DE69725171T2

DE69725171T2 - Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen

Info

Publication number: DE69725171T2
Application number: DE69725171T
Authority: DE
Inventors: K. Ish KHANNA; M. Richard WEIER; Yi Yu
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1996-12-10
Filing date: 1997-12-09
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2017-12-10
Also published as: DE69725171D1; ATE250576T1; AU5377698A; EP0946507A1; PT946507E; ES2208964T3; DK0946507T3; CA2273836A1; EP0946507B1; WO1998025896A1; US5935990A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der entzündungshemmenden pharmazeutischen Mittel, und sie betrifft insbesondere Verbindungen und Präparate zur Behandlung von durch Cyclooxygenase-2 hervorgerufenen Störungen, wie Entzündungen und Arthritis.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Prostaglandine spielen bei entzündlichen Prozessen eine hauptsächliche Rolle, und die Hemmung der Prostaglandin-Produktion, insbesondere der Produktion von PGG₂, PGH₂ und PGE₂, ist ein allgemeines Ziel der Auffindung von entzündungshemmenden Arzneimitteln. Übliche nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), die dazu wirksam sind, die durch Prostaglandine induzierten Schmerzen und die mit dem Entzündungsprozess einhergehenden Schwellungen zu verringern, sind aber gleichfalls dahingehend wirksam, dass sie andere durch Prostaglandine regulierte Prozesse, die nicht mit dem Entzündungsprozess einhergehen, beeinflussen. Daher kann die Anwendung von hohen Dosen der gängigsten NSAIDs zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, mit Einschluss von lebensbedrohenden Geschwüren, führen, was ihr therapeutisches Potential einschränkt. Eine Alternative für die NSAIDs ist der Einsatz von Corticosteroiden, die aber noch drastischere Nebenwirkungen haben, und zwar insbesondere dann, wenn eine Langzeittherapie erfolgt.
Es ist gefunden worden, dass bekannte NSAIDs die Produktion von Prostaglandinen dadurch verhindern, dass sie Enzyme im Arachidonsäure/Prostaglandin-Pfad des Menschen, mit Einschluss des Enzyms Cyclooxygenase (COX) hemmen. Die kürzlich erfolgte Entdeckung eines induzierbaren Enzyms, das mit Entzündungen einhergeht (als "Cyclooxygenase-2 (COX-2)" oder "Prostaglandin G/H-Synthase II" bezeichnet), liefert ein vitales Ziel für die Hemmung, das Entzündungen wirksamer verringert und weniger drastische Nebenwirkungen erzeugt.
Die unten angegebenen Druckschriften, die eine entzündungshemmende Aktivität offenbaren, zeigen kontinuierliche Anstrengungen um ein sicheres und wirksames entzündungshemmendes Mittel aufzufinden. Die hierin beschriebenen neuen Pyrrole sind solche sichere und auch wirksame entzündungshemmende Mittel, die diese Anstrengungen unterstützen. Die hierin beschriebenen substituierten Pyrrolylverbindungen hemmen bevorzugt die Cyclooxygenase-2 gegenüber der Cyclooxygenase-1.
Pyrrole sind schon für verschiedene Verwendungszwecke, mit Einschluss der Behandlung von Entzündungen, beschrieben worden.
Die US-PS Nr. 5 219 856 von R. Olson beschreibt generisch Pyrrol-enthaltende Angiotensin-II-Hemmer. Die US-PS Nr. 5 236 943 von Heitsch et al. beschreibt generisch Pyrrolenthaltende Angiotensin-II-Hemmer.
Die US-PS Nr. 5 128 485 von V. Kameswaran beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-5-trifluormethylpyrrolen. Die am 1. Juli 1992 veröffentlichte EP 492093 beschreibt ein ähnliches Verfahren.
Die US-PS Nr. 5 032 590 von Hubsch et al. beschreibt 1,2-Diphenyl-3-(4-fluorphenyl)-5-isopropylpyrrol als ein Zwischenprodukt für die Herstellung von mit Hydroxylamin substituierten Pyrrolen.
H. Stetter und M. Schreckenberg [Chem. Ber., 107, 2453 (1974)] beschreiben die synthetische Herstellung von 1,2-Diarylpyrrolen, und insbesondere von 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1-phenylpyrrol. F. Cerreto et al. [Eur. J. Med. Chem. 27, 701 (1992)] beschreiben, dass die 1,5-Diaryl-2-methylpyrrole eine Aktivität gegen Candida haben. M. Scalzo et al. [Il Farmaco Ed. Sc., 43, 665 (1988)] beschreiben 1,5-substituierte Pyrrole, die eine antibakterielle Aktivität haben. M. Scalzo et al. [Il Farmaco Ed. Sc., 43, 677 (1988)] beschreiben weitere 1,5-substituierte Pyrrole, die eine antibakterielle Aktivität haben. M. Scalzo et al. [Eur. J. Med. Chem, 23, 587 (1988)] beschreiben 2-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-1-phenylpyrrole, die eine antibakterielle Aktivität haben.
C. Gillet et al. [Eur. J. Med. Chem, 11, 173 (1976)] beschreiben 1,5-Diaryl-3-pyrrolessigsäuren mit einer entzündungshemmenden Aktivität. Die DE-PS 2 261 965 beschreibt 2-Methyl-1-phenylpyrrole mit einer entzündungshemmenden Aktivität. Die BE-PS 633 582 beschreibt 1-Aryl-5-(4-alkoxyphenyl)-2-pyrrolpropansäuren als anticholesterinämische Mittel. G. Thiault et al. [Il Farmaco Ed. Sc., 39, 524 (1984)] beschreiben 1,5-substituierte Pyrrole mit einer analgetischen und entzündungshemmenden Aktivität. G. Thiault et al. [Il Farmaco Ed. Sc., 39, 765 (1984)] beschreiben weitere 1,5-substituierte Pyrrole mit einer analgetischen und entzündungshemmenden Aktivität. Die an L. Chin herausgegebene US-PS Nr. 4 694 018 beschreibt 1-(Halophenyl)-5-phenyl-2-pyrrolpropansäure-Derivate als 5-Lipoxygenasehemmer. Die an Wasley et al. herausgegebene US-PS Nr. 5 096 919 beschreibt 1-Pyrrolphenylhydroxamsäure-Derivate als 5-Lipoxygenasehemmer.
