CN101534814A - 用于疾病和病症的治疗性化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为治疗和预防神经病和神经变性疾病的药物的吡咯衍生物，所述神经病和神经变性疾病的特征在于在神经元中存在轴突阻断、受损的轴突运输或受损的囊泡运输。

Description

用于疾病和病症的治疗性化合物
相关的优先权申请
本申请要求于2006年9月7日提交的美国临时申请60/842,777的优选权，在此将其内容整体引入作为参考。
技术领域
本发明提供了对与轴突运输缺陷(axonal transport defect)相关或与囊泡(vesicle)和细胞组分(cellular component)运输缺陷相关的疾病和病症进行治疗性处置的方法。具体而言，本发明属于药物化学领域，并且涉及吡咯的特定衍生物在减轻轴突阻断(axonal blockage)中和在治疗与轴突运输缺陷或细胞内囊泡运输(intracellular vesicle trafficking)缺陷相关的疾病和病症中的用途。
背景技术
轴突运输(axonal transport)，也称为轴浆运输(axoplasmic transport)，是细胞组分如蛋白质、脂类、囊泡、细胞器(如线粒体)以及对轴突突起(axonalprocess)中合成的蛋白质进行编码的信使RNA(包装为核蛋白微粒(ribonucleoprotein particle)或RNP)在神经元细胞体或胞体(soma)和其轴突突起的细胞质(轴浆(axoplasm))之间进行主动运输的过程。轴突(axon)，其可比神经元细胞体的宽度长10,000倍，需要这些不同的细胞组分用于其功能、生长和一般维持。由于多种这些细胞组分来源于在胞体中进行的过程(如核基因的转录)，所以必须将它们从胞体的细胞质运输至需要它们的轴浆中。因此，轴突运输对于轴突及其突触(synapse)的生长、功能和维持是至关重要的。轴突运输还用于将由轴浆降解的分子移动到胞体中的溶酶体中，在胞体中所述分子被分解。轴突运输是通过以下作用实现的：沿着定向微管(oriented microtubule)的细胞骨架网络(cytoskeletal network)移动的特定分子发动机(molecular motor)(驱动蛋白、动力蛋白、动力蛋白激活蛋白等)及其相关衔接蛋白(adapter protein)的作用，所述定向微管经过细胞质从细胞体延伸至轴浆。细胞组分远离细胞体和朝向处于轴突末端的突触以及朝向微管的正端(plus end)的运动称为顺向运输(anterograde transport)。细胞组分从轴浆朝向细胞体以及朝向微管的负端(minus end)的运动称为逆向运输(retrogradetransport)。
关于特定微管发动机蛋白(microtubule motor protein)的突变导致人神经变性疾病(neurodegenerative disease)的最近发现强调了轴突运输对于神经元活力的重要性。已发现危害微管发动机功能的突变引起遗传性夏-马-图病(Charcot-Marie-Tooth Disease)(type 2A)(CMT2)、遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia)和运动神经元病(motor neuron disease)，并且在多种其它神经变性疾病和病症中观测到缺陷性囊泡运输(defective vesiculartransport)的标志。参见Holzbaur，Trends Cell Biol.14：233-240(2004)；以及Roy et al.，Acta Neuropathool.(Berl.)109：5-13(2005)。此外，已在其它类别的神经变性疾病中记载了预示缺陷性轴突运输的神经病。例如，在肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)(Delisle & Carpenter，J.Neurol.Sci.63：241-250，1984和Takahashi et al.，Acta.Neuropathol.(Berl.)94：294-299(1997))和帕金森病(Parkinson’s disease，PD)(Mattila et al.，Acta.Neuropathol.(Berl.)98：157-164(1999))中观察到树突和轴突中的灶性念珠样隆突(focal bead-like swelling)(神经炎念珠(neuriticbeading))。实际上，遗传和组织病理学证据目前提示在各种神经变性疾病和病症的病理病因学(pathoetiology)中可能涉及受损的轴突运输(impairedaxonal transport)，这些神经变性疾病和病症包括某些类型的ALS、PD、CMT2、脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，SMA)和遗传性感觉运动神经病(hereditary sensory motor neuropathy，HSMN)。参见Roy et al.，ActaNeuropathol.(Berl.)109：5-13(2005)。
在某些情况下，已经显示受损的轴突运输是造成疾病综合征的主要缺陷。例如，已经显示一小类CMT2患者在驱动蛋白(其参与突触囊泡前体的轴突运输)的发动机结构域中具有功能缺失突变(loss-of-functionmutation)(Zhao，et al.，Cell.105：587-597(2001))。在其它情况下，受损的轴突运输和疾病的病因学之间的关系不是十分清楚，但是存在提示。例如，虽然轴突生长缺陷(axonal growth defect)促成了SMA的病理生理学(参见Jablonka，et al.，J.Neurobiol.58：272-286(2004))，但轴突运输在生长缺陷中的作用是不清楚的。然而，假定轴突运输对于轴突生长、功能和维持是重要的，那么轴突运输也是治疗上述疾病的可行靶标。
Nishimura及其同事对大家族(extended kindred)进行的最新研究进一步显示在运动神经元疾病和病症的病理生理学以及潜在生化损伤中的类似病理生理学中涉及神经元中受损的囊泡运输(impaired vesicletrafficking)(Nishimura et al.，Am.J.Hum.Genet.75：822(2004)。他们报道囊泡运输蛋白即VAPB中的单错义突变(single missense mutation)导致三种表观不同的运动神经病：非典型ALS、具有快速进程的典型严重ALS(typical severeALS with rapid progression)和迟发性脊髓性肌萎缩(late-onset spinal muscularatrophy，LOSMA)。因此，以该突变蛋白为具体靶标的治疗对于多种表观不同的疾病或病症可以是治疗性的。然而，更一般地，增强囊泡运输和轴突运输的化合物可用于多种表观不同的运动神经病。
此外，神经元突起的生长晕(outgrowth)或神经突的生长晕特别是轴突的生长晕涉及细胞体积和表面积的巨大增加。神经元突起的这种生长和扩展依赖于细胞组分(如蛋白质、脂类、囊泡、细胞器和RNP)从胞体向生长位点的递送。因此，生长锥前进(growth cone advance)被认为与轴突生长所需的细胞骨架和膜成分的运输有关。通过用抗生素布雷菲德菌素A(brefeldin A，BFA)处理培养的海马神经元证明了这种关系，特别是与膜组分的运输有关(Jareb and Banker，J.Neurosci.17：8955-8963(1197))。BFA通过抑制高尔基体中的运输而干扰从内质网到高尔基体的顺向蛋白质运输，这导致蛋白质积聚在ER(内质网)内。用BFA处理培养的海马神经元导致轴突运输的阻断和对轴突生长的快速抑制(Jareb and Banker，J.Neurosci.17：8955-8963(1197))。这种关系随后在大鼠交感神经元的区化培养(compartmented culture)中得以证实，其中BFA处理可逆性地阻断轴突生长以及所有蛋白质的顺向运输和至少是神经生长因子的逆向运输(Campenot et al.，Neuropharmacol.44：1107-1117(2003))。鉴于轴突生长和轴突运输之间的这种证实的关系，合理地预期轴突运输缺陷可导致降低或减少的轴突生长，相反地，也许通过减轻轴突阻断来刺激轴突运输而可导致刺激的轴突生长。
目前用于治疗上文列出的病症和疾病以及用于促进轴突生长的药物仅是勉强有效的，并且通常具有不期望的副作用。由此，存在对更好以及更安全药物的大的未满足的需求，所述药物用于治疗或预防这些疾病的症状，或用于延迟所述症状的发作，或逆转所述症状。毫无疑问地需要新类别的治疗性化合物，所述化合物可用于治疗所述神经病以及为患有这些通常是悲惨和使人虚弱的疾病和病症的个体提供缓解。
发明内容
本发明属于药物化学领域，并且涉及吡咯衍生物在治疗和预防与神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输相关的病症和疾病中的用途。
具体而言，作为用于治疗和预防与神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输相关的疾病和病症的潜在治疗性药物而公开的吡咯衍生物包括式I化合物及其可药用盐：
Figure A200780041399D00141
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基(alkyl)、取代的烃基、烃氧基(alkoxy)、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基(phenyl substituent)取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基例如为卤素(即F、Cl、Br和I)、羟基或卤代烃基(如三氟甲基)。
