JP7082186B2 - プリドピジンによる筋萎縮性側索硬化症の治療方法 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年８月１４日出願の米国特許仮出願第６２／５４５、３１５号に基づく優先権を主張するものである。上記出願の開示内容は、参照により本明細書中に援用される。

筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動皮質、脳幹及び脊髄における運動ニューロンの進行性消失を特徴とする深刻な変性疾患である（Ｐｅｔｅｒｓ、２０１５）。この急性致死性疾患は、局所的に始まり、その後全身に広がって、四肢筋、呼吸筋及び延髄筋の筋力低下をもたらす。死亡の直前には、四肢及び呼吸の機能がほぼ完全に失われるだけでなく、咀嚼、嚥下及び発話の能力も失われる。

ＡＬＳはまれな疾患であり、平均発生率はヨーロッパでは２．８人／１０万人、北アメリカでは１．８人／１０万人、平均有病率はヨーロッパでは５．４０人／１０万人、北アメリカでは３．４０人／１０万人である（Ｂｏｚｚｏｎｉ、２０１６）。

ＡＬＳ症例の約１０％は家族性（ＦＡＬＳ）に分類されるが、残りの９０％は、散発性（ＳＡＬＳ）であって地域社会でランダムに発生するように見える（Ｒｉｖａ、２０１６）。患者の６０％は発症後３年以内に通常は呼吸不全により死亡し、約１０％は１０年以上生存する（Ｚｏｕ、２０１６）。リルゾールによって、疾患の進行速度を遅くし、生存期間を２～３ヶ月間延長することはできるもの、現在、ＡＬＳの分野における疾患修飾療法は存在しない。

ＡＬＳの主な臨床症状としては、筋力低下及び萎縮、線維束性収縮及び痙攣、痙性筋緊張亢進、反射亢進などが挙げられる。一部の患者では、構音障害、嚥下障害、及び呼吸筋力低下も見られる。非運動症状としては、行動障害、遂行障害、及び前頭側頭型認知症などが挙げられる。

ＡＬＳの神経病理学的特徴としては、筋萎縮、前角細胞の消失、及び脊髄側索の硬化が挙げられる（Ｍａｒｔｅｌ、２０１６）。また、星状膠細胞とミクログリアの活性化として定義される神経膠症も、ＡＬＳの特徴である。

プリドピジン

プリドピジン（以前は、ＡＣＲ１６、Ｈｕｎｔｅｘｉｌ（登録商標）として知られていた）は、ハンチントン病患者の治療のために開発されたユニークな化合物である。プリドピジンの化学名は４－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－１－プロピルピペリジンであり、その化学物質登録番号はＣＡＳ３４６６８８－３８－８（ＣＳＩＤ：７９７１５０５、２０１６）である。プリドピジン塩酸塩の化学物質登録番号は、８８２７３７－４２－０（ＣＳＩＤ：２５９４８７９０、２０１６）である。プリドピジン及びその薬学的に許容される塩の合成方法は、米国特許第７、９２３、４５９号及びＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１７／０１５６０９号に開示されている。また、米国特許第ＲＥ４６、１１７号には、様々な疾患及び障害の治療のためのプリドピジンが開示されている。

プリドピジンは、活動亢進を抑制するか、または機能低下を改善することによって、運動活性を調節することが分かっている。プリドピジンはまた、神経保護特性を示す。プリドピジンの神経保護特性は、シグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ、結合ＩＣ５０＝約７０～８０ｎＭ）に対するプリドピジンの高い親和性に起因することが示唆されている（Ｓａｈｌｈｏｌｍ、２０１３）。一方、プリドピジンの運動活性調節は、主に、ドーパミンＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）（結合ＩＣ５０＝約１０μＭ）に対するプリドピジンの低親和性拮抗作用によってもたらされることが示唆されている（Ｐｏｎｔｅｎ、２０１０；Ｓａｈｌｈｏｌｍ、２０１５）。プリドピジンは、マイクロモル範囲では、他の受容体に対しては、低～中程度の親和性を示す。

Ｓ１Ｒは、脳の細胞分化、神経可塑性、神経保護及び認知機能に関与する小胞体（ＥＲ）シャペロンタンパク質である。近年、ラット線条体のトランスクリプトーム分析により、プリドピジン治療が、ＢＤＮＦ、ドーパミン受容体１（Ｄ１Ｒ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、及びセリン－トレオニンキナーゼプロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）／ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路の発現を活性化することが分かった。プリドピジンは、神経芽細胞腫細胞株中で、神経保護の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌をＳ１Ｒ依存的に向上させることが分かった（Ｇｅｖａ、２０１６）、また、プリドピジンは、Ｓ１Ｒの活性化によって、脊椎障害及び異常カルシウムシグナル伝達をレスキューすることが分かった（Ｒｙｓｋａｍｐ、２０１７）。

ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１３８１３５号には、とりわけ、家族性成人筋萎縮性側索硬化症（家族性成人ＡＬＳ）及び若年性筋萎縮性側索硬化症（若年性ＡＬＳ）を治療するためのＳ１Ｒアゴニストの使用が開示されている。

ＡＬＳ、特に散発性ＡＬＳに有効な治療法に対するニーズが依然として存在する。

本発明は、少なくとも部分的には、プリドピジン治療が、軸索輸送障害を改善する、ＳＯＤ１障害筋細胞共培養物においてＥＲＫ活性化を改善して神経筋接合部（ＮＭＪ）の活性を回復させる、脊髄における変異型ＳＯＤ１凝集体を減少させる、並びに、ＳＯＤ１障害マウスにおいてＮＭＪの破壊及びその後の筋消耗を減少させる、という予期しない実験的発見に基づいている。

本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象を治療する方法であって、対象を治療するのに有効な所定量のプリドピジンを対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患したヒト対象を治療するのに使用されるプリドピジンを提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの治療方法であって、ＡＬＳを治療するのに有効な所定量のプリドピジンを、治療を必要とする対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、対象は、散発性ＡＬＳに罹患している。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患したヒト対象を治療するための医薬組成物であって、治療有効量のプリドピジンを含有する医薬組成物を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの治療用の薬剤の製造のための、プリドピジンの使用を提供する。

本発明はまた、パッケージであって、プリドピジンと、任意選択で、ＡＬＳを治療するためのプリドピジンの使用に関する説明書とを備えたパッケージを提供する。

一実施形態では、プリドピジンは、ＡＬＳに罹患した対象に、単剤療法として投与される。他の実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象は、プリドピジンと、１以上の追加薬剤とにより治療される。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する方法であって、所定量のリルゾールと、所定量のプリドピジンとを対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する方法であって、所定量のエダラボンと、所定量のプリドピジンとを対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する方法であって、所定量のデキストロメトルファン／キニジンと、所定量のプリドピジンとを対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明はまた、パッケージであって、（ａ）リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される薬剤を所定の量で含有する第１の医薬組成物と、（ｂ）所定量のプリドピジン及び薬学的に許容される担体を含有する第２の医薬組成物とを備えたパッケージを提供する。別の実施形態では、このパッケージは、（ｃ）ＡＬＳに罹患した対象を治療するための第１の医薬組成物と第２の医薬組成物との併用使用に関する説明書をさらに備える。

いくつかの実施形態では、第２の医薬組成物は、リルゾール、エダラボン、デキストロメトルファンとキニジンとの組み合わせ、または、ラキニモドである。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、リルゾールへの追加療法として使用するか、またはリルゾールと組み合わせて使用するためのプリドピジンを提供する。本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、エダラボンへの追加療法として使用するか、またはエダラボンと組み合わせて使用するためのプリドピジンを提供する。本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、デキストロメトルファン／キニジンへの追加療法として使用するか、またはデキストロメトルファン／キニジンと組み合わせて使用するためのプリドピジンが提供される。

本発明はまた、所定量のリルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンと、所定量のプリドピジンと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療するのに用いられる製剤の製造のための、
（ａ）所定量のリルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンと、
（ｂ）所定量のプリドピジンとの使用であって、
所定量のリルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンと、所定量のプリドピジンとが同時にまたは同時期に投与される、使用を提供する。

本発明はまた、運動障害に罹患した対象を治療するのに使用される医薬組成物であって、所定量のリルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンを含有しており、所定量のプリドピジンと組み合わせて対象に定期的に投与される医薬組成物を提供する。

本発明はまた、運動障害に罹患した対象を治療するのに使用される医薬組成物であって、所定量のプリドピジンを含有しており、所定量のリルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンと組み合わせて対象に定期的に投与される医薬組成物を提供する。

本発明はまた、運動障害に罹患した対象を治療するのに使用されるリルゾール及びプリドピジンを提供する。このリルゾール及びプリドピジンは、対象に対して、同時にまたは同時期に投与される。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療するのに同時にまたは同時期に使用される、所定量のリルゾールと、所定量のプリドピジンとを含有する製品（医薬品）を提供する。

別の態様では、本発明は、ＡＬＳの治療、予防または軽減のための薬剤として使用される、プリドピジンと、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンとの組み合わせを提供する。

別の態様では、本発明は、薬剤として使用される、プリドピジンと、リルゾール、エダラボン、ラキニモド、またはデキストロメトルファン／キニジンとの組み合わせを提供する。

別の態様では、本発明は、医薬組成物であって、治療有効量のプリドピジンと、治療有効量のリルゾール、エダラボン、ラキニモド、またはデキストロメトルファン／キニジンと、１以上のアジュバント、賦形剤、担体及び／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、生きている動物（ヒトを含む）のＡＬＳを治療する方法であって、リルゾール、エダラボン、ラキニモド、またはデキストロメトルファン／キニジンとの併用療法において、治療有効量のプリドピジンを、治療を必要とする動物に投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、パーツキット（a kit of parts）であって、
（Ａ）プリドピジンを含有する単位用量製剤と、
（Ｂ）リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンを含有する単位用量製剤とを含む少なくとも２つの別個の単位用量製剤を備えたパーツキットを提供する。
このパーツキットは、任意選択で、（Ｃ）：（Ａ）のプリドピジンを含有する単位用量製剤と（Ｂ）のリルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンを含有する単位用量製剤とを、治療を必要とする対象に同時にまたは同時期に投与することに関する説明書をさらに備える。