Die an S. Cherkofsky herausgegebene US-PS Nr. 4 267 184 beschreibt 4,5-Aryl-2-thiopyrrole als entzündungshemmende Mittel. Die an S. Cherkofsky herausgegebene US-PS Nr. 4 267 190 beschreibt 4,5-Aryl-2-methanthiolpyrrole als entzündungshemmende Mittel. Die an S. Cherkofsky ausgegebene US-PS Nr. 4 335 136 beschreibt 4,5-Aryl-2-methanaminpyrrole als entzündungshemmende Mittel. Die an S. Cherkofsky herausgegebene US-PS Nr. 4 267 184 beschreibt 4,5-Aryl-2-halogenpyrrole als entzündungshemmende Mittel. Die an G. Youngdale herausgegebene US-PS Nr. 3 531 497 beschreibt 2,4,5-Triphenylpyrrole als entzündungshemmende Mittel. Die an S. Cherkofsky ausgegebene US-PS Nr. 4 267 184 beschreibt 4,5-Phenylpyrrole als entzündungshemmende Mittel. Die an Ducharme et al. ausgegebene US-PS Nr. 5 474 995 beschreibt 4,5-Phenylpyrrole als Cyclooxygenase-2-Hemmer. W. Wilkerson et al. [Med. Chem. Res., 5, 399 (1995)] beschreiben 4,5-Diarylpyrrole als COX-2-Hemmer. W. Wilkerson et al. [J. Med. Chem, 38, 3895 (1995)] beschreiben 4,5-Diarylpyrrole als COX-2- Hemmer. Das PCT-Patentdokument WO94/15932, das am 21. Juli 1994 veröffentlicht worden ist, beschreibt 3,4-Diphenylpyrrole, die Cyclooxygenase-2 hemmen.
Die US-PS Nr. 5 187 185 von Outcalt et al. beschreibt substituierte 1-Arylpyrrole als Pestizide. Das am 13. Juli 1990 veröffentlichte europäische Patentdokument EP 372 982 beschreibt ähnliche Verbindungen.
Die US-PS Nr. 3 427 305 von L. Chinn beschreibt 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]pyrrol-propansäuren als entzündungshemmende Mittel. Speziell wird dort die 1-[4-(Aminosulfonyl)phe-nyl]-5-(4-fluorphenyl)-2-pyrrolpropansäure beschrieben.
Die GB-PS 1 263 940 beschreibt 1-Phenylpyrrole mit einer entzündungshemmenden Aktivität. Speziell wird dort das 4-[2-Methyl-5-phenylpyrrol-1-yl]benzolsulfonamid beschrieben.
Es ist gefunden worden, dass die erfindungsgemäßen Pyrrolylverbindungen eine Eignung als entzündungshemmende Mittel bei minimalen Nebenwirkungen haben.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Klasse von substituierten Pyrrolylverbindungen, die für die Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Störungen verwendbar ist, wird durch die Formel I:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander aus Phenyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl und C₃-C₁₂-Cycloalkenyl ausgewählt sind, wobei R¹ und R² in einer substituierbaren Position gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₂₀-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkylsulfonyl, Halogen, C₁-C₁₀-Alkylthio, C₁-C₁₀-Alkylsulfinyl, C₁-C₂₀-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C₁-C₂₀-Alkoxycarbonyl, C₁-C₂₀-Halogenalkyl, Hydroxyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₀-Hydroxyalkyl, C₁-C₁₀Alkoxy-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₂₀-Alkylcarbonyl, Halogen-C₁-C₁₀-akoxy, Amino, C₁-C₂₀-Alkylamino, Arylamino und Nitro, substituiert sind;
wobei R³ ein Rest, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, Methyl und C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl-C₁-C₂₀-alkyl ist; und
wobei R⁴ ein Rest, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C₁-C₂₀-Alkyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkyl, Cyano, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Formyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₂₀-Alkylsulfonyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkylsulfonyl, C₁-C₁₀-Hydroxyalkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₂₀-Alkylcarbonyl, Carboxy-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₂₀-Alkylcarbonyl-C₁-C₂₀-alkyl, Mercapto-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₂₀-Alkylthio-C₁-C₁₀-alkyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkylcarbonyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkyl(hydroxy)-C₁-C₁₀-alkyl, Amino-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₂₀-Alkyl-amino-C₁-C₂₀-alkyl und C₁-C₁₀-Alkoxy, ist; mit der Maßgabe, dass eine der Gruppen R¹ und R² mit Methylsulfonyl- oder Aminosulfonyl-substituiertes Phenyl ist und die andere aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₂-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem C₃-C₁₂-Cycloalkenyl ausgewählt ist, mit der weiteren Maßgabe, dass R³ Hydrido ist, wenn R¹ Aminosulfonyl- oder Methylsulfonyl-substituiertes Phenyl ist;
oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, definiert.
Die Verbindungen der Formel I sind, jedoch ohne Einschränkung darauf, für die Behandlung von Entzündungen bei Patienten und für die Behandlung von weiteren, durch Cyclooxygenase-2 hervorgerufenen Störungen einsetzbar, wie beispielsweise als Analgetika für die Behandlung von Schmerzen und Kopfschmerzen, oder als antipyretische Mittel für die Behandlung von Fieber. So sind z. B. die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Behandlung von Arthritis, mit Einschluss, jedoch ohne Beschränkung darauf, von rheumatoider Arthritis, Spondyloarthropathie, Gicht-artiger Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes und von juveniler Arthritis geeignet. Solche Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch für die Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, frühzeitiger Geburt, Tendinitis, Bursitis, von Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Ekzemen, Verbrennungen und Dermatitis, und für postoperative Entzündungszustände, mit Einschluss von Augenoperationen, wie der Katarakt-Chirurgie und der refraktiven Chirurgie. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch zur Behandlung von gastrointestinalen Krankheitsbildern, wie entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Gastritis, des entzündlichen Darm-Syndroms und von Colitis ulcerosa geeignet. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch für die Prophylaxe oder Behandlung von Krebs, wie Colorektalkrebs und Krebsarten der Brust, der Lunge, der Prostata, der Blase, der Cervix und der Haut, geeignet. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch für die Behandlung von Entzündungen bei solchen Erkrankungen, wie Gefäßerkrankungen, Migräne, Kopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin'scher Krankheit, Sclerodoma, rheumatischem Fieber, Diabetes Typ I, Erkrankungen der neuromuskulären Synapse mit Einschluss von Myasthenia gravis, Erkrankungen der weißen Substanz, mit Einschluss von Multipler Sklerose, Sarcoidose, dem nephrotischen Syndrom, dem Behcet-Syndrom, der Polymyositis, der Gingivitis, der Nephritis, der Hypersensitivität, von Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten, von myokardialer Ischämie, und dergleichen, einsetzbar. Die Verbindungen sind auch für die Behandlung von Augenerkrankungen, wie Retinitis, Retinopathie, Uveitis, okularer Photophobie und von akuten Verletzungen des Augengewebes, geeignet. Die Verbindungen sind auch für die Behandlung von Lungenentzündungen geeignet, wie sie z. B. mit Vireninfektionen und cystischer Fibrose einhergehen. Die Verbindungen sind auch für die Behandlung von bestimmten Störungen des zentralen Nervensystems, wie von corticaler Demens, mit Einschluss der Alzheimer'schen Krankheit und von Schäden des zentralen Nervensystems, herrührend von einem Schlaganfall, von Ischämie und von Traumen, geeignet. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind als entzündungshemmende Mittel, z. B. für die Behandlung von Arthritis, mit dem weiteren Vorteil geeignet, dass sie signifikant weniger gefährliche Nebenwirkungen haben. Diese Verbindungen sind auch für die Behandlung von allergischer Rhinitis, des Atemnot-Syndroms, des Endotoxinschock-Syndroms und der Atherosklerose geeignet. Die Verbindungen sind auch für die Behandlung von Schmerzen einsetzbar, wie z. B., jedoch ohne Einschränkung, von postoperativen Schmerzen, Zahnschmerzen, Muskelschmerzen und von Krebserkrankungen hervorgerufenen Schmerzen.