本发明还包括本发明化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物可用于在需要治疗与神经元中轴突运输缺陷和囊泡运输缺陷相关的病症和疾病的患者中治疗、预防所述病症和疾病或延迟所述病症和疾病的发作，并且可用于促进轴突生长。具体而言，本发明的组合物和方法可用于治疗、预防以下疾病和病症，或延迟所述疾病和病症的发作，或逆转所述疾病和病症的症状，所述疾病和病症如ALS、PD、CMT2、SPA、SMA、HSMN、LOSMA以及涉及神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输的其它疾病和病症，所述其它疾病和病症如多谷氨酰胺疾病(polyQ disease)，包括亨廷顿病(Huntington’s Disease)、脊延髓性肌萎缩(spinobulbar muscularatrophy)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(dentatorubral-pallidoluysianatrophy)、肯尼迪病(Kennedy’s disease，SBMA)、1型脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia 1)、2型脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia 2)、3型脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia 3)、6型脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia 6)、7型脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia 7)和17型脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia 17)；外伤性脑和脊髓损伤(traumatic brain and spinal cord injury)；遗传性痉挛性截瘫；多发性硬化(multiple sclerosis)；吉-巴综合征(Guillain-Barré syndrome)；原发性侧索硬化(primarylateral sclerosis)；τ病变(tauopathy)，包括核上性麻痹(supranuclearpalsy)、皮质基质变性(corticobasal degeneration)、皮克病(Pick’s disease)、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease)和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome17)；卢伊体痴呆(dementia with Lewy Bodies)；C型尼-皮病(Niemann-Pick typeC disease)；视神经病(optic neuropathy)；以及糖尿病性神经病(diabeticneuropathy)。
除非另有定义，本申请使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本申请描述的方法和物质类似或等价的方法和物质可用于本发明的实践或试验中，但是下文描述了合适的方法和物质。在出现抵触的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，所述物质、方法和实施例仅用于说明而不是意在限制。
本发明的其它特征和优点可从以下详细的说明书中以及从权利要求书中显而易见。
附图说明
图1显示了实验(描述于实施例8中)的结果，其中化合物16(表1和2)用于在肌萎缩性侧索硬化的动物模型中抑制运动功能失调(motordysfunction)。
具体实施方式
发明人已发现某些吡咯衍生物能够在运动神经元疾病的动物模型中减轻轴突运输缺陷。这些结果提示某些吡咯衍生物可用于治疗与神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输相关的疾病和病症，以及可用于促进轴突生长。
最近建立了神经变性疾病的小鼠模型，其中轴突运输通过降低驱动蛋白-I的剂量而受损(Stokin et al.，Science 307：1282-1288(2005))。与配对对照(matched control)相比，驱动蛋白-I水平降低50％的小鼠显示出轴突缺陷的显著增加，并且观测到的轴突缺陷的特征在于已积聚异常量微管相关蛋白和发动机蛋白、细胞器和囊泡的隆突。这些通常称为轴突阻断或轴突阻塞(axonal jam)的轴突缺陷预示受损的顺向轴突运输。在小鼠中观测到的轴突阻断与在作为囊泡运输突变体的果蝇株(黑腹果蝇(Drosophila melanogaster))的轴突中报道的轴突阻断是类似的(Micchelli et al.，FASEB J.17：79-81，2003)。在突变体果蝇的情况下，所述轴突阻断可导致称为“尾部翻转(tail-flipping)”的运动缺陷。换言之，突变体幼虫显示出腹后段运动活性的丧失，这导致体壁收缩的不平衡，因此幼虫在运动过程中有节奏地上翻它们的尾部。果蝇尾部翻转显型(tail-flipping phenotype)被认为是运动神经病如肌萎缩性侧索硬化(ALS；Lou Gehrig’s disease)的模型。
在利用运动神经元功能失调的果蝇尾部翻转模型进行的研究中，发明人发现本发明的吡咯衍生物能够减轻导致尾部翻转显型的轴突阻断。因此，不希望受理论的束缚，发明人相信他们已发现对由神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输引起的神经病进行治疗的治疗性途径。具体地，发明人相信他们已发现某些吡咯衍生物可减轻轴突阻断，或缓解神经元中的轴突运输缺陷或囊泡运输缺陷，并且可用于促进轴突生长。
假定ALS、PD、CMT2、SMA、HSMN、LOSMA和其它疾病和病症涉及神经元中的轴突运输缺陷或受损的囊泡运输，或者由神经元中的轴突运输缺陷或受损的囊泡运输引起，发明人相信他们已发现某些吡咯衍生物可用于治疗、预防以下疾病和病症，或延迟所述疾病和病症的发作，或逆转所述疾病和病症的症状，所述疾病和病症如ALS、PD、CMT2、SMA、HSMN、LOSMA以及涉及神经元中的轴突运输缺陷或受损的囊泡运输或者由神经元中的轴突运输缺陷或受损的囊泡运输引起的任何其它疾病和病。
除了ALS、PD、CMT2、SMA、HSMN和LOSMA之外，发明人相信至少在涉及神经元中的轴突运输缺陷或受损的囊泡运输的情况下，以下运动神经元疾病和病症可对本发明的方法作出有利的响应：
多谷氨酰胺疾病：已知编码谷氨酰胺的重复CAG的扩张可导致一些迟发性进行性神经变性疾病，如亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(也称为脊延髓性肌萎缩(SBMA))、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调。这些多谷氨酰胺疾病通常显示出轴突运输缺陷(Feany & La Spada，Neuron40：1-2(2003)、Gunawardena et al.，Neuron 40：25-40(2003)和Szebenyi et al.，Neuron 40：41-52(2003))。实际上，有证据表明轴突运输途径中的微扰(perturbation)是多谷氨酰胺疾病的早期事件(Gunawardena & Goldstein，ArchNeurol.62：46(2005))。
外伤性脑和脊髓损伤：外伤性脑损伤(TBI)的标志在于脑中轴突突起中蛋白质及轴突突起周围蛋白质的快速及长期聚积。TBI也是发生神经变性疾病如AD和PD的外遗传(epigenetic)危险因素(Smith et al.，NeuromolecularMed.4：59-72(2003))。某些吡咯衍生物减轻动物模型中轴突阻断的能力提示它们可用于治疗对脑和脊柱的外伤性损伤。
遗传性痉挛性截瘫(HSP)：这些运动神经元疾病显示出清楚的细胞骨架异常，这提示在所述疾病的发病机理中涉及受损的轴突运输(Coleman andPerry，Trends Neurosci.25：532-537(2002))。
多发性硬化(MS)：炎症是多发性硬化中多数神经损伤的起因，导致受损的轴突运输(Neumann，Curr.Opin.Neurol.16：267-273(2003))。这些观测结果确认了以下可能性，即MS患者所经历的神经变性可被增强轴突运输的药物削弱。类似地，使用增强轴突运输的药物而进行的治疗性介入可改善诸如吉-巴综合征(外周神经的炎性疾病)那样的疾病。
混合性运动神经元疾病：原发性侧索硬化(PLS)是罕见的上运动神经元(upper motor neuron)变性疾病，它的分类是有争议的(Swash et al.，J.Neurol.Sci.170：5-10(1999))。事实上，最近的研究推断PLS不是离散的疾病分类学实体，但是代表运动神经元疾病连续谱的一个终点(LeForestier et al.，Brain124(Pt.10)：1989-1999(2001))。因此，可成功治疗一种类型的运动神经元功能失调的治疗性药物是治疗其它运动神经元疾病的候选对象。
τ病变：统称为τ的微管相关蛋白的异常功能可导致神经变性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(Goedert & Jakes.Biochim.Biophys.Acta1739：240-250(2005)和Buée et al.Brain Res.Brain Res.Rev.33：95-130(2000))。τ病变的一个特征是与之相伴随的明显的轴突运输中断。
卢伊体痴呆(DLB)：DLB的特征在于在大脑皮层和脑干核中存在α-突触核蛋白(alpha-synuclein)的细胞质内含物(Rampello et al.，Arch.Gerontol.Geriatr.39：1-14(2004))。所述蛋白质聚集体明显地中断近端神经元中的囊泡运输。治疗功能失调性囊泡运输的疗法是用于治疗DLB的候选方案。