別の態様では、本発明は、ＡＬＳに罹患した対象を治療する方法であって、治療有効量のプリドピジンと、治療有効量のリルゾール、エダラボン、ラキニモド、またはデキストロメトルファン／キニジンとの組み合わせを対象に投与するステップを含む方法を提供する。上記の各治療有効量は、上記の組み合わせがヒト対象に摂取されたときに、ヒト対象を治療するのに有効な量である。

図１Ａ～１Ｃは軸索輸送分析を示す。図１Ａ：軸索輸送分析の実験ワークフロー。 運動ニューロンにおける軸索輸送を追跡するための実験系の概略図（ＭＮ） Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦ（明るいオレンジ色）軸索輸送のタイムラプス画像。 図２Ａ～２Ｂは、軸索に沿ったＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの瞬間速度値及び粒子停止カウントに対するプリドピジンの効果を示すグラフである（ＬＭ（同腹）＝ＷＴ（野生型））。図２Ａ：ＷＴ（青色）、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ（赤色）またはシグマ－１受容体ノックアウト（Ｓ１Ｒ－／－）（灰色）のＭＮにおける、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦ粒子の瞬間速度値（μｍ／秒）に対するプリドピジンの効果。 粒子の停止カウント（Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦの１秒当たりのカウントされた停止数）に対するプリドピジンの効果。 筋肉の神経支配と神経筋接合部（ＮＭＪ）機能とを測定する神経筋共培養アッセイの実験手順の概略図。脊髄外植片は近位コンパートメントで培養され、初代筋細胞は遠位コンパートメントで培養されている。 筋コンパートメントに侵入した軸索を有する溝の数を測定している、ＷＴ及びＳＯＤ１Ｇ９３Ａの軸索成長に対するプリドピジンの効果を示すグラフ。 図５Ａ～５Ｂはマイクロ流体コンパートメント（ＭＦＣ）共培養アッセイの結果を示す。図５Ａ：上パネル：軸索で接続された遠位コンパートメントの筋細胞の位相画像（緑色の矢印）。下パネル：筋細胞の高倍率画像：ＭＮ接触点。 筋肉収縮の経時的な強度測定から抽出された筋肉収縮トレース。 ＷＴ及びＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋細胞の神経支配率に対するプリドピジンの効果を示すグラフ。 図７Ａ～７ＢはＭＮ‐筋細胞共培養における収縮筋細胞のレベルを示すグラフである。図７Ａ：腹側脊髄（ＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａ）切片と初代筋細胞（ＳＯＤ１Ｇ９３ＡまたはＬＭ対照）との共培養における収縮筋芽細胞の割合。 ＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａの筋肉組織の神経筋接合部（ＮＭＪ）及びＷＴまたはＳ１Ｒ－／－マウスの運動ニューロンに対するプリドピジンの効果。 図８Ａ～８ＢはＥＲＫレベルに対するプリドピジンの効果を示す。図８Ａ：ＷＴ、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ、及びＳ１Ｒ－／－ＭＮｓ培養抽出物からのウエスタンブロットで示される、総ＥＲＫ（ｔＥＲＫ）及びリン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）レベルに対するプリドピジンの効果。 ｔＥＲＫ／ｐＥＲＫで測定したＥＲＫ活性化のプリドピジンの効果の定量化。 図９Ａ～９ＣはＳＯＤ１凝集体に対するプリドピジンの効果を示す。図９Ａ：プリドピジンで処理した、または処理していない、ＷＴ及びＳＯＤ１Ｇ９３Ａ脊髄の変異体ＳＯＤ１凝集体を標識するＮＣ５００で蛍光標識された脊髄の可視化及び定量化。 灰白質で特定された面積あたりの凝集体の数の定量分析。 白質で特定された面積あたりの凝集体の数の定量分析。 図１０Ａ～１０Ｂは筋肉組織に対するプリドピジンの効果を示す。図１０Ａ：プリドピジンで処理した、または処理していない、ＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの腓腹筋のＨ＆Ｅ染色断面の代表的な画像。 筋肉繊維の消耗に対するプリドピジンの効果の評価：筋肉繊維の直径に対するプリドピジンの効果の定量分析。 図１１Ａ～１１ＢはＮＭＪに対するプリドピジンの効果を示す。図１１Ａ：インビボでのプリドピジンのＮＭＪ保存効果。 神経支配されたＮＭＪの割合に対するプリドピジンの効果の定量分析。

本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象を治療する方法であって、対象を治療するのに有効な所定量のプリドピジンを対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。

本発明の一実施形態では、ＡＬＳは、散発性ＡＬＳである。

本発明の一実施形態では、ＡＬＳは、家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）である。いくつかの実施形態では、ＡＬＳは、若年性ＡＬＳ（ＪＡＬＳ）である。

いくつかの実施形態では、ＡＬＳは、ＦＡＬＳではない。いくつかの実施形態では、ＡＬＳは、若年性ＡＬＳ（ＪＡＬＳ）ではない。

本発明の一実施形態では、ＡＬＳのタイプは、古典型、延髄、フレイルアーム、フレイルレッグ、錐体及び呼吸ＡＬＳ、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、または進行性球麻痺である。

本発明の一実施形態では、対象は、ＡＬＳ病因を引き起こすか、またはＡＬＳ病因に寄与する遺伝子の突然変異体バージョンを保有している。いくつかの実施形態では、遺伝子の突然変異体バージョンは、スーパーオキシドディスムターゼ１（ＳＯＤ１）、ＴＤＰ－４３をコードするＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＡＲＤＢＰ）、ｆｕｓｅｄ ｉｎ ｓａｒｃｏｍａ（ＦＵＳ）、ｐ６２（ＳＱＳＴＭ１）、ｕｂｉｌｉｑｕｉｎ－２（ＵＢＱＬＮ２）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）、プロフィリン１（ＰＦＮ１）、ＶＣＰまたはｐ９７（ＶＣＰ）、アンジオゲニン（ＡＮＧ）、オプチニューリン（ＯＰＴＮ）、Ｃ９ｏｒｆ７２、シグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）、チューブリンアルファ－４Ａ（ＴＵＢＡ４Ａ）、ダイナクチン（ＤＣＴＮ１）、ｈｎＲＮＰＡ１（ＨＮＲＮＰＡ１）、マトリン３（ＭＡＴＲ３遺伝子）、Ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ－ｈｅｌｉｘ－ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ－ｈｅｌｉｘ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １０（ＣＨＣＨＤ１０）遺伝子、及びそれらの任意の組み合わせからなる遺伝子群から選択される。

本発明の一実施形態では、所定量のプリドピジンは、対象におけるＡＬＳの症状の進行の阻害または低減において有効である。

本発明の一実施形態では、ＡＬＳの症状は、ＡＬＳの臨床症状である。

本発明の一実施形態では、ＡＬＳの症状は、筋力低下及び萎縮、筋収縮及び痙攣、痙性筋緊張亢進、反射亢進、構音障害、嚥下障害及び呼吸筋力低下、行動障害、遂行障害、または前頭側頭型認知症である。

本発明の一実施形態では、ＡＬＳの症状は、神経病理学的症状である。

いくつかの実施形態では、症状は、球麻痺または仮性球麻痺（ＰＢＡ）である。

本発明の一実施形態では、ＡＬＳの症状は、筋萎縮、運動ニューロンの喪失、前角細胞の喪失、脊髄外側柱の硬化症、または神経膠症である。

一実施形態では、ＡＬＳの症状は、所定の割合の（ａ）肺機能の低下、（ｂ）機能障害の低下、または、（ｃ）下肢の能力スコアの低下である。本発明の一実施形態では、プリドピジンの量は、対象の生存を引き起こすか、または対象の神経保護を引き起こすのに有効である。

本発明のいくつかの実施形態では、プリドピジンによる対象の治療は、以下の分野のうちの１以上において、対象における低下の軽減、または改善をもたらす。
（１）スピーチ、（２）唾液分泌、（３）嚥下、（４）手で書くこと、（５）食物のカット及び道具の取り扱い（胃瘻造設の有無にかかわらず）、（６）着衣及び衛生、（７）寝返り及び寝具の調整、（８）歩行、（９）階段を上ること、（１０）呼吸、（１１）呼吸困難、（１２）起座呼吸、（１３）機能不全。

いくつかの実施形態では、患者は、例えば筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ）または修正ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）などの評価尺度を使用して、上記分野の変化についてモニタリングされ、患者の機能変化が経時的にモニタリングされる。

いくつかの実施形態では、患者における仮性球麻痺（ＰＢＡ）がモニタリングされる。いくつかの実施形態では、ＰＢＡを経験している対象における感情的爆発の重症度及び／または頻度は、プリドピジン治療によって低減される。

本発明の一実施形態では、プリドピジンは、毎日投与される。

本発明の一実施形態では、プリドピジンは、毎日１回よりも多い頻度で投与される。

本発明の一実施形態では、プリドピジンは、毎日２回投与される。本発明の実施形態では、プリドピジンは、毎日３回投与される。

本発明の実施形態では、プリドピジンは、例えば、隔日、１週間に３回、１週間に２回、または１週間に１回など、毎日１回よりも少ない頻度で投与される。

本発明の一実施形態では、プリドピジンは、経口投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の単位用量は、１０～２５０ｍｇのプリドピジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含む。

一実施形態では、１日当たり、１０～２２５ｍｇのプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり、４５～１８０ｍｇのプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり、１０ｍｇ、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５、ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、または１８０ｍｇのプリドピジンが患者に投与される。

