって、該環はS、O、もしくはNである1個のヘテロ原
    子および選択的に1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有するか；またはヘ
    テロアリールは6原子の単環であって、該環はNである1個のヘテロ原子および選
    択的に、1個、2個、3個、もしくは4個の追加のN原子とを有し；かつ該置換基は
    それぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)N3； (8)-C(R6)(R7)-OD1； (9)-C(R6)(R7)-O-低級アルキル；もしくは (10)アルキルスルフィニル； (p)-CON(R8)(R8)； (q)-CH2OR8； (r)-CH2OCN； (s)非置換型または置換型の (1)低級アルキル-Q； (2)-O-低級アルキル-Q； (3)-S-低級アルキル-Q； (4)低級アルキル-O-低級アルキル-Q； (5)低級アルキル-S-低級アルキル-Q； (6)低級アルキル-O-Q； (7)低級アルキル-S-Q； (8)低級アルキル-O-K； (9)低級アルキル-S-K； (10)低級アルキル-O-V；もしくは (11)低級アルキル-S-V ただし一つまたは複数の置換基は低級アルキル基上にある； (t)シクロアルキル； (u)アリール； (v)アリールアルキル； (w)シクロアルキルアルキル； (x)アリールオキシ； (y)アリールアルコキシ； (z)アリールアルキルチオ； (aa)シクロアルキルアルコキシ； (bb)ヘテロシクロアルキル； (cc)アルキルスルホニルオキシ； (dd)アルキルスルホニル； (ee)アリールスルホニル； (ff)アリールスルホニルオキシ； (gg)-C(O)R10； (hh)ニトロ； (ii)アミノ； (jj)アミノアルキル； (kk)-C(O)-アルキル-複素環； (ll)ハロ； (mm)複素環； (nn)-CO2D1； (oo)カルボキシル； (pp)アミジル；または (qq)アルコキシアルキル； あるいは、R4およびR5はそれらが結合している炭素と合わせて以下の通りであり
    ： (a)シクロアルキル； (b)アリール；または (c)複素環； あるいは、R4およびR4'またはR5およびR5'はそれらが結合している炭素と合わせ
    て以下の通りであり： (a)シクロアルキル；または (b)複素環； あるいは、R4およびR5、R4'およびR5'、R4およびR5'、またはR4'およびR5は、隣
    接炭素原子上の置換基である場合、それらが結合している炭素と合わせて以下の
    通りであり： (a)シクロアルキル； (b)複素環；または (c)アリール； R6およびR7はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)非置換型、一置換型、または二置換型のフェニル；非置換型、一置換型、ま
    たは二置換型のベンジル；非置換型、一置換型、または二置換型のヘテロアリー
    ル；一置換型または二置換型のヘテロアリールメチル；ただし該置換基はそれぞ
    れ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)N3； (8)-C(R14)(R15)-OD1；または (9)-C(R14)(R15)-O-低級アルキル； (c)低級アルキル； (d)-CH2OR8； (e)CN； (f)-CH2CN； (g)ハロアルキル； (h)-CON(R8)(R8)； (i)ハロ；または (j)-OR8； R8は以下の通りであり： (a)水素； (b)K；または (c)R9； あるいは、R5およびR5'、R6およびR7またはR7およびR8は、それらが結合してい
    る炭素と合わせて、酸素、S(O)oまたはNRiから選択される2個までのヘテロ原子
    を選択的に含む、3原子、4原子、5原子、6原子または7原子の飽和単環を形成し
    ； R9は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)低級アルキル-CO2D1； (c)低級アルキル-NHD1； (d)フェニルまたは一置換型、二置換型、もしくは三置換型のフェニル、ただし
    置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)低級アルキル-CO2D1； (6)低級アルキル-NHD1； (7)CN； (8)CO2D1；もしくは (9)ハロアルキル； (e)ベンジル、一置換型、二置換型または三置換型のベンジル、ただし置換基は
    それぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)低級アルキル-CO2D1； (6)低級アルキル-NHD1； (7)CN； (8)CO2D1；もしくは (9)ハロアルキル； (f)シクロアルキル： (g)K；または (h)ベンゾイル、一置換型、二置換型または三置換型のベンゾイル、ただし置換
    基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)低級アルキル-CO2D1； (6)低級アルキル-NHD1； (7)CN； (8)CO2D1；もしくは (9)ハロアルキル； R10およびR10'はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素；または (b)R11； R11は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)シクロアルキル； (c)非置換型、一置換型、二置換型または三置換型のフェニルまたはナフチル、
    ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)アルコキシ； (3)アルキルチオ； (4)CN； (5)ハロアルキル； (6)低級アルキル； (7)N3； (8)-CO2D1； (9)-CO2-低級アルキル； (10)-C(R12)(R13)-OD1； (11)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル； (12)低級アルキル-CO2-D1； (13)低級アルキル-CO2R12； (14)ベンジルオキシ； (15)-O-(低級アルキル)-CO2D1； (16)-O-(低級アルキル)-CO2R12；もしくは (17)-O-(低級アルキル)-NR12R13； (d)非置換型、一置換型、二置換型または三置換型のヘテロアリール、ただしヘ
    テロアリールは5原子の単環式芳香環であって、該環はS、O、もしくはNである1
    個のヘテロ原子および選択的に、1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有す
    るか；またはヘテロアリールは6原子の単環であって、該環はNである1個のヘテ
    ロ原子および選択的に、1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有し、かつ該
    置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)N3； (8)-C(R12)(R13)-OD1；もしくは (9)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル； (e)非置換型、一置換型、または二置換型のベンゾ複素環、ただしベンゾ複素環
    はS、O、またはNから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子および選択的
    に、カルボニル基またはスルホニル基とを含む5員環、6員環または7員環であり
    、かつ該置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)N3； (8)-C(R12)(R13)-OD1；もしくは (9)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル； (f)非置換型、一置換型、または二置換型のベンゾ炭素環、ただしベンゾ炭素環
    はカルボニル基を選択的に含む5員環、6員環または7員環であり、かつ該置換基
    はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)N3； (8)-C(R12)(R13)-OD1；もしくは (9)-C(R12)(R13)-O-低級アルキル； (g)水素；または (h)K； R12およびR13はそれぞれ独立に以下の通りであるか： (a)水素； (b)低級アルキル；もしくは (c)アリール；または R12およびR13はそれらが結合している原子と合わせて3原子、4原子、5原子、6原
    子もしくは7原子の飽和単環を形成し； R14およびR15はそれぞれ独立に以下の通りであるか： (a)水素；もしくは (b)低級アルキル；または R14およびR15はそれらが結合している原子と合わせてカルボニル、チアール、ま
    たは3原子、4原子、5原子、6原子もしくは7原子の飽和単環を形成し； D1は以下の通りであり： (a)水素；または (b)D； Dは以下の通りであり： (a)V；または (b)K； Uは以下の通りであり： (a)酸素； (b)硫黄；または (c)-N(Ra)Ri-； Vは以下の通りであり： (a)-NO； (b)-NO2；または (c)水素； Kは-Waa-Eb-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(
    Rf))z-U-Vであり； ただしaa、b、c、d、g、iおよびjはそれぞれ独立に0から3までの整数であり； p、x、yおよびzはそれぞれ独立に0から10までの整数であり； Wは出現時ごとに独立に以下の通りであり： (a)-C(O)-； (b)-C(S)-； (c)-T-； (d)-(C(Re)(Rf))h-； (e)アルキル； (f)アリール； (g)複素環； (h)アリール複素環、または (i)-(CH2CH2O)q-； Eは出現時ごとに独立に以下の通りであり： (a)-T-； (b)アルキル； (c)アリール； (d)-(C(Re)(Rf))h-； (e)複素環； (f)アリール複素環、または (g)-(CH2CH2O)q-； hは1から10までの整数であり； qは1から5までの整数であり； ReおよびRfはそれぞれ独立に以下の通りであるか： (a)水素； (b)アルキル； (c)シクロアルコキシ； (d)ハロゲン； (e)ヒドロキシ； (f)ヒドロキシアルキル； (g)アルコキシアルキル； (h)アリール複素環； (i)シクロアルキルアルキル； (j)複素環アルキル； (k)アルコキシ； (l)ハロアルコキシ； (m)アミノ； (n)アルキルアミノ； (o)ジアルキルアミノ； (p)アリールアミノ； (q)ジアリールアミノ； (r)アルキルアリールアミノ； (s)アルコキシハロアルキル； (t)ハロアルコキシ； (u)スルホン酸； (v)アルキルスルホン酸； (w)アリールスルホン酸； (x)アリールアルコキシ； (y)アルキルチオ； (z)アリールチオ； (aa)シアノ； (bb)アミノアルキル； (cc)アミノアリール； (dd)アルコキシ； (ee)アリール； (ff)アリールアルキル； (gg)カルボキサミド； (hh)アルキルカルボキサミド； (ii)アリールカルボキサミド； (jj)アミジル； (kk)カルボキシル； (ll)カルバモイル； (mm)アルキルカルボン酸； (nn)アリールカルボン酸； (oo)アルキルカルボニル； (pp)アリールカルボニル； (qq)エステル； (rr)カルボン酸エステル； (ss)アルキルカルボン酸エステル； (tt)アリールカルボン酸エステル； (uu)ハロアルコキシ； (vv)スルホンアミド； (ww)アルキルスルホンアミド； (xx)アリールスルホンアミド； (yy)アルキルスルホニル； (zz)アルキルスルホニルオキシ； (aaa)アリールスルホニル； (bbb)アリールスルホニルオキシ； (ccc)スルホン酸エステル； (ddd)カルバモイル； (eee)尿素； (fff)ニトロ；もしくは (ggg)-U-V；または ReおよびRfは合わせて以下の通りであるか： (a)オキソ； (b)チアール；または ReおよびRfはそれらが結合している炭素と合わせて以下の通りであり： (a)複素環； (b)シクロアルキル基；もしくは (c)架橋シクロアルキル基； kは1から2までの整数であり； Tは出現時ごとに独立に以下の通りであり： (a)共有結合； (b)カルボニル； (c)酸素； (d)-S(O)o-；または (e)-N(Ra)Ri-； oは0から2までの整数であり； Qは以下の通りであり： (a)-C(O)-U-D1； (b)-CO2-低級アルキル； (c)テトラゾリル-5-イル； (d)-C(R7)(R8)(S-D1)； (e)-C(R7)(R8)(O-D1)；または (f)-C(R7)(R8)(O-低級アルキル)； Raは以下の通りであり： (a)孤立電子対； (b)水素；または (c)低級アルキル； Riは以下の通りであり： (a)水素； (b)アルキル； (c)アリール； (d)アルキルカルボン酸； (e)アリールカルボン酸； (f)アルキルカルボン酸エステル； (g)アリールカルボン酸エステル； (h)アルキルカルボキサミド； (i)アリールカルボキサミド； (j)アルキルスルフィニル； (k)アルキルスルホニル； (l)アルキルスルホニルオキシ； (m)アリールスルフィニル； (n)アリールスルホニル； (o)アリールスルホニルオキシ； (p)スルホンアミド； (q)カルボキサミド； (r)カルボン酸エステル； (s)アミノアルキル； (t)アミノアリール； (u)-CH2-C(U-V)(Re)(Rf)； (v)隣接原子への二重結合を形成する結合；または (w)-(N2O2-)-・M＋、ただしM＋は有機もしくは無機の陽イオンである； 式(II)の化合物は 【化２】 であり、式中 式IIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 A-Bは以下の通りであり： (a)N-C； (b)C-N；または (c)N-N； d側およびf側が二重結合であって、かつe側およびg側が一重結合である場合、-X 2 -Y2-Z2-は以下の通りであり： R2およびR2'は合わせて以下の通りであるか： (a) 【化３】 もしくは (b) 【化４】 またはR2'およびR5はそれらが結合している炭素原子と合わせて以下の通りであ