C型尼-皮病(NPC)：NPC的原发损害表现为受损的胆固醇运输和过量的鞘糖脂沉积(glycosphingolipid storage)。这种损害的一个后果是神经组织中异常的囊泡运输，其有可能促成所述疾病的神经变性特征(Nixon，Neurobiol.Aging 26：373-382(2005))。最近的研究表明异常的囊泡运输可促成在NPC患者的脑组织中观察到的神经变性(Jin et al.，Am.J.Pathol.164：975-985(2004))。因此，增强神经元中囊泡运输的化合物可治疗NPC或减轻NPC的症状。
视神经病：组织学证据提示在莱伯遗传性视神经病(Leber’s hereditaryoptic neuropathy，LHON)和古巴流行性视神经病(Cuban epidemic of opticneuropathy，CEON)中线粒体的轴突运输受损。因为线粒体通过与囊泡的微管定向运输类似的机制而沿着微管运输，所以本发明的吡咯衍生物可潜在地用于治疗这些疾病，或减少或逆转其症状。
糖尿病性神经病(DN)：除了在上文概述的神经变性疾病和病症的病理病因学中涉及受损的轴突运输或受损的囊泡运输之外，糖尿病性神经病的特征也在于受损的轴突运输(参见McLean，Neurochem Res.22：951-956(1997)和Schoemaker，Diabetes Care.17：1362(1994))。在糖尿病的某些啮齿动物模型中，就神经生长因子(NGF)及其高亲和力受体即trkA而言出现表达缺乏(expression deficit)。这些表达缺乏导致减弱的对NGF的逆向轴突运输、减弱的对NGF依赖性感觉神经元(NGF-dependent sensory neuron)的支持以及降低的对神经肽、P物质(substance P)和降钙素基因相关肽(calcitoningene-related peptide，CGRP)的表达(Tomlinson，et al.，Philos.Trans.R.Soc.Lond.B.Biool.Sci.351：455-462(1996))。因此，增强神经元中囊泡运输的化合物，如本发明的吡咯衍生物，也可用于治疗或预防DN。
用本发明方法治疗DN的可能性是特别重要的，因为所述疾病在糖尿病患者中高度流行，并且据估计2003年仅在美国DN及其并发症的总年度费用就在46亿至137亿美元之间(Gordois et al.，Diabetes Care26：1790-1795(2003))。此外，与护理糖尿病患者相关的高达27％的直接医疗费用可归因于对DN及其相关症状的治疗(Gordois et al.，Diabetes Care26：1790-1795(2003))。
重要的是，本发明提供了特定的吡咯衍生物，所述吡咯衍生物当在ALS的果蝇模型中进行试验时，减轻了以神经元中受损的轴突运输和受损的囊泡运输为特征的轴突阻断。因此，本发明的吡咯衍生物在治疗或预防涉及神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输的那些疾病和病症(其特征在于存在上述轴突阻断)中以及在促进轴突生长中具有治疗潜力。具体而言，本发明提供了特定的吡咯衍生物，所述吡咯衍生物可用于治疗、预防以下疾病，或延迟所述疾病的症状的发作，或逆转所述疾病的症状，所述疾病为ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；以及DN。
本发明还提供了包含本发明的治疗性化合物以及可药用赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于治疗上文提及的疾病和病症。配制所述药物组合物以便将治疗有效量或预防有效量的所述化合物递送至需要所述治疗的患者。
本发明还提供了治疗方法，所述方法利用本发明的治疗性化合物和组合物，用于治疗、预防神经病和其它疾病和病症，或延迟其发作，或逆转其症状，所述其它疾病和病症由神经元中轴突运输受损或囊泡运输受损引起，或涉及神经元中轴突运输受损或囊泡运输受损，或特征在于存在轴突阻断。具体而言，本申请的治疗方法可用于在需要治疗以下疾病和病症的患者中治疗、预防所述疾病和病症，或延迟其发作，或逆转其症状，所述疾病和病症包括但不具体限于ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；以及DN。
按照这些定义更详细地描述了本发明及其各种实施方案。
定义
如本申请所用的属于本发明化合物的术语具有下文给出的含义。
“烃基(alkyl)”是含有1至12个碳原子的直链或支链的、环状或非环状的、饱和或不饱和的烃基(本申请中也称为“C1-12烃基”)。类似地，“低级烃基”如上文中所定义，但含有1至4个碳原子(本申请中也称为“C1-4烃基”)。代表性的饱和直链烃基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和支链烃基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性的饱和环状烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。不饱和烃基在相邻碳原子之间含有至少一个双键或叁键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性的直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。代表性的不饱和环状烃基包括环戊烯基和环己烯基等。烃基包括如下文所定义的“烃氧基”。
“烃氧基(alkoxy)”是其中至少一个烃基氢原子被氧原子代替的烃基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基等。“低级烃氧基”具有相同的含义，但是用低级烃基代替烃基。
“氨基烃基”含有1至12个碳原子的直链或支链的、环状或非环状的、饱和或不饱和的烃基，其中至少一个烃基氢原子或碳原子分别被-NH2或-NH-代替(本申请中也称为“C1-12氨基烃基”)。
“芳基”是含有6至12个碳原子的芳族碳环部分(本申请中也称为“C6-12芳基”)，如苯基和萘基。芳基包括如下文定义的芳基氧基。
“芳基氧基”是其中至少一个芳基氢原子被氧原子代替的芳基，如苯氧基等。
“芳基烃基”是其中至少一个烃基氢原子被芳基部分代替的烃基，如苄基、苯基-(CH2)2-、苯基-(CH2)3-、(苯基)2CH-等。芳基烃基包括如下文所定义的芳基烃氧基。
“芳基烃氧基”是其中至少一个烃基氢被氧原子代替的芳基烃基，如苄氧基等。“烃基芳基氧基”是其中至少一个芳基氢被氧原子代替的芳基烃基，如羟基苄基等。
“杂环”表示饱和、不饱和或芳族的、5至7元单环的或7至10元二环的杂环，其含有1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，以及其中氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选季铵化，所述杂环包括以上杂环中的任意一种与苯环稠合的二环。杂环可通过任何杂原子或碳原子相连。杂环包括如下文所定义的杂芳基。由此，除了下文列出的杂芳基之外，杂环还包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基团(hydantoinyl)、戊内酰胺基团(valerolactamyl)、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“杂环烃基”是其中至少一个烃基氢原子被杂环部分代替的烃基，如(杂环)-CH2-、(杂环)-(CH2)2-等。
“杂芳基”表示5至10元芳族杂环，其具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且含有至少一个碳原子，所述杂芳基包括单环环系和二环环系。代表性的杂芳基为吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基等。
“杂芳基烃基”表示其中至少一个烃基氢原子被杂芳基部分代替的烃基，如吡啶基-CH2-、嘧啶基-CH2-等。
本申请所用的术语＂取代＂表示以上基团中的任意一种，即烃基、芳基、芳基烃基、杂环、杂环烃基、杂芳基或杂芳基烃基，其中至少一个氢原子被取代基代替。在氧代取代基(＂＝O＂)的情况下，两个氢原子被代替。就本申请而言的＂取代基＂为卤素(如F、Cl、Br和I)、氧代、羟基、卤代烃基(如三氟甲基)、-R、-OR、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-NRR、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NRSO2R、-Si(R)3或-OP(OR)3，其中R在每次出现时为相同的或不同的，并独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂环、取代的杂环、杂环烃基或取代的杂环烃基，或其中与同一氮原子连接的任意两个R基团与它们所连接的氮原子连在一起形成杂环或取代的杂环。
术语＂苯基上的取代基＂具有与上文就“取代基”所定义相同的含义，不同的是，苯基上的取代基不包括氧代取代基。在具体的实施方案中，苯基上的取代基为卤素、羟基或卤代烃基。
本申请所用的术语“预防(preventing)”，当在“预防疾病或病症”的上下文中使用时，是指不使症状增加或恶化，以及指降低或减慢所述疾病或病症的症状增加或恶化的速率。例如，可测量的症状可以是患者极限的感觉灵敏度(sensory sensitivity)或精细运动控制(fine motor control)。根据本申请提供的定义，预防增加指症状(例如感觉灵敏度丧失或精细运动控制衰退)的量不增加或不恶化，或指降低症状增加或恶化的速率。
本申请所用的术语“治疗疾病或病症”、“治疗神经病”或“治疗与受损的轴突运输或受损的囊泡运输相关的疾病或病症”是指减慢所述疾病或病症或其症状的进展，或逆转所述疾病或病症或其症状。例如，“治疗ALS”不仅包括治疗所述疾病，还包括降低或逆转所述疾病的一种或多种症状。
本申请所用的术语“预防疾病或病症”或“预防神经病”或“预防与受损的轴突运输或受损的囊泡运输相关的疾病或病症”是指减慢所述疾病的进展，或减慢或停止所述疾病或其症状的发作。例如，“预防ALS”可包括停止ALS或其症状的发作，或当ALS出现时逆转ALS的症状。
