BR112020003119A2 - método de tratamento de esclerose lateral amiotrófica com pridopidina - Google Patents

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Michal Geva
Ralph Laufer
Michael Hayden
Neta ZACH
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Prilenia Neurotherapeutics Ltd.
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Abstract

MÉTODO DE TRATAMENTO DE ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA COM PRIDOPIDINA A presente invenção trata de um método para tratamento de um indivíduo humano afligido com ELA, por administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pridopidina, como monoterapia, ou em conjunto com riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, como combinação ou terapia adjunta.

Description

“MÉTODO DE TRATAMENTO DE ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA COM PRIDOPIDINA” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos Nº 62/545.315, depositado em 14 de agosto de 2017, o conteúdo inteiro do qual é por meio disto aqui incorporado por referência.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO Esclerose Lateral Amiotrófica
[0002] A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença degenerativa devastadora caracterizada por perda progressiva de neurônios motores no córtex motor, tronco cerebral e cordão espinhal (Peters 2015). Essa doença rapidamente fatal começa focalmente e se dissemina, conduzindo à fraqueza de membros, respiratória e de músculos bulbares. Imediatamente precedendo a morte, ocorre uma perda quase total de função dos membros e respiratória, assim como uma perda da capacidade de mastigar, engolir e falar.
[0003] A ELA é uma condição rara, apresentando uma taxa de incidência média de 2,8/100.000 na Europa e de 1,8/100.000 na América do Norte, e uma taxa de prevalência média de 5,40/100.000 na Europa e de 3,40/100.000 na América do Norte (Bozzoni 2016).
[0004] Cerca de 10% dos casos de ELA são classificados com familiar (ELAF), enquanto que os 90% restantes parecem ser esporádicos (ELAE) e ocorrendo aleatoriamente na comunidade (Riva 2016). Mais do que 60% dos pacientes morrem dentro de 3 anos da apresentação, usualmente de falência respiratória, e cerca de 10% sobrevivem durante mais do que 10 anos (Zou 2016). Não há terapia modificadora da doença atualmente conhecida na técnica para ELA, embora o riluzol retarde a taxa de progressão da doença e prolongue a sobrevivência em 2 ou 3 meses.
[0005] Manifestações clínicas de ELA incluem fraqueza muscular e hipotrofia, fasciculações e cãimbras, hipertonia espástica e hiperreflexia são as principais manifestações clínicas. Alguns pacientes também exibem disartria, disfagia e fraqueza respiratória. Sintomas não motores incluem distúrbios comportamentais, deficiência disexecutiva e demência frontotemporal.
[0006] As características neuropatológicas de ELA incluem atrofia muscular, perda de células do corno (horn cells) anteriores e esclerose das colunas laterais do cordão espinhal (Martel 2016). Gliose, definida como a ativação de astrócitos e microglia, é também uma marca registrada de ELA. Pridopidina
[0007] A pridopidina (anteriormente ACR16, HuntexilO) é um composto único desenvolvido para o tratamento de pacientes com Doença de Huntington. O nome químico da pridopidina é 4- (3- (met il-sulfonil)fenil)-l-propil- piperidina, e seu Número de Registro Químico é CAS 346688-38-8 (CSID:7971505, 2016). O Número de Registro Químico do cloridrato de pridopidina é 882737-42-0 (CSID:25948790 2016). Processos de síntese de pridopidina e de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são descritos na Patente U.S. Nº 7.923.459 e na
Publicação de Pedido PCT Nº WO 2017/015609. A Patente U.S. Nº RE46.117 descreve pridopidina para o tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios.
[0008] Mostrou-se que a pridopidina modula a atividade motora ou por supressão de hiperatividade ou por intensificação de hipoatividade. A pridopidina também demonstra propriedades neuroprotetoras, que, se sugere, são atribuídas à sua elevada afinidade ao receptor sigma-l (SIR, CIs de ligação de -70-80 nM) (Sahlholm 2013), enquanto que foi sugerido que a atividade motora de pridopidina é mediada primariamente por sua baixa afinidade, atividade antagonista no receptor D2 de dopamina (D2R) (CIso de ligação de -10 uM) (Ponten 2010, Sahlholm 2015). A pridopidina mostra ligação por afinidade baixa-moderada a receptores adicionais na faixa micromolar.
[0009] O SIR é uma proteína acompanhante do retículo endoplasmático (RE) implicada na diferenciação celular, na neuroplasticidade, na neuroproteção e na função cognitiva no cérebro. Recentemente, a análise transcriptômica de striatunm de ratos mostrou que O tratamento com pridopidina ativa a expressão do BDNF, do receptor 1 de dopamina (DIR), do receptor de glicocorticóide (RG) e as vias de quinase B de proteína de serina-treonina quinase (Akt) /fosfoinositídeo 3- quinase (PI3K). Mostrou-se que a pridopidina intensifica a secreção do fator neurotrófico derivado do cérebro (sigla em Inglês, BDNF) neuroprotetor em uma linhagem de células de neuroblastoma, de uma maneira dependente de SIR (Geva 2016) e recupera a deficiência espinhal e a sinalização de cálcio aberrante por ativação do SIR (Ryskamp 2017).
[0010] A Publicação de Pedido de Patente Internacional PCT Nº WO2016/138135 descreve a aplicação de agonistas de SIR para tratar, inter alia, a esclerose lateral amiotrófica (ELA) adulta familiar e a esclerose lateral amiotrófica (ELA) juvenil.
[0011] Permanece uma demanda não atendida para se fornecer tratamentos eficazes para ELA, em particular ELA esporádica.
RESUMO DA INVENÇÃO
[0012] A presente invenção se baseia, pelo menos em parte, na constatação experimental surpreendente de que o tratamento com pridopidina melhora os déficits de transporte axonal, intensificam a ativação de ERK e restaura a atividade da junção neuromuscular (sigla em Inglês, NMJI) em coculturas de células musculares prejudicadas por SODl, reduz os agregados de SOD1l mutantes no cordão espinhal e atenua a interrupção de NMJ e o subsequente desgaste muscular em camundongos prejudicados por SOD1.
[0013] A invenção fornece um método para tratamento de um indivíduo afligido com esclerose lateral amiotrófica (ELA), compreendendo a administração, de maneira periódica, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para tratar o indivíduo humano.
[0014] A invenção também fornece pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo humano afligido com ELA.
[0015] A invenção também fornece um método para tratamento de ELA compreendendo a administração, de maneira periódica, a um indivíduo que disto necessite, de uma quantidade de pridopidina eficaz para tratar a ELA.
[0016] Em algumas modalidades, o indivíduo é afligido com ELA esporádica.
[0017] A invenção também fornece uma composição farmacêutica para tratamento de um indivíduo humano afligido com ELA compreendendo uma quantidade eficaz de pridopidina.
[0018] A invenção também fornece a aplicação de pridopidina na fabricação de um medicamento para o tratamento de ELA.
[0019] Adicionalmente fornecida é uma embalagem compreendendo pridopidina e, opcionalmente, instruções para uso da pridopidina para tratar ELA.