一実施形態では、医薬組成物は、１日当たり、２回投与される。別の実施形態では、各投与で等量の医薬組成物が投与される。一実施形態では、２つの用量は、少なくとも６時間間隔、少なくとも７時間間隔、少なくとも８時間間隔、少なくとも９時間間隔、少なくとも１０時間間隔、少なくとも１１時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２６週間、少なくとも５２週間、または少なくとも７８週間の間、投与される。

本発明の一実施形態では、プリドピジンは、塩酸プリドピジンである

本発明の一実施形態では、対象は、ヒト対象である。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患したヒト対象を治療するのに用いられるプリドピジンを提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療するための医薬組成物であって、治療有効量のプリドピジンを含有する医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、ＡＬＳの治療方法であって、ＡＬＳを治療するのに有効な所定量のプリドピジンを、治療を必要とする対象に定期的に投与するステップを含む方法を提供する。

一実施形態では、医薬組成物は、所定量のプリドピジンと、所定量の第２の化合物、例えば、ＡＬＳ患者の治療に有用な化合物とを含む。

いくつかの実施形態では、第２の化合物は、リルゾール、エダラボン、デキストロメトルファンとキニジンとの組み合わせ、または、ラキニモドである。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象を治療するのに用いられる医薬組成物は、同時にまたは同時期に投与されるように調製されたプリドピジン及び第２の化合物を含む。

一実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象を治療するのに有用な、単位用量製剤形態であり、
（ａ）所定の量のプリドピジンと、
（ｂ）所定の量の第２の化合物とを含み、
当該医薬組成物中の第２の化合物及びプリドピジンの各量が、１以上の単位用量製剤形態で対象に併用投与したときに、対象を治療するのに有効な量である。いくつかの実施形態では、第２の化合物は、リルゾール、エダラボンまたはデキストロメトルファン／キニジンである。

一実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、リルゾールである第２の化合物への追加療法として使用される所定量のプリドピジンを含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、エダラボンである第２の化合物への追加療法として使用される所定量のプリドピジンを含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、デキストロメトルファン／キニジンである第２の化合物への追加療法として使用される所定量のプリドピジンを含有する。

一実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、リルゾールである第２の化合物と同時にまたは同時期に使用される所定量のプリドピジンを含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、エダラボンである第２の化合物と同時にまたは同時期に使用される所定量のプリドピジンを含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、デキストロメトルファン／キニジンである第２の化合物と同時にまたは同時期に使用される所定量のプリドピジンを含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、ラキニモドである第２の化合物と同時にまたは同時期に使用される所定量のプリドピジンを含有する。一実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用されるリルゾールである化合物を所定量で含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用されるエダラボンである化合物を所定量で含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用されるデキストロメトルファン／キニジンである化合物を所定量で含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用されるラキニモドである化合物を所定量で含有する。

一実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンと同時にまたは同時期に使用されるリルゾールである化合物を所定量で含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンと同時にまたは同時期に使用されるエダラボンである化合物を所定量で含有する。別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンと同時にまたは同時期に使用されるデキストロメトルファン／キニジンである化合物を所定量で含有する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用されるリルゾールである化合物を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用されるエダラボンである化合物を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用されるデキストロメトルファン／キニジンである化合物を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、リルゾールである化合物への追加療法として使用されるプリドピジンを提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、エダラボンである化合物への追加療法として使用されるプリドピジンを提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、デキストロメトルファン／キニジンである化合物への追加療法として使用されるプリドピジンを提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象の治療において、ラキニモドである化合物への追加療法として使用されるプリドピジンを提供する。

一実施形態では、追加療法は、ＡＬＳの症状の治療、予防または軽減である。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の治療、予防または軽減に使用される、リルゾールである化合物と、プリドピジンとの組み合わせを提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の治療、予防または軽減に使用される、エダラボンである化合物と、プリドピジンとの組み合わせを提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の治療、予防または軽減に使用される、デキストロメトルファン／キニジンである化合物と、プリドピジンとの組み合わせを提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの治療用の薬剤の製造のための、プリドピジンの使用を提供する。

本方法、本使用、及び本組成物は、対象の神経学的悪化の速度を低下させるステップをさらに含む。

一実施形態では、本発明の方法は、治療的有効量の、リルゾールまたはエダラボンである第２の化合物を対象に投与するステップをさらに含む。一実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の、デキストロメトルファン／キニジンである第２の化合物を対象に投与するステップをさらに含む。一実施形態では、第２の化合物は、リルゾールである。別の実施形態では、第２の化合物は、エダラボンである。別の実施形態では、第２の化合物は、デキストロメトルファン／キニジンである。別の実施形態では、第２の化合物は、ラキニモドである。

本発明の一実施形態では、プリドピジン及び第２の化合物は、１つの単位用量製剤で投与される。別の実施形態では、プリドピジン及び第２の化合物は、２以上の単位用量製剤で投与される。

一実施形態では、プリドピジン及び第２の化合物は、同時に投与される。一実施形態では、プリドピジン及び第２の化合物の量は同時期に投与される。

別の実施形態では、第２の化合物の投与は、プリドピジンの投与に先行して行われる。別の実施形態では、プリドピジンの投与は、第２の化合物の投与に先行して行われる。

一実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、エダラボン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、リルゾール療法を受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ラキニモド療法を受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、デキストロメトルファン／キニジン療法を受けている。

別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する少なくとも２４週間、２８週間、３２週間、４８週間、または５２週間前に、エダラボン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する少なくとも２４週間、２８週間、３２週間、４８週間、または５２週間前に、リルゾール療法を受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する少なくとも１週間、２週間、４週間、または６週間前に、デキストロメトルファン／キニジン療法を受けている。

一実施形態では、対象は、エダラボン療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、エダラボン療法を開始する少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間前に、プリドピジン療法を受けている。

一実施形態では、対象は、リルゾール療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、リルゾール療法を開始する少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間前に、プリドピジン療法を受けている。

一実施形態では、対象は、ラキニモド療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、ラキニモド療法を開始する少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間前に、プリドピジン療法を受けている。

一実施形態では、対象は、デキストロメトルファン／キニジン療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、デキストロメトルファン／キニジン療法を開始する少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間前に、プリドピジン療法を受けている。

一実施形態では、ラキニモドは、１日当たり、０．５～１．５ｍｇの量で患者に投与される。別の実施形態では、ラキニモドは、１日当たり、０．５ｍｇまたは１．０ｍｇの量で患者に投与される。一実施形態では、ラキニモドは、経口投与される。

一実施形態では、リルゾールは、１日当たり、１０～２００ｍｇの量で患者に投与される。別の実施形態では、リルゾールは、１日当たり、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの量で患者に投与される。

一実施形態では、リルゾールは、経口投与される。一実施形態では、デキストロメトルファン／キニジンは、経口投与される。

一実施形態では、エダラボンは、１日当たり、５～６０ｍｇの量で患者に投与される。別の実施形態では、エダラボンは、１日当たり、３０ｍｇまたは６０ｍｇの量で患者に投与される。

一実施形態では、エダラボンは、静脈内注入によって投与される。別の実施形態では、エダラボンは、１０日間にわたって毎日１回投与され、その後１４日間の休薬期間がおかれる。別の実施形態では、エダラボンは、１４日間にわたって毎日１回投与され、その後１４日間の休薬期間がおかれる。

一実施形態では、単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の両方は、対象を治療するのに有効な量である。別の実施形態では、単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の一方または両方は、対象を治療するのに効果の弱い量である。別の実施形態では、単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の一方または両方は、対象を治療するのに有効な量ではない。

一実施形態では、プリドピジンは、第２の化合物に対して補助的に投与される。別の実施形態では、第２の化合物は、プリドピジンに対して補助的に投与される。

一実施形態では、意図される用量とは異なる量の負荷投与が、上記の定期的投与の開始時に所定の期間にわたって投与される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象における運動ニューロンのＢＤＮＦ軸索輸送を改善する方法であって、運動ニューロンのＢＤＮＦ軸索輸送を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象における運動ニューロンのＥＲＫ活性化を改善する方法であって、運動ニューロンのＥＲＫ活性化を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象における筋細胞の神経筋接合部（ＮＭＪ）の構造を保存する方法であって、対象の筋肉の神経筋接合部の構造を保存するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

ＡＬＳに罹患した対象における筋収縮を改善する方法であって、対象の筋収縮機能を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法がさらに提供される。

ＡＬＳに罹患した対象における筋組織の神経支配率を改善する方法であって、筋組織の神経支配率を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法がさらに提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象における運動ニューロンの軸索の成長を改善する方法であって、運動ニューロンの軸索の成長を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象における筋細胞の生存を促進する方法であって、筋細胞の生存を促進するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象における筋線維消耗の進行を低減する方法であって、筋線維消耗の進行を低減するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象における軸索変性を低減する方法であって、軸索変性を低減するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象におけるＮＭＪの形成を保存する方法であって、ＮＭＪの形成を保存するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象におけるＮＭＪ構造及び機能を保存する方法であって、ＮＭＪ構造及び機能を保存するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象におけるタンパク質凝集を低減する方法であって、タンパク質凝集を低減するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象における仮性球麻痺疾患の進行を低減する方法であって、仮性球麻痺疾患の進行を低減するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法が提供される。

本発明はまた、
パッケージであって、
所定量のプリドピジンを含有する医薬組成物と、任意選択で、
ＡＬＳに罹患した対象を治療するための医薬組成物の使用に関する説明書と、
を備えた、パッケージを提供する。

本発明はまた、
対象にディスペンスするための、または対象にディスペンスするのに使用するための治療用パッケージであって、
１以上の単位用量製剤であって、各単位用量製剤が、対象に投与されたときに対象のＡＬＳを治療するのに有効な量のプリドピジンを含有する、単位用量製剤と、
１以上の単位用量製剤を収容し、かつ、ＡＬＳに罹患した患者の治療における当該パッケージの使用を指示するラベルを含む、完成品の医薬容器と、
を備えた、治療用パッケージを提供する。