如上文所述，本发明提供了治疗或预防涉及神经元(特别是神经元的轴突)中轴突运输受损或囊泡运输受损的疾病和病症或延迟其发作或逆转其症状的方法。此外，本发明提供了治疗或预防以存在轴突阻断(axonal block orblockage)或轴突阻塞为特征的疾病和病症或延迟其发作或逆转其症状的方法。这些方法可应用于任何所述神经变性疾病或病症，但是在以下疾病或病症中具有明确的应用：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；以及DN。所述方法在轴突中普遍缓解轴突阻断，或缓解受损的轴突运输或受损的囊泡运输。不希望受理论的束缚，相信由于在个体的轴突中缓解轴突阻断、缓解受损的轴突运输或缓解受损的囊泡运输，所以可通过给药有效量的本申请描述的化合物或组合物来治疗或预防上文列出的疾病和病症，或者缓解、减慢、逆转甚至消除所述疾病的症状。
一般而言，本发明涉及以下构思，即式I-VI的化合物可用于在轴突中缓解轴突阻断、缓解受损的轴突运输或缓解受损的囊泡运输。由此，以存在轴突阻断为特征或涉及轴突中受损的轴突运输或受损的囊泡运输的疾病可用本发明的方法来治疗或预防，所述方法特别设计成在患者中缓解所述阻断或损伤。
然而，重要的是，本发明的方法也可预防性地用于面临神经变性疾病和病症危险的患者，所述疾病和病症的特征在于存在轴突阻断，或者特征在于轴突中受损的轴突运输或受损的囊泡运输。所述患者可通过本领域任何可接受的方法来鉴定，如通过任何合适的方法进行基因分型(genotyping)，或通过分析其疾病的家族史，或通过系谱分析(pedigree analysis)，或通过表征症状。确定个体基因型的方法包括核酸测序、选择性杂交、等位基因特异性扩增(allele-specific amplification)等。对于通过所述方法确定面临危险的患者而言，本发明的方法可用于预防或延迟所涉及疾病和病症的症状发作；这些疾病和病症包括例如以下疾病和病症：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；以及DN。
治疗性化合物
本发明包括式I化合物或其可药用盐：
Figure A200780041399D00241
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；以及
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基例如为卤素(例如F、Cl、Br或I)、羟基或卤代烃基(例如三氟甲基)。
在一套实施方案中，R1、R5和R8为氢原子，以及所述化合物及其可药用盐与式II一致：
其中R2、R3、R4、R6、R7和R9如上文中所定义。
在本发明另一套实施方案中，R2为苯基，以及R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，从而在这套实施方案中，所述化合物及其可药用盐与式III一致：
Figure A200780041399D00261
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上文中所定义。
在这些实施方案的亚类中，R1、R5和R8为氢原子，以及所述化合物及其可药用盐与式IV一致：
Figure A200780041399D00262
其中R3、R4、R6、R7和R9如上文中所定义。
在本发明另一套实施方案中，R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，以及R3为苯基-CH2CH2-，从而在这套实施方案中，所述化合物及其可药用盐与式V一致：
Figure A200780041399D00263
(V)
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上文中所定义。
在这些实施方案的亚类中，R1、R5和R8为氢原子，以及所述化合物及其可药用盐与式VI一致：
Figure A200780041399D00271
其中R2、R4、R6、R7和R9如上文中所定义。
应该注意的是，在本发明大多数实施方案中，R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基。不希望受理论的束缚，处于这两个位置之一(R6或R7)的呈羧酸取代基形式的羧基对于化合物抑制Aβ42分泌的功效可能是重要的。如上所述，在本发明的某些实施方案中，在R6或R7处，所述羧酸取代基直接与芳族环相连。在其它实施方案中，在R6或R7处，所述羧酸取代基通过醚键与芳族环相连。在任一情况下，所述羧酸基可连接在在R6或R7位，虽然在R7位取代是优选的。
还应该注意的是，可通过对酯进行水解断裂来潜在地产生连接在R6或R7位的羧酸基团。因此，在某些实施方案中，本发明化合物还包括式I-VI的所有化合物的上述酯(参见例如下表1中的化合物27)。这些酯可包括甲酯和乙酯以及其它低级烃基酯。
在本发明的其它实施方案中，在式I-VI的所有化合物中，R6或R7中的一个被羧酸的生物电子等排体取代，所述生物电子等排体包括：-L-C(＝O)OH、-L-CH＝CHC(＝O)OH、-L-C(＝O)NH2、-L-C(＝O)NH(C1-3烃基)、-L-C(＝O)N(C1-3烃基)2、-L-S(＝O)2(C1-3烃基)、-L-S(＝O)2NH2、-L-S(＝O)2N(C1-3烃基)2、-L-S(＝O)2NH(C1-3烃基)、-L-C(＝O)NHOH、-L-C(＝O)CH2NH2、-L-C(＝O)CH2OH、L-C(＝O)CH2SH、-L-C(＝O)NHCN、磺基-L-、-L-(2，6-二氟苯酚)、膦酰基-L-和四唑基-L-；
其中L可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，以及选自-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nC(＝O)(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)n-和-(CH2)nS(CH2)n-，其中每个n为独立选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数，其中每个碳可任选被C1-3烃基或C3-6环烃基中的一个或多个取代。然而，本发明化合物具体地不包括化合物4-[2-(4-氟-苯基)-4-苯基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺(CAS登记号197904-68-0)。
在某些实施方案中，本发明提供了下表1中鉴定的具体化合物。在各种情况下，本发明化合物是有效缓解轴突阻断或有效缓解神经元中轴突运输受损或囊泡运输受损的化合物。
表1.实施例化合物
Figure A200780041399D00281
Figure A200780041399D00291
Figure A200780041399D00301
Figure A200780041399D00311
Figure A200780041399D00331
不希望受理论的束缚，相信本发明的吡咯衍生物可缓解轴突阻断或缓解神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输。因此，相信本发明化合物可用于治疗和/或预防以存在神经元阻断为特征或涉及神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输的疾病或病症。还相信本发明化合物可用于通过缓解轴突运输阻断或缓解轴突运输缺陷来促进轴突生长。由此，在下文详细描述的本发明的一个方面，本发明提供了治疗上述疾病的方法，所述方法包括鉴定需要所述治疗的患者，然后给予所述患者有效量的本发明的吡咯衍生物。优选地，用于本发明方法的吡咯衍生物在浓度为10μM时能够使上述疾病的症状减少至少10、20、30、40或50％。
用于本发明方法的优选的吡咯衍生物是在果蝇尾部翻转测定(如下文实施例7-9中描述的测定)中IC50为100μM或更低、更优选10μM或更低以及甚至更优选1μM或更低的化合物。
应该理解，当用于本发明的吡咯衍生物可显示出互变异构现象时，本说明书中的结构式仅特别描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，在本说明书中，结构式意在表示所描述化合物的任何互变异构形式，并且所描述的化合物不仅限于结构式所描述的特定互变异构形式。
用于本发明的一些吡咯衍生物可按单一立体异构体(即基本不含其它立体异构体)、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都在本发明的范围内。优选地，具有旋光活性的本发明化合物以旋光纯的形式使用。
本领域技术人员通常所理解的是，具有一个手性中心的旋光纯的化合物是基本上由两种可能的对映异构体之一组成的化合物(即对映异构体纯的)，并且具有多于一个手性中心的旋光纯的化合物既是非对映异构体纯的又是对映异构体纯的化合物。优选地，本发明的吡咯衍生物以至少90％旋光纯的形式使用，所述旋光纯的形式为含有至少90％单一异构体(80％对映体过量(＂e.e.＂)或非对映体过量(＂d.e.＂))，更优选含有至少95％单一异构体(90％e.e.或d.e.)，甚至更优选含有至少97.5％单一异构体(95％e.e.或d.e.)，以及最优选含有99％单一异构体(98％e.e.或d.e.)的形式。
此外，上文表示的结构式意在涵盖所鉴定的结构的溶剂化形式以及非溶剂化形式。例如，式I包括所示结构的化合物的水合形式和非水合形式。溶剂化物的其它实例包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的所述结构。
除了式I-VI化合物以及表1中具体鉴定的化合物之外，本发明还包括所述化合物的可药用前药、药物活性代谢物和可药用盐。
“可药用前药”是以下化合物，所述化合物可在生理条件下或通过溶剂分解作用转化为式I-VI化合物或转化为式I-VI化合物的可药用盐。
“药物活性代谢物”意在表示特定化合物或其盐在体内通过代谢作用产生的药理活性产物。化合物的代谢物可使用本领域已知的常规技术来鉴定，并且它们的活性可使用例如本申请所描述的那些试验来确定。