[0020] Em uma modalidade, a pridopidina é administrada, como uma monoterapia, a um indivíduo afligido com ELA. Em outras modalidades, um indivíduo afligido com ELA é tratado com pridopidina e com um ou mais agentes adicionais.
[0021] Adicionalmente fornecido é um método de tratamento, de um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, de maneira periódica, ao indivíduo, de uma quantidade de riluzol e de uma quantidade de pridopidina.
[0022] Adicionalmente fornecido é um método de tratamento de um indivíduo afligido com ELA compreendendo a administração, de maneira periódica, ao indivíduo, de uma quantidade de edaravona e de uma quantidade de pridopidina.
[0023] Adicionalmente fornecido é um método de tratamento de um indivíduo afligido com ELA compreendendo a administração, de maneira periódica, ao indivíduo, de uma quantidade de dextrometorfan/quinidina e de uma quantidade de pridopidina.
[0024] Adicionalmente fornecida é uma embalagem compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um agente, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina; e b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0025] Em uma modalidade adicional, a embalagem também compreende: Cc) instruções para uso para as primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para tratar um indivíduo afligido com ELA.
[0026] Em algumas modalidades, a segunda composição farmacêutica é riluzol, edaravona, uma combinação de dextrometorfan/quinidina ou laquinimod.
[0027] Adicionalmente fornecida é Ppridopidina para aplicação como uma terapia adjuvante (add-on) de, ou em combinação com, riluzol, no tratamento de um indivíduo afligido com ELA. Adicionalmente fornecida é pridopidina para aplicação como uma terapia adjuvante de, ou em combinação com, edaravona, no tratamento de um indivíduo afligido com ELA. Adicionalmente fornecida é pridopidina para aplicação como uma terapia adjuvante de, ou em combinação com, dextrometorfan/quinidina, no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0028] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina e uma quantidade de pridopidina, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0029] A presente invenção também fornece a aplicação de: a) uma quantidade de riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina; e b) uma quantidade de pridopidina na preparação de uma combinação para tratamento de um indivíduo afligido com ELA, sendo que a quantidade de riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina e a quantidade de pridopidina são administradas simultaneamente ou contemporaneamente.
[0030] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com um distúrbio de movimento, em combinação com uma quantidade de pridopidina, por administração, de maneira periódica, ao indivíduo, da composição farmacêutica e da quantidade de pridopidina.
[0031] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com um distúrbio de movimento, em combinação com uma quantidade de riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, por administração, de maneira periódica, ao indivíduo, da composição farmacêutica e da quantidade de riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, respectivamente.
[0032] A presente invenção também fornece riluzol e pridopidina para o tratamento de um indivíduo afligido com um distúrbio de movimento, sendo que o riluzol e a pridopidina são administrados simultaneamente ou contemporaneamente.
[0033] A presente invenção também fornece um produto contendo uma quantidade de riluzol e uma quantidade de pridopidina para aplicação simultânea ou contemporânea no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0034] Em outro aspecto, a invenção fornece uma combinação de pridopidina e de riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, para aplicação como um medicamento para tratamento, prevenção ou alívio de ELA.
[0035] Em outro aspecto, a invenção fornece uma combinação de pridopidina e de riluzol, edaravona, laquinimod ou dextrometorfan/quinidina para uso como um medicamento.
[0036] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pridopidina e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, edaravona, laquinimod ou dextrometorfan/quinidina, em conjunto com um ou mais adjuvantes, excipientes, veículos e/ou diluentes.
[0037] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de ELA em um corpo de animal vivo, incluindo um ser humano, método este que compreende a etapa de administração, a tal corpo de animal vivo que disto necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pridopidina; em uma terapia de combinação com riluzol, edaravona, laquinimod ou dextrometorfan/quinidina.
[0038] Em outro aspecto, a invenção fornece um kit de partes compreendendo pelo menos duas formas de dosagem unitária separadas (A) e (B), sendo que (A) compreende pridopidina e (B) compreende riluzol, edaravona Ou dextrometorfan/quinidina; e, opcionalmente, (C) instruções para a administração simultânea ou contemporânea da pridopidina de (A) e do riluzol, da edaravona ou de dextrometorfan/quinidina de (B), a um paciente que disto necessite.
[0039] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pridopidina, e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, edaravona, laquinimod ou dextrometorfan/quinidina, sendo que as quantidades, quando tomadas em conjunto, são eficazes para tratar oO paciente humano.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0040] Figuras la-lc. Ensaio de transporte axonal. Figura la. Fluxograma experimental para oO ensaio de transporte axonal. Figura lb. Ilustração esquemática do sistema experimental para rastreamento de transporte axonal em neurônios motores (NMs). Figura lc. Imagens de lapso de tempo de transporte axonal de Qdot-BDNF (laranja brilhante).
[0041] Figuras 2a-2b. Gráficos mostrando o efeito de pridopidina sobre valores de velocidade instantânea e contagem de parada de partículas de Qdot-BDNF ao longo do axônio (LM (irmãos de ninhada) = WT (tipo selvagem)). Figura 2a. Efeito da pridopidina sobre valores de velocidade instantânea (upm/s) para partículas de Qdot- BDNF em NMs de WT (azul), de SODIG93A (vermelho) ou de derrubada (knock out) de receptor Sigma-l (S1R-/-) (cinza). Figura 2b. Efeito da pridopidina sobre contagem de parada de partículas (número de paradas contadas de Qdot-BDNF por segundo).
[0042] Figura 3. Ilustração esquemática do procedimento experimental para ensaios com coculturas neuromusculares medindo a inervação muscular e função de Junção Neuromuscular (NMJI). O explante espinhal é cultivado no compartimento proximal e os miócitos primários são cultivados no compartimento distal.
[0043] Figura 4, Gráfico mostrando o efeito de pridopidina sobre o crescimento axonal para WT e SODI1G93A, que mede Oo número de ranhuras com axônios passando para dentro do compartimento do músculo.
[0044] Figuras 5a e 5b. Resultados de ensaios com coculturas em Compartimento Microfluídico (CMF). Figura 5a. Painel superior: Imagem de fase de um miócito no compartimento distal conectado por axônios (pontas de seta verdes). Painel inferior: Imagens com elevada ampliação de miócito: pontos de contato de NMs. Figura 5b. Rastros de contração muscular conforme extraídos a partir de intensidade sobre medições de tempo de contração muscular.
[0045] Figura 6. Gráfico mostrando o efeito de pridopidina sobre a taxa de inervação em miócitos de WT e SODIG93A.
[0046] Figuras 7a-7b. Gráficos mostrando o nível de miócitos contratores em cocultura de NM-miócitos. Figura 7a. Percentagem de mioblastos contratores em coculturas de seções de cordão espinhal ventral (WT ou SODIG93A) e de miócitos primários (SODIG93A ou controles de LM). Figura Tb. Efeito de pridopidina sobre junção neuromuscular (NMJ) em tecido muscular a partir de WT ou SOD1I1G93A e neurônios motores a partir de camundongos WT ou SIR-/-.