    り： (a)シクロアルキル；もしくは (b)複素環； R97は以下の通りであり： (a)水素； (b)アルキルチオ； (c)アルキルスルフィニル； (d)アルキルスルホニル； (e)シアノ； (f)カルボキシル； (g)アミノ； (h)低級アルキル； (i)ハロアルキル； (j)ヒドロキシ； (k)アルコキシ； (l)ハロアルコキシ； (m)アルキルアリールアルキルアミノ； (n)アミノアルキル； (o)アミノアリール； (p)スルホンアミド； (q)アルキルスルホンアミド； (r)アリールスルホンアミド； (s)複素環； (t)ヒドロキシアルキル；または (u)ニトロ； aは1から3までの整数であり； e側およびg側が二重結合であって、かつd側およびf側が一重結合である場合、-X 2 -Y2-Z2-は以下の通りであり： g側が二重結合であって、かつd側、e側およびf側が一重結合である場合、-X2-Y2 -Z2-は以下の通りであり： d側が二重結合であって、かつe側、f側およびg側が一重結合である場合、-X2-Y2 -Z2-は以下の通りであり： f側が二重結合であって、かつd側、e側およびg側が一重結合である場合、-X2-Y2 -Z2-は以下の通りであり： e側が二重結合であって、かつd側、f側およびg側が一重結合である場合、-X2-Y2 -Z2-は以下の通りであり： d側、e側、f側およびg側が一重結合である場合、-X2-Y2-Z2-は以下の通りであり
    ： (a)-C(O)-CR4(R4')-C(O)-； R1、R1'、R2、R3、R4、R4'、R5およびR5'は本明細書において定義されたとおり
    であり； 式(III)の化合物は 【化５】 であり、式中 式IIIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ
    硝酸基を含まなければならないという条件下で、 X3は以下の通りであり： Y3は以下の通りであり： あるいは、X3およびY3は合わせて-CR82(R83)-CR82'(R83')-であり； R82、R82'、R83およびR83'はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)ヒドロキシ； (c)アルキル； (d)アルコキシ； (e)低級アルキル-OD1； (f)アルキルチオ； (g)CN； (h)-C(O)R84；または (i)-OC(O)R85； R84は以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル；または (c)アルコキシ； R85は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)アルコキシ； (c)非置換型、一置換型、二置換型または三置換型のフェニルまたはピリジル、
    ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)アルコキシ； (3)ハロアルキル； (4)CN； (5)-C(O)R84； (6)低級アルキル； (7)-S(O)o-低級アルキル；もしくは (8)-OD1； あるいは、R82およびR83またはR82'およびR83'は合わせて以下の通りであり： (a)オキソ； (b)チアール； (c)=CR86R87；または (d)=NR88； R86およびR87はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)低級アルキル-OD1； (d)CN；または (e)-C(O)R84； R88は以下の通りであり： (a)OD1； (b)アルコキシ； (c)低級アルキル；または (d)非置換型、一置換型、二置換型または三置換型のフェニルまたはピリジル、
    ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)アルコキシ； (3)ハロアルキル； (4)CN； (5)-C(O)R84； (6)低級アルキル； (7)-S(O)o-低級アルキル；または (8)-OD1； R1、R2、R5、R5'、R6、U、D1、oおよびkは本明細書において定義されたとおりで
    あり； 式(IV)の化合物は 【化６】 であり、式中 式IVの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 X4およびZ4はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)N；または (b)CR21； R20は以下の通りであり： (a)-S(O)2-CH3； (b)-S(O)2-NR8(D1)；または (c)-S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3； R21およびR21'はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)アルコキシ； (d)アルキルチオ； (e)ハロアルキル； (f)ハロアルコキシ； (g)CN； (h)-CO2D1； (i)-CO2R14； (j)低級アルキル-O-D1； (k)低級アルキル-CO2D1； (l)低級アルキル-CO2R14； (m)ハロ； (n)-O-D1； (o)-N3； (p)-NO2； (q)-NR14D1； (r)-N(D1)C(O)R14； (s)-NHK； (t)アリール； (u)アリールアルキルチオ； (v)アリールアルコキシ； (w)アルキルアミノ； (x)アリールオキシ； (y)アルキルアリールアルキルアミノ； (z)シクロアルキルアルキルアミノ；または (aa)シクロアルキルアルコキシ； R22は以下の通りであり： (a)一置換型、二置換型または三置換型のフェニルまたはピリジニル(またはその
    N-オキシド)、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)水素： (2)ハロ； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)低級アルキル； (7)ハロアルキル； (8)N3； (9)-CO2D1； (10)-CO2-低級アルキル； (11)-C(R14)(R15)-OD1； (12)-OD1； (13)低級アルキル-CO2-R14；もしくは (14)低級アルキル-CO2-D1； (b)-T-C(R23)(R24)-(C(R25)(R26))o-C(R27)(R28)-U-D1； (c) 【化７】 (d)アリールアルキル；または (e)シクロアルキルアルキル； ただしR14およびR15はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素；または (b)低級アルキル； R23、R24、R25、R26、R27、R28はそれぞれ独立に以下の通りであるか： (a)水素；もしくは (b)低級アルキル；または R23およびR27、もしくはR27およびR28はそれらが結合している原子と合わせて3
    原子、4原子、5原子、6原子もしくは7原子の炭素環を形成するか、またはR23お
    よびR25は連結して共有結合を形成し； Y5は以下の通りであり： (a)CR29R30； (b)酸素；または (c)硫黄； R29およびR30はそれぞれ独立に以下の通りであるか： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)(CH2)o-OD1； (d)ハロ；または R29およびR30は合わせてオキソ基であり； sは2から4までの整数であり； R8、D1、T、U、Kおよびoは本明細書において定義されたとおりであり； 式(V)の化合物は 【化８】 であり、式中 式Vの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 X5は以下の通りであり： (a)酸素；または (b)硫黄； R31は以下の通りであり： (a)アルコキシ； (b)ハロアルコキシ； (c)アルキルチオ； (d)ハロアルキル； (e)ハロ；または (f)低級アルキル； R32、R33、R34、R35、R36およびR37はそれぞれ独立に以下の通りであるか： (a)水素； (b)ハロ； (c)低級アルキル； (d)シクロアルキル； (e)ハロアルキル； (f)-OD1； (g)-OR43； (h)-SD1； (i)-SR43； (j)-S(O)R43； (k)-S(O)2R43； (l)非置換型、一置換型、または二置換型のベンジル、ただし置換基はそれぞれ
    独立に以下の通りである： (1)ハロアルキル； (2)CN； (3)ハロ； (4)低級アルキル； (5)-OR43； (6)-SR43； (7)-S(O)R43；もしくは (8)-S(O)2R41； (m)フェニルまたは一置換型もしくは二置換型のフェニル、ただし置換基はそれ
    ぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロアルキル； (2)CN； (3)ハロ； (4)低級アルキル； (5)-OR43； (6)-SR43； (7)-S(O)R43；もしくは (8)-S(O)2R41；または R32はR33と合わせてオキソ基を形成するか；または R34はR35と合わせてオキソ基を形成するか；または R36はR37と合わせてオキソ基を形成するか；または R32およびR33は連結し、それらが結合している炭素原子と合わせて、3員環、4員
    環、5員環、6員環もしくは7員環の飽和単環を形成し、かつ選択的に1個のヘテロ
    原子を含むか；または R33およびR34は連結し、それらが結合している炭素原子と合わせて、3員環、4員
    環、5員環、6員環もしくは7員環の飽和単環もしくは芳香族単環を形成するか；
    または R33およびR36は連結し、それらが結合している炭素原子と合わせて、3員環、4員
    環、5員環、6員環もしくは7員環の飽和単環もしくは芳香族単環を形成するか；
    または R34およびR35は連結し、それらが結合している炭素原子と合わせて、3員環、4員
    環、5員環、6員環もしくは7員環の飽和単環を形成し、かつ選択的に1個のヘテロ
    原子を含むか；または R34およびR36は連結し、それらが結合している炭素原子と合わせて、3員環、4員
    環、5員環、6員環もしくは7員環の飽和単環もしくは芳香族単環を形成するか；
    または R36およびR37は連結し、それらが結合している炭素原子と合わせて、3員環、4員
    環、5員環、6員環もしくは7員環の飽和単環を形成し、かつ選択的に1個のヘテロ
    原子を含み； R38およびR39は水素であるか、またはR38およびR39は合わせてオキソであり； R40、R41およびR42はそれぞれ独立に以下の通りであり： (c)水素： (d)ハロ； (c)低級アルキル； (d)アルコキシ； (e)アルキルチオ； (f)-S(O)-低級アルキル； (g)ハロアルキル； (h)CN； (i)-N3； (j)-NO2； (k)-SCF3；または (l)-OCF3； R43は以下の通りであり： (a)低級アルキル；または (b)選択的に一置換型または二置換型のベンジル、ただし置換基はそれぞれ独立