化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知的常规技术来鉴定。参见例如Bertolini et al.，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan et al.，J.Pharm.Sci.，86(7)，756-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advance in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，Design ofProdrugs(Elsevier Press 1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al.，eds.，HarwoodAcademic Publishers，1991)。
“可药用盐”意在表示式I-VI化合物的盐形式，所述盐形式保持特定化合物的游离酸和游离碱的生物有效性，并且所述盐形式在生物学上、在身体上或在其它方面不是不期望的。用于本发明的化合物可具有充分酸性的、充分碱性的或两者兼有的官能团，因此可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任意一种反应，以形成可药用盐。示例性的可药用盐包括通过本发明化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应而形成的那些盐，所述盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
若用于本发明的化合物是碱，则期望的可药用盐可通过本领域可用的任何适当方法来制备，例如用无机酸或用有机酸处理游离碱，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
若本发明的化合物是酸，则期望的可药用盐可通过任何适当的方法来制备，例如用无机碱或有机碱处理游离酸，所述无机碱或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适当盐的示例性实例包括从氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺、叔胺和环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪衍生的有机盐，以及从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。这些取代基可任选进一步被选自上述基团的取代基取代。
本发明的吡咯衍生物可具有不对称中心和/或可按顺式或反式衍生物的形式存在。本发明涵盖外消旋体以及顺式和反式化合物的混合物，本发明也涵盖以顺式衍生物和反式衍生物的形式独立存在的旋光活性产物。这些纯的产物可通过本领域技术人员已知的方法得到，特别是通过色谱法(就旋光异构体而言尤其是在手性柱上进行色谱法)，或可供选择地通过不对称合成方案。
药物组合物
本发明还提供了包含本发明的治疗性吡咯衍生物以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。配制所述药物组合物以便将治疗有效量或预防有效量的治疗性吡咯衍生物递送至需要所述治疗的患者。
当根据本发明的治疗方案将含有式I-VI化合物的组合物给药于期望或需要所述治疗的个体时，就所述患者所表现的与所述疾病或病症相关的症状而言，所述组合物使衰退得以改善或减轻。用一种或多种可药用盐、赋形剂或载体配制本发明的药物组合物。将本发明的药物组合物口服给药，优选以片剂或胶囊剂的形式给药，或通过任何其它有效的途径给药。含有式I-VI化合物的药物组合物可用于治疗或预防以存在轴突阻断或神经元中轴突运输受损或囊泡运输受损为特征的疾病或病症的方法中，或可用于在日益面临所述疾病或病症危险的患者中预防所述疾病或病症。
在本发明这方面的具体实施方案中，提供了作为药物组合物的制剂(dosage)，所述药物组合物由有效量的式I-VI化合物、可药用盐、释放剂(release agent)、载体或赋形剂以及额外的任选成分组成。在本发明这方面的另一个具体实施方案中，提供了作为药物组合物的制剂，所述药物组合物是由式I-VI化合物、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁组成的片剂。在本发明这方面的另一个具体实施方案中，提供了作为药物组合物的制剂，所述药物组合物包含式I-VI化合物、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁，所有组分都包封在可药用胶囊剂中，所述胶囊剂任选包含乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、三醋汀/三乙酸甘油酯和氧化铁。
制剂
丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何下列成分或性质相似的化合物；粘合剂如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、羧甲基淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotes)；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂如薄荷油(peppermint)、水杨酸甲酯或橙味调味剂(orange flavoring)。当剂量单位形式为胶囊剂时，其除上述类型的物质外还可含有液态载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有调节剂量单位物理形式的各种其它物质，例如糖衣、虫胶衣或其它肠溶衣。
可制备软明胶胶囊剂，其中胶囊剂含有活性成分和植物油或非水性水混溶性物质(如聚乙二醇等)的混合物。硬明胶胶囊剂可含有活性成分及固态粉状载体的颗粒，所述载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。
用于口服的片剂通常以下列方式来制备，虽然可使用其它技术。将固体物质粉碎或过筛为期望的粒度，然后将粘合剂匀化并悬浮于适当的溶剂中。将活性成分和助剂(auxiliary agent)与粘合剂溶液混合。使得到的混合物润湿以形成均匀的混悬液。所述润湿操作通常导致颗粒轻微聚集，然后将得到的物料温和地压过具有期望尺寸的不锈钢筛。然后将混合物层在控温干燥设备(controlled drying unit)中干燥确定长度的时间以达到期望的粒度和一致性(consistency)。将干燥的混合物的颗粒温和地过筛以除去任何粉末。向此混合物中加入崩解剂、减摩剂(anti-friction)和防粘剂(anti-adhesive)。最后，使用带有适当冲头和冲模的机器将混合物压制成片剂以得到期望的片剂尺寸。制片机的操作参数可由技术人员选择。
治疗方法
本发明还提供了用于治疗需要所述治疗的患者的治疗方法。这些方法通常包括将有效量的本发明的吡咯衍生物通过给药本发明的药物组合物而给药于需要所述治疗的患者。
作为第一步，本发明的治疗方法要求鉴定需要所述治疗的患者。此第一步可通过本领域已知的任何适当技术实现，包括评价症状或特异性生化缺陷或损伤的存在。
可通过各种神经学试验表征在以下疾病和病症中观测到的极限感觉能力衰退或极限精细运动控制衰退(a decline in sensory ability or fine motorcontrol of an extremity)：所述疾病和病症如ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；以及DN。优选的是，与用安慰剂治疗的个体相比，在用本发明的吡咯衍生物治疗的患者中，所观测到的极限感觉能力衰退或极限精细运动控制衰退的减少为至少25％，更优选至少40％，甚至更优选至少60％。
在某些实施方案中，本发明涉及预防以存在轴突阻断为特征或以神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输为特征的疾病和病症的方法。根据此实施方案，提供了预防所述疾病或病症的方法，所述方法包括将包含治疗有效量的式I-VI化合物的组合物给药于需要所述治疗的个体。此实施方案的方法可用于预防疾病和病症，或延迟所述疾病和病症的症状的发作，或延迟所述疾病和病症的发作和/或所述疾病和病症的进展，所述疾病和病症的特征在于存在轴突阻断，或特征在于神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输。在这些实施方案中，需要所述治疗的患者可以是尚未显示出所述疾病或病症的症状但面临所述疾病或病症危险的患者。可供选择地，待治疗的患者可能患有轻度形式的所述疾病或病症，但尚未进行临床诊断。面临所述疾病和病症危险的个体可通过本领域任何可接受的方法鉴定。如上所述，所述方法可包括通过任何合适的方法进行基因分型、分析所述疾病的家族史，或通过系谱分析。通过基因分型确定危险的方法包括通过核酸测序、选择性杂交、等位基因特异性扩增等来确定基因型。此外，各种生物标记可用于评价个体是否面临可使用本发明的方法治疗或预防的疾病或病症的危险。
患者群体
任何患有或疑为患有以下疾病和病症的个体都可使用本发明的组合物和方法治疗，这是因为在所述个体中促进轴突生长应该是有益的或有治疗意义的，所述疾病和病症为ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；以及DN。尤其可从本发明的组合物和方法受益的个体包括根据医用诊断而诊断为患有轻度至中度的以下疾病或病症的个体：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。可通过对感觉能力受损或精细运动控制受损进行医用测量来跟踪所述疾病的进展。诊断为可能患有以下疾病或病症的个体可通过本领域公认的任何诊断方法来鉴定：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。此外，可以使用评价不同神经病的方法。