[0047] Figuras 8a-8b. Efeito de pridopidina sobre níveis de ERK. Figura 8a. Efeito de pridopidina sobre níveis de ERK total (tERK) e de ERK fosforilado (pERK) mostrados em Western blots a partir de extratos de cultura de NMs de WT, SODIG93A e SIR-/-. Figura 8b. Quantificação do efeito de pridopidina sobre ativação de ERK, conforme medida por tERK/pERK.
[0048] Figuras 9a-9c. Efeito de pridopidina sobre agregados de SOD1. Figura 9a. Visualização e quantificação de cordões espinhais rotulados de maneira fluorescente com NC500 para rotular agregados de SOD1l mutantes em cordões espinhais de WT e SODIG93A, tratados ou não com pridopidina. Figura 9b. Análise quantitativa do número de agregados por área identificados na matéria cinza. Figura 9c. Análise quantitativa do número do número de agregados por área identificados na matéria branca.
[0049] Figuras 10a-10b. Efeito de pridopidina sobre tecido muscular. Figura l10a. Imagens representativas de seções transversais tingidas com H & E partir do músculo gastrocnemius de camundongos WT ou SODIG93A tratados ou não com pridopidina. Figura 10b. Avaliação do efeito de pridopidina sobre o desgaste de fibra muscular: análise quantitativa do efeito de pridopidina sobre o diâmetro de fibras musculares.
[0050] Figuras lla-llb. Efeito de pridopidina sobre NMJ. Figura l1la. Efeito de pridopidina sobre a preservação da NMJ in vivo. Figura 11b. Análise quantitativa do efeito de pridopidina sobre a percentagem de NMJIs inervadas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0051] A invenção fornece um método para tratamento de um indivíduo afligido com esclerose lateral amiotrófica (ELA), compreendendo a administração, de maneira periódica, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para tratar o indivíduo humano.
[0052] Em uma modalidade da invenção, a ELA é ELA esporádica.
[0053] Em uma modalidade da invenção, a ELA é ELA familiar (ELAF). Em algumas modalidades, a ELA é ELA juvenil (ELAJ).
[0054] Em algumas modalidades, a ELA não é ELAF. Em algumas modalidades, a ELA não é ELA juvenil (ELAJ).
[0055] Em uma modalidade da invenção, o tipo de ELA é ELA clássica, bulbar, de braço mangual (flail), de perna mangual, piramidal ou respiratória, atrofia muscular progressiva, esclerose lateral primária ou paralisia bulbar progressiva.
[0056] Em uma modalidade da invenção, o indivíduo porta uma versão mutante de um gene que causa Ou contribui para a patogênese de ELA. Em algumas modalidades, a versão mutante do gene é selecionada a partir do grupo de genes consistindo em superóxido dismutase 1 (SOD1), proteína de ligação de TAR-ADN (TARDBP) que codifica TDP-43, fundido em sarcoma (FUS), p62 (SQSTM1), ubiliquina-2 (UBQLN2), quinase 1 de ligação de TANK (TBK1), profilina 1 (PEFNl), VCP ou p97 (VCP), angiogenina (ANG), optineurina (OPTN), C9orf72, Receptor Sigma-1 (SIR), tubulina alfa-4A (TUBA4A), dinactina (DCTN1), hnRNPAl (HNRNPAl), matrina 3 (MATR3), domínio de hélice de espiral enrolada - hélice de espiral enrolada contendo 10 (CHCHD10) genes, e qualquer combinação dos mesmos.
[0057] Em uma modalidade da invenção, a quantidade de pridopidina é eficaz para inibir ou reduzir a progressão de um sintoma de ELA no indivíduo.
[0058] Em uma modalidade da invenção, o sintoma de ELA é um sintoma clínico de ELA.
[0059] Em uma modalidade da invenção, o sintoma de ELA é fraqueza muscular e hipotrofia, fasciculações e cãimbras, hipertonia espástica, hiperreflaxia, disartria, disfagia e fraqueza respiratória, distúrbios comportamentais, deficiência disexecutiva ou demência frontotemporal.
[0060] Em uma modalidade da invenção, o sintoma de ELA é um sintoma neuropatológico.
[0061] Em algumas modalidades, o sintoma é paralisia bulbar ou afecção pseudobulbar (PBA).
[0062] Em uma modalidade da invenção, Oo sintoma de ELA é atrofia muscular, perda de neurônios motores, perda de células do corno anterior, esclerose das colunas laterais do cordão espinhal ou gliose.
[0063] Em uma modalidade, o sintoma de ELA é uma taxa de declínio (a) da função pulmonar, (b) na capacidade funcional ou (c) na pontuação de capacidades para as extremidades inferiores. Em uma modalidade da invenção, a quantidade de pridopidina é eficaz para causar a sobrevivência do indivíduo ou para causar a neuroproteção no indivíduo.
[0064] Em algumas modalidades da invenção, o tratamento do indivíduo com pridopidina resulta em um declínio diminuído ou em uma melhora no indivíduo, em um ou mais dos seguintes domínios: 1) fala, 2) salivação, 3) deglutição, 4) escrita manual, 5) corte de alimentos e manejo de utensílios (com ou sem gastronomia), 6) vestuário e higiene, 7) retorno ao leito e adaptação à roupa de cama, 8) caminhar, 9) subir escadas, 10) respiração, 11) dispnéia, 12) ortopnéia e 13) insuficiência.
[0065] Em algumas modalidades, os pacientes são monitorados em relação a mudanças nos domínios acima usando-se uma escala de classificação, por exemplo, a
Escala de Classificação Funcional para Esclerose Lateral Amiotrófica (ALSFRS) ou ALSFRS (ALSFRS-R) revisada e uma mudança funcional em um paciente é monitorada ao longo do tempo.
[0066] Em algumas modalidades, a afecção pseudobulbar (PAB) é monitorada nos pacientes. Em algumas modalidades, a severidade e/ou a frequência de rompantes emocionais em indivíduos que experimentam PBA são reduzidas com tratamento com pridopidina.
[0067] Em uma modalidade da invenção, a pridopidina é administrada diariamente.
[0068] Em uma modalidade da invenção, a pridopidina é administrada mais frequentemente do que uma vez ao dia.
[0069] Em uma modalidade da invenção, a pridopidina é administrada duas vezes ao dia. Em uma modalidade da invenção, a pridopidina é administrada três vezes ao dia.
[0070] Em uma modalidade da invenção, a pridopidina é administrada menos frequentemente do que uma vez ao dia, por exemplo, em dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana.
[0071] Em uma modalidade da invenção, a pridopidina é administrada oralmente.
[0072] Em algumas modalidades, uma dose unitária da composição farmacêutica contém 10-250 mg de pridopidina. Em algumas modalidades, a composição compreende 45 mg, 67,5 mg, 90 mg ou 112,5 mg de pridopidina.