Neben ihrer Eignung für die Humanbehandlung sind diese Verbindungen auch für die Veterinärbehandlung von Haustieren, exotischen Tieren und landwirtschaftlich gehaltenen Tieren, mit Einschluss von Säugetieren, Nagetieren, und dergleichen, einsetzbar. Mehr bevorzugte Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch teilweise oder vollständig bei Cotherapien anstelle von anderen herkömmlichen entzündungshemmenden Mitteln eingesetzt werden, wie beispielsweise zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenasehemmern, LTB₄-Rezeptorantagonisten und LTA₄-Hydrolasehemmern.
Geeignete LTA₄-Hydrolasehemmer schließen RP-64966, (S,S)-3-Amino-4-(4-benzyloxy-phenyl)-2-hydroxybuttersäurebenzylester (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(Cyclohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyl)propionyl)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4-Ureidobenzyl)phenyl)heptansäure (Rhone-Poulenc Rorer) und 3-(3-(1E,3E-Tetradecadienyl)-2-oxiranyl)benzoesäurelithiumsalz (Searle) ein.
Geeignete LTB₄-Rezeptorantagonisten schließen unter anderem Ebselen, Linazolast, Ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Merck Verbindung MAFP, Terumo Verbindung TMK-688, Tanabe Verbindung T-0757, Lilly Verbindungen LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283, LY 293111, 264086 und 292728, ONO Verbindungen ONO-LB457, ONO-4057 und ONO-LB-448, Shionogi Verbindung S-2474, Calcitrol, Lilly Verbindungen Searle Verbindungen SC-53228, SC-41930, SC-50605 und SC-51146, Warner Lambert Verbindung BPC 15, Smith Kline Beecham Verbindung SB-209247 und SK&F Verbindung SKF-104493, ein. Vorzugsweise werden die LTB₄-Rezeptorantagonisten aus Calcitrol, Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057 und Terumo Verbindung TMK-688 ausgewählt.
Geeignete 5-LO-Hemmer schließen unter anderem Abbott Verbindungen A-76745, 78773 und ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, Rilopirox, Flobufen, Linasolast, Lonapolen, Masoprocol, Ontasolast, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast, ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei Kombinationstherapien zusammen mit Opioiden und anderen Analgetika, mit Einschluss von narkotischen Analgetika, Mu- Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotischen (d. h. nicht-addiktiven) Analgetika, Monoamin-Aufnahmehemmern, Adenosin-regulierenden Mitteln, Cannabinoid-Derivaten, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern, unter anderen, eingesetzt werden. Mehr bevorzugt sind Kombinationen mit Verbindungen, ausgewählt aus Morphin, Meperidin, Codein, Pentazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Dezocin, Meptazinol, Hydrocodon, Oxycodon, Methadon, Tramadol [(+) -Enantiomer], DuP 747, Dynorphin A, Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, Acetominophen (Paracetamol), Propoxyphen, Nalbuphin, E-4018, Filenadol, Mirfentanil, Amitriptylin, DuP631, Tramadol [(–)-Enantiomer], GP-531, Acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, Tramadolracemat, Dynorphin A; E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99.994 und CP99.994.
Die vorliegende Erfindung schließt vorzugsweise Verbindungen ein, die Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 selektiv hemmen. Vorzugsweise haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-2-IC₅₀-Wert, der etwa 0,2 μM gleich ist oder geringer ist, und sie haben auch ein Selektivitätsverhältnis der Cyclooxygenase-2-Hemmung gegenüber der Cyclooxygenase-1-Hemmung von mindestens 50, und mehr bevorzugt von mindestens 100. Noch mehr bevorzugt haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1-IC₅₀ Wert von mehr als etwa 1,0 μM, und mehr bevorzugt von mehr als 10 μM. Eine derartige bevorzugte Selektivität kann die Fähigkeit anzeigen, das Auftreten von üblichen von NSAID-induzierten Nebenwirkungen zu verringern.
Bevorzugte Klassen von Verbindungen bestehen aus solchen Verbindungen, die Gegenstand der Ansprüche 2 bis 5 sind.
Die Bezeichnung "Hydrido" bedeutet ein einziges Wasserstoffatom (H). Dieser Hydridorest kann z. B. an ein Sauerstoffatom angefügt sein um einen Hydroxylrest zu bilden oder zwei Hydridoreste können an ein Kohlenstoffatom angefügt sein um einen Methylen (-CH₂-)-Rest zu bilden. Bei Verwendung, entweder allein oder mit anderen Bezeichnungen, wie "Halogenalkyl", "Alkylsulfonyl", "Alkoxyalkyl" und "Hydroxyalkyl", umfasst die Bezeichnung "Alkyl" lineare oder verzweigte Reste mit ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise ein bis zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Alkylreste sind "Niedrigalkyl"-Reste mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt werden Niedrigalkylreste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl und Hexyl ein. Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Die Bezeichnung "Halogenalkyl" umfasst Reste, bei denen ein oder mehrere beliebige der Alkylkohlenstoffatome mit Halogen, wie oben definiert, substituiert ist beziehungsweise sind. Speziell werden davon Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylreste umfasst. Beispielsweise kann ein Monohalogenalkylrest im Inneren des Restes ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom haben. Dihalogen- oder Polyhalogenalkylreste können zwei oder mehrere der glei chen Halogenatome oder eine Kombination von unterschiedlichen Halogenresten haben. Die Bezeichnung "Niedrighalogenalkyl" umfasst Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Halogenalkylreste schließen die Gruppen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trichlorethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl ein. Die Bezeichnung "Hydroxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylreste mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen, die alle mit einem oder mehreren Hydroxylrest(en) substituiert sein können. Mehr bevorzugte Hydroxyalkylreste sind "Niedrighydroxyalkyl"-Reste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxylrest(en). Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl ein. Die Bezeichnungen "Alkoxy" und "Alkoxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigte Oxy-enthaltende Reste, deren Alkylteile jeweils ein bis zehn Kohlenstoffatome haben. Mehr bevorzugte Alkoxyreste sind "Niedrigalkoxy"-Reste, mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert.-Butoxy ein. Die Bezeichnung "Alkoxyalkyl" umfasst auch Alkylreste mit zwei oder mehreren Alkoxyresten, die an den Alkylrest angefügt sind um Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkylreste zu bilden. Mehr bevorzugte Alkoxyalkylreste sind "Niedrigalkoxyalkyl"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Alkoxyrest beziehungsweise -resten. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxybutyl und Methoxypropyl ein. Die "Alkoxy-" oder "Alkoxyalkyl"-Reste können weiterhin mit einem oder mehreren Halogenatom(en), wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein um "Halogenalkoxy-" oder Halogenalkoxyalkylreste zur Verfügung zu stellen. Mehr bevorzugte Halogenalkoxyreste sind "Niedrighalogenalkoxy"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Halogenrest beziehungsweise -resten. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy ein. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Reste mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Cycloalkylreste sind "Niedrigcycloalkyl-"Reste mit drei bis acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Die Bezeichnung "Cycloalkenyl" umfasst teilweise gesättigte carbocyclische Reste mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Cycloalkenykeste sind "Niedrigcycloalkenyl"-Reste mit drei bis acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet alleine oder in Kombination ein carbocyclisches aromatisches System, enthaltend einen, zwei oder drei Ringe, wobei solche Ringe miteinander in anhängender Weise verbunden sein können oder verschmolzen sein können. Die Bezeichnung "Aryl" umfasst aromatische Reste, wie die Gruppen Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Die genannte "Aryl"-Gruppe kann ein bis drei Substituenten, wie Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylcarbonyl und Niedrighalogenalkyl, haben. Die Bezeichnung "Alkylthio" umfasst Reste, enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen, angefügt an ein zweiwertiges Schwefelatom. Mehr bevorzugte Alkylthioreste sind "Niedrigalkylthio"-Reste, die Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen haben. Beispiele für solche Niedrigalkylthioreste sind die Gruppen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio. Die Bezeichnung "Alkylthioalkyl" umfasst Alkylthioreste, die an einen Alkylrest angefügt sind. Mehr bevorzugte Alkylthioalkykeste sind "Niedrigalkylthioalkyl"-Reste, die Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem Alkylthiorest, wie oben beschrieben, haben. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppe Methylthiomethyl ein. Die Bezeichnung "Arylthio" umfasst Reste, enthaltend einen Arylrest, angeheftet an ein zweiwertiges Schwefelatom, wie einen Phenylthiorest. Die Bezeichnung "Arylthioalkyl" umfasst Arylthioreste, angeheftet an einen Alkylrest. Mehr bevorzugte Arylthioalkylreste sind "Niedrigarylthioalkyl"-Reste, die Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einen Arylthiorest, wie oben beschrieben hat. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppe Phenylthiomethyl ein. Die Bezeichnung "Alkylsulfinyl" umfasst Reste, enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, angefügt an einen zweiwertigen -S(=O)-Rest. Mehr bevorzugte Alkylsulfinylreste sind "Niedrigalkylsulfinyl"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niedrigalkylsulfinylreste schließen die Gruppen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl und Hexylsulfinyl ein. Die Bezeichnung "Sulfonyl" bedeutet bei alleiniger Verwendung oder bei Verbindung mit anderen Bezeichnungen, wie Alkylsulfonyl, die jeweiligen zweiwertigen Reste -SO₂-. "Alkylsulfonyl" umfasst Alkylreste, angeheftet an einen Sulfonylrest, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Mehr bevorzugte Alkylsulfonylreste sind "Niedrigalkylsulfonyl"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niedrigalkylsulfonylreste schließen die Gruppen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl ein. Die "Alkylsulfonyl"-Reste können weiterhin mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein um "Halogenalkylsulfonyl"-Reste zur Verfügung zu stellen. Bevorzugtere Halogenalkylsulfonylreste sind "Niedrighalogenalkylsulfonyl"-Reste mit einem oder mehreren Halogenatomen, angeheftet an Niedrigalkylsulfonylreste, wie oben beschrieben. Beispiele für solche Niedrighalogenalkylsulfonylreste schließen die Gruppen Fluormethylsulfonyl, Trilfuormethylsulfonyl und Chlormethylsulfonyl ein. Die hierin verwendete Bezeichnung "Arylsulfonyl" umfasst Arylreste, wie oben definiert, die an einen Sulfonylrest angefügt sind. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppe Phenylsulfonyl ein. Die Bezeichnungen "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bedeuten die Gruppierung NH₂O₂S-. Die Bezeichnung "Acyl" bedeutet einen Rest, der als Rückstand nach der Entfernung von Hydroxyl von einer organischen Säure zurückbleibt. Beispiele für solche Acylreste schließen Formyl-, Alkanoyl- und Aroylreste ein. Die Bezeichnungen "Carboxy" oder "Carboxyl" bedeuten bei alleiniger Verwendung oder zusammen mit anderen Bezeichnungen, wie "Carboxyalkyl", die Gruppierung -CO₂H. Die Bezeichnung "Carbonyl" bedeutet bei alleiniger Verwendung oder zusammen mit anderen Bezeichnungen, wie "Alkoxycarbonyl", die Gruppierung -(C=O)-. Die Bezeichnung "Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest, enthaltend einen Alkoxyrest, wie oben definiert, und angefügt über ein Sauerstoffatom an einen Carbonykest. Vorzugsweise umfasst die Bezeichnung "Niedrigalkoxycarbonyl" Alkoxyreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche "Niedrigalkoxycarbonyl"-Esterreste schließen subtituiertes oder unsubstituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl ein. Die Bezeichnung "Aralkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkylreste. Bevorzugte Aralkylreste sind "Niedrigaralkyl"-Reste, die Arylreste haben, die an Alkylreste mit einem oder sechs Kohlenstoffatomen angefügt sind. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl ein. Das Aryl in dem genannten Aralkyl kann weiterhin mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert sein. Die Bezeichnungen Benzyl und Phenylmethyl sind miteinander austauschbar. Die Bezeichnungen "Alkylcarbonyl", "Arylcarbonyl" und "Aralkylcarbonyl" schließen Reste mit Alkyl-, Aryl- beziehungsweise Aralkylresten, wie oben definiert, angefügt über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest, ein. Mehr bevorzugte Alkylcarbonylreste sind "Niedrigalkylcarbonyl"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl ein. Mehr bevorzugte Aralkylcarbonylreste sind "Niedrigaralkylcarbonyl"-Reste mit Arylresten, die an Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen angeheftet sind. Beispiele für Aralkylcarbonylreste schließen die Gruppe Benzylcarbonyl ein. Ein Beispiel für einen Arylcarbonylrest ist die Gruppe Phenylcarbonyl. Die Bezeichnung "Alkoxycarbonylalkyl" umfasst Reste mit wie oben definiertem "Alkoxycarbonyl", substituiert an einen Alkylrest. Mehr bevorzugte Alkoxycarbonylalkylreste sind "Niedrigalkoxycarbonylalkyl" mit Niedrigalkoxycarbonylresten, wie oben definiert, angeheftet an ein bis sechs Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Niedrigalkoxycarbonylalkylreste schließen die Gruppe Methoxycarbonylmethyl ein. Die Bezeichnung "Halogenalkylcarbonyl" schließt Reste mit einem Halogenalkylrest, wie oben