基于这些试验对以下疾病的诊断被记录为假设性的或可能性的，并且可任选通过一种或多种额外的标准得以支持，所述疾病为ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。例如，对所述疾病的诊断可通过所述疾病的家族史的证据、极限感觉能力或极限精细运动控制的非特异性变化得以支持。此外，上述相关症状可用于作出诊断。
本发明包括对在一定程度上患有以下疾病或病症的个体进行治疗：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN，所述程度为个体患有上述疾病，不论是否先前、同时或随后诊断出一种或多种其它神经病、神经变性疾病或病症。
本发明的化合物和方法可用于针对其疾病或病症已接受在先药物治疗的个体以及未接受任何在先药物治疗的个体，并且可用于针对其疾病或病症正在接受本发明化合物以外的药物治疗的个体以及针对其疾病或病症未接受本发明化合物以外的药物治疗的个体。
任何年龄的个体都可用本发明的药物组合物通过本发明的方法治疗，然而本发明包括在年龄为35至100岁的个体中治疗或预防以下疾病的具体实施方案：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。在其它各种具体的实施方案中，通过本发明的治疗性或预防性方法处置的个体可以为35至40岁、40至45岁、45至50岁、50至55岁、55至60岁、60至65岁、65至70岁、70至75岁、75至80岁或80岁以上。
由此，在一个实施方案中，本发明提供了对已知或疑为患有以下疾病或病症的个体进行治疗的方法：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN，所述方法包括给药治疗有效量的式I-VI的化合物。在具体的实施方案中，所述个体被诊断为患有轻度至中度的以下疾病：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。
在另一个实施方案中，本发明提供了在疑为患有轻度的以下疾病的个体中减慢神经病理学(neurolopathological)衰退的方法：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN，所述方法包括将治疗有效量的式I-VI的化合物给药于所述个体。在某些亚实施方案中，本发明提供了在个体中通过促进轴突生长来减慢神经病理学衰退的方法。由此，根据本发明的一个方面，每日两次用每剂量含有10mg至约1000mg本发明化合物(本发明化合物单独使用或与治疗有效量的另一种合适的治疗性化合物联用)的药物组合物对疑为患有或诊断患有以下疾病或病症的个体进行治疗，持续至少4周，至少4个月，优选至少8个月，以及更优选至少1年，所述疾病或病症为ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。
人类患者的极限感觉能力衰退或极限精细运动控制衰退可通过任何可接受的神经学试验来表征。优选的是，与用安慰剂治疗的个体相比，极限感觉能力衰退或极限精细运动控制衰退的减轻为至少25％，至少40％，或至少至少60。
在其它实施方案中，本发明提供了对已知或疑为患有以下疾病或病症的个体进行治疗的方法：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN，所述方法包括给药有效量的本发明的治疗性化合物，其中所述个体针对其疾病或病症正在接受另一种药物。在另一个实施方案中，所述个体已经被诊断为患有轻度至中度的以下疾病或病症：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。
在另一个实施方案中，有待用本发明的药物组合物治疗的个体针对其疾病或病症正在接受非药物物质以及本发明的治疗性化合物。在具体的实施方案中，所述非药物物质为抗氧剂。在更具体的实施例中，所述抗氧剂为维生素C或维生素E。在甚至更具体的实施方案中，所述维生素C以每剂量500-1000mg的剂量服用。在另一个甚至更具体的实施方案中，所述维生素E以每剂量400-800IU的剂量服用。就此而言，本发明包括一种或多种所述抗氧剂作为治疗以下疾病或病症的助剂而不是主要作为营养补剂(nutritional supplement)的用途：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。
在另一个实施方案中，本发明提供了对诊断为患有以下疾病或病症的个体进行治疗的方法：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN，所述方法包括给药有效量的本发明的治疗性化合物，其中所述个体在接受本发明的治疗性化合物之前，已经接受另一种药物以治疗其疾病或病症。
可通过任何途径给药本发明的药物组合物，并且本发明的药物组合物可以与本领域技术人员所预想到的适于给药途径的任何组合物相应。
联合治疗
本发明还提供了治疗或预防以下疾病或病症的联合治疗策略：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。根据本发明的这个方面，将治疗量的本发明的式I-VI化合物，以及已认可用于治疗需要治疗的个体所患有的疾病或病症的化合物，给药于需要治疗的个体。
联合治疗的方法优选在减少神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输方面提供了协同效应，并且对于预防以下疾病或病症是尤其有效的：ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。在联合治疗中使用的治疗方案可涉及给药包含活性成分组合的药物组合物，或同时给药分开的组合物(每种组合物包含至少一种活性成分)。此外，给药活性成分可在不同时间和/或通过不同途径进行。例如，包含至少一种活性成分的组合物可在上午给药，而包含至少一种不同的活性成分的组合物可在晚间给药。另一实例涉及口服给药含有至少一种活性成分的组合物，而静脉内给药含有至少一种其它活性成分的另一种组合物。
除了上文描述的优点外，不希望受理论的束缚，相信式I-VI的治疗性化合物能够减慢神经元的死亡速率或减慢由神经元中受损的轴突运输或受损的囊泡运输引起的轴突突起萎缩。因此，还相信式I-VI的化合物通过缓解受损的轴突运输或缓解神经元中受损的囊泡运输而在体内发挥作用(所述受损的轴突运输或受损的囊泡运输在不进行所述治疗的情况下存在或可能存在)，以治疗和/或预防ALS；PD；CMT2；SMA；HSMN；LOSMA；多谷氨酰胺疾病，包括亨廷顿病、脊延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调和17型脊髓小脑共济失调；外伤性脑和脊髓损伤；HSP；MS；吉-巴综合征；PLS；τ病变，包括核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病和与17号染色体相关的额颞性痴呆及帕金森综合征(FTDP-17)；DLB；NPC；视神经病，包括LHON和CEON；或DN。
实施例
实施例1：反应物质的合成
Figure A200780041399D00451
1，3-二苯基-戊-1，4-二酮：先后将1-(三甲基甲硅烷基)-乙酮(1.15mL；8.02mmol)和DBU(0.18mL；1.2mmol)加到3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物(304mg；1.21mmol)于无水THF(5mL)中的混悬液中。将混合物在70℃加热4分钟，冷却至接近室温，然后加入查耳酮(833mg；4.00mmol)和2-丙醇(1.22mL；15.9mmol)。对反应混合物进行脱气，然后在70℃在氮气下反应。24小时后，将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。加入乙酸乙酯(25mL)，然后将混合物用H2O(3×3mL)和饱和NaCl(2×3mL)洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，然后经过硅胶(用EtOAc洗涤)过滤。使粗产物吸附在硅胶(2g)上，然后经MPLC(40g硅胶，使用0→20％EtOAc/己烷梯度)纯化。得到纯产物，其为澄清无色粘稠液体(980mg；97％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.98-7.94(m，2H)，7.56(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.39-7.27(m，5H)，4.44(dd，J＝3.6，10.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝10.0，18.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝3.6，18.0Hz，1H)；GC-MS 252([M]+)。
实施例2：4-[4-(2-甲基-3，5-二苯基-吡咯-1-基)-苯基]-丁酸的合成
Figure A200780041399D00461
4-[4-(2-甲基-3，5-二苯基-吡咯-1-基)-苯基]-丁酸：将1，3-二苯基-戊-1，4-二酮(104mg；0.412mmol)和4-(4-氨基-苯基)-丁酸(89mg；0.497mmol)于乙酸(2mL)中的溶液在120℃加热。6小时后，将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。加入乙酸乙酯(5mL)，然后将混合物用H2O(1×2mL)和饱和NaCl(1×3mL)洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，然后经过硅胶(用EtOAc洗涤)过滤。使粗产物吸附在硅胶(0.3g)上，然后经MPLC(12g硅胶，使用0→50％EtOAc/己烷梯度)纯化。得到纯产物，其为白色固体(115mg；71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.49(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.26-7.07(m，10H)，6.56(s，1H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(t，J＝7.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.00(m，2H)；LC-MS(ESI-)394([M-H]-)。