    に以下の通りである： (1)ハロアルキル； (2)CN； (3)ハロ；もしくは (4)低級アルキル； あるいは、X5およびUはそれらが結合している炭素原子と合わせて5員環、6員環
    または7員環の複素環を形成し； nは出現時ごとに0から1までの整数であり；かつ D1、UおよびKは本明細書において定義されたとおりであり； 式(VI)の化合物は 【化９】 であり、式中 式VIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 X6は以下の通りであり： (a)酸素； (b)硫黄； (c)CH2； (d)-S(O)o； (e)-NH；または (f)-C(O)； Z6は以下の通りであり： (a)K； (b)-C(O)CH3；または (c)水素； R45は以下の通りであり： (a)低級アルキル；または (b)一置換型、二置換型、三置換型、四置換型、または過（-per）置換型の低級
    アルキル、ただし置換基はハロである； R46は以下の通りであり： (a)1個のO、SまたはN原子および選択的に、1個、2個、または3個の追加のN原子
    とを含む、5原子の一置換型または二置換型の芳香環、ただし置換基はそれぞれ
    独立に以下の通りである： (1)水素； (2)低級アルキル； (3)ハロ； (4)-O-低級アルキル； (5)-S-低級アルキル； (6)ハロアルキル； (7)-COCH3；もしくは (8)-S(O)2-低級アルキル； (b)0個、1個、2個、3個または4個の窒素原子を含む、6原子の一置換型または二
    置換型の芳香環、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)水素； (2)低級アルキル； (3)ハロ； (4)-O-低級アルキル； (5)-S-低級アルキル； (4)-O-ハロアルキル； (5)-S-ハロアルキル； (6)ハロアルキル； (7)CN； (8)-N3； (9)-COCH3； (10)-S(O)2-低級アルキル； (11)アルケニル；もしくは (12)アルキニル； (c)シクロアルキルアルキル； (d)非置換型、一置換型、二置換型、三置換型、または四置換型のフェニルまた
    はナフチル、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)CN； (3)ハロアルキル； (4)-N3； (5)ビニル； (6)アセチレニル； (7)低級アルキル； (8)アルコキシ； (9)ハロアルコキシ； (10)アルキルチオ；もしくは (11)ハロアルキルチオ； (e)非置換型、一置換型、二置換型、三置換型、または四置換型のベンゾヘテロ
    アリール、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)CN；もしくは (3)ハロアルキル； (f)置換型低級アルキル； (g)置換型アルケニル； (h)シクロアルキル；または (i)低級アルキル-O-低級アルキル； R47は以下の通りであり： (a)-C(O)-低級アルキル； (b)-CN； (c)-CO2D1； (d)-CO2-低級アルキルエステル； (e)-C(O)-NHD1； (f)-S(O)-低級アルキル； (g)-S(O)2-低級アルキル； (h)-NO2； (i)ハロアルキル； (j)ハロ； (k)K； (l)-S(O)oNR10R11；または (m)-S(O)oNR12R13； R48は以下の通りであるか： (a)水素；もしくは (b)低級アルキル；または R47およびR48はそれらが結合している原子と合わせて、-S(O)2-基を選択的に含
    む、5員環、6員環または7員環の非置換型、一置換型、二置換型、または三置換
    型の飽和環または不飽和環を形成し、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通り
    であり： (a)オキソ； (b)低級アルキル； (c)OD1；または (d)=N-OD1； R10、R11、R12、R13、K、D1およびoは本明細書において定義されたとおりであり
    ； 式(VII)の化合物は 【化１０】 であり、式中 式VIIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ
    硝酸基を含まなければならないという条件下で、 X7は以下の通りであり： (a)酸素； (b)硫黄； (c)-NR51； (d)-N-O-R52；または (e)-N-NR52R53； Y7は以下の通りであり： (a)水素； (b)ハロ； (c)低級アルキル； (d)アルケニル；または (e)アルキニル； Z7は以下の通りであり： (a)-C(O)-； (b)酸素； (c)-S(O)o-； (d)-NR93-；または (e)共有結合； R49は以下の通りであり： (a)R3；または (b)R4； R50およびR50'はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)ハロ； (c)低級アルキル； (d)アリール； (e)アリールアルキル； (f)シクロアルキル； (g)シクロアルキルアルキル； (h)-OD1； (i)低級アルキル-OD1； (j)カルボキサミド； (k)アミジル；または (l)K； R51は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)アルケニル； (c)シクロアルキル； (d)シクロアルキルアルキル； (e)アリール； (f)アリールアルキル； (g)複素環；または (h)低級アルキル-複素環； R52およびR53はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)シクロアルキル； (c)シクロアルキルアルキル； (d)アリール； (e)アリールアルキル； (f)複素環；または (g)複素環アルキル； R93は以下の通りであり： (a)水素；または (b)低級アルキル； R1、R3、R4、K、D1およびoは本明細書において定義されたとおりであり； 式(VIII)の化合物は 【化１１】 であり、式中 式VIIIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ
    硝酸基を含まなければならないという条件下で、 X8は以下の通りであり： (a)酸素； (b)硫黄； (c)-NRi；または (d)-CR58R59； A1、A2、A3、およびA4の少なくとも二つが炭素原子であるとの条件で、A1、A2、
    A3、およびA4はそれぞれ独立に炭素または窒素であり、 R54は以下の通りであり： (a)ハロアルキルアルキル； (b)ハロ； (c)アルキルチオ； (d)アルコキシ； (e)-NO2； (f)CN； (g)低級アルキル-CN； (h)複素環； (i)低級アルキル； (j)アリールアルキル； (k)シクロアルキル；または (l)フェニルまたは一置換型もしくは二置換型のフェニル、ただし置換基はそれ
    ぞれ独立に以下の通りであり： (1)アルキルチオ； (2)ニトロ；もしくは (3)アルキルスルホニル； R55は以下の通りであり： (a)-CO2D1； (b)-C(O)-N(R8)(R8)； (c)-CO2-低級アルキル； (d)-C(O)-N(D1)-S(O)2-(C(Re)(Rf))p-U-V；または (e)-CO2-低級アルキル-U-V； R56は以下の通りであり： (a)水素； (b)フェニル； (c)チエニル； (d)アルキニル； (e)アルケニル；または (f)アルキル； Rgは以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)アリールアルキル； (d)アルコキシ； (e)アリールオキシ； (f)アリールアルコキシ； (g)ハロアルキル； (h)ハロアルコキシ； (i)アルキルアミノ； (j)アリールアミノ； (k)アリールアルキルアミノ； (l)ニトロ； (m)スルホンアミド； (n)カルボキサミド； (o)アリール； (p)-C(O)-アリール；または (q)-C(O)-アルキル； あるいは、RgならびにそのA1、A2、A3、およびA4が6個の原子のうちの4個を構成
    する単環ラジカルは以下の通りであり： (a)ナフチル； (b)キノリル； (c)イソキノリル； (d)キノリジニル； (e)キノキサリニル；または (f)ジベンゾフリル； R58およびR59はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)低級アルキル-フェニル； (d)ハロアルキル； (e)ハロ； (f)-NO2； (g)CN； (h)低級アルキル-CN； (i)アルコキシ； (j)アルキルチオ；または (k)アルケニル； あるいは、R58およびR59はそれらが結合している原子と合わせてシクロアルキル
    であり； R8、Ri、Re、Rf、D1、U、V、aおよびpは本明細書において定義されたとおりであ
    り； 式(IX)の化合物は 【化１２】 であり、式中 式IXの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 X9は-C(O)-U-D1であり、かつY9は-CH2-CR5(R5')-U-D1；であるか；または X9は-CH2-CR5(R5')-U-D1であり、かつY9は-C(O)-U-D1であるか；または X9およびY9は合わせて以下の通りであり： ただし、X9はa、b、c、dおよびeの第一炭素原子であり； R1、R2、R4、R4'、R5、R5'、U、D1およびkは本明細書において定義されたとおり
    であり； 式(X)の化合物は 【化１３】 であり、式中 式Xの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 h側、k側、およびj側が一重結合であって、かつi側およびl側が二重結合である
    場合、-X10-Y10-Z10-は以下の通りであり： (a) 【化１４】 または (b) 【化１５】 i側、k側、およびl側が一重結合であって、かつh側およびj側が二重結合である
    場合、-X10-Y10-Z10-は以下の通りであり： (a) 【化１６】 h側およびj側が一重結合であって、かつk側およびi側が一重または二重結合であ
    る場合、-X10-Y10-Z10-は以下の通りであり： (a) 【化１７】 または (b) 【化１８】 P10は以下の通りであり： (a)-N=； (b)-NR3-； (c)-O-；または (d)-S-； Q10およびQ10'はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)CR60；または (b)窒素； は以下の通りであり： は以下の通りであり： R60およびR61はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)ハロアルキル； (c)アルコキシ； (d)アルキルチオ； (e)低級アルキル-OD1； (f)-C(O)H； (h)-(CH2)q-CO2-低級アルキル； (i)-(CH2)q-CO2D1； (j)-O-(CH2)q-S-低級アルキル； (k)-(CH2)q-S-低級アルキル； (l)-S(O)2-低級アルキル； (m)-(CH2)q-NR12R13；または (n)-C(O)N(R8)(R8)； R1、R2、R3、R4、R4'、R5、R5'、R8、R12、R13、T、D1およびqは本明細書におい
    て定義されたとおりであり； 式(XI)の化合物は 【化１９】 であり、式中 式XIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 X11は以下の通りであり： (a)酸素；または (b)CH2； Y11は以下の通りであり： (a)酸素； (b)-H2； (c)-N-OD1； (d)-N-O-低級アルキル； (e)-N-O-アリール； (f)-N-C(O)-O-低級アルキル； (g)-N-N(R8)(R8)；または (h)-N-N(R8)-S(O)2-低級アルキル； R62、R63、R64およびR65はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)アルコキシ； (d)ハロ； (e)CN； (f)OD1； (g)アリールオキシ； (h)-NR12R13； (i)-CF3； (j)-NO2； (k)アルキルチオ； (l)-S(O)0-低級アルキル； (m)-C(O)N(R8)(R8)； (n)-CO2D1； (o)-CO2-低級アルキル；または (p)-NR8-C(O)-低級アルキル； R66は以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)アルケニル； (d)アルコキシアルキル；または (e)シクロアルキルアルキル； R8、R12、R13、o、KおよびD1は本明細書において定義されたとおりであり； 式(XII)の化合物は 【化２０】 であり、式中 式XIIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ
    硝酸基を含まなければならないという条件下で、 X12は以下の通りであり： (a) 【化２１】 (b) 【化２２】 または (c)NR71； Y12は以下の通りであり： (a) 【化２３】 (b) 【化２４】 (c) 【化２５】 (d) 【化２６】 (e)-NR73(R74)； (f)水素；または (g)K； Z12は以下の通りであり： (a) 【化２７】 または (b)R67； R67は以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)低級アルキル-OD1； (d)-OD1； (e)ハロアルキル；または (f) 【化２８】 R68は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)ハロ； (c)アルコキシ； (d)ハロアルキル； (e)アルキルチオ； (f)ハロアルキルチオ； (g)-OCH2-； (h)非置換型、一置換型、または二置換型のヘテロアリール、ただしヘテロアリ
    ールは5原子の単環式芳香環であって、該環はS、O、もしくはNである1個のヘテ
    ロ原子および選択的に、1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有するか；ま
    たは該ヘテロアリールは6原子の単環であって、該環はNである1個のヘテロ原子
    および選択的に1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有し、かつ該置換基は
    それぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ；もしくは (2)低級アルキル (i)-S(O)o-低級アルキル； (j)-S(O)o-低級ハロアルキル； (k)アミノ； (l)アルキルアミノ； (m)ジアルキルアミノ； (n)-N(H)S(O)2-低級アルキル； (o)N(H)S(O)2-低級ハロアルキル； (p)ニトロ； (q)シアノ； (r)-CO2D1； (s)カルボン酸エステル； (t)低級アルキル-OD1； (q)カルボキサミド；または (r)-C(O)N(R12)D1； R69は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)水素； (c)アルコキシ； (d)一置換型、二置換型、三置換型、四置換型、または五置換型のフェニル、た
    だし置換基はそれぞれ独立に以下の通りであり： (1)水素； (2)ハロ； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)-S(O)o-低級アルキル； (6)低級アルキル； (7)ハロアルキル； (8)-CO2D1； (9)-低級アルキル-CO2D1； (10)-OD1； (11)-低級アルキル-OD1；もしくは (12)ハロアルコキシ； (e)一置換型、二置換型または三置換型のヘテロアリール、ただしヘテロアリー
    ルは5原子の単環式芳香環であって、該環はS、O、もしくはNである1個のヘテロ
    原子および選択的に、1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有するか；また
    はヘテロアリールは6原子の単環であって、該環はNである1個のヘテロ原子およ
    び選択的に1個、2個、3個、もしくは4個の追加のN原子とを有し；かつ置換基は
    それぞれ独立に以下の通りである： (1)水素； (2)ハロ； (3)低級アルキル； (4)アルコキシ； (5)アルキルチオ； (6)アリールオキシ； (7)アリールチオ； (8)-CO2D1； (9)-C(O)NH(D1)； (10)ハロアルキル；もしくは (11)-OD1； R70は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)水素；または (c)一置換型または二置換型のフェニル、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の
    通りである： (1)水素； (2)ハロ； (3)アルコキシ； (4)ハロアルキル；もしくは (5)低級アルキル； R71は以下の通りであり： (a)ベンゾイル、または一置換型もしくは二置換型のベンゾイル、ただし置換基
    はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル；もしくは (3)アルコキシ； (b)ベンジル、または一置換型もしくは二置換型のベンジル、ただし置換基はそ
    れぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル；もしくは (3)アルコキシ； (c)低級アルキル-ピリジニル、または非置換型、一置換型もしくは二置換型のピ
    リジニル、ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)低級アルキル；もしくは (3)アルコキシ； (d)-C(O)-ピリジニル、または一置換型もしくは二置換型の-C(O)-ピリジニル、
    ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (3)ハロ； (4)低級アルキル；もしくは (3)アルコキシ； (e)水素； (f)アリール； (g)シクロアルキル； (h)シクロアルキルアルキル； R72は以下の通りであり： (a)低級アルケニル-CO2D1；または (b)K； R73は非置換型または一置換型の低級アルキルであって、ただし置換基はそれぞ
    れ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)アルコキシ； (c)ニトロ； (c)-NH2； (d)アルキルアミノ； (e)ジアルキルアミノ； (f)カルボキシル； (g)カルボン酸エステル；または (h)カルボキサミド； R74は以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル；または (c)C(O)R76； R75は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)ハロアルキル； (c)置換型低級アルキル； (d)シクロアルキル； (e)非置換型、一置換型、二置換型または三置換型のフェニルまたはナフチル、
    ただし置換基はそれぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)アルコキシ； (3)-S(O)o-低級アルキル； (4)ヒドロキシ； (5)-S(O)o-ハロアルキル； (6)低級アルキル； (7)ハロアルキル； (8)-CO2D1； (9)-CO2-低級アルキル； (10)-S(O)2NR8(D1)； (11)-低級アルキル-O-低級アルキル； (12)CN； (13)低級アルキル-OD1； (14)アリールアルコキシ； (15)-C(O)NR8(D1)；もしくは (16)アリール； (f)一置換型、二置換型または三置換型のヘテロアリール、ただしヘテロアリー
    ルは5原子の単環式芳香環であって、該環はS、O、もしくはNである1個のヘテロ
    原子および選択的に、1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有するか；また
    はヘテロアリールは6原子の単環であって、該環はNである1個のヘテロ原子およ
    び選択的に1個、2個、3個、もしくは4個の追加のN原子とを有し；かつ置換基は
    それぞれ独立に以下の通りである： (1)ハロ； (2)アルコキシ； (3)-S(O)o-低級アルキル； (4)ヒドロキシ； (5)-S(O)o-ハロアルキル； (6)低級アルキル； (7)ハロアルキル； (8)-CO2D1； (9)-CO2-低級アルキル； (10)-S(O)2NR8(D1)； (11)-低級アルキル-O-低級アルキル； (12)-N(D1)S(O)2-低級アルキル； (13)低級アルキル-OD1； (14)-N(D1)S(O)2-ハロアルキル； (15)-C(O)NR8(D1)；もしくは (16)アリール； R76は以下の通りであり： (a)アルキル； (b)置換型アルキル； (c)アルキル-N(D1)S(O)2-アリール； (d)置換型アルキル-シクロアルキル； (e)置換型アルキル-複素環；または (f)アリールアルコキシ； R77は以下の通りであり： (a)-OD1； (b)アルコキシ；または (c)NR78R79； R78およびR79はそれぞれ独立に以下の通りであるか： (a)水素； (b)ヒドロキシ； (c)アルコキシ； (d)低級アルキル；もしくは (e)置換型低級アルキル；または R78およびR79はそれらが結合している窒素と合わせて複素環を形成し； R80およびR81はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル；または (c)ハロ； R89およびR89'はそれぞれ独立に以下の通りであるか： (a)水素；もしくは (b)低級アルキル；または R89およびR89'はそれらが結合している炭素と合わせてシクロアルキル環を形成
    し； mは0から6までの整数であり； D1、R1、R8、R12、K、X5、a、pおよびoは本明細書において定義されたとおりで
    あり； 式(XIII)の化合物は 【化２９】 であり、式中 式XIIIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ
    硝酸基を含まなければならないという条件下で、 X13およびY13はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)=C(H)-；または (b)=N-； R90は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)低級アルキル-OD1； (c)アルケニル； (d)低級アルキル-CN； (e)低級アルキル-CO2D1； (f)アリール； (g)複素環；または (i)複素環アルキル； R91は以下の通りであり： (a)一置換型、二置換型または三置換型のフェニル、ただし置換基はそれぞれ独
    立に以下の通りである： (1)水素； (2)ハロ； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)低級アルキル； (8)-CO2D1； (9)-CO2-低級アルキル； (10)低級アルキル-OD1； (11)低級アルキル-NR12R13； (12)低級アルキル-CO2D1；もしくは (13)-OD1； (b)一置換型、二置換型または三置換型のヘテロアリール、ただしヘテロアリー
    ルは5原子の単環式芳香環であって、該環はS、O、もしくはNである1個のヘテロ
    原子および選択的に、1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有するか；また
    はヘテロアリールは6原子の単環であって、該環はNである1個のヘテロ原子およ
    び選択的に1個、2個、3個、もしくは4個の追加のN原子とを有し；かつ置換基は
    それぞれ独立に以下の通りである： (1)水素； (2)ハロ； (3)アルコキシ； (4)アルキルチオ； (5)CN； (6)ハロアルキル； (7)低級アルキル； (8)-CO2D1； (9)-CO2-低級アルキル； (10)低級アルキル-OD1； (11)低級アルキル-NR12R13； (12)低級アルキル-CO2D1；もしくは (13)-OD1； D1、R1、R12、およびR13は本明細書において定義されたとおりであり； 式(XIV)の化合物は 【化３０】 であり、式中 式XIVの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ
    硝酸基を含まなければならないという条件下で、 X14は以下の通りであり： (a)-C(O)-；または (b)-C(S)-； Y14は以下の通りであり： (a)-O-；または (b)-S-； は以下の通りであり： R1、R2、R3、R4、R4'、R5およびR5'は本明細書において定義されたとおりであり