本発明はまた、
パッケージであって、
所定量のプリドピジン、及び薬学的に許容される担体を含有する第１の医薬組成物と、
リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される所定量の第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する第２の医薬組成物と、任意選択で、
ＡＬＳに罹患した対象を治療するための第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の併用使用に関する説明書と、
を備えた、パッケージを提供する。

一実施形態では、所定量の第２の化合物及び所定量のプリドピジンは、同時にまたは同時期に投与されるように調製される。

本発明はまた、
対象にディスペンスするための、または対象にディスペンスするのに使用するための治療用パッケージであって、
１以上の単位用量製剤であって、各単位用量製剤が、
所定の量のプリドピジン、及び、
リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される所定の量の第２の化合物を含み、
各単位用量製剤中のプリドピジン及び第２の化合物の各量が、対象に併用投与されたときに対象を治療するのに有効な量である、１以上の単位用量製剤と、
１以上の単位用量製剤を収容し、かつ、ＡＬＳに罹患した患者の治療における当該パッケージの使用を指示するラベルを含む、完成品の医薬容器と、
を備えた、治療用パッケージを提供する。

本発明はさらに、ＡＬＳを治療する併用療法の方法であって、治療有効量のプリドピジンと、治療有効量のリルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンとを、治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。

前述の実施形態について、本明細書に開示される各実施形態は、開示された他の実施形態のそれぞれに適用可能であると考えられる。例えば、方法の実施形態に列挙された要素は、本明細書に記載の医薬組成物、パッケージ、及び使用の実施形態で使用されてもよく、逆もまた同様である。

本明細書に記載の方法及び使用の様々な要素のすべての組み合わせ、部分的組み合わせ、及び交換が想定され、それらは本発明の範囲内である。

薬学的に許容される塩

本明細書で使用するとき、「プリドピジン」という用語は、プリドピジン塩基または薬学的に許容されるその塩、並びに、誘導体、例えば、重水素濃縮バージョンのプリドピジン及び塩を意味する。重水素濃縮プリドピジン及び塩、並びにその調製法の例は、米国特許出願公開第２０１３－０１９７０３１号、同第２０１６－０１６６５５９号及び２０１６－００９５８４７号に見出すことができ、これらのそれぞれの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、プリドピジンは、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容される塩である。本明細書に記載の本発明の任意の実施形態では、プリドピジンはその塩酸塩の形態であることが好ましい。

医薬的に許容される付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は当技術分野で周知の、記載された手順によって形成し得る。

「重水素濃縮」は、一定量の化合物中で、任意の当該部位での重水素の存在量が、その部位の天然の重水素の存在量より多いことを意味する。天然の重水素分布は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮」化合物では、その当該部位の重水素の存在量は、０．０１５６％より多く、０．０１５６％超～１００％の範囲にある。重水素濃縮化合物は、水素を重水素と交換するか、または重水素濃縮出発材料を用いて化合物を合成することにより得られる。

医薬組成物

本発明による使用のためのプリドピジンは、原料化合物の形態で投与することができるが、必要に応じて、プリドピジンを生理学的に許容される塩の形態で、１種または複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／または他の慣用的な医薬助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。

一実施形態では、本発明は、１種または複数の医薬的に許容される担体、及び必要に応じ、これらに限定しないが例えばリルゾール、エダラボン、またはＮｕｅｄｅｘｔａ（デキストロメトルファン／キニジン）を含む、当該技術において既知で、使用されている治療的及び／または予防的成分と共に、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含有する医薬組成物を提供する。

担体は、他の製剤成分と適合性であり、ヒト対象への投与に適しているという意味で「許容可能」でなければならない。

併用療法

本発明が活性化合物と追加の１以上の治療的及び／または予防的成分との組み合わせを含む場合、本発明の組み合わせは、少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルと共に、同時にまたは同時期に投与されるように製剤化され得る。これには、２つの活性化合物の組み合わせを投与できるという意味がある。
－同一の医薬製剤の一部である組み合わせとして、２つの活性化合物を同時に投与する、または
－２つの単位の組み合わせとして、それぞれが同時または同時期に投与される可能性を生じさせる１つの活性物質を含む。

単一の薬物の効果は、その吸収、分布、及び排出に関連する。２つの薬物が体内に導入されると、各薬物は他の薬物の吸収、分布、及び排出に影響を与え、他の薬物の効果を変え得る。例えば、ある薬物は、他の薬物の排出の代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化、または誘導し得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。

２つの薬物間の相互作用が各薬物の意図された治療活性に影響を与えるだけでなく、相互作用によって毒性代謝産物のレベルが増加し得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。また、相互作用は、各薬物の副作用を増減させ得る。したがって、疾患を治療するために２つの薬剤を投与すると、各薬剤のマイナス面のプロファイルにどのような変化が生じるかは予測不可能である。

さらに、２つの薬物間の相互作用の効果がいつ明らかになるかを正確に予測することは困難である。例えば、薬物間の代謝相互作用は、２つの薬物が定常状態の濃度に達した後、または２つの薬物のうち１つを中断したとき、第２の薬物の最初の投与の際に明らかになる（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。

一例では、ＧＡとインターフェロン（ＩＦＮ）との併用投与によって、いずれかの療法の臨床的有効性が無効になることが実験的に示されている（Ｂｒｏｄ ２０００）。別の実験では、ＩＦＮ－βとの併用療法におけるプレドニゾンの追加が、その上方制御効果に拮抗することが報告された。したがって、同一の状態を治療するために２つの薬物を投与する場合、それぞれがヒト対象の他方の治療的活性を補完するか、影響を与えないか、または干渉するかどうかは予測不可能である。

投与

本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の好都合な経路で投与され得る。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、または液体の形態で、及び非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内の注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準の方法及び従来の技術を使用することにより、当業者が製造することができる。所望であれば、活性成分の持続放出を与えるように適合された組成物を用いてよい。

錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤（disintegrant）、着色剤、香料、流動誘導剤、及び融解剤を含んでもよい。例えば、錠剤またはカプセルの単位用量製剤での経口投与の場合、活性薬物成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロースなどの経口の、非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、コーンスターチ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成のゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの用量製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが含まれる。崩壊剤（disintegrant）には、これらに限定しないが、例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる。

本発明において有用な用量製剤を作製するための一般的な技術及び組成物は、以下の参考文献に記載されている：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ １９８１）；Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ ７．（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ ３６）（Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６１（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）；Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ）。これらの参考文献は、その全体が参照により本出願に組み込まれている。

用語

本明細書で使用するとき、別段の記載がない限り、以下の各用語は、下記の定義を有するものとする。

本明細書で使用するとき、「リルゾール」という用語は、リルゾールまたは薬学的に許容されるその塩、並びに、誘導体、例えば、重水素濃縮バージョンのリルゾール及び塩を指す。リルゾールは、参照により本明細書に組み込まれる処方者のデジタルリファレンスに記載されている（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ ＰＤＲ ２０１７）。

本明細書で使用するとき、「エダラボン」という用語は、エダラボンまたは薬学的に許容されるその塩、並びに、誘導体、例えば、重水素濃縮バージョンのエダラボン及び塩を指す。エダラボンは、参照により本明細書に組み込まれる処方者のデジタルリファレンスに記載されている（Ｅｄａｒａｖｏｎｅ ＰＤＲ ２０１７）。

「デキストロメトルファンとキニジンとの組み合わせ」若しくは「デキストロメトルファン／キニジン」、または「デキストロメトルファン臭化水素酸塩／キニジン硫酸塩」という用語は、デキストロメトルファン臭化水素酸塩（２０ｍｇ）とＮｕｅｄｅｘｔａなどのキニジン硫酸塩（１０ｍｇ）との組み合わせを指す。Ｎｕｅｄｅｘｔａは、とりわけＡＬＳ患者の仮性球麻痺（ＰＢＡ）を治療するために現在市販されている薬物である。Ｎｕｅｄｅｘｔａは、脳のシグマ－１及びＮＭＤＡ受容体に作用することが示されている。最近のデータにより、この組み合わせがＡＬＳの延髄機能に影響を与えるが、運動機能の他の側面には影響を与えないことが実証されている（Ｓｍｉｔｈ ２０１７）。デキストロメトルファン臭化水素酸塩／キニジン硫酸塩は、参照により本明細書に組み込まれる処方者のデジタルリファレンスに記載されている（Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ／ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ＰＤＲ ２０１７）。

本明細書で使用するとき、ミリグラムで測定されるプリドピジンの「量」または「用量」は、製剤の形態に関係なく、製剤中に存在する非誘導体化プリドピジン塩基のミリグラムを指す。「４５ｍｇのプリドピジンの用量」という用語は、製剤中のプリドピジンの量が、製剤の形態に関係なく、天然に存在する同位体分布を有する非誘導体化プリドピジン塩基４５ｍｇを提供するのに十分であることを指す。したがって、塩、例えばプリドピジン塩酸塩の形態の場合、４５ｍｇの非誘導体化プリドピジン塩基の用量を提供するのに必要な塩形態の質量は、追加の塩イオンの存在に起因して、４５ｍｇを超える。同様に、重水素濃縮誘導体の形態の場合、天然に存在する同位体分布を有する非誘導体化プリドピジン塩基４５ｍｇの用量を提供するために必要な誘導体化形態の質量は、追加の重水素の存在に起因して、４５ｍｇを超える。

本明細書に開示される任意の範囲によって、その範囲内のすべての１００分の１、１０分の１、及び整数単位量が本発明の一部として具体的に開示されることを指す。したがって、例えば、０．０１ｍｇから５０ｍｇは、０．０２、０．０３...０．０９；０．１；０．２...０．９；１、２、...４９ｍｇの単位量が本発明の実施形態として含まれることを指す。本明細書で開示される時間の範囲（すなわち、週、月、または年）によって、その範囲内のすべての日、及び／または週の時間の長さが本発明の一部として具体的に開示されることを指す。したがって、例えば、３～６ヶ月には、３ヶ月と１日、３ヶ月と１週間、及び４ヶ月が本発明の実施形態として含まれることを指す。