实施例3：所选择的实施例化合物的合成
使用上文实施例2中所示的一般反应方案，可从下表2中确定的原料合成本发明化合物。
表2.原料和合成的实施例化合物
Figure A200780041399D00462
Figure A200780041399D00471
Figure A200780041399D00481
Figure A200780041399D00491
Figure A200780041399D00501
Figure A200780041399D00511
Figure A200780041399D00521
实施例4：压制的片剂
 
成分 量 优选的范围
式I-VI化合物 400mg +50％至-50％
微晶纤维素 392mg +50％至-50％
胶体二氧化硅 4mg +50％至-50％
硬脂酸镁 4mg +50％至-50％
片剂是使用本领域已知的操作制备的。
实施例5：包衣的片剂
 
成分 量 优选的范围
式I-VI化合物 400mg +50％至-50％
微晶纤维素 392mg +50％至-50％
胶体二氧化硅 4mg +50％至-50％
硬脂酸镁 4mg +50％至-50％
用乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、三醋汀/三乙酸甘油酯、氧化铁包衣             
包衣的片剂是使用本领域已知的操作制备的。
实施例6：胶囊剂
 
成分 量 优选的范围
式I-VI化合物 400mg +50％至-50％
微晶纤维素 392mg +50％至-50％
胶体二氧化硅 4mg +50％至-50％
硬脂酸镁 4mg +50％至-50％
包囊在明胶中
胶囊剂是使用本领域已知的操作制备的。
实施例7：轴突囊泡运输阻断和运动功能失调的动物模型
本发明人得到了对KHC和KLC而言都是杂合的果蝇原种(stock of fruitfly(Drosophila melanogaster))，所述KHC和KLC编码与形成功能性驱动蛋白-I(也称为常规驱动蛋白)相关的蛋白质。由于驱动蛋白-I的水平降低约50％，这些khc/+；klc/+幼虫显示出称为“尾部翻转(tail-flipping)”的运动缺陷。具体地，突变体幼虫显示出腹后段运动活性的丧失，这导致体壁收缩的不平衡，因此幼虫在运动过程中有节奏地将它们的尾部上翻。在初步的研究中，发现尾部翻转显型的外显率(penetrance)小于100％，即并非所有的khc/+；klc/+幼虫都表现出显型。鉴定了导致这种不完全外显率的各种因素，包括以下因素：
1.给定动物的翻转体显型(flipper phenotype)似乎被发育时动物前的幼虫的数目所抑制。即若幼虫是在一小瓶卵中首先发育的，则与最后形成的幼虫相比，它更有可能表现出翻转体显型。
2.翻转体显型似乎在硬介质上不如在软介质上显著。
3.显型通过对幼虫进行身体上的干扰来减少。
4.翻转体显型的最清楚表达局限于气门(spiracle)出现后的第3发育龄期。
尝试调节这些观测结果以便使显型的外显率最佳化。具体地：
1.将未交配的雌虫和雄虫限制在一个小瓶中，保持仅2天；然后将蝇转移到新鲜小瓶中，再保持2天；并重复这种操作以使每个小瓶中出现的幼虫的数目最小化。
2.尽力使对幼虫的处理最小化。
3.尝试在第3发育龄期晚期对显型进行评分。
在进行最佳化步骤后，显型的外显率似乎与文献值(参见Martin et al.，Mol.Cell.Biol.10：3717-3728(1999))一致。
重要的是，khc/+；klc/+果蝇幼虫的翻转体显型被视为一些人运动神经病(例如与囊泡运输缺陷相关的疾病)(包括某些形式的ALS)的模型(Hurd andSaxton，Genetics 144：1075-1085(1996))。实际上，果蝇模型与ALS的关联性被最近的报告所支持，所述报告使用了ALS的SOD1G93A小鼠模型(Kieran etal.，J.Cell Biol.169：561-567(2005))。这篇报告表明，当将易患ALS的小鼠的动力蛋白重链致突变时，疾病得到了改善。这种与一些基础知识相矛盾的结果是通过ALS的果蝇模型中动力蛋白的突变来预测的(Gunawardena andGoldstein，Neuron 32：389-401(2001))。
实施例8：动物模型中运动功能失调的治疗
在非盲法实验(non-blinded experiment)中，试验了化合物16(表1和2)相对于单独的载体(DMSO)而言抑制khc/+；klc/+果蝇幼虫(使用实施例7中描述的动物模型)翻转体显型的能力。具体地，使khc/+；klc/+果蝇幼虫在存在或不存在0.5mM化合物16的情况下生长，并对运动功能失调进行评分。对总共151只幼虫进行评分，77只在仅含载体组(vehicle-only group)而74只在载体+化合物组(vehicle plus compound group)。对于仅含载体组(载体)和载体+化合物16组(化合物16；治疗组)而言，将结果(图1)表达成以下形式：显示出一定程度的运动功能失调(翻转体(flipper))的蝇的数目相对于没有任何可观测的功能失调(非翻转体(non-flipper)或野生型)的蝇的数目。在此实验中，在仅含载体组中观测到的翻转体显型与非翻转体显型的比例相当于81％的翻转体显型外显率。关于两种条件(附图1)之间差异的Fischer’s检验表明p值小于10-4，这表明翻转体显型被所述化合物显著抑制。应该注意的是，在不是对具有和不具有运动功能失调的幼虫的数目进行评分而是对异常运动的严重度进行分析的情况下，也得到等同的结论。
使用盲法形式重复此实验，并对总共221只幼虫进行评分。就在此研究中的幼虫而言，104只幼虫在仅含载体组而117只幼虫在治疗组。在得到结果并分别进行研究后，Yates’χ2检验表明治疗组的翻转体显型具有非常显著的减少(数据未表示)，p值<1×10-6(p<0.000001)。在此盲法研究的结果中，仅含载体的对照组中翻转体显型的外显率为78％，所述结果清楚地证实化合物16能够显著地抑制khc/+；klc/+果蝇幼虫的运动功能失调。上述第二项研究的结果与第一项研究的结果非常相似：在考虑到两项研究之间外显率的差异后，化合物16在第一项实验中有效“治愈”42％幼虫的运动功能失调，而在第二项实验中治愈43％幼虫。
值得注意的是，这些实验中翻转体显型的外显率(81％和78％)大于其他人在先前发表的有关khc/+；klc/+果蝇幼虫的研究(Martin et al.Mol.Biol.Cell 10：3717-3728(1999))中观测到的结果(50-70％)。在本申请报道的实验中观测到的特别高的外显率可能源于在培养和处理khc/+；klc/+果蝇幼虫方面的改善(使显型的外显率最大化)以及实验结果的重现性。
总之，上文讨论的两项研究都支持以下结论，即某些吡咯衍生物(例如化合物16)可补救果蝇中由受损的轴突运输导致的运动功能失调。
鉴于果蝇模型对改善ALS的介入措施进行预测的效力，在上述研究中得到的结果提示本发明的吡咯衍生物可用于治疗ALS以及以存在轴突阻断、受损的轴突运输或神经元中受损的囊泡运输为特征的其它神经病。由此，相信本发明的化合物可用于减轻轴突阻断，减轻受损的轴突运输，或减轻神经元中受损的囊泡运输，以及由此治疗与所述缺陷相关的疾病或病症如ALS。
实施例9：动物模型中轴突阻断(阻塞)的减轻
khc/+；klc/+果蝇幼虫的翻转体显型与轴突阻断(阻塞)的存在紧密关联，所述轴突阻断(阻塞)包括聚积的微管相关蛋白和发动机蛋白、细胞器和囊泡(Hurd and Saxton，Genetics 144：1075-1085(1996)和Horiuchi et al.，Curr.Biol.15：2137-2141(2005))。因此，有理由预测的是，暴露于本发明的吡咯衍生物的khc/+；klc/+果蝇幼虫与仅暴露于载体的幼虫相比，具有更少的或更轻的轴突阻塞。这种预测可通过以下方法来验证：在含有本发明的吡咯衍生物的培养基上培养khc/+；klc/+果蝇幼虫，然后针对轴突阻塞进行特异性组织学检查。具体地，可将幼虫在实施例8中概述的条件下培养，用甲醛固定，然后用于制备幼虫毛皮(larval pelt)(使用已有操作的变化形式)。然后可用抗突触结合蛋白(synaptotagmin)的抗体(其用于在甲醛固定的神经元中标记分泌性囊泡(secretory vesicle))处理幼虫毛皮，随后再次使用已有操作的变化形式用荧光标签进行标记。然后可使处理过的幼虫毛皮接受免疫组织学检查，并且可通过共焦荧光显微镜(confocal fluorescent microscopy)对标记的轴突阻塞进行成像和定量。可对轴突阻塞的数目和尺寸进行定量，并且可在暴露于本发明的吡咯衍生物的试验组幼虫和仅暴露于液态载体的对照组幼虫之间进行比较和统计学评价。
实施例10：用式I-VI化合物治疗ALS
式I-VI的治疗性化合物可用于通过给药含有50mg所述化合物的片剂和/或含有50mg所述化合物的口服明胶胶囊剂来治疗ALS。典型的剂量可为每日50、100、300或600mg活性成分。典型的给药方案可为每日接受100mg所述化合物(每次50mg，每日两次)。另一种典型的剂量可为每日一次接受50mg所述化合物。这些剂量也可分份或调整，并且可与食物一起或不与食物一起服用。例如，可将200mg剂量分成两个100mg片剂或胶囊剂。
取决于疾病的阶段，式I-VI的治疗性化合物也可按液体制剂、胶囊剂或片剂的形式每日给药一次，其中所述制剂含有不同量的化合物(即300mg、250mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、15mg、10mg和1mg)。此外，所述剂量也可分份或调整，并且可以与食物一起或不与食物一起服用。可在用治疗ALS或其症状的其它药物治疗期间接受所述剂量。