    ； 式(XV)の化合物は 【化３１】 であり、式中 式XVの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ硝
    酸基を含まなければならないという条件下で、 X15は以下の通りであり： (a)-C(O)-； (b)-CH2-； (c)-CH(OD1)-； (d)-C=N-O-低級アルキル-； (e)-O-； (f)-S(O)o-； (g)-NR92；または (g)共有結合； Y15は以下の通りであり： (a)アリール；または (b)シクロアルキル； Z15は以下の通りであり： (a)水素； (b)アルキル； (c)ハロアルキル； (d)シクロアルキル； (e)アルコキシ； (f)アルキルチオ； (g)シクロアルキルアルキルチオ； (h)シクロアルキルアルコキシ； (i)-OD1； (j)ハロ； (k)シアノ； (l)-C(O)OD1； (m)-C(O)-低級アルキル； R92は以下の通りであり： (a)水素； (b)低級アルキル； (c)-C(O)-低級アルキル；または (d)K； R1、D1、Kおよびoは本明細書において定義されたとおりであり； 式(XVI)の化合物は 【化３２】 であり、式中 式XVIの化合物は少なくとも一つの亜硝酸基、硝酸基、チオ亜硝酸基またはチオ
    硝酸基を含まなければならないという条件下で、 X16は以下の通りであり： (a) 【化３３】 または (b) 【化３４】 Y16は以下の通りであり： (a)水素； (b)ハロゲン； (c)メチル；または (d)エチル； Z16は以下の通りであり： (a)水素；または (b)メチル； R93は以下の通りであり： (a)クロロ；または (b)フルオロ； R94およびR94'はそれぞれ独立に以下の通りであり： (a)水素；または (b)フルオロ； R95は以下の通りであり： (a)クロロ； (b)フルオロ； (c)水素； (d)メチル； (e)エチル； (f)メトキシ； (g)エトキシ；または (i)ヒドロキシ； R96は以下の通りであり： (a)クロロ； (b)フルオロ； (c)トリフルオロメチル；または (d)メチル； R98は以下の通りであり： (a)低級アルキル； (b)低級アルケニル； (c)アルコキシ；または (d)アルキルチオ； KおよびX13は本明細書において定義されたとおりである。
  2. 【請求項２】 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む
    組成物。
  3. 【請求項３】 それを必要とする患者において、炎症、疼痛または発熱を治
    療、予防または軽減する方法であって、治療上有効量の請求項2記載の組成物を
    患者に投与する段階を含む方法。
  4. 【請求項４】 それを必要とする患者において、消化管疾患を治療もしくは
    予防する、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法であって、治療上有
    効量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  5. 【請求項５】 消化管疾患が炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症
    候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多、消
    化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患（gastroe
    sophageal reflux disease）、細菌感染、短腸性(吻合(anastomosis))症候群、
    または全身性肥胖細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関
    連する分泌過多状態である、請求項4記載の方法。
  6. 【請求項６】 それを必要とする患者において創傷治癒を促進する方法であ
    って、治療上有効量の請求項2記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  7. 【請求項７】 創傷が潰瘍である、請求項6記載の方法。
  8. 【請求項８】 それを必要とする患者において腎のまたはその他の毒性を治
    療または逆転する方法であって、治療上有効量の請求項2記載の組成物を患者に
    投与する段階を含む方法。
  9. 【請求項９】 それを必要とする患者においてCOX-2レベルの上昇によりも
    たらされる疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項2記
    載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  10. 【請求項１０】 COX-2レベルの上昇によりもたらされる疾患が脈管形成、
    関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早期分娩、腱炎、粘液嚢炎、皮膚関連状態
    （skin-related condition）、新形成、疾患における炎症、眼性疾患、肺炎症、
    中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、エンドトキシンショック
    症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症および/もしくは微生物感染、心血管疾
    患、尿路および/もしくは泌尿器疾患、内皮機能不全、臓器および組織の保存、
    炎症部位での好中球の活性化、付着および浸潤の阻害および/もしくは予防、ま
    たは血小板凝集の阻害および/もしくは予防である、請求項9記載の方法。
  11. 【請求項１１】 少なくとも一つの治療薬をさらに含む、請求項2記載の組
    成物。
  12. 【請求項１２】 治療薬がステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リ
    ポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエ
    ンA4ヒドラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補
    酵素A阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗癌剤、抗血小板剤、鬱血除去剤、利
    尿剤、鎮静用もしくは非鎮静用の抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害
    剤、オピオイド、鎮痛剤、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobacter pylori）
    阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物であ
    る、請求項11記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 それを必要とする患者において、炎症、疼痛または発熱を
    治療、予防または軽減する方法であって、治療上有効量の請求項11記載の組成物
    を患者に投与する段階を含む方法。
  14. 【請求項１４】 それを必要とする患者において、消化管疾患を治療もしく
    は予防する、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法であって、治療上
    有効量の請求項11記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  15. 【請求項１５】 消化管疾患が炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸
    症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多、
    消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患（gastr
    oesophageal reflux disease）、細菌感染、短腸性(吻合(anastomosis))症候群
    、または全身性肥胖細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に
    関連する分泌過多状態である、請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】 それを必要とする患者において創傷治癒を促進する方法で
    あって、治療上有効量の請求項11記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法
    。
  17. 【請求項１７】 創傷が潰瘍である、請求項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】 それを必要とする患者において腎のまたはその他の毒性を
    治療または逆転する方法であって、治療上有効量の請求項11記載の組成物を患者
    に投与する段階を含む方法。
  19. 【請求項１９】 それを必要とする患者においてCOX-2レベルの上昇により
    もたらされる疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項11
    記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  20. 【請求項２０】 COX-2レベルの上昇によりもたらされる疾患が脈管形成、
    関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早期分娩、腱炎、粘液嚢炎、皮膚関連状態
    （skin-related condition）、新形成、疾患における炎症、眼性疾患、肺炎症、
    中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、エンドトキシンショック
    症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症および/もしくは微生物感染、心血管疾
    患、尿路および/もしくは泌尿器疾患、内皮機能不全、臓器および組織の保存、
    炎症部位での好中球の活性化、付着および浸潤の阻害および/もしくは予防、ま
    たは血小板凝集の阻害および/もしくは予防である、請求項19記載の方法。
  21. 【請求項２１】 少なくとも一つの請求項1記載の化合物またはその薬学的
    に許容される塩および、酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる
    、または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸
    化窒素合成酵素の基質である少なくとも一つの化合物とを含む組成物。
  22. 【請求項２２】 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項21記載の組
    成物。
  23. 【請求項２３】 酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、
    または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化
    窒素合成酵素の基質である化合物が、S-ニトロソチオールである、請求項21記載
    の組成物。
  24. 【請求項２４】 S-ニトロソチオールがS-ニトロソ-N-アセチルシステイン
    、S-ニトロソカプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ
    ホモシステイン、S-ニトロソシステイン、S-ニトロソグルタチオン、またはS-ニ
    トロソシステイニルグリシンである、請求項23記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 S-ニトロソチオールが以下の通りである、請求項23記載の
    組成物： (i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO； (ii)ONS(C(Re)(Rf))mmRe；または (iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H； ただし、Riが-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)・M＋である場合「-T-Q」は水