[0073] Em uma modalidade, entre 10-225 ma de pridopidina são administrados ao paciente por dia. Em outra modalidade, entre 45-180 mg de pridopidina são administrados ao paciente por dia. Em outra modalidade, mg, 22,5 mg, 45 mo, 67,5, mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg ou 180 mg de pridopidina são administrados ao paciente por dia.
[0074] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é administrada duas vezes ao dia. Em outra modalidade, uma igual quantidade da composição farmacêutica é administrada em cada administração. Em uma modalidade, as duas doses são administradas com um intervalo de pelo menos 6 horas, de pelo menos 7 horas, de pelo menos 8 horas, de pelo menos 9 horas, de pelo menos 10 horas, de pelo menos 11 horas de intervalo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada durante pelo menos 12 semanas, pelo menos 20 semanas, pelo menos 24 semanas, pelo menos 26 semanas, pelo menos 52 semanas ou pelo menos 78 semanas.
[0075] Em uma modalidade da invenção, a pridopidina é cloridrato de pridopidina.
[0076] Em uma modalidade da invenção, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0077] A invenção também fornece pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo humano afligido com ELA.
[0078] A invenção também fornece uma composição farmacêutica para aplicação no tratamento de um indivíduo humano afligido com ELA compreendendo uma quantidade eficaz de pridopidina.
[0079] A invenção fornece adicionalmente um método para o tratamento de ELA compreendendo a administração, de maneira periódica, a um indivíduo que disto necessite, de uma quantidade de pridopidina eficaz para tratar a ELA.
[0080] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de pridopidina e uma quantidade de um segundo composto, por exemplo, um composto útil no tratamento de pacientes com ELA.
[0081] Em algumas modalidades, o segundo composto é riluzol, edaravona, uma combinação de dextrometorfan e quinidina ou laquinimod.
[0082] Em uma modalidade, a composição farmacêutica, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA, compreende pridopidina e um segundo composto, que são preparados para serem administrados simultaneamente ou contemporaneamente.
[0083] Em uma modalidade, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária, útil no tratamento de um indivíduo afligido com ELA, que compreende: a) uma quantidade de pridopidina; b) uma quantidade de segundo composto; sendo que as respectivas quantidades do segundo composto e da pridopidina na composição são eficazes, quando da administração concomitante ao indivíduo de uma ou mais formas de dosagem unitárias da composição, para tratar o indivíduo. Em algumas modalidades, o segundo composto é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina.
[0084] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA como uma terapia adjuvante (add-on) em relação a um segundo composto, que é riluzol. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA como uma terapia adjuvante em relação a um segundo composto, que é edaravona. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA como uma terapia adjuvante em relação a um segundo composto, que é dextrometorfan/quinidina.
[0085] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA simultaneamente ou contemporaneamente com um segundo composto, que é riluzol. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA simultaneamente ou contemporaneamente com um segundo composto, que é edaravona. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA simultaneamente ou contemporaneamente com um segundo composto, que é dextrometorfan/quinidina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA simultaneamente ou contemporaneamente com um segundo composto, que é laquinimod. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um composto, que é riluzol, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um composto, que é edaravona, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um composto, que é dextrometorfan/quinidina, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um composto, que é laquinimody, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina.
[0086] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um composto, que é riluzol, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA simultaneamente ou contemporaneamente com pridopidina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um composto, que é edaravona, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA simultaneamente ou contemporaneamente com pridopidina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade de um composto, que é dextrometorfan/quinidina, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA simultaneamente ou contemporaneamente com pridopidina.
[0087] A invenção também fornece um composto, que é riluzol, para aplicação como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0088] A invenção também fornece um composto, que é edaravona, para aplicação como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0089] A invenção também fornece um composto, que é dextrometorfan/quinidina, para aplicação como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0090] A invenção também fornece pridopidina para aplicação como uma terapia adjuvante em relação a um composto, que é riluzol, no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0091] A invenção também fornece pridopidina para aplicação como uma terapia adjuvante em relação a um composto, que é edaravona, no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0092] A invenção também fornece pridopidina para aplicação como uma terapia adjuvante em relação a um composto, que é dextrometorfan/quinidina, no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0093] A invenção também fornece pridopidina para aplicação como uma terapia adjuvante em relação a um composto, que é laquinimod, no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
[0094] Em uma modalidade, a terapia adjuvante é para o tratamento, a prevenção ou o alívio de um sintoma de ELA.
[0095] A invenção também fornece uma combinação de um composto, que é riluzol, e pridopidina para aplicação no tratamento, na prevenção ou no alívio de um sintoma de ELA.
[0096] A invenção também fornece uma combinação de um composto, que é edaravona, e pridopidina para aplicação no tratamento, na prevenção ou no alívio de um sintoma de ELA.
[0097] A invenção também fornece uma combinação de um composto, que é dextrometorfan/quinidina, e pridopidina para aplicação no tratamento, na prevenção ou no alívio de um sintoma de ELA.
[0098] A invenção também fornece a aplicação de pridopidina na fabricação de um medicamento para o tratamento de ELA.
[0099] O método, a aplicação e a composição incluem adicionalmente a diminuição da taxa de deterioração neurológica no indivíduo.
[00100] Em uma modalidade, os métodos da presente invenção compreendem adicionalmente a administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto, que é riluzol ou edaravona. Em uma modalidade, os métodos da presente invenção compreendem adicionalmente a administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto, que é dextrometorfan/quinidina. Em uma modalidade, o segundo composto é riluzol. Em outra modalidade, o segundo composto é edaravona. Em outra modalidade, o segundo composto é dextrometorfan/quinidina. Em outra modalidade, o segundo composto é laquinimod.
[00101] Em uma modalidade da invenção, a pridopidina e o segundo composto são administrados em uma unidade. Em outra modalidade, a pridopidina e o segundo composto são administrados em mais do que uma unidade.
[00102] Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina e a quantidade do segundo composto são administradas simultaneamente. Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina e a quantidade do segundo composto são administradas contemporaneamente.
[00103] Em outra modalidade, a administração do segundo composto precede a administração da pridopidina. Em outra modalidade, a administração da pridopidina precede a administração do segundo composto.
[00104] Em uma modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com edaravona antes de iniciar a terapia com pridopidina. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo riluzol antes de iniciar a terapia com pridopidina. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo laquinimod antes de iniciar a terapia com pridopidina. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo dextrometorfan/quinidina antes de iniciar a terapia com pridopidina.
[00105] Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com edaravona durante pelo menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas ou 52 semanas antes de iniciar a terapia com pridopidina. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com riluzol durante pelo menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas ou 52 semanas antes de iniciar a terapia com pridopidina. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com dextrometorfan/quinidina durante pelo menos 1 semana, 2 semanas, 4 semanas ou 6 semanas antes de iniciar a terapia com pridopidina.
[00106] Em uma modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com pridopidina antes de iniciar a terapia com edaravona. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com pridopidina durante pelo menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas ou 52 semanas antes de iniciar a terapia com edaravona.
[00107] Em uma modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com pridopidina antes de iniciar a terapia com riluzol. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com pridopidina durante pelo menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas ou 52 semanas antes de iniciar a terapia com riluzol.