本明細書で使用するとき、数値または範囲の文脈における「約」という用語は、列挙またはクレームされている数値または範囲の±１０％を指す。

本明細書で使用するとき、「単独療法」という用語は、単一の活性薬剤による治療、例えば、プリドピジン単独による治療を指す。

本明細書で使用するとき、「補助的に」という用語は、例えば一次化合物の有効性若しくは安全性を高めるため、またはその活性を促進するための、一次化合物と共の、追加の化合物による治療または追加の化合物の投与を指す。

本明細書で使用するとき、「定期的投与」という用語は、一定期間の間隔を開けた反復／周期的投与を指す。投与間の一定期間は、都度一定であるのが好ましい。定期的投与には、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、週２回、週３回、週４回、などが含まれ得る。

本明細書で使用するとき、「組み合わせ」という用語は、同時または同時期の投与のいずれかによる治療で使用するための試薬の集合体を指す。同時投与は、プリドピジンと第２の化合物（例えば、リルゾール）との混合物（真の混合物、懸濁液、エマルジョン、またはその他の物理的組み合わせのいずれであっても）の投与を指す。この場合、組み合わせは、投与の直前に組み合わされたプリドピジンと第２の化合物との混合であってもよく、または別々の容器に入っていてもよい。同時投与、または同時期の投与とは、プリドピジンと第２の化合物（例えば、リルゾール）との、同時の別々の投与か、または、プリドピジン若しくは第２の化合物のいずれか単独の活性と比較して付加的な、あるいは、好ましくは相乗的な活性が観察される、十分に接近した、若しくは、各薬剤の個々の治療効果が重複するのに十分に時間的に近接した、別々の時間での投与を指す。

本明細書で使用するとき、「追加」または「追加療法」という用語は、治療に使用するための試薬の集合体を指し、治療を受ける対象は、１以上の試薬の第１の治療計画を開始した後に、第１の治療計画に加えて１以上の異なる試薬の第２の治療計画を開始し、治療に使用されるすべての試薬が同時に開始されるわけではない。例えば、既にリルゾール療法を受けている患者にプリドピジン療法を追加する。

本明細書で使用するとき、プリドピジンの所定量に言及する場合の「有効」という用語は、所望の治療的応答を生じるのに十分なプリドピジンの量を指す。好ましい実施形態では、投与されるプリドピジンの量は、有害な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）をもたらさない。

「対象へ投与すること」または「（ヒト）患者へ投与すること」とは、疾患、障害、または状態、例えば、例えば病的状態に関連する症状を緩和、治癒または低減させるために、対象／患者に医薬、薬物、または療法を与えること、投与すること、または適用することを意味する。

本明細書で使用するとき、「治療」という用語は、疾患若しくは障害の阻害、退行、若しくは停止を誘導すること、または、疾患若しくは障害の症状の、低減、抑制、阻害、重症度の低減、排除若しくは実質的な排除、若しくは、改善を包含するものである。

本明細書で使用するとき、対象における疾患進行または疾患合併の「阻害」という用語、対象における疾患の進行、及び／または疾患の合併症を予防または減少させることを指す。

疾患または障害に関連する「症状」には、疾患または障害に関連する臨床症状または検査症状が含まれるが、対象が感じる症状または観察できる症状に限定されない。

本明細書で使用するとき、疾患、障害または状態に「罹患している対象」という用語は、疾患、障害または状態を有すると臨床的に診断されている対象を指す。

グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、ＧＤＮＦ遺伝子によってコードされるタンパク質であり、それらの多くのタイプのニューロンの生存を促進すると考えられている。

脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、ニューロンによって産生されるタンパク質であり、機能を維持し、ニューロンの成長及びニューロン新生を促進する。

以下の番号付けされた条項は、本発明の様々な態様及び特徴を定義する。

１．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象を治療する方法であって、対象を治療するのに有効な所定量のプリドピジンを対象に定期的に投与するステップを含む、方法。

２．プリドピジンの所定量は、対象におけるＡＬＳの症状の進行を抑止または抑制するのに有効な量である、条項１に記載の方法。

３．症状は、筋肉硬直、筋力低下、筋消耗、筋痙攣、発話困難、嚥下困難、呼吸困難、咀嚼困難、歩行困難、線維束性収縮、及び／または姿勢悪化を含む、条項２に記載の方法。

４．ＡＬＳは、散発性ＡＬＳである、条項１～３のいずれかに記載の方法。

５．所定量のプリドピジンは、毎日１回またはそれ以上の頻度で投与される、条項１～４のいずれかに記載の方法。

６．所定量のプリドピジンは、毎日２回投与される、条項１～４のいずれかに記載の方法。

７．所定量のプリドピジンは、毎日１回よりも少ない頻度で投与される、条項１～４のいずれかに記載の方法。

８．所定量のプリドピジンは、経口投与される、条項１～７のいずれかに記載の方法。

９．プリドピジンの所定量は、２２．５～２２５ｍｇ／日である、条項１～８のいずれかに記載の方法。

１０．プリドピジンの所定量は、４５～１８０ｍｇ／日である、条項９に記載の方法。

１１．プリドピジンの所定量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、または１８０ｍｇ／日である、条項９に記載の方法。

１２．プリドピジンの定期的な投与は、少なくとも２４週間継続される、条項１～１１のいずれかに記載の方法。

１３．プリドピジンは、プリドピジン塩酸塩である、条項１～１２のいずれかに記載の方法。

１４．対象は、ヒト対象である、条項１～１３のいずれかに記載の方法。

１５．治療有効量の第２の化合物を対象に投与するステップをさらに含む、条項１～１４のいずれかに記載の方法。

１６．第２の化合物は、リルゾール、エダラボン、または、デキストロメトルファン／キニジンから選択される、条項１５に記載の方法。

１７．プリドピジン及び第２の化合物は、１つの単位用量製剤で投与される、条項１５または１６に記載の方法。

１８．プリドピジン及び第２の化合物は、２以上の単位用量製剤で投与される、条項１５または１６に記載の方法。

１９．第２の化合物は、リルゾールである、条項１５～１８のいずれかに記載の方法。

２０．リルゾールは、１日当たり、１０～２００ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの量で対象に投与される、条項１９に記載の方法。

２１．リルゾールは、経口投与される、条項１５～２０のいずれかに記載の方法。

２２．第２の化合物は、エダラボンである、条項１５～１８のいずれかに記載の方法。

２３．エダラボンは、１日当たり、５～６０ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇの量で対象に投与される、条項２２に記載の方法。

２４．エダラボンは、静脈内注入によって投与される、条項１５～１８及び条項２２～２３に記載の方法。

２５．エダラボンは、１４日間または１０日間にわたって毎日１回投与され、その後１４日間の休薬期間がおかれる、条項１５～１８及び条項２２～２４のいずれかに記載の方法。

２６．第２の化合物は、デキストロメトルファン／キニジンである、条項１５～１８のいずれかに記載の方法。

２７．デキストロメトルファンは、１日当たり、１０、２０または４０ｍｇの量で対象に投与され、キニジンは、１日当たり、５、１０または２０ｍｇの量で対象に投与される、条項２６に記載の方法。

２８．デキストロメトルファン／キニジンは、経口投与される、条項２６または２７に記載の方法。

２９．プリドピジン及び第２の化合物は、同時に投与される、条項１５～２８のいずれかに記載の方法。

３０．第２の化合物の投与は、プリドピジンの投与に実質的に先行して行われる、条項１５～２８のいずれかに記載の方法。

３１．プリドピジンの投与は、第２の化合物の投与に実質的に先行して行われる、条項１５～２８のいずれかに記載の方法。

３２．対象は、プリドピジン療法を開始する前に、エダラボン療法、デキストロメトルファン／キニジン療法、またはリルゾール療法を受けている、条項１５～２８のいずれかに記載の方法。

３３．対象は、プリドピジン療法を開始する少なくとも２４週間、２８週間、３２週間、４８週間、または５２週間前に、エダラボン療法、デキストロメトルファン／キニジン療法、またはリルゾール療法を受けている、条項３２に記載に方法。

３４．対象は、エダラボン療法、デキストロメトルファン／キニジン療法、またはリルゾール療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている、条項１５～２８のいずれかに記載の方法。

３５．対象は、エダラボン療法、デキストロメトルファン／キニジン療法、またはリルゾール療法を開始する少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間前に、プリドピジン療法を受けている、条項３４に記載の方法。

３６．単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の両方は、対象を治療するのに有効な量である、条項１５～３５のいずれかに記載の方法。

３７．単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の一方または両方は、対象を治療するのに有効な量ではない、条項１５～３５項のいずれかに記載の方法。

３８．単独で投与する場合の第２の化合物の用量、及び、単独で投与する場合のプリドピジンの用量の一方または両方は、対象を治療するのに効果の弱い量である、条項１５～３５項のいずれかに記載の方法。

３９．プリドピジンは、第２の化合物に対して補助的に投与される、条項１５～３８のいずれかに記載の方法。

４０．第２の化合物は、プリドピジンに対して補助的に投与される、条項１５～３８のいずれかに記載の方法。

４１．意図される用量とは異なる量の負荷投与が、上記の定期的投与の開始時に所定の期間にわたって投与される、１～４０のいずれかに記載の方法。

４２．ＡＬＳに罹患した対象における運動ニューロンのＢＤＮＦ軸索輸送を改善する方法であって、運動ニューロンのＢＤＮＦ軸索輸送を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法。

４３．ＡＬＳに罹患した対象におけるＮＭＪの形成及び機能を改善する方法であって、ＮＭＪの形成及び筋収縮機能を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法。

４４．ＡＬＳに罹患した対象における筋組織の神経支配率を改善する方法であって、筋組織の神経支配率を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法。

４５．ＡＬＳに罹患した対象における運動ニューロンの軸索の成長を改善する方法であって、運動ニューロンの軸索の成長を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法。

４６．ＡＬＳに罹患した対象における筋収縮を改善する方法であって、筋収縮を改善するのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法。