接受本实施例治疗方案(用剂量为约1mg至400mg的式I-VI的治疗性化合物进行)的患有轻度至中度ALS的患者可经历运动功能衰退和/或生化疾病标志进展的减轻。
实施例11：ALS的预防
在ALS的症状发作前，或恰在所述疾病刚刚开始时，可用预防有效量的式I-VI的治疗性化合物对期望预防ALS的患者进行处置。需要预防的那些患者可通过以下方法评价：监测可测定的疾病标志，检测导致所述疾病倾向的基因、其它危险因素如年龄、饮食、与ALS相关的其它疾病状态。患者还可用NMDA和式I-VI的治疗性化合物进行联合治疗，以延迟或预防ALS或其症状的发作。
期望预防AD或预防ALS症状恶化的患者可用量足以延迟ALS症状发作或进展的式I-VI的治疗性化合物进行治疗。例如，患者可用100mg式I-VI化合物治疗，每日一次。另一种预防性方案涉及将50mg式I-VI化合物给药于患者，每日一次。可调整这些活性成分的上述量，以减小副作用和/或产生最大的治疗益处。例如，可每日两次给药25mg式I-VI的治疗性化合物，以减小与使用较高水平的活性成分相关的副作用。预防性治疗也可以是例如用式I-VI化合物隔日或隔周治疗。其它预防性治疗方案包括但不限于用式I-VI化合物每隔4周治疗3周(3weeks out of every 4 weeks)，或治疗数月，接着一个月不进行任何治疗，然后再治疗数月，以交替开/关的时间安排进行治疗来减小副作用或毒性问题。
期望或需要预防ALS的接受此实施例的预防性方案(用剂量为约1mg至400mg的式I-VI的治疗性化合物进行)的患者可减慢或延迟ALS的发作或预防ALS的发生。可以有利的是利用低剂量的预防方案，其涉及每日一次给药剂量为50mg的式I-VI化合物。
本说明书中提及的所有出版物和专利申请都表明本发明所属领域技术人员的水平。所有出版物和专利申请都以相同程度引入本申请作为参考，就如同每篇单独的出版物或专利申请被明确和单独地说明被引用作为参考一样。对出版物和专利申请的单纯提及未必承认它们是本申请的现有技术。
尽管出于理解清楚的目的，已经通过阐述和实施例对本发明进行了详细描述，但是显而易见的是，可在所附权利要求书的范围内进行某些变化和修改。

Claims (23)

1.缓解人类患者的神经元中轴突阻断的方法，所述方法包括鉴定需要所述治疗的患者，然后给予所述患者治疗有效量的具有式I结构的化合物或其可药用盐，
Figure A200780041399C00021
式I
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；以及
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基选自卤素、羟基或卤代烃基。
2.在人类患者中治疗以存在轴突阻断为特征的神经变性疾病的方法，所述方法包括鉴定需要所述治疗的患者，然后给予所述患者治疗有效量的具有式I结构的化合物或其可药用盐，
Figure A200780041399C00031
式I
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；以及
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基选自卤素、羟基或卤代烃基。
3.权利要求2的方法，其中所述神经变性疾病为肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、脊延髓性肌萎缩、多发性硬化、帕金森病、卢伊体痴呆、夏-马-图病(2A型)、遗传性痉挛性截瘫、吉-巴综合征；亨廷顿病、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调、17型脊髓小脑共济失调、核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病、额颞性痴呆、与17号染色体相关的帕金森综合征或C型尼-皮病。
4.在人类患者中治疗与轴突运输缺陷相关的神经病的方法，所述方法包括鉴定需要所述治疗的患者，然后给予所述患者治疗有效量的具有式I结构的化合物或其可药用盐，
Figure A200780041399C00041
式I
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；以及
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基选自卤素、羟基或卤代烃基。
5.权利要求4的方法，其中所述神经病为遗传性感觉运动神经病、糖尿病性神经病、莱伯遗传性视神经病或古巴流行性视神经病。
6.在人类患者中促进轴突生长的方法，所述方法包括鉴定需要所述治疗的患者，然后给予所述患者治疗有效量的具有式I结构的化合物或其可药用盐，
Figure A200780041399C00051
式I
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；以及
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基选自卤素、羟基或卤代烃基。
7.权利要求6的方法，其中所述患者患有外伤性脑或脊髓损伤。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中式I化合物为式II化合物。
9.权利要求1至7中任一项的方法，其中式I化合物为式III化合物。
10.权利要求1至7中任一项的方法，其中式I化合物为式IV化合物。
11.权利要求1至7中任一项的方法，其中式I化合物为式V化合物。
12.权利要求1至7中任一项的方法，其中式I化合物为式VI化合物。
13.权利要求1至7中任一项的方法，其中式I化合物为表1中所述的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述化合物为4-{4-[2-甲基-3-苯基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-苯基}-丁酸。
15.权利要求2至5中任一项的方法，其中所述治疗方法包括延迟所述神经变性疾病或神经病的症状的发作。
16.权利要求2至5中任一项的方法，其中所述治疗方法包括阻止所述神经变性疾病或神经病的症状的发作。
17.权利要求2至5中任一项的方法，其中所述治疗方法包括减慢所述神经变性疾病或神经病的症状的严重度的增加。
18.权利要求1至17中任一项的方法，其中将所述治疗有效量的所述化合物以包含所述化合物以及可药用赋形剂或载体的药物组合物的形式进行给药。
19.具有式I结构的化合物或其可药用盐在制备用于治疗以存在轴突阻断为特征的神经变性疾病的药物中的用途，
Figure A200780041399C00071
式I
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；以及
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基选自卤素、羟基或卤代烃基。
20.权利要求19的用途，其中所述神经变性疾病为肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、脊延髓性肌萎缩、多发性硬化、帕金森病、卢伊体痴呆、夏-马-图病(2A型)、遗传性痉挛性截瘫、吉-巴综合征；亨廷顿病、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、1型脊髓小脑共济失调、2型脊髓小脑共济失调、3型脊髓小脑共济失调、6型脊髓小脑共济失调、7型脊髓小脑共济失调、17型脊髓小脑共济失调、核上性麻痹、皮质基质变性、皮克病、嗜银颗粒病、额颞性痴呆、与17号染色体相关的帕金森综合征或C型尼-皮病。
21.具有式I结构的化合物或其可药用盐在制备用于治疗与轴突运输缺陷相关的神经病的药物中的用途，
Figure A200780041399C00081
式I
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；以及
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基选自卤素、羟基或卤代烃基。
22.权利要求21的用途，其中所述神经病为遗传性感觉运动神经病、糖尿病性神经病、莱伯遗传性视神经病或古巴流行性视神经病。
23.具有式I结构的化合物或其可药用盐在制备用于促进轴突生长的药物中的用途，
Figure A200780041399C00091
式I
其中
R1为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或-CO2R10，以及R10为烃基或取代的烃基；
R2为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基或苯基，所述苯基任选被0-5个苯基上的取代基取代；
当R2为苯基时，R3为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基，或当R2不为苯基时，R3为苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任选被0-5个苯基上的取代基取代；
R4为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R5为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R6或R7中的一个为-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n为0至4的整数，其中m为1至2的整数，以及p为1至2的整数，而R6或R7中的另一个为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；
R8为氢原子、卤素、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基或取代的烃氧基；以及
R9为0-5个苯基上的取代基，所述苯基上的取代基选自卤素、羟基或卤代烃基。
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