[00108] Em uma modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com pridopidina antes de iniciar a terapia com laquinimod. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com pridopidina durante pelo menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas ou 52 semanas antes de iniciar a terapia com laquinimod.
[00109] Em uma modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com pridopidina antes de iniciar a terapia com dextrometorfan/quinidina. Em outra modalidade, um indivíduo está recebendo terapia com pridopidina durante pelo menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas ou 52 semanas antes de iniciar a terapia com dextrometorfan/quinidina.
[00110] Em uma modalidade, entre 0,5 mg e 1,5 mg de laquinimod são administrados ao paciente por dia. Em outra modalidade, 0,5 mg ou 1,0 mg de laquinimod são administrados ao paciente por dia. Em uma modalidade, o laquinimod é administrado oralmente.
[00111] Em uma modalidade, entre 10-200 mg de riluzol são administrados ao paciente por dia. Em outra modalidade, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de riluzol são administrados ao paciente por dia.
[00112] Em uma modalidade, o riluzol é administrado oralmente. Em uma modalidade, dextrometorfan/quinidina é administrado oralmente.
[00113] Em uma modalidade, entre 5-60 mg de edavarona são administrados ao paciente por dia. Em outra modalidade, 30 ma ou 60 ma de edavarona são administrados ao paciente por dia.
[00114] Em uma modalidade, a edaravona é administrada por infusão intravenosa. Em outra modalidade, a edaravona é administrada uma vez por dia durante 10 dias seguido por um período livre de droga de 14 dias. Em outra modalidade, a edaravona é administrada uma vez por dia durante 14 dias seguido por um período livre de droga de 14 dias.
[00115] Em uma modalidade, cada uma das quantidades do segundo composto, quando tomadas isoladamente, e a quantidade de pridopidina, quando tomada isoladamente, são eficazes para tratar um indivíduo. Em outra modalidade, ou a quantidade do segundo composto, quando tomada isoladamente, ou a quantidade de pridopidina, quando tomada isoladamente, é menos eficaz para tratar oO indivíduo. Em outra modalidade, ou a quantidade do segundo composto, quando tomado isoladamente, Ou a quantidade de pridopidina, quando tomada isoladamente, não é eficaz para tratar o indivíduo.
[00116] Em uma modalidade, a pridopidina é administrada adjuntamente ao segundo composto. Em outra modalidade, o segundo composto é administrado adjuntamente à pridopidina.
[00117] Em uma modalidade, uma dose de carregamento de uma quantidade diferente da dose pretendida é administrada durante um período de tempo no início da administração periódica.
[00118] Em uma modalidade, é fornecido um método de intensificação de transporte axonal de BDNF em neurônios motores, em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para intensificar o transporte axonal de BDNF nos neurônios motores do indivíduo.
[00119] Em uma modalidade, é fornecido um método de intensificação da ativação de ERK em neurônios motores de um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para intensificar a ativação de ERK nos neurônios motores do indivíduo.
[00120] Em uma modalidade, é fornecido um método de preservação da estrutura da junção neuromuscular (NMJ) nas células musculares de um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para preservar a estrutura da junção neuromuscular nos músculos do indivíduo.
[00121] É adicionalmente fornecido um método de melhoria da contração muscular em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para melhorar a contração muscular no indivíduo.
[00122] É adicionalmente fornecido um método de melhoria da taxa de inervação de tecido muscular em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para melhorar a taxa de inervação no indivíduo.
[00123] Em uma modalidade, é fornecido um método de intensificação do crescimento axonal de neurônios motores em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para intensificar o crescimento axonal de neurônios motores no indivíduo.
[00124] Em uma modalidade, é fornecido um método de intensificação de sobrevivência de células musculares em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para intensificar a sobrevivência de células musculares no indivíduo.
[00125] Em uma modalidade, é fornecido um método de redução da progressão de desgaste de fibras musculares em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para reduzir a progressão do desgaste de fibras musculares.
[00126] Em uma modalidade, é fornecido um método de redução de degeneração axonal em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para reduzir a degeneração axonal no indivíduo.
[00127] Em uma modalidade, é fornecido um método de preservação da formação de NMJs em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para preservar a formação de NMJIs no indivíduo.
[00128] Em uma modalidade, é fornecido um método de preservação da estrutura e da função de NMJs em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para preservar a estrutura e a função de NMIs no indivíduo.
[00129] Em uma modalidade, é fornecido um método de redução de agregação de proteína em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para reduzir a agregação de proteína no indivíduo.
[00130] Em uma modalidade, é fornecido um método de atenuação de progressão de doença pseudobulbar em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para atenuar a progressão de doença pseudobulbar no indivíduo.
[00131] A invenção também fornece uma embalagem compreendendo:
[00132] uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina; e
[00133] opcionalmente, instruções para uso da composição farmacêutica para tratar um indivíduo afligido com ELA.
[00134] A invenção também fornece uma embalagem terapêutica para distribuir para, ou para aplicação na distribuição para, um indivíduo, que compreende:
[00135] uma ou mais doses unitárias, cada uma de tais doses unitárias compreendendo uma quantidade de pridopidina da mesma, sendo que a quantidade da pridopidina na dose unitária é eficaz, quando da administração ao indivíduo, para tratar ELA no indivíduo, e
[00136] um recipiente farmacêutico acabado para elas, o recipiente contendo a dose unitária Ou as doses unitárias, o recipiente opcionalmente contendo —ou compreendendo adicionalmente a rotulagem direcionando o uso da embalagem no tratamento de um indivíduo afligido com ELA. Tal dose unitária contém 10-250 mg de pridopidina, ou, por exemplo, 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg ou 112,5 mg de pridopidina.
[00137] A invenção também fornece uma embalagem compreendendo:
[00138] uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e um veículo farmaceuticamente aceitável;
[00139] uma segunda composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um segundo composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, e um veículo farmaceuticamente aceitável; e
[00140] opcionalmente, instruções para uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para tratar um indivíduo afligido com ELA.
[00141] Em uma modalidade, a quantidade do segundo composto e a quantidade de pridopidina são preparadas para serem administradas simultaneamente ou contemporaneamente.
[00142] A invenção também fornece uma embalagem terapêutica para distribuição para, ou para aplicação na distribuição para, um indivíduo afligido com ELA, que compreende: uma ou mais doses unitárias, cada uma de tais doses unitárias compreendendo: uma quantidade de pridopidina e uma quantidade de um segundo composto, que é riluzol ou edaravona ou dextrometorfan/quinidina, sendo que as respectivas quantidades da pridopidina e do segundo composto na dose unitária são eficazes, quando da administração concomitante ao indivíduo, para tratar o indivíduo, e um recipiente farmacêutico acabado para elas, o recipiente contendo a dose unitária ou as doses unitárias, o recipiente opcionalmente contendo —ou compreendendo adicionalmente a rotulagem direcionando o uso da embalagem no tratamento do indivíduo.