    素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基また
    はアリール基でありうるという条件下で、 mmは2から20までの整数であり；ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、
    シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキ
    シ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールア
    ミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、
    ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリ
    ールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、
    アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、
    カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル
    、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、ア
    ルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アル
    キルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スル
    ホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスル
    ホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニル
    オキシ、カルバモイル、尿素、ニトロ、-T-Q-、もしくは(C(Re)(Rf))k-T-Qであ
    るか、またはReおよびRfは合わせてオキソ、メタンチアール、複素環、シクロア
    ルキル基もしくは架橋シクロアルキル基であり；Qは-NOまたは-NO2であり；かつ
    Tは独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-であり、ただ
    しoは0から2までの整数であり、Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり
    ；Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、
    アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキ
    サミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
    、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキ
    シ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステ
    ル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、または-(N2O2-)-・ M＋であり、ただしM＋は有機または無機の陽イオンである。
  26. 【請求項２６】 酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、
    または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化
    窒素合成酵素の基質である化合物が、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、N-ヒド
    ロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、
    ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニ
    ン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、またはアルギナーゼ阻害剤である、
    請求項21記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、
    または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化
    窒素合成酵素の基質である化合物が (i)少なくとも一つのON-O-基、ON-N-基またはON-C-基を含む化合物； (ii)少なくとも一つのO2N-O-基、O2N-N-基、O2N-S-基またはO2N-C-基を含む化合
    物； (iii)式R1R2-N(O-M＋)-NOを有するN-オキソ-N-ニトロソアミン 式中、R1およびR2はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレ
    オチド、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、脂肪族もしくは
    芳香族の、置換型もしくは非置換型の炭化水素、または複素環基であり、かつM
    ＋は有機または無機の陽イオンである、請求項21記載の組成物：。
  28. 【請求項２８】 少なくとも一つのON-O-基、ON-N-基またはON-C-基を含む
    化合物が、ON-O-ポリペプチド、ON-N-ポリペプチド、ON-C-ポリペプチド、ON-O-
    アミノ酸、ON-N-アミノ酸、ON-C-アミノ酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-C-糖、ON-O-
    オリゴヌクレオチド、ON-N-オリゴヌクレオチド、ON-C-オリゴヌクレオチド、直
    鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、置換型もしくは非置換型の
    、脂肪族もしくは芳香族のON-O-炭化水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型も
    しくは不飽和型の、置換型もしくは非置換型の、脂肪族もしくは芳香族のON-N-
    炭化水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、置換型もしく
    は非置換型の、脂肪族もしくは芳香族のON-C-炭化水素、ON-O-複素環化合物、ON
    -N-複素環化合物またはON-C-複素環化合物である、請求項27記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 少なくとも一つのO2N-O-基、O2N-N-基、O2N-S-基またはO2
    N-C-基を含む化合物が、O2N-O-ポリペプチド、O2N-N-ポリペプチド、O2N-S-ポリ
    ペプチド、O2N-C-ポリペプチド、O2N-O-アミノ酸、O2N-N-アミノ酸、O2N-S-アミ
    ノ酸、O2N-C-アミノ酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-C-糖、O2N-O-オリ
    ゴヌクレオチド、O2N-N-オリゴヌクレオチド、O2N-S-オリゴヌクレオチド、O2N-
    C-オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、
    脂肪族もしくは芳香族の、置換型もしくは非置換型のO2N-O-炭化水素、直鎖状も
    しくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、脂肪族もしくは芳香族の、置換型
    もしくは非置換型のO2N-N-炭化水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは
    不飽和型の、脂肪族もしくは芳香族の、置換型もしくは非置換型のO2N-S-炭化水
    素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、脂肪族もしくは芳香
    族の、置換型もしくは非置換型のO2N-C-炭化水素、O2N-O-複素環化合物、O2N-N-
    複素環化合物、O2N-S-複素環化合物またはO2N-C-複素環化合物である、請求項27
    記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 少なくとも一つの治療薬をさらに含む、請求項21記載の組
    成物。
  31. 【請求項３１】 治療薬がステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リ
    ポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエ
    ンA4ヒドラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補
    酵素A阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗癌剤、抗血小板剤、鬱血除去剤、利
    尿剤、鎮静用もしくは非鎮静用の抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害
    剤、オピオイド、鎮痛剤、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobacter pylori）
    阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物であ
    る、請求項30記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 それを必要とする患者において、炎症、疼痛または発熱を
    治療、予防または軽減する方法であって、治療上有効量の請求項21または30記載
    の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  33. 【請求項３３】 それを必要とする患者において、消化管疾患を治療もしく
    は予防する、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法であって、治療上
    有効量の請求項21または30記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  34. 【請求項３４】 消化管疾患が炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸
    症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多、
    消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患（gastr
    oesophageal reflux disease）、細菌感染、短腸性(吻合(anastomosis))症候群
    、または全身性肥胖細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に
    関連する分泌過多状態である、請求項33記載の方法。
  35. 【請求項３５】 それを必要とする患者において創傷治癒を促進する方法で
    あって、治療上有効量の請求項21または30記載の組成物を患者に投与する段階を
    含む方法。
  36. 【請求項３６】 創傷が潰瘍である、請求項35記載の方法。
  37. 【請求項３７】 それを必要とする患者において腎のまたはその他の毒性を
    治療または逆転する方法であって、治療上有効量の請求項21または30記載の組成
    物を患者に投与する段階を含む方法。
  38. 【請求項３８】 それを必要とする患者においてCOX-2レベルの上昇により
    もたらされる疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項21