beschrieben, angeheftet an einen Carbonylrest, ein. Mehr bevorzugte Reste sind "Niedrighalogenalkylcarbonyl"-Reste, wobei die Niedrighalogenalkylreste, wie oben beschrieben, an einen Carbonylrest angeheftet sind. Die Bezeichnung "Carboxyalkyl" umfasst Reste mit einem Carboxyrest, wie oben definiert, angeheftet an einen Alkylrest. "Niedrigcarboxyalkyl", das Niedrigalkylreste, wie oben definiert, umfasst, wird mehr bevorzugt. Beispiele für solche Niedrigcarboxyalkylreste schließen die Gruppen Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl und Carboxybutyl ein. Die Bezeichnung "Aminoalkyl" umfasst Alkylreste, substituiert mit Aminoresten. Mehr bevorzugte Aminoalkylreste sind "Niedrigaminoalkyl" mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele schließen die Gruppen Aminomethyl, Aminoethyl und Aminobutyl ein. Die Bezeichnung "Alkylaminoalkyl" umfasst Aminoalkylreste, bei dem das Stickstoffatom mit mindestens einem Alkylrest substituiert ist. Mehr bevorzugte Alkylaminoalkylreste sind "Niedrigalkylaminoalkyl" mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, angeheftet an einen Niedrigaminoalkylrest, wie oben beschrieben. Mehr bevorzug te Alkylaminoreste sind "Niedrigalkylamino"-Reste mit einem oder zwei Alkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und angeheftet an ein Stickstoffatom. Die Bezeichnung "Alkylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Alkylresten substituiert sind. Geeignete Gruppen "Alkylamino" können Mono- oder Dialkylamino, wie N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino oder dergleichen, sein. Die Bezeichnung "Alkylaminocarbonyl" umfasst Alkylaminoreste, wie oben beschrieben, angeheftet an einen Carbonylrest, ein. Mehr bevorzugte Alkylaminocarbonylreste sind "Niedrigalkylaminocarbonyl" mit Niedrigalkylaminoresten, wie oben beschrieben, angeheftet an einen Carbonylrest. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen N-Methylaminocarbonyl und N,N-Dimethylcarbonyl ein. Die Bezeichnung "Arylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Arylresten, wie N-Phenylamino, substituiert sind. Die "Arylamino"-Reste können weiterhin auf dem Arylringteil des Rests substituiert sein. Die Bezeichnungen "N-Arylaminoalkyl" und "N-Aryl-N-alkylaminoalkyl" bedeuten Aminogruppen, die mit einem Arylrest beziehungsweise einem Arylrest und einem Alkylrest, substituiert sind, und bei denen die Aminogruppe an einen Alkylrest angeheftet ist. Mehr bevorzugte Arylaminoalkylreste sind "Niedrigarylaminoalkyl", bei dem der Arylaminorest an ein bis sechs Kohlenstoffatome angeheftet ist. Beispiele für solche Reste schließen die Gruppen N-Phenylaminomethyl und N-Phenyl-N-methylaminomethyl ein.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Präparate, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel.
In die Familie der Verbindungen der Formel I sind auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eingeschlossen. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze, die üblicherweise verwendet werden um Alkalimetallsalze zu bilden und um Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können aus einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für solche anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können aus der Gruppe von aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen und heterocyclischen, carbocyclischen und organischen Säuren der Sulfonsäureklasse ausgewählt werden. Beispiele hierfür sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, Salicylsäure, p-Hydroxyenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Berizolsulfonsäure, Pantothensäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminsulfonsäure, Algensäure, (3-Hydroxy- buttersäure, Galactarsäure und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I schließen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain, ein. Alle diese Salze können in herkömmlicher Weise aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem z. B. die entsprechende Säure oder Base mit einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
ALLGEMEINE SYNTHESE-VERFAHREN
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach den folgenden Verfahrensweisen der Schemata I bis VII synthetisiert werden, wobei, ausgenommen, wenn etwas anderes angegeben wird, die Substituenten R¹ bis R⁴ wie im Zusammenhang mit der obigen Formel I definiert sind.
SCHEMA I
Das Schema I zeigt die zweistufige allgemeine Verfahrensweise für die Synthese der substituierten Pyrrole 4 gemäß der Erfindung. In Stufe 1 wird der Aldehyd 1 mit α,β-ungesättigten Ketonen 2 in Gegenwart einer Base (wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, und dergleichen) umgesetzt um das 1,4-Diketon-Derivat 3 zu ergeben. Geeignete Katalysatoren für diese Reaktion sind Thiazoliumsalze oder Cyanide (z. B. NaCN, KCN). Eine Vielzahl von Katalysatoren und Bedingungen, die für diese Reaktion geeignet sind, werden in Angewandte Chemie (Eng.), 15, 639 (1976) und den dort angegebenen Referenzen beschrieben. In Stufe 2 wird das 1,4-Diketon-Zwischenprodukt 3 mit Aminen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt um die angestrebten Pyrrole 4 zu erhalten. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind z. B. Toluol, Xylol und Benzol, mit oder ohne Anwesenheit von Molekularsieben.
SCHEMA III
Schema III zeigt die Synthese von substituierten Pyrrolen 11, die eine Methylsulfonylgruppe enthalten. Die Synthese des Schlüssel-Zwischenprodukts 10 kann durch direkte Verschiebung beziehungsweise Verdrängung eines Fluoratoms, z. B. mit dem Natriumsalz der Methansulfinsäure, bewerkstelligt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder 2-Pyrrolidinon bei Temperaturen von etwa 100 bis 140°C und über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis Tagen. Alternativ kann das Zwischenprodukt 10 durch Oxidation des entsprechenden Methylthio-Derivats 9 synthetisiert werden. Diese Oxidation kann mit Oxidationsmitteln, wie OXONE^®, oder Wasserstoffperoxid durchgeführt werden. Die Umwandlung von 10 zu den gewünschten substituierten Pyrrolen kann dadurch erzielt werden, dass mit substituierten Aminen 11 kondensiert wird, wie in Stufe 2 von Schema I diskutiert wird.
Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Rahmen der oben beschriebenen allgemeinen Synthese-Verfahren, die einen Teil der Erfindung bilden, und dienen dazu, hierfür Beispiele zu geben. Diese detaillierten Beschreibungen werden lediglich für illustrative Zwecke präsentiert, und sie sollen keine Beschränkung des Rahmens der Erfindung beabsichtigen. Alle Teile sind Gewichtsteile und alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben. Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit ihren zugeschriebenen Strukturen im Einklang waren. In einigen Fällen wurden die zugeschriebenen Strukturen durch Oberhauser-Kerneffekt (NOE)-Experimente bestätigt.
Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
HCl – Salzsäure
HBr – Bromwasserstoffsäure
DMSO – Dimethylsulfoxid
MgSO₄ – Magnesiumsulfat
Na₂SO₄ – Natriumsulfat
H₂SO₄ – Schwefelsäure
AcOH – Essigsäure
DMF – Dimethylformamid
THF – Tetrahydrofuran
NaOH – Natriumhydroxid
Pt/C – Platin auf Kohle
Pd/C – Palladium auf Kohle
EtOH – Ethanol
NaH – Natriumhydrid
KH – Kaliumhydrid
NaCN – Natriumcyanid
KCN – Kaliumcyanid
KBr – Kaliumbromid
min – Minuten
h – Stunden
OXONE^® – Kaliumperoxymonosulfat
REFERENZBEISPIEL 1
1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol
Stufe 1: Herstellung von 1-[4-(Methylthio)phenyl]pentan-1,4-dion.
Zu einer Lösung von 4-(Methylthio)benzaldehyd (12 ml, 0,09 mol) in Ethanol (30 ml) wurden Triethylamin (19,5 ml, 0,14 mol), Methylvinylketon (5,8 ml, 0,07 mol) und 3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromid (3,53 g, 0,014 mol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang auf 75 bis 80°C erhitzt und abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 2 N HCl (300 ml) behandelt. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wurde die organische Schicht mit wässriger Natriumbicarbo natlösung und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden auf MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch eine rohe orange Flüssigkeit (16,2 g) erhalten wurde. Nach der Chromatographie an Silicagel (Hexan/Ethylacetat, 7/3) wurde die gewünschte Verbindung als hellgelber Feststoff (12,3 g, 71%) isoliert: Fp. (DSC) 75°C; IR (KBr) 3410, 3030, 1711, 1680, 1591, 1556, 1491, 1427; MS (EI) 222 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₂H₁₄SO₂: C, 64,84; H, 6,35. Gefunden: C, 64,65; H, 6,33.
Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-1,4-pentandion
Zu einer Lösung von 1-(4-Methylthiophenyl)-1,4-pentandion (7,8 g, 35 mmol) in Methanol (150 ml) wurde in Wasser (150 ml) gelöstes OXONE^® (37,7 g, 61,4 mmol) im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml), Wasser (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach dem Filtrieren und Konzentrieren wurde das rohe Material durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 3/1) gereinigt, wodurch 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-1,4-pentandion (8,0 g, 91%) in Form einer weißen, kristallinen Verbindung erhalten wurde: Fp. (DSC) 138°C; IR (KBr) 3435, 3098, 3003, 1944, 1713, 1686, 1593, 1572, 1406, 1427; MS (DCI, NH₃-PCI) 255 (MH⁺). Analyse berechnet für C₁₂H₁₄SO₄: C, 56,68; H, 5,55. Gefunden: C, 56,60; H, 5,78.
Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol
Ein Gemisch von 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-1,4-pentandion (580 mg, 2,28 mmol) von Stufe 2, 4-Fluoranilin (0,24 ml, 2,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (30 mg) in Toluol (50 ml) wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch (820 g) wurde durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 7/3) gereinigt, wodurch 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol (595 mg, 79%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Fp. (DSC) 157°C. Analyse berechnet für C₁₈H₁₆NSO₂F: C, 65,64; H, 4,90; N, 4,25; S, 9,73. Gefunden: C, 65,44; H, 5,05, N, 4,16; S, 9,90.
BEISPIEL 7
1-Cyclohexyl-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol
Ein Gemisch von 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-1,4-pentandion (Beispiel 1, Stufe 2) (820 mg, 3,23 mmol), Cyclohexylamin (410 μl, 3,55 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) in To luol (75 ml) wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff (1,14 g) wurde durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 1/1) gereinigt, wodurch 1-Cyclohexyl-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-1H-pyrrol (350 mg, 36%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Fp. (DSC) 141°C. Analyse berechnet für C₁₈H₂₃NSO₂: C, 68,10; H, 7,30; N, 4,41; S, 10,10. Gefunden: C, 68,22; H, 7,25, N, 4,30; S, 10,16.
BIOLOGISCHE BEWERTUNG
Carrageenan-Ödemtest bei der Pfote der Ratte
Der Carrageenan-Ödemtest wurde im Wesentlichen mit den Materialien, den Reagentien und unter Verwendung der Verfahrensweisen durchgeführt, die von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)) beschrieben wurden. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden so in jeder Gruppe ausgewählt, dass das mittlere Körpergewicht so eng wie möglich war. Die Ratten wurden 16 Stunden lang vor dem Test fasten gelassen, hatten jedoch freien Zugang zu Wasser. Die Ratten erhielten oral (1 ml) die Verbindungen, suspendiert in einem Träger, enthaltend 0,5% Methylcellulose und 0,025% Tensid, oder in dem Träger allein. Eine Stunde später wurde eine subplantare Injektion einer 1%igen Lösung von Carrageenan/steriler 0,9%iger Kochsalzlösung verabreicht, und das Volumen der Pfote, die die Injektion erhalten hatte, wurde mit einem Verdrängungsplethysmometer gemessen, das mit einem Drucktransducer mit einem digitalen Indikator verbunden war. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurde erneut das Volumen der Pfote gemessen. Die mittlere Schwellung der Pfote bei einer Gruppe von mit dem Arzneimittel behandelten Tieren wurde mit derjenigen einer Gruppe von mit Placebo behandelten Tieren verglichen. Es wurde die prozentuale Hemmung des Ödems bestimmt (Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, Hrsg., 1985)). Die in % ausgedrückte Hemmung zeigt die in % ausgedrückte Verringerung des Volumens gegenüber dem Volumen der Kontrollpfote, die bei dieser Verfahrensweise bestimmt wurde.
Bewertung der COX-1- und COX-2-Aktivität in vitro
Die Verbindungen dieser Erfindung zeigten eine Hemmung von COX-2 in vitro. Die Aktivität der COX-2-Hemmung der Verbindungen dieser Erfindung, die in den Beispielen beschrieben wurden, wurde nach den folgenden Methoden bestimmt.
a. Herstellung von rekombinanten COX-Baculoviren
Rekombinante COX-1 und COX-2 wurden wie von Gierse et al. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)] beschrieben hergestellt. Ein 2,0 kb-Fragment, enthaltend den Codierungsbereich für entweder menschliche oder murine COX-1 oder menschliche oder murine COX-2 wurde in eine BamHI-Stelle des Baculovirus-Transfervektors pVL1393 (Invitrogen) geclont um die Baculovirus-Transfervektoren für COX-1 und COX-2 zu erzeugen. Dies erfolgte in ähnlicher Weise wie bei der Methode von D. R. O'Reilly et al. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Ma nual (1992)). Rekombinante Baculoviren wurden dadurch isoliert, dass 4 μg des Baculovirus-Transfervektor-DNA in SF9-Insektenzellen (2 × 10⁸) zusammen mit 200 ng einer linearisierten Baculovirus-Plasmid-DNA nach dem Calciumphosphatverfahren transfiziert wurden. Vergleiche M. D. Summers und G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Die rekombinanten Viren wurden durch drei Runden einer Plaquereinigung gereinigt, und es wurden Stammlösungen mit hohem Titer (10⁷ – 10⁸ pfu/ml) des Virus hergestellt. Für die großdimensionierte Produktion wurden SF9-Insektenzellen in 10 Liter-Fermentatoren (0,5 × 10⁶/ml) mit der rekombinanten Baculovirus-Stammlösung so infiziert, dass die Multiplizität der Infektion 0,1 betrug. Nach 72 Stunden wurden die Zellen zentrifugiert, und die Zellenpellets wurden in Tris/Saccharose (50 mM: 25%, pH 8,0), enthaltend 1% 3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat (CHAPS) homogenisiert. Das Homogenisat wurde 30 Minuten lang bei 10.000 × G zentrifugiert, und das resultierende überstehende Produkt wurde bei –80°C gelagert, bevor seine COX-Aktivität analysiert wurde.