[00143] A invenção fornece adicionalmente um método para terapia de combinação para o tratamento de ELA compreendendo a administração, ao indivíduo que disto necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pridopidina e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina.
[00144] Para as modalidades anteriores, cada modalidade descrita aqui é contemplada como sendo aplicável a cada uma das outras modalidades descritas. Por exemplo, os elementos mencionados nas modalidades de método podem ser usados nas modalidades de composição farmacêutica embalagem e aplicação descritas aqui e vice-versa.
[00145] Todas as combinações, subcombinações e permutações dos vários elementos dos métodos e das aplicações aqui descritos são contemplados e estão dentro do escopo da invenção. Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[00146] Conforme usada aqui, a palavra “pridopidina” significa pridopidina base ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, assim como seus derivados, por exemplo, a versão enriquecida em deutério de pridopidina e seus sais. Exemplos de pridopidina enriquecida em deutério e seus sais e seus métodos de preparação podem ser encontrados nas Publicações de Pedidos dos Estados Unidos Nº 2013-0197031, 2016-0166559 e 2016-0095847, o conteúdo inteiro de cada um dos quais é por meio disto aqui incorporado por referência. Em certas modalidades, a pridopidina é um sal farmaceuticamente aceitável, tal como o sal de HCl ou o sal de tartarato. De preferência, em quaisquer modalidades da invenção conforme descritas aqui, a pridopidina está na forma de seu sal de cloridrato.
[00147] Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos, tais como o cloridrato, o bromidrato, o nitrato, o perclorato, o fosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, o benzeno-sulfonato, o benzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato, o fumarato, o glutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, o mandelato, o metano-sulfonato, o naftaleno-2-sulfonato, o ftalato, o salicilato, o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato, e os similares. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.
[00148] A expressão “enriquecido em deutério”" significa que a abundância de deutério em qualquer sítio relevante do composto é maior do que a abundância de deutério que ocorre naturalmente naquele sítio em uma quantidade do composto. A distribuição de deutério que ocorre naturalmente é de cerca de 0,0156%. Portanto, em um composto “enriquecido em deutério”, a abundância de deutério em qualquer um de seus sítios relevantes é maior do que 0,0156% e pode variar de mais do que 0,0156% até 100%. Compostos enriquecidos em deutério podem ser obtidos por troca de hidrogênio por deutério ou por síntese do composto com materiais de partida enriquecidos em deutério. Composições Farmacêuticas
[00149] Embora a pridopidina para aplicação de acordo com a invenção possa ser administrada na forma do composto bruto, a administração preferida de pridopidina, opcionalmente na forma de um sal fisiologicamente aceitável, é um uma composição farmacêutica em conjunto com um ou mais adjuvantes, excipientes, veículos, tampões, diluentes e/ou outros auxiliares farmacêuticos costumeiros.
[00150] Em uma modalidade, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo a pridopidina ou sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis para eles, e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos conhecidos e usados na técnica, incluindo, mas não limitados a, riluzol, edaravona ou NuedextaG (dextrometorfan/quinidina).
[00151] O(s) veículo(s) tem (têm) que ser “aceitável(is)” no sentido de ser(em) compatíveis com os outros ingredientes da formulação e adequado(s) para administração a um indivíduo humano. Terapia de Combinação
[00152] Quando a combinação compreender uma combinação do composto ativo e um, ou mais, ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos adicionais, a combinação da invenção pode ser formulada para sua administração simultânea ou contemporânea, com pelo menos um carreador, aditivo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Isso tem a implicação de que a combinação dos dois compostos ativos pode ser administrada: - como uma combinação que seja parte da mesma formulação de medicamento, os dois compostos ativos sendo, então, administrados simultaneamente, ou - como uma combinação de duas unidades, cada uma com uma das substâncias ativas dando origem à possibilidade de administração simultânea ou contemporânea.
[00153] Os efeitos de qualquer droga única estão relacionados a sua absorção, distribuição e eliminação. Quando duas drogas forem introduzidas no corpo, cada droga poderá afetar a absorção, a distribuição e a eliminação da outra, e, portanto, alterará os efeitos da outra. Por exemplo, uma droga pode inibir, ativar ou induzir a produção de enzimas envolvidas em uma rota metabólica de eliminação da outra droga (Diretriz para Indústria, 1999).
[00154] Não somente pode a interação entre duas drogas afetar a atividade terapêutica pretendida de cada droga, mas a interação pode aumentar os níveis de metabólitos tóxicos (Diretriz para Indústria, 1999). A interação também pode aumentar ou diminuir os efeitos colaterais de cada droga. Portanto, quando da administração de duas drogas para tratar uma doença, é imprevisível qual mudança ocorrerá no perfil colateral negativo de cada droga.
[00155] Adicionalmente, é difícil predizer acuradamente quando os efeitos da interação entre as duas drogas tornar-se-ão manifestos. Por exemplo, interações metabólicas entre drogas podem se tornar evidentes quando da administração inicial da segunda droga, depois que as duas tiverem alcançado uma concentração de estado estacionário ou quando da descontinuação de uma das drogas (Diretriz para Indústria, 1999).
[00156] Em um exemplo, foi experimentalmente demonstrado que a administração combinada de GA e interferon (IFN) anula a eficácia clínica de cada terapia (Brod 2000). Em outro experimento, foi relatado que a adição de prednisona em terapia de combinação com IFN-BB antagonizou seu efeito regulador à montante. Portanto, quando duas drogas forem administradas para tratar a mesma condição, será imprevisível se cada uma complementará, não terá efeito sobre ou interferirá com a atividade terapêutica da outra em um indivíduo humano. Administração
[00157] A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por qualquer rota conveniente, que se adeque à terapia desejada. Rotas de administração preferidas incluem administração oral, em particular em tablete, em cápsula, em drágea, em pó ou em forma líquida, administração intranasal, administração intradérmica e administração parenteral, em particular cutânea, subcutânea, intramuscular ou injeção intravenosa. A composição farmacêutica da invenção pode ser fabricada pelo técnico especializado no assunto por uso de métodos padrão e técnicas convencionais apropriados à formulação desejada. Quando desejado, composições adaptadas para dar liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
[00158] Tabletes podem conter aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes (desintegrantes), agentes de coloração, agentes flavorizantes, agentes indutores de escoamento e agentes de fusão adequados. Por exemplo, para administração oral, na forma unitária de dosagem de um tablete ou uma cápsula, o componente de droga ativo pode ser combinado com um veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como lactose, gelatina, agar, amido, sacarose, glicose, metil-celulose, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, celulose microcristalina e os similares. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou B- lactose, amido de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, povidona, carbóxi-metil-celulose, poli(etileno glicol), ceras e os similares. Lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco e os similares. Desintegradores (desintegrantes) incluem, sem limitação, amido, metil-celulose, agar, bentonita, goma xantana, croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio e os similares.