    または30記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  39. 【請求項３９】 COX-2レベルの上昇によりもたらされる疾患が脈管形成、
    関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早期分娩、腱炎、粘液嚢炎、皮膚関連状態
    （skin-related condition）、新形成、疾患における炎症、眼性疾患、肺炎症、
    中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、エンドトキシンショック
    症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症および/もしくは微生物感染、心血管疾
    患、尿路および/もしくは泌尿器疾患、内皮機能不全、臓器および組織の保存、
    炎症部位での好中球の活性化、付着および浸潤の阻害および/もしくは予防、ま
    たは血小板凝集の阻害および/もしくは予防である、請求項38記載の方法。
  40. 【請求項４０】 少なくとも一つの請求項1記載の化合物またはその薬学的
    に許容される塩を含むキット。
  41. 【請求項４１】 少なくとも一つの請求項1記載の化合物またはその薬学的
    に許容される塩および、酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる
    、または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸
    化窒素合成酵素の基質である、少なくとも一つの化合物とを含むキット。
  42. 【請求項４２】 請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩お
    よび、酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、または内在性酸
    化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素合成酵素の
    基質である、少なくとも一つの化合物とが、キット中で別々の成分であるか、ま
    たはキット中で一つの組成物の形状である、請求項41記載のキット。
  43. 【請求項４３】 少なくとも一つの請求項1記載の化合物またはその薬学的
    に許容される塩および、少なくとも一つの治療薬とを含むキット。
  44. 【請求項４４】 請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩お
    よび、少なくとも一つの治療薬とが、キット中で別々の成分であるか、またはキ
    ット中で一つの組成物の形状である、請求項43記載のキット。
  45. 【請求項４５】 以下からなる群より選択される化合物： 4-{5-(4-クロロフェニル)-3-((ニトロオキシ)メチル)-3-ヒドロピラゾリル)ベン
    ゼンスルホンアミド、4-{5((ニトロオキシ)メチル)-3-フェニルイソオキサゾー
    ル-4-イル}ベンゼンスルホンアミド、3-(N-{(4-(5-メチル-3-フェニルイソオキ
    サゾール-4-イル)フェニル)スルホニル}カルバモイル)プロパン酸2-(1-メチル-4
    -(ニトロソチオ)-4-ピペリジル)エチル、(2-{1-((4-クロロフェニル)メチル)-5-
    メトキシ-2-メチルインドール-3-イル}エチル)ニトロオキシ、1-(3-(4-フルオロ
    フェニル)-7-(ニトロオキシメチル)(3a-ヒドロイミダゾロ(1,2-a)ピリジン-2-イ
    ル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、6-クロロ-8-((ニトロオキシ)メチル)-2-(
    トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3カルボン酸エチル、2-{1-((4-クロロフェニ
    ル)カルボニル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-イル}-N-(2-メチル-2-(ニト
    ロソチオ)プロピル)アセトアミド、(2Z)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-(メチルス
    ルホニル)フェニル)-2-(2-(ニトロオキシ)エチル)プロパ(prop)-2-エン酸（enoa
    te）エチル、(2Z)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2
    -(2-(ニトロオキシ)エチル)プロパ-2-エン酸（enoic acid）、(2Z)-3-(4-クロロ
    フェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)-3
    -(4-(メチルスルホニル)フェニル)プロパ-2-エンアミド、1-(5-メチル-1-(2-メ
    チル-2-(ニトロソチオ)プロピル)ピロール-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ベン
    ゼン、(2Z)-4-アセチルオキシ-2-(4-フルロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)ブタ（but）-2-エン酸3-{4-(1-メチル-1-(ニトロソチオ)エチル)-2-オ
    キソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}プロピル、(2Z)-3-(4-フルオロフェニル)-3-{
    N-メチル-N-(2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル)カルバモイル}-2-(4-(メチル
    スルホニル)フェニル)プロパ-2-エニル酢酸、(2Z)-3-(4-アセチルオキシ-2-(4-
    フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ブタ-2-エン酸2-(1-メチ
    ル-4-(ニトロソチオ)-4-ピペリジル)エチル、(3Z)-4-(4-クロロフェニル)-3-(エ
    トキシカルボニル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ブタ-3-エン酸、3-メチ
    ル-N-{(4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)スルホニル
    }-3-(ニトロソチオ)ブタンアミド、2-メチル-2-(ニトロソチオ)プロピル-5-(4-
    クロロフェニル)-1-(4-スルファモイルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレー
    ト、4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-({4-((ニト
    ロキシ)-メチル)フェニル}メチル)-2-ヒドロキシピリダジン-3-オン、1-(1-(2-
    ヒドロキシエチル)-4-ベンジルピラゾール-3-イル)-4-(メチルスルホニル)ベン
    ゼン、4-(メチルスルホニル)-1-{1-(2-(ニトロオキシ)エチル)-4-ベンジルピラ
    ゾール-5-イル}ベンゼン、4-(1-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾー
    ル-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼンおよび4-{1-シクロヘキシル-3-(ニト
    ロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル}-1-(メチルスルホニル)ベンゼン。
  46. 【請求項４６】 少なくとも一つの請求項45記載の化合物および薬学的に許
    容される担体を含む組成物。
  47. 【請求項４７】 少なくとも一つの請求項45記載の化合物を含むキット。
  48. 【請求項４８】 少なくとも一つの、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式
    (V)、式(VI)、式(VII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)
    、式(XV)もしくは式(XVI)の親COX-2阻害剤、またはその薬学的に許容される塩お
    よび、酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、または内在性酸
    化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素合成酵素の
    基質である少なくとも一つの化合物とを含む、組成物。
  49. 【請求項４９】 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項48記載の組
    成物。
  50. 【請求項５０】 酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、
    または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化
    窒素合成酵素の基質である化合物が、S-ニトロソチオールである、請求項48記載
    の組成物。
  51. 【請求項５１】 S-ニトロソチオールが、S-ニトロソ-N-アセチルシステイ
    ン、S-ニトロソカプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロ
    ソホモシステイン、S-ニトロソシステイン、S-ニトロソグルタチオン、またはS-
    ニトロソシステイニルグリシンである、請求項50記載の組成物。
  52. 【請求項５２】 S-ニトロソチオールが以下の通りである、請求項50記載の
    組成物： (i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO； (ii)ONS(C(Re)(Rf))mmRe；または (iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H； ただし、Riが-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)・M＋である場合「-T-Q」は水
    素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基また
    はアリール基でありうるという条件下で、 mmは2から20までの整数であり；ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、
    シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキ
    シ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールア
    ミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、
    ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリ
    ールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、
    アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、
    カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル
    、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、ア
    ルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アル
    キルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スル
    ホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスル
    ホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニル
    オキシ、カルバモイル、尿素、ニトロ、-T-Q-、もしくは(C(Re)(Rf))k-T-Qであ
    るか、またはReおよびRfは合わせてオキソ、メタンチアール、複素環、シクロア
    ルキル基もしくは架橋シクロアルキル基であり；Qは-NOまたは-NO2であり；かつ
    Tは独立に共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-であり、ただ
    しoは0から2までの整数であり、Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり
    ；Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、
    アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキ
    サミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
    、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキ
    シ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステ
    ル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、または-(N2O2-)-・ M＋であり、ただしM＋は有機または無機の陽イオンである。
  53. 【請求項５３】 酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、
    または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化
    窒素合成酵素の基質である化合物が、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、N-ヒド
    ロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、
    ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニ
    ン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、またはアルギナーゼ阻害剤である、
    請求項48記載の組成物。
  54. 【請求項５４】 酸化窒素を供与する、転移させる、もしくは遊離させる、
    または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化
    窒素合成酵素の基質である化合物が (i)少なくとも一つのON-O-基、ON-N-基またはON-C-基を含む化合物； (ii)少なくとも一つのO2N-O-基、O2N-N-基、O2N-S-基またはO2N-C-基を含む化合
    物； (iii)式R1R2-N(O-M＋)-NOを有するN-オキソ-N-ニトロソアミン 式中、R1およびR2はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレ
    オチド、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、脂肪族もしくは
    芳香族の、置換型もしくは非置換型の炭化水素、または複素環基であり、かつM
    ＋は有機または無機の陽イオンである、請求項48記載の組成物：。
  55. 【請求項５５】 少なくとも一つのON-O-基、ON-N-基またはON-C-基を含む
    化合物が、ON-O-ポリペプチド、ON-N-ポリペプチド、ON-C-ポリペプチド、ON-O-
    アミノ酸、ON-N-アミノ酸、ON-C-アミノ酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-C-糖、ON-O-
    オリゴヌクレオチド、ON-N-オリゴヌクレオチド、ON-C-オリゴヌクレオチド、直
    鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、置換型もしくは非置換型の
    、脂肪族もしくは芳香族のON-O-炭化水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型も
    しくは不飽和型の、置換型もしくは非置換型の、脂肪族もしくは芳香族のON-N-
    炭化水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、置換型もしく
    は非置換型の、脂肪族もしくは芳香族のON-C-炭化水素、ON-O-複素環化合物、ON
    -N-複素環化合物またはON-C-複素環化合物である、請求項54記載の組成物。
  56. 【請求項５６】 少なくとも一つのO2N-O-基、O2N-N-基、O2N-S-基またはO2
    N-C-基を含む化合物が、O2N-O-ポリペプチド、O2N-N-ポリペプチド、O2N-S-ポリ
    ペプチド、O2N-C-ポリペプチド、O2N-O-アミノ酸、O2N-N-アミノ酸、O2N-S-アミ
    ノ酸、O2N-C-アミノ酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-C-糖、O2N-O-オリ
    ゴヌクレオチド、O2N-N-オリゴヌクレオチド、O2N-S-オリゴヌクレオチド、O2N-
    C-オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、
    脂肪族もしくは芳香族の、置換型もしくは非置換型のO2N-O-炭化水素、直鎖状も
    しくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、脂肪族もしくは芳香族の、置換型
    もしくは非置換型のO2N-N-炭化水素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは
    不飽和型の、脂肪族もしくは芳香族の、置換型もしくは非置換型のO2N-S-炭化水
    素、直鎖状もしくは分枝状の、飽和型もしくは不飽和型の、脂肪族もしくは芳香
    族の、置換型もしくは非置換型のO2N-C-炭化水素、O2N-O-複素環化合物、O2N-N-
    複素環化合物、O2N-S-複素環化合物またはO2N-C-複素環化合物である、請求項54
    記載の組成物。
  57. 【請求項５７】 少なくとも一つの治療薬をさらに含む、請求項48記載の組
    成物。
  58. 【請求項５８】 治療薬がステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リ
    ポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエ
    ンA4ヒドラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補
    酵素A阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗癌剤、抗血小板剤、鬱血除去剤、利
    尿剤、鎮静用もしくは非鎮静用の抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害
    剤、オピオイド、鎮痛剤、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobacter pylori）
    阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物であ
    る、請求項57記載の組成物。
  59. 【請求項５９】 それを必要とする患者において、炎症、疼痛または発熱を
    治療、予防または軽減する方法であって、治療上有効量の請求項48または57記載
    の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  60. 【請求項６０】 それを必要とする患者において、消化管疾患を治療もしく
    は予防する、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法であって、治療上
    有効量の請求項48または57記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  61. 【請求項６１】 消化管疾患が炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸
    症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多、
    消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患（gastr
    oesophageal reflux disease）、細菌感染、短腸性(吻合(anastomosis))症候群
    、または全身性肥胖細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に
    関連する分泌過多状態である、請求項60記載の方法。
  62. 【請求項６２】 それを必要とする患者において創傷治癒を促進する方法で
    あって、治療上有効量の請求項48または57記載の組成物を患者に投与する段階を
    含む方法。
  63. 【請求項６３】 創傷が潰瘍である、請求項62記載の方法。
  64. 【請求項６４】 それを必要とする患者において腎のまたはその他の毒性を
    治療または逆転する方法であって、治療上有効量の請求項48または57記載の組成
    物を患者に投与する段階を含む方法。
  65. 【請求項６５】 それを必要とする患者においてCOX-2レベルの上昇により
    もたらされる疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項48
    または57記載の組成物を患者に投与する段階を含む方法。
  66. 【請求項６６】 COX-2レベルの上昇によりもたらされる疾患が脈管形成、
    関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早期分娩、腱炎、粘液嚢炎、皮膚関連状態
    （skin-related condition）、新形成、疾患における炎症、眼性疾患、肺炎症、
    中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、エンドトキシンショック
    症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症および/もしくは微生物感染、心血管疾
    患、尿路および/もしくは泌尿器疾患、内皮機能不全、臓器および組織の保存、
    炎症部位での好中球の活性化、付着および浸潤の阻害および/もしくは予防、ま
    たは血小板凝集の阻害および/もしくは予防である、請求項65記載の方法。
  67. 【請求項６７】 少なくとも一つの親COX-2阻害剤および、酸化窒素を供与
    する、転移させる、もしくは遊離させる、または内在性酸化窒素もしくは内皮由
    来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素合成酵素の基質である、少なくと
    も一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
  68. 【請求項６８】 少なくとも一つの治療薬をさらに含む、請求項67記載のキ
    ット。
  69. 【請求項６９】 親COX-2阻害剤および、酸化窒素を供与する、転移させる
    、もしくは遊離させる、または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生
    を誘導する、または酸化窒素合成酵素の基質である化合物とがキット中で別々の
    成分である、請求項67記載のキット。
  70. 【請求項７０】 親COX-2阻害剤および、酸化窒素を供与する、転移させる
    、もしくは遊離させる、または内在性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生
    を誘導する、または酸化窒素合成酵素の基質である化合物とがキット中で一つの
    組成物の形状である、請求項67記載のキット。
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