b. Assay auf die COX-1- und COX-2-Aktivität
Die COX-Aktivität wurde als gebildetes PGE₂/μg Protein/Zeit unter Verwendung von ELISA gemessen um das freigesetzte Prostaglandin zu erfassen. CHAPS-solubilisierte Insektenzellenmembranen, enthaltend das entsprechende COX-Enzym, wurden in einem Kaliumphosphatpuffer (50 mM, pH 8,0), enthaltend Epinephrin, Phenol und Haem, unter Zugabe von Arachidonsäure (10 μM) inkubiert. Verbindungen wurden mit dem Enzym über einen Zeitraum von 10 bis 20 Minuten vor der Zugabe der Arachidonsäure präinkubiert. Irgendeine Reaktion zwischen der Arachidonsäure und dem Enzym wurde nach 10 Stunden bei 37°C/Raumtemperatur dadurch abgebrochen, dass 40 ul des Reaktionsgemisches in 160 ul E-LISA-Puffer und 25 μM Indomethacin transferriert wurden. Das gebildete PGE₂ wurde nach einer Standard-ELISA-Technologie (Cayman Chemical) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
TABELLE II
Unter den Rahmen dieser Erfindung fällt auch eine Klasse von pharmazeutischen Präparaten, die die Wirkstoffe der Formel I zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünungsmitteln und/oder Adjuvantien (hierin kollektiv als "Trägermaterialien" bezeichnet), und gewünschtenfalls anderen Wirkstoffen, enthalten. Die Wirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung können nach jedem beliebigen, geeigneten Weg verabreicht werden, und vorzugsweise in Form eines pharmazeutischen Präparats, das für einen solchen Weg angepasst ist, und mit einer Dosis, die für die angestrebte Behandlung wirksam ist. Die Wirkstoffe und die Präparate können z. B. oral, intravaskulär, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder topisch, verabreicht werden.
Der Ausdruck "Co-Therapie" oder "Kombinationstherapie" bei der Defintion der Verwendung des Cyclooxygenase-2-Hemmmittels und eines anderen pharmazeutischen Mittels, soll die Verabreichung jedes Mittels in aufeinanderfolgender Weise, gemäß einem Dosierungsschema bedeuten, das günstige Effekte der Arzneimittelkombination ergeben wird. Sie soll auch die Co-Verabreichung dieser Mittel in im Wesentlichen gleichzeitiger Weise umfassen, z. B. als Einzelkapsel mit fixiertem Verhältnis dieser Wirkstoffe oder als mehrere getrennte Kapseln für jedes Mittel.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame" soll diejenige Menge jedes Mittels mit dem Schweregrad und der Frequenz des Auftretens über die Behandlung jedes Mittels selbst qualifizieren, während nachteilige Nebenwirkungen vermieden werden, die typischerweise mit alternativen Therapien assoziiert sind.
Für die orale Verabreichung kann das pharmazeutische Präparat, beispielsweise in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Suspension oder einer Flüssigkeit, vorliegen. Das pharmazeutische Präparat wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion als eine Zusammensetzung verabreicht werden, in der z. B. Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden kann.
Die Menge der therapeutisch aktiven Verbindungen, die verabreicht wird, und das Dosierungsschema zur Behandlung eines Krankheitszustands mit den Verbindungen und/oder Präparaten dieser Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, mit Einschluss des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten, dem Schweregrad der Erkrankung, dem Weg und der Frequenz der Verabreichung und der jeweils verwendeten Verbindung. Daher kann sie im weiten Umfang variiert werden. Die pharmazeutischen Präparate können die Wirkstoffe im Bereich von etwa 0,1 bis 2000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 1 und 100 mg, enthalten. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, kann zweckmäßig sein. Die tägliche Dosis kann in einer bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
Im Falle von Psoriasis und anderen Hautkrankheiten kann es zu bevorzugen sein, eine topische Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den betroffenen Bereich zwei- bis viermal täglich aufzubringen.
Für Entzündungen des Auges und anderer äußerer Gewebe, z. B. des Mundes und der Haut, werden die Zubereitungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme oder als Suppositorien, enthaltend die Wirkstoffe in einer Gesamtmenge von z. B. 0,075 bis 30% G/G, vorzugsweise 0,2 bis 20% G/G, und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15% G/G, angewendet. Bei der Formulierung zu einer Salbe können die Wirkstoffe entweder mit einer paraffinischen oder mit einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die Wirkstoffe zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden. Gewünschtenfalls kann die wässrige Phase der Creme z. B. mindestens 30% G/G eines mehrwertigen Alkohols, wie Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerol, Polyethylenglykol, und Gemischen davon, enthalten. Die topische Zubereitung kann gewünschtenfalls eine Verbindung enthalten, die die Absorption oder die Penetration des Wirkstoffs in oder durch die Haut oder anderen betroffenen Bereichen verstärkt. Beispiele für solche Versiärker der dermalen Penetration schließen Dimethylsulfoxid und damit verwandte Analoge ein. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch eine transdermale Vorrichtung verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters, entweder vom Reservoir-Typ oder vom Typ einer porösen Membran oder eine Variante einer festen Matrix. In jedem Fall wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in den für den Wirkstoff permeablen Klebstoff abgegeben, der sich im Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers befindet. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, dann wird ein kontrollierter oder vorbestimmter Fluss des Wirkstoffs dem Empfänger verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als Membran wirken.
Die ölige Phase der Emulsionen gemäß dieser Erfindung kann aus bekannten Bestandteilen in bekannter Weise zusammengesetzt sein. Während die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, kann sie aber auch ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett, als auch einem Öl, umfassen. Vorzugsweise wird ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, zugesetzt. Es wird auch bevorzugt, sowohl ein Öl, als auch ein Fett zuzusetzen. Daher bildet (bilden) der Emulgator beziehungsweise die Emulgatoren mit oder ohne Stabilisatoren) das sogenannte emulgierende Wachs, und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und dem Fett die sogenannte emulgierende Salbengrundlage, die die ölige dispergierte Phase der Cremezubereitungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die für diese Zubereitung gemäß der Erfindung geeignet sind, schließen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat, unter anderen, ein.