[00159] Técnicas gerais e composições para preparação de formas de dosagem úteis na presente invenção são descritas nas seguintes referências: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical
Dosage Forms 2º Edição (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 172º ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds). Essas referências, em suas totalidades, são por meio disto incorporadas por referência neste pedido. Termos
[00160] Conforme usados aqui, e a menos se afirmado de outra maneira, cada um dos seguintes termos terão a definição mostrada abaixo.
[00161] Conforme usado aqui, “riluzol” significa riluzol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, assim como derivados, por exemplo, versão enriquecida em deutério de riluzol e sais. O riluzol é descrito em Prescribers” Digital Reference, que é por meio disto aqui incorporado por referência (Riluzole PDR 2017).
[00162] Conforme usado aqui, “edaravona” significa edaravona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, assim como derivados, por exemplo, versão enriquecida em deutério de edaravona e sais. A edaravona é descrita em Prescribers"” Digital Reference, que é por meio disto aqui incorporado por referência (Edavarone PDR 2017).
[00163] Uma “combinação de dextrometorfan e quinidina” ou “dextrometorfan/quinidina” ou “bromidrato de dextrometorfan/sulfato de quinidina” se referem a uma combinação de bromidrato de dextrometorfan (20 mg) e sulfato de quinidina (10 mg), tal como NuedextaO. Nuedexta6 é uma droga atualmente no mercado para tratar afecção pseudobulbar (PBA) em, inter alia, paciente de ELA. Foi demonstrado que NuedextadO atua em receptores sigma-l e NMDA no cérebro. Dados recentes demonstram que a combinação tem um efeito sobre a função bulbar em ELA, mas não sobre outros aspectos de funções motoras (Smith 2017). Bromidrato de dextrometorfan/sulfato de quinidina é descrito em Prescribers"” Digital Reference, que é por meio disto aqui incorporado por referência (Dextromethorphan hydrobromide/quinidine sulfate PDR 2017).
[00164] Conforme usado aqui, uma “quantidade” ou “dose” de pridopidina, conforme medidas em miligramas, se referem aos miligramas de pridopidina base não derivatizada presentes em uma preparação, independentemente da forma da preparação. Uma “dose de 45 mg de pridopidina” significa que a quantidade de pridopidina em uma preparação é suficiente para fornecer
45 mg de pridopidina base não derivatizada apresentando uma distribuição de isótopos que ocorrem naturalmente, independentemente da forma da preparação. Portanto, quando na forma de um sal, por exemplo, um cloridrato de pridopidina, a massa da forma de sal necessária para fornecer uma dose de 45 mg de pridopidina base não derivatizada seria maior do que 45 mg devido à presença do íon de sal adicional. Similarmente, quando na forma de um derivado enriquecido em deutério, a massa da forma derivatizada necessária para fornecer uma dose de 45 mg de pridopidina base não derivatizada apresentando uma distribuição de isótopos que ocorrem naturalmente seria maior do que 45 mg devido à presença do deutério adicional.
[00165] Por qualquer faixa descrita aqui, entende-se que todas as quantidades unitárias centesimais, decimais e inteiras dentro da faixa são especificamente descritas como parte da invenção. Portanto, por exemplo, 0,01 mg a 50 mg significa que quantidades unitárias de 0,02; 0,03 ... 0,09; 0,1; 0,2 ... 0,9; e 1, 2 ... 49 mg estão incluídas como modalidades desta invenção. Por qualquer faixa de tempo descrita aqui (em semanas, meses ou anos), entende-se que todos os intervalos de tempo de dias e/ou semanas dentro da faixa são especificamente descritos como parte da invenção. Portanto, por exemplo, 3-6 meses significa que 3 meses e l]1 dia, 3 meses e 1 semana e 4 meses estão incluídos como modalidades da invenção.
[00166] Conforme usado aqui, “cerca de”, no contexto de um valor ou faixa numéricos significa + 10% do valor ou faixa numéricos mencionados ou reivindicados.
[00167] Conforme usado aqui, “monoterapia” significa o tratamento com um único agente ativo, por exemplo, o tratamento com pridopidina isoladamente.
[00168] Conforme usado aqui, “de maneira adjuvante” significa tratamento com ou administração de um composto adicional, com um composto primário, por exemplo, para aumentar a eficácia ou a segurança do composto primário ou para facilitar a sua atividade.
[00169] Conforme usado aqui, “administração periódica” significa administração repetida/recorrente separada por um período de tempo. O período de tempo entre as administrações é, de preferência, consistente de tempos em tempos. A administração periódica pode incluir administração, por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, semanalmente, duas vezes na semana, três vezes na semana, quatro vezes na semana e assim por diante, etc.
[00170] Conforme usado aqui, “combinação” significa uma montagem de reagentes para uso em terapia, por administração ou simultânea ou contemporânea. Administração simultânea se refere à administração de uma mistura (seja uma mistura verdadeira, uma suspensão, uma emulsão ou outra combinação física) da pridopidina e de um segundo composto (por exemplo, riluzol). Nesse caso, a combinação pode ser a mistura ou recipientes separados da pridopidina e do segundo composto, que são combinados logo antes da administração. Administração contemporânea, ou administração concomitante, se referem à administração separada da pridopidina e do segundo composto (por exemplo, riluzol) ao mesmo tempo, ou em momentos suficientemente próximos em conjunto, tal que uma atividade aditiva ou, de preferência, sinergística, em relação à atividade ou da pridopidina ou do segundo composto isoladamente, seja observada ou próximos o bastante temporal proximamente para permitir que os efeitos terapêuticos individuais de cada agente se sobreponham.
[00171] Conforme usado aqui, “ajuvante (add-on)" ou “terapia adjuvante” significa uma montagem de reagentes para uso em terapia, em que o indivíduo recebendo a terapia começa um primeiro regime de tratamento de um ou mais reagentes antes de começar um segundo regime de tratamento de um ou mais reagentes diferentes, em adição ao primeiro regime de tratamento, de modo que nem todos os reagentes usados na terapia são iniciados ao mesmo tempo. Por exemplo, a adição de terapia com pridopidina a um paciente já recebendo terapia com riluzol.
[00172] Conforme usado aqui, “eficaz”, quando se referir a uma quantidade de pridopidina, se refere à quantidade de pridopidina que seja suficiente para se obter uma resposta terapêutica desejada. Em uma modalidade preferida, a quantidade de pridopidina administrada não resulta em efeitos colaterais adversos (tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica).
[00173] “Administração ao indivíduo” ou “administração ao paciente (humano)” significam a oferta de, a distribuição de ou aplicação de medicamentos, drogas ou remédios a um indivíduo/paciente para aliviar, curar ou reduzir os sintomas associados com uma doença, distúrbio ou condição, por exemplo, uma condição patológica.
[00174] “Tratamento”, conforme usado aqui, engloba a indução de inibição, regressão ou estase de uma doença ou distúrbio, ou diminuição, supressão, inibição, redução da severidade de, eliminação ou eliminação, de maneira substancial, ou melhoria de um sintoma da doença ou do distúrbio.
[00175] “Inibição” de progressão da doença ou de complicação da doença em um indivíduo significa a prevenção ou a redução da progressão da doença e/ou da complicação da doença no indivíduo.