４７．ＡＬＳに罹患した対象における筋収縮を回復させる方法であって、筋収縮を回復させるのに有効な量のプリドピジンを対象に投与するステップを含む方法。

４８．ＡＬＳに罹患した対象を治療するための医薬組成物であって、治療有効量のプリドピジンを含有する医薬組成物。

４９．ＡＬＳに罹患した対象を治療するのに用いられる薬剤の製造のための、所定量のプリドピジンの使用。

５０．パッケージであって、
（ａ）所定量のプリドピジンを含有する医薬組成物と、任意選択で、
（ｂ）ＡＬＳに罹患した対象を治療するための医薬組成物の使用に関する説明書と、
を備えた、パッケージ。

５１．対象にディスペンスするための、または対象にディスペンスするのに使用するための治療用パッケージであって、
（ａ）１以上の単位用量製剤であって、各単位用量製剤が、対象に投与されたときに対象のＡＬＳを治療するのに有効な量のプリドピジンを含有する、単位用量製剤と、
（ｂ）１以上の単位用量製剤を収容し、かつ、ＡＬＳに罹患した患者の治療における当該パッケージの使用を指示するラベルを含む、完成品の医薬容器と、
を備えた、治療用パッケージ。

５２．パッケージであって。
（ａ）所定量のプリドピジン、及び薬学的に許容される担体を含有する第１の医薬組成物と、
（ｂ）リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される所定量の第２の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する第２の医薬組成物と、任意選択で、
（ｃ）ＡＬＳに罹患した対象を治療するための第１の医薬組成物及び第２の医薬組成物の併用使用に関する説明書と、
を備えた、パッケージ。

５３．所定量の第２の化合物及び所定量のプリドピジンは、同時にまたは同時期に投与されるように調製された、条項５２に記載のパッケージ。

５４．対象にディスペンスするための、または対象にディスペンスするのに使用するための治療用パッケージであって、
（ａ）１以上の単位用量製剤であって、各単位用量製剤が、
（ｉ）所定の量のプリドピジン、及び、
（ｉｉ）リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される所定の量の第２の化合物を含み、
各単位用量製剤中のプリドピジン及び第２の化合物の各量が、対象に併用投与されたときに対象を治療するのに有効な量である、１以上の単位用量製剤と、
（ｂ）１以上の単位用量製剤を収容し、かつ、ＡＬＳに罹患した患者の治療における当該パッケージの使用を指示するラベルを含む、完成品の医薬容器と、
を備えた、治療用パッケージ。

５５．医薬組成物であって、所定量のプリドピジンと、所定量の第２の化合物と、を含み、第２の化合物は、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される、医薬組成物。

５６．プリドピジンと第２の化合物とが同時に、同時期に、または併用して投与されるように調製された、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用される条項５５に記載の医薬組成物。

５７．ＡＬＳに罹患した対象を治療するのに有用な、単位用量製剤の医薬組成物であって、
（ａ）所定の量のプリドピジンと、
（ｂ）リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される所定の量の第２の化合物と、
当該医薬組成物中の第２の化合物及びプリドピジンの各量が、１以上の単位用量製剤で対象に併用投与したときに、対象を治療するのに有効な量である、医薬組成物。

５８．ＡＬＳに罹患した対象の治療において、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される第２の化合物への追加療法として使用される医薬組成物であって、所定量のプリドピジンを含有する医薬組成物。

５９．ＡＬＳに罹患した対象の治療において、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される第２の化合物と同時に、同時期に、または併用して使用される医薬組成物であって、所定量のプリドピジンを含有する医薬組成物。

６０．ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用される医薬組成物であって、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される化合物を所定量で含有する医薬組成物。

６１．ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンと同時に、同時期に、または併用して使用される医薬組成物であって、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される化合物を所定量で含有する医薬組成物。

６２．ＡＬＳに罹患した対象の治療において、プリドピジンへの追加療法として使用される化合物であって、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される化合物。

６３．ＡＬＳに罹患した対象の治療において、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される化合物への追加療法として使用されるプリドピジン。

６４．治療が、ＡＬＳの症状の治療、予防または軽減である、条項６３に記載のプリドピジン。

６５．ＡＬＳの症状の治療、予防または軽減に使用される、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される化合物と、プリドピジンとの組み合わせ。

本出願の全体を通して、特定の文献及び特許文献が参照される。これらの参照文献の全ては、本明細書の最後に列挙する。これらの参照文献の開示内容の全体は、本発明が関係する分野の最新技術をより完全に説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、下記の「実験の詳細」の欄を参照することにより、より良く理解されるであろう。しかし、詳細に説明される特定の実験は、特許請求の範囲においてより完全に説明される本発明の単なる例示に過ぎないことは、当業者であれば容易に理解するであろう。

実験の詳細

実験１：軸索輸送分析

正常な運動ニューロン（ＭＮ）は、軸索を、長距離にわたって、かつ様々な細胞外微小環境を通して伸長させ、筋肉と共にシナプスを形成する。ニューロンがこの特殊な形態を維持する能力は、細胞骨格要素と、細胞体へのまたは細胞体からのタンパク質及び細胞小器官の連続的な輸送とに依存している。細胞骨格変化は、軸索輸送、成長及び神経筋接合部（ＮＭＪ）の機能に影響を与えるＡＬＳの発症機序に関与する主要経路である（Ｅｙｋｅｎｓ及びＲｏｂｂｅｒｅｃｈｔ、２０１５）。軸索輸送の変化は、ＡＬＳを含む神経変性疾患で生じる最初の細胞過程の１つである。軸索輸送は、神経細胞体をそれらの軸索及びシナプスから分離し、細胞微小環境の特異的モニタリング及び操作による逆行／順行輸送の研究を可能にする、マイクロ流体チャンバのインビトロ・コンパートメントシステムを使用して評価した（図１Ｂ：Ｚａｈａｖｉ、２０１５；Ｉｏｎｅｓｃｕ、２０１６）。

量子ドット標識化ＢＤＮＦ（Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦ）は、マイクロ流体チャンバ（ＭＦＣ）内で増殖させた運動ニューロン外植片の軸索を通って逆行的に輸送される。ＭＦＣを使用して、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦ軸索輸送を解析した。ＡＬＳについて、ＳＯＤ１モデル（ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ）におけるＢＤＮＦの軸索輸送が研究されている（Ｂｉｌｓｌａｎｄ、２０１０；Ｐｅｒｌｓｏｎ、２００９；Ｄｅ Ｖｏｓ、２００７）。運動ニューロンの軸索に沿ったＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの輸送に対するプリドピジンの効果を、ＳＯＤ１及びＷＴ（野生型）の同腹マウス（ＬＭ）の脊髄外植片において評価した。軸索輸送分析の実験ワークフロー（図１Ａ、左から右へ進む）：ＳＯＤ１Ｇ９３Ａまたは野生型の同腹マウス（ＬＭ）の脊髄外植片をＭＦＣ内で平板培養した。平板培養の約５日後に、軸索が遠位コンパートメントに到達し始めた。平板培養後の６日目に、近位コンパートメント及び遠位コンパートメントの両方に、所定量のプリドピジンを添加した。７日目に、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦを遠位コンパートメントに添加して、軸索輸送を画像化した。マイクロ流体チャンバシステム（図１Ｂ）の概略図：ＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａ－Ｅ１２．５マウス胚の脊髄（ＳＣ）外植片を、マイクロ流体チャンバの近位コンパートメントにおいて平板培養した。脊髄のＭＮは、その軸索を遠位コンパートメントに向けて伸ばす。この時点では、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦは、遠位コンパートメントにのみ適用された。その後、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦの軸索輸送を、高分解能回転ディスク共焦点イメージングシステムにより可視化し、記録した。

回転ディスク共焦点顕微鏡を使用して、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦを運動ニューロン外植片培養物の軸索に沿って追跡した。６０倍の倍率で取得したＱｄｏｔ－ＢＤＮＦ軸索輸送のタイムラプス画像（図１Ｃ）。黄色の矢印は、細胞体に向かって逆行的（左向き）に輸送されるＱｄｏｔ－ＢＤＮＦ粒子を示す。スケールバー：１０μｍ。一番下のパネルは、完全なＱｄｏｔ－ＢＤＮＦタイムラプス動画のキモグラフである。スケールバー：水平１０μｍ；垂直１００秒（図１Ｃ）。

実験６日目に、チャンバの近位コンパートメント及び遠位コンパートメントの両方にビヒクル及びプリドピジンを２つの濃度（０．１μＭ、１μＭ）で添加し、一晩インキュベートした後、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦを遠位コンパートメントに添加した（図１Ａ及び１Ｂ）。６つの互いに異なる培養物から採取した６つの互いに独立した生物学的反復サンプルを試験し、各培養物及びニューロン／グリアを含む外植片の約２５０個のＢＤＮＦ粒子を、溝内の軸索に沿って追跡した。速度ｎは、単一のＢＤＮＦ粒子の運動を指す。シグマ１受容体ノックアウトマウス（Ｓ１Ｒ－ＫＯまたはＳ１Ｒ－／－）のＭＮに対して、同様の実験を繰り返した（Ｌａｎｇａ、２００３）。Ｓ１Ｒ－ＫＯマウス胚の腹側脊髄切片を、上述したようにして、ＭＦＣ中で培養し、平板培養し、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦの軸索輸送を分析した。

プリドピジンが添加されたまたは添加されていないＳＯＤ１Ｇ９３外植片及びＳ１Ｒ－ＫＯ外植片を、同腹対照（ＬＭ）と比較した。

Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦ粒子追跡を、ＢＩＴＰＬＡＮＥ社製のＩｍａｒｉｓにより、半自動スポット追跡機能を使用して行った。粒子分析の選択基準：追跡の継続時間＞１０フレーム；平均速度≧０．２μｍ／秒；停止期間：３フレームについて速度＜０．１μｍ／秒。その後、６つの互いに独立した培養物から粒子輸送、具体的には瞬間速度（図２Ａ）及び停止カウント（図２Ｂ）をさらに分析するために、データをＭＡＴＬＡＢにエクスポートした。