Die Auswahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Zubereitung basiert auf der Erzielung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der Wirkstoffe in den meisten Ölen, die möglicherweise in pharmazeutischen Emulsionszubereitungen verwendet werden, sehr niedrig ist. Daher sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettiges, nicht- fleckendes und waschbares Produkt mit einer geeigneten Konsistenz um ein Aussickern aus den Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden, sein. Geradkettige oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch von verzweigtkettigen Estern können verwendet werden. Diese können entweder allein oder in Kombination, je nach den erforderlichen Eigenschaften, eingesetzt werden. Alternativ können auch Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere medizinische Öle, verwendet werden.
Zubereitungen, die für die topische Verabreichung in das Auge geeignet sind, schließen auch Augentropfen ein, bei denen die Wirkstoffe in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert sind. Die entzündungshemmenden Wirkstoffe sind in solchen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10%, und insbesondere etwa 1,5% G/G, vorhanden.
Für therapeutische Zwecke werden die Wirkstoffe dieser Kombinationserfindung üblicherweise mit einem Adjuvans oder mehreren Adjuvantien kombiniert, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind. Wenn die Verabreichung per os erfolgt, können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphorsäure und Schwefelsäure, Gelatine, Akaziagummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und dann für die geeignete Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Depotzubereitung enthalten, wie sie in einer Dispersion des Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose zur Verfügung gestellt wird. Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen und nicht-wässrigen, isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden, die oben bei den Zubereitungen für die orale Verabreichung genannt wurden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchloridlösung und/oder verschiedenen Puffern aufgelöst werden. Weitere Adjuvantien und Verabreichungsarten sind auf dem pharmazeutischen Gebiet gut und in weitem Umfang bekannt.

Claims

Verbindung der Formel I
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander aus Phenyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl und C₃-C₁₂-Cycloalkenyl ausgewählt sind, wobei R¹ und R² in einer substituierbaren Position gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₂₀-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkylsulfonyl, Halogen, C₁-C₁₀-Alkylthio, C₁-C₁₀-Alkylsulfinyl, C₁-C₂₀-Alkyl , Cyano , Carboxyl , C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, C₁-C₂₀-Halogenalkyl, Hydroxyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₀-Hydroxyalkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₂₀-Alkylcarbonyl, Halogen-C₁-C₁₀-alkoxy, Amino, C₁-C₂₀-Alkylamino, Arylamino und Nitro, substituiert sind; wobei R³ ein Rest, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, Methyl und C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl-C₁-C₂₀-alkyl ist; und wobei R⁴ ein Rest, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C₁-C₂₀-Alkyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkyl, Cyano, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Formyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₂₀-Alkylsulfonyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkylsulfonyl, C₁-C₁₀-Hydroxyalkyl , C₁-C₁₀-Alkoxy-C₁-C₂₀-alkyl , C₁-C₂₀-Alkylcarbonyl , Carboxy-C₁-C₂₀-alkyl , C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl-C₁-C₂₀-alkyl , C₁-C₂₀-Alkylcarbonyloxy-C₁-C₂₀-alkyl, Mercapto-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₂₀-Alkylthio-C₁-C₁₀-alkyl, Halogen-C₁-C₂₀-alkylcarbonyl, Halo gen-C₁-C₂₀-alkyl(hydroxy)--C₁-C₁₀-alkyl, Amino-C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₂₀-Alkylamino-C₁-C₂₀-alkyl und C₁-C₁₀-Alkoxy, ist; mit der Maßgabe, dass eine der Gruppen R¹ und R² mit Methylsulfonyl- oder Aminosulfonyl-substituiertes Phenyl ist und die andere aus gegebenenfalls substituiertem C₃-C₁₂-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem C₃-C₁₂-Cyclo-alkenyl ausgewählt ist, mit der weiteren Maßgabe, dass R³ Hydrido ist, wenn R¹ mit Aminosulfonyl- oder Methylsulfonyl-substituiertes Phenyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² unabhängig voneinander aus Phenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl und C₃-C₈-Cycloalkenyl ausgewählt sind, wobei R¹ und R² in einer substituierbaren Position gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆-Halogensulfonyl, Halogen, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₁₀-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl , C₁-C₆-Halogenalkyl , Hydroxyl , C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₁-C₆-Alkoxyalkyl, C₁-C₆-Halogenalkoxy, Amino, Mono- oder Di-C₁-C₆-alkylamino, Arylamino und Nitro, substituiert sind; wobei R³ ein Rest, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, Methyl und C₁-C₆-Alkoxycarbonylalkyl, ist; und wobei R⁴ ein Rest, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, Cyano, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Formyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₁-C₆-Halogenalkylsulfonyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₁-C₆-Alkoxyalkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonylalkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyloxyalkyl , C₁-C₁₀-Mercaptoalkyl , C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₁₀-thioalkyl, C₁-C₆-Halogenalkylcarbonyl, C₁-C₆-Halogenalkyl-C₁-C₁₀-(hydroxy)alkyl, C₁-C₁₀-Aminoalkyl, Mono-di-C₁-C₆-alkylamino-C₁-C₂₀-alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² unabhängig voneinander aus Phenyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl ausgewählt sind, wobei R¹ und R² in einer substituierbaren Position gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Fluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Methylcarbonyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Trifluormethoxy, Rmino, Methylamino, N,N-Dimethylamino, Phenylamino und Nitro, substituiert sind; wobei R³ ein Rest, ausgewählt aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethoxycarbonylethyl und Methoxycarbonylmethyl, ist; und wobei R⁴ ein Rest, ausgewählt aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Carboxyl, Formyl, Phenyl, Methylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Trifluor(hydroxy)ethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, Carboxymethyl, Carboxypropyl, Methylcarbonyloxymethyl, Thienyl, Furyl und Pyridyl ist, wobei die Thienyl-, Furyl-, Pyridyl- und Phenyl-Reste in einer substituierbaren Position gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlor methyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Trifluormethoxy, substituiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe, bestehend aus: 1-Cyclohexyl-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol; 4-[1-(Cyclohexyl)-2-methyl-1H-pyrrol-5-yl]benzolsulfonamid; 4-[1-(Cyclohexyl)-1H-pyrrol-5-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(Cyclohexyl)-1H-pyrrol-l-yl]benzolsulfonamid.
Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei die genannte Verbindung aus einer Familie von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt ist.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch Cyclooxygenase-2 hervorgerufenen Störungen bei einer Patientin bzw. einem Patienten.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Cyclooxygenase-2 hervorgerufene Störung eine Entzündung ist.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Cyclooxygenase-2 hervorgerufene Störung Arthritis ist.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Cyclooxygenase-2 hervorgerufene Störung Schmerzen sind.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Cyclooxygenase-2 hervorgerufene Störung Fieber ist.