結果：

図２Ａは、プリドピジンが、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａの運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索輸送の瞬間速度を改善することを示す。ＢＤＮＦ逆行性輸送の瞬間速度は、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ運動ニューロンにおいて一般的に減少する。ＳＯＤ１Ｇ９３ＡのＭＮは、ＷＴのＭＮと比較して遅い瞬間速度を示す。プリドピジン治療は、ＷＴのＭＮ（０．１μＭ）と、ＳＯＤ１Ｇ９３ＡのＭＮ（０．１μＭと１μＭ）との両方において、瞬間速度を速めた。ＳＯＤ１Ｇ９３ＡのＭＮに対する２５μＭまたは１００μＭのリルゾールの適用は、瞬間速度に影響を与えなかった。Ｓ１Ｒ－／－のＭＮは、ＢＤＮＦ軸索輸送障害を示した。０．１μＭまたは１μＭのプリドピジンは、Ｓ１Ｒ－ＫＯのＭＮにおけるこれらの軸索輸送障害を回復することができなかった（図２Ａ）。

粒子の停止カウント（Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦの１秒当たりのカウントされた停止数）は、プリドピジンが、ＷＴ（青色）のＭＮ（０．１μＭのみ）と、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ（赤色）のＭＮ（０．１μＭ及び１μＭの両方）とにおける軸索輸送中の停止回数を減少させることを示す。Ｓ１Ｒ－／－のＭＮにおけるＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの軸索輸送パラメータは、試験した全ての濃度（図２Ｂ）で、プリドピジンに対して応答しないことを示す。

これらの結果は、プリドピジンが、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａの運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索輸送を改善し、ＡＬＳ関連障害を修正する能力を有することを示す。

実験２：軸索‐筋肉成長／変性アッセイ

ＡＬＳの発病における初期のイベントは、軸索変性である。コンパートメント共培養マイクロ流体チャンバシステムを使用して、プリドピジンが軸索変性を変化させるかどうかを判定した（図３）。発症前の（Ｐ６０）ＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの初代筋肉細胞を培養した。６日目に、初代骨格筋芽細胞をＭＦＣの遠位コンパートメントで培養した。約６日後（１２日目）に、ＨＢ９－ＧＦＰ（特定の運動ニューロンマーカー）を発現するＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａ Ｅ１２．５マウス胚からの腹側脊髄外植片を近位コンパートメントに播種した後、両方のコンパートメントにプリドピジンまたはビヒクルを適用した。プリドピジンは一日おきにリフレッシュした。外植片プレーティングの２日後（１４日目）、回転ディスク共焦点システムでのライブイメージングを用いて運動軸索の成長及び変性を評価した。軸索の成長は、８時間にわたって１０分ごとにイメージングすることによって追跡した。実験は３回繰り返した。

結果：

データは、プリドピジンが軸索成長を改善させたことを示す（図４）。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ突然変異体を保有する筋細胞では、ＷＴ（ＬＭ）筋細胞と比較して、微小流体コンパートメントチャンバの遠位コンパートメントに侵入できる健康な軸索の数が減少している。１μＭプリドピジン（右端のバー）による治療では、遠位コンパートメント（筋肉細胞のコンパートメント）に侵入する軸索の数が増加していることが示されている。（Ｙ軸は、筋コンパートメントに侵入した軸索を有する溝の平均数である。）

これらの結果は、プリドピジンが、軸索の成長を促進し、ＡＬＳ関連障害を修正する能力を有することを示す。

実験３：神経筋接合部（ＮＭＪ）の形成及び機能の測定

シナプス破壊は、ＡＬＳで破壊された最も早い細胞コンパートメントである。ＡＬＳモデルのシナプス機能にプリドピジンが影響を及ぼす能力をテストするために、軸索が遠位コンパートメントに伸びてＮＭＪ接続を生成すると、実験２の培養物をさらに約４日間成長させた（１８日目）。この共培養では、初代筋細胞が完全に分化し、ＭＮ軸索との接続を形成し、これらの接続は、ＨＢ９：ＧＦＰニューロンと共局在したシナプス後性マーカー（ＡｃｈＲ（アセチルコリンＲ））であった。図５Ａ：上パネル：軸索によって接続された遠位コンパートメントの筋細胞の位相画像（緑色の矢印）。スケールバー：２０μｍ。下パネル：筋細胞の高倍率画像：ＭＮ接触点は、シナプス後性ＡＣｈＲとＨＢ９：ＧＦＰ軸索との共局在化、及びシナプス前後性マーカーの３次元共局在化（ｃｏｌｏｃ）によって見られるＮＭＪの形成を明らかにする。ＮＭＪ機能を評価するために、筋肉収縮のムービーを、１秒あたり３０フレームのフレームレートで１０００フレームにわたって取得した（図５Ｂ）。筋収縮の経時的強度測定から抽出された筋収縮トレースは、収縮していない固定筋細胞の平坦なトレース（上）、及び複数の破裂イベントを示す収縮筋細胞のトレース（下）を示す。

ＭＮ及びＮＭＪの形成及び機能に対するプリドピジンの効果を検討するために、０．１または１μＭのプリドピジンまたはビヒクルのいずれかを添加した。筋管における神経支配及び神経支配誘発収縮の割合の測定は、既に報告されているように生細胞イメージングを用いて評価した（Ｉｏｎｅｓｃｕ、２０１５；Ｚａｈａｖｉ、２０１５）。簡単に言えば、少なくとも１つの軸索が重なり合っているＭＦＣの遠位コンパートメントにおける筋肉の収縮活動を調べた。ムービー中の運動活動に応じて、筋肉を、「収縮」または「非収縮」の２群に分類した。筋肉の運動性は、各筋肉の経時的な強度プロットを生成することによって検証した（図５Ｂ）。チャンバあたりの収縮筋線維の数を同一のチャンバ内で分析された筋線維の総数で除し、収縮した筋管の割合をＮＭＪ活性についての出力として得た。

結果：

プリドピジンによる筋細胞の治療は、神経パターンを破裂させる可能性を高める神経支配を誘導することができた。ＳＯＤ１突然変異体を保有する筋肉の神経支配率は、ＷＴ（野生型）筋と比較して低い（ＷＴの約４０％と比較して、２０％の神経支配）。１μＭのプリドピジンは、ＳＯＤ１突然変異体を保有する筋肉の神経支配率をＷＴレベル近くまで高める（図６）。

共培養における筋線維の収縮の割合は、ＭＮを含有する培養では７４％であるのに対して、ＭＮの非存在下では筋肉の約１０％のみが収縮したことを示している。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａを発現する細胞型の少なくとも１つを含有する共培養の組み合わせは、収縮する筋細胞の割合が著しく低いことを示している（図７Ａ）。プリドピジンと共培養したＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋細胞（０．１μＭ及び１μＭ）の処理によって、収縮する筋細胞の割合が増加し、神経筋活動がＷＴレベルに戻る。Ｓ１Ｒ－／－ＭＮｓとＷＴ筋細胞との組み合わせは、ＷＴ ＭＮｓと比較して収縮筋管の数が減少する。Ｓ１Ｒ－／－共培養への０．１μＭプリドピジンの適用は、ＷＴニューロンとの共培養における同一の濃度のプリドピジンで見られるように、神経筋活動を回復させなかった。１μＭプリドピジンで処理した後に観察される収縮筋細胞の割合の増加は、未処理及び処理ＷＴ培養における収縮筋細胞の割合よりも有意に低い。データは平均±標準誤差として示されている。＊ｐ値＜０．０５；＊＊ｐ値＜０．０１、＊＊＊ｐ値＜０．００１、＊＊＊＊ｐ値＜０．０００１（スチューデントのｔ検定）。

実験４：ＷＴ及びＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮにおけるＥＲＫの活性化

ＥＲＫ経路は、増殖及び分化を含む多数の細胞機能を促進する。ニューロンのＥＲＫリン酸化（活性化）は、ＢＤＮＦの刺激などの神経栄養シグナル伝達に関連し、その結果、神経保護及び神経細胞の生存が促進される（Ｂｏｎｎｉ、１９９９）。プリドピジンはＳ１Ｒを介してラット線条体におけるＢＤＮＦシグナル伝達を強化し、それがＥＲＫ活性化を強化することは既に立証されている（Ｇｅｖａ、２０１６）。２ＤＩＶでの初代ＭＮ培養細胞を、ニューロトロフィン及び無血清培地（ＰＮＢ）で一晩飢餓培養した。翌日、プリドピジンまたは陽性対照としてのＢＤＮＦで、培養物を３０分間処理した。

結果：

リン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）についてのウエスタンブロット分析によって、ＷＴ ＭＮ（左パネル）及びＳＯＤ１Ｇ９３Ａ（中央パネル）の培養では３０分という早い時期にプリドピジン（０．１μＭ及び１μＭ）によるＥＲＫの有意な活性化が示されたが、Ｓ１Ｒ－／－ＭＮｓ（右パネル）では示されなかった（図８Ａ）。ｐＥＲＫの定量化によって、それぞれ０．１μＭ及び１μＭのプリドピジン適用後の、最大３．５倍及び最大４倍のＷＴ ＭＮの増加が明らかになった。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａは、それぞれ０．１μＭ及び１μＭのプリドピジン適用後のｐＥＲＫの約２．９倍及び約８．５倍の増加を示す。プリドピジンは、Ｓ１Ｒ－／－ＭＮにおいてＥＲＫリン酸化を誘導しなかった。データは、平均ｐＥＲＫ／ＥＲＫ比±標準誤差として示されている。＊ｐ値＜０．０５、～ｐ値＜０．１（スチューデントのｔ検定）（図８Ｂ）。

実験５：ＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの脊髄における変異型ＳＯＤ１凝集体に対するプリドピジンの効果

プリドピジンは、軸索輸送、軸索変性、ＮＭＪ機能、及びＥＲＫ活性化に対する効果が実証されているように、Ｓ１Ｒの活性化によって神経保護特性を誘発した。Ｓ１Ｒは、変異型ＳＯＤ１タンパク質がＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの脊髄で凝集する傾向があるミトコンドリア外膜に近接したＥＲ膜上に存在する（Ｍｉｌｌｅｃａｍｐｓ ａｎｄ Ｊｕｌｉｅｎ、２０１３）。発症前のＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウス（５週齢）及びＷＴ対照に、生理食塩水、３または３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンのいずれかを、１１週間（１６週齢まで）、毎日皮下投与した。実験の最後に、凍結切片用に腰椎（Ｌ１－Ｌ６）を抽出し、固定し、埋め込んだ。次に、１０μＭの切片を調製し、ＮＳＣ５００色素で染色してＳＯＤ１凝集体を可視化した（Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍ、２０１０）。脊髄の灰白質及び白質における変異型ＳＯＤ１凝集体の数に対するインビボでのプリドピジン治療の効果を評価した。

結果：

図９Ａ－左パネル：４つのマウス群についての蛍光標識脊髄の低倍率の代表的な画像。右パネル：左パネルで四角で示された領域の高倍率画像。スケールバー：左パネル５００μｍ；右パネル５０μｍ。上から下：ＷＴビヒクル、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａビヒクル、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ０．３ｍｇ／ｋｇプリドピジン、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ、すべてＮＳＣ５００色素で染色して、変異型ＳＯＤ１タンパク質凝集体を標識している。ＷＴマウスと比較して、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの脊髄の灰白質及び白質の両方で、ｍＳＯＤ１凝集体の数の有意な増加が観察された。３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンにより、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ脊髄の灰白質及び白質の両方の凝集体の数は約５０％減少した（図９Ａ－９Ｃ）。データは平均±標準誤差として示されている。＊ｐ値＜０．０５；＊＊ｐ値＜０．０１（一元配置分散分析後、フィッシャーのＬＳＤ事後検定）（図９Ｂ－９Ｃのｙ軸は、平方ｍｍあたりのＮＳＣ５００‐陽性ＳＯＤ１凝集体の数である）。

実験６：筋線維萎縮及びＮＭＪの保存のインビボ評価

ＮＭＪ破壊、及びその後の骨格筋の消耗は、ＡＬＳの２つの主な病理である。筋線維萎縮及びＮＭＪの保存に対するプリドピジンの効果をインビボで評価した。発症前のＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウス及びＷＴ対照（５週齢）を、生理食塩水、またはプリドピジン３若しくは３０ｍｇ／ｋｇのいずれかを１１週間毎日皮下投与することによって、処理した。ビヒクルまたはプリドピジン処理した（３０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）マウスの腓腹筋を１６週齢のＳＯＤ１Ｇ９３Ａ及びＷＴマウスから抽出した。筋肉の断面をヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、各群の平均筋線維径を定量化した（図１０Ａ）。ＮＭＪの保存は、共局在する前（ＮＦＨ＋シナプシンＩ（緑））及び後（ＡｃｈＲ（ＢＴＸ；赤））のシナプスマーカーの共焦点イメージングと、腓腹筋における完全に神経支配されたＮＭＪの数をカウントすることと、によって評価した（図１１Ａ）。

結果：

図１０Ａ：４つの群のマウスの腓腹筋のＨ＆Ｅ染色断面の代表的な画像：ＷＴ－ビヒクル処理、ＷＴ－３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジン処理、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ－ビヒクル処理、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ－３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジン処理のマウス。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ－ビヒクルマウスの筋肉組織は不良であり、ＷＴ－ビヒクル及びＷＴ－３０ｍｇ／ｋｇプリドピジンと比較して、筋線維の直径が小さいことが明らかになった（図１０Ａ－１０Ｂ）。プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、毎日の皮下投与）によって、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａの筋肉繊維径が約４μｍ増加し、ＷＴの筋が約５μｍ増加した。

ＳＯＤ１Ｇ９３Ａビヒクル処理マウスの筋肉におけるＮＭＪの保存は、ＷＴマウスと比較して、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの筋肉におけるＮＭＪの約６０％の予想される損失量、及びシナプス後装置の形態学的変化あを示す（図１１Ａ－１１Ｂ）。驚くべきことに、プリドピジン処理によって、ＳＯＤ１Ｇ９３ＡマウスのＮＭＪの損失は約２０％に制限された。データは平均±標準誤差として示されている。＊ｐ値＜０．０５；＊＊ｐ値＜０．０１；＊＊＊ｐ値＜０．００１（二重盲検法、スチューデントのｔ検定）。

全体として、これらの結果は、プリドピジンがＡＬＳ細胞及び動物モデルにおいて神経保護効果を発揮したことを示している。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮでは、インビトロで、プリドピジンはＢＤＮＦ軸索輸送を改善し、ＥＲＫ活性化を上方制御し、軸索の成長を改善し、筋肉の神経支配を改善し、ＮＭＪの形成及び機能を改善した。これらの神経保護効果はＳ１Ｒによって媒介された。インビボでのＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＡＬＳマウスのプリドピジン処理によって、脊髄における変異型ＳＯＤ１凝集（特徴的な疾患表現型の１つ）が減少し、ＡＬＳによって減少する筋線維径が増加し、疾患組織で観察される変性ＮＭが保存された。これらのデータは、神経保護剤としてのプリドピジン、及びＡＬＳ患者の治療のための治療標的としてのＳ１Ｒの使用をサポートしている。

プリドピジンの試験において有用な追加のＡＬＳ動物モデルは、例えばＭｃＧｏｌｄｒｉｃｋ（２０１３）に記載されている。

図において、略語は以下の通りである：Ｇｅｎｏ．＝遺伝子型（すなわち、野生型（ＬＭ）、変異型ＳＯＤ１）、Ｐｒｉｄｏ．＝プリドピジン、ｍｐｋ＝キログラムあたりのミリグラム。

実験７．ヒト対象におけるＡＬＳの治療

プリドピジンの定期的な経口投与は、ＡＬＳに罹患したヒト対象におけるＡＬＳの症状を軽減する上で臨床的に意味のある利点をもたらす。プリドピジン療法は、過度の副作用無しに患者の治療に有効性をもたらし、以下の実施形態の少なくとも１つにおいて有効である。

本治療法は、ＡＬＳの症状の改善において有効である、
本治療法は、運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索輸送の改善、及び／またはＥＲＫ活性化の改善において有効である、
本治療法は、ＮＭＪの形成及び保存の改善、ＮＭＪ構造の保存、ＮＭＪ機能の保存、及び／または筋組織の神経支配比の改善において有効である、
本治療法は、運動ニューロン軸索の成長の改善、及び／または運動ニューロン軸索の変性を含む軸索変性の低減において有効である、
本治療法は、筋細胞の生存の改善、筋繊維の直径及び機能の改善、筋繊維消耗の進行の低減、及び／または筋収縮の改善において有効である、または、
本治療法は、ＳＯＤ１凝集の低減、及び／または仮性球麻痺疾患の進行の低減において有効である。

いくつかの患者では、主治医がプリドピジン及び第２の化合物を投与し、第２の化合物は、リルゾール、エダラボン、デキストロメトルファン／キニジンである。いくつかの実施形態では、第２の化合物はラキニモドである。

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ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１７／０１５６０９号

Claims (16)

1. 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象を治療するための、有効な所定量のプリドピジンを含む組成物。
2. 前記ＡＬＳは、散発性ＡＬＳである、請求項１に記載の組成物。
3. 前記プリドピジンの前記所定量は、前記対象における前記ＡＬＳの症状の進行を抑制または低減するのに有効な量である、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記症状は、筋肉硬直、筋力低下、筋消耗、筋痙攣、発話困難、嚥下困難、呼吸困難、咀嚼困難、歩行困難、線維束性収縮、及び／または姿勢悪化を含む、請求項３に記載の組成物。
5. 前記所定量の前記プリドピジンは、運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索輸送の改善、運動ニューロンにおけるＥＲＫ活性化の改善、ＮＭＪの形成及び保存の改善、ＮＭＪ構造の保存、ＮＭＪ機能の保存、筋組織の神経支配比の改善、運動ニューロン軸索の成長の改善、軸索変性の低減、運動ニューロン軸索の変性の低減、筋細胞の生存の改善、筋線維の直径及び機能の改善、ＳＯＤ１凝集の低減、仮性球麻痺疾患の進行の低減、筋線維消耗の進行の低減、及び／または、ＡＬＳに罹患した対象における筋収縮の改善、において有効である、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
6. 前記所定量の前記プリドピジンは、毎日１回またはそれ以上の頻度で投与される、請求項１～５のいずれかに記載の組成物。
7. 前記所定量の前記プリドピジンは、毎日２回投与される、請求項１～６のいずれかに記載の組成物。
8. 前記所定量の前記プリドピジンは、経口投与される、請求項１～７のいずれかに記載の組成物。
9. 前記プリドピジンの前記所定量は、１０～９０ｍｇ／日である、請求項１～８のいずれかに記載の組成物。
10. 前記プリドピジンは、プリドピジン塩酸塩である、請求項１～９のいずれかに記載の組成物。
11. 前記対象は、ヒト対象である、請求項１～１０のいずれかに記載の組成物。
12. 治療有効量の第２の化合物をさらに含み、
    前記第２の化合物は、リルゾール、エダラボン、またはデキストロメトルファン／キニジンから選択される、請求項１～１１のいずれかに記載の組成物。
13. 前記第２の化合物は、前記プリドピジンを前記対象に投与する前に、前記対象に投与される、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記プリドピジンは、前記第２の化合物を前記対象に投与する前に、前記対象に投与される、請求項１２に記載の組成物。
15. 前記プリドピジンは、前記第２の化合物に対して補助的に投与される、請求項１２に記載の組成物。
16. 前記第２の化合物は、前記プリドピジンに対して補助的に投与される、請求項１２に記載の組成物。

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