[00176] Um “sintoma” associado com uma doença ou um distúrbio inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada com a doença ou o distúrbio e não está limitado àquilo que o indivíduo possa sentir ou observar.
[00177] Conforme usado aqui, “um indivíduo afligido com” uma doença, um distúrbio ou condição significa um indivíduo que tenha sido clinicamente diagnosticado a ter a doença, o distúrbio ou a condição.
[00178] Fator neurotrófico derivado de célula glial (sigla em Inglês, GDNF) é uma proteína codificada pelo gene GDNF e que se acredita que promova a sobrevivência de muitos tipos de neurônios dele.
[00179] Fator neurotrófico derivado do cérebro (sigla em Inglês, BDNF) é uma proteína produzida por neurônios e serve para manter o funcionamento e promover O crescimento de neurônios e a neurogênese.
[00180] As seguintes cláusulas numeradas definem vários aspectos e características da presente invenção: l1. Um método para tratamento de um indivíduo afligido com esclerose lateral amiotrófica (ELA), compreendendo a administração, de maneira periódica, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para tratar o indivíduo.
2. O método da cláusula l, em que a quantidade de pridopidina é eficaz para inibir ou reduzir a progressão de um sintoma da ELA no indivíduo.
3. O método da cláusula 2, em que o sintoma é rigidez muscular, fraqueza muscular, desgaste muscular, cãimbras musculares, dificuldade de falar, dificuldade de engolir, dificuldade de respirar, dificuldade de mastigar, dificuldade de caminhar, fasciculações e/ou degradação de postura.
4, O método de qualquer uma das cláusulas 1-3, em que a ELA é ELA esporádica.
5. O método de qualquer uma das cláusulas 1-4, em que a quantidade de pridopidina é administrada diariamente ou em que a quantidade de pridopidina é administrada mais frequentemente do uma vez ao dia.
6. O método de qualquer uma das cláusulas 1-4, em que a quantidade de pridopidina é administrada duas vezes ao dia.
7. O método de qualquer uma das cláusulas 1-4, em que a quantidade de pridopidina é administrada menos frequentemente do que uma vez ao dia.
8. O método de qualquer uma das cláusulas 1-7, em que a quantidade de pridopidina é administrada oralmente.
9. O método de qualquer uma das cláusulas 1-8, em que a quantidade de pridopidina administrada é de 22,5 mg por dia até 225 mg por dia.
10. Método da cláusula 9, em que a quantidade de pridopidina administrada é de 45 mg por dia até 180 mg por dia.
11. Método da cláusula 9, em que a quantidade de pridopidina administrada é de 5 mg, 10 mg, 22,5 mg, 45 mag, 67,5, mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg ou 180 mg por dia.
12. O método de qualquer uma das cláusulas 1-11, em que a administração periódica continua durante pelo menos 24 semanas.
13. O método de qualquer uma das cláusulas 1-12, em que a pridopidina é cloridrato de pridopidina.
14. O método de qualquer uma das cláusulas 1-13, em que o indivíduo é um indivíduo humano.
15. O método de qualquer uma das cláusulas 1-14, compreendendo adicionalmente a administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto.
16. O método da cláusula 15, em que o segundo composto é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina.
17. O método das cláusulas 15-16, em que a pridopidina e o segundo composto são administrados em uma unidade.
18. O método das cláusulas 15-16, em que a pridopidina e o segundo composto são administrados em mais do que uma unidade.
19. O método de qualquer uma das cláusulas 15-18, em que o segundo composto é riluzol.
20. O método da cláusula 19, em que 10 mg - 200 mg ou 50 mg, 100 mg ou 200 mg de riluzol são administrados ao indivíduo por dia.
21. O método de qualquer uma das cláusulas 15-20, em que o riluzol é administrado oralmente.
22. O método de qualquer uma das cláusulas 15-18, em que o segundo composto é edaravona.
23. O método da cláusula 22, em que 5 - 60 mg ou 30 mg ou 60 mg de edaravona são administrados ao indivíduo por dia.
24. O método de qualquer uma das cláusulas 15-18 e 22-23, em que a edaravona é administrada por infusão intravenosa.
25. O método de qualquer uma das cláusulas 15-18 e 22-24, em que a edaravona é administrada uma vez ao dia durante 14 dias ou 10 dias seguido por um período livre de droga de 14 dias.
26. O método de qualquer uma das cláusulas 15-18, em que o segundo composto é dextrometorfan/quinidina.
27. O método da cláusula 26, em que 10, 20 ou 40 mg de dextrometorfan são administrados ao indivíduo por dia e 5, 10 ou 20 mg de quinidina são administrativos ao indivíduo por dia.
28. O método de qualquer uma das cláusulas 26-27, em que o dextrometorfan/quinidina é administrado oralmente.
29. O método de qualquer uma das cláusulas 15-28, em que a quantidade de pridopidina e a quantidade do segundo composto são administradas simultaneamente.
30. O método de qualquer uma das cláusulas 15-28, em que a administração do segundo composto precede substancialmente a administração de pridopidina.
31. O método de qualquer uma das cláusulas 15-28, em que a administração de pridopidina precede substancialmente a administração do segundo composto.
32. O método de qualquer uma das cláusulas 15-28, em que o indivíduo está recebendo terapia com edaravona, terapia com dextrometorfan/quinidina ou terapia com riluzol antes de iniciar a terapia com pridopidina.
33. O método da cláusula 32, em que o indivíduo está recebendo terapia com edaravona, terapia com dextrometorfan/quinidina ou terapia com riluzol durante pelo menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas ou 52 semanas antes de iniciar a terapia com pridopidina.
34. O método de qualquer uma das cláusulas 15-28, em que o indivíduo está recebendo terapia com pridopidina antes de iniciar a terapia com edaravona, a terapia com dextrometorfan/quinidina ou a terapia com riluzol.
35. O método da cláusula 34, em que o indivíduo está recebendo terapia com pridopidina durante pelo menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas ou 52 semanas antes de iniciar a terapia com edaravona, a terapia com dextrometorfan/quinidina ou a terapia com riluzol.
36. O método de qualquer uma das cláusulas 15-35, em que cada uma da quantidade do segundo composto, quando tomada isoladamente, e a quantidade de pridopidina, quando tomada isoladamente, são eficazes para tratar o indivíduo.
37. O método de qualquer uma das cláusulas 15-35, em que ou a quantidade do segundo composto, quando tomada isoladamente, a quantidade de pridopidina, quando tomada isoladamente, ou cada tal quantidade, quando tomada isoladamente, não são eficazes para tratar o indivíduo.
38. O método de qualquer uma das cláusulas 15-35, em que ou a quantidade do segundo composto, quando tomada isoladamente, a quantidade de pridopidina, quando tomada isoladamente, ou cada tal quantidade, quando tomada isoladamente, são menos eficazes para tratar o indivíduo.
39. O método de qualquer uma das cláusulas 15-38, em que a pridopidina é administrada de maneira adjunta ao segundo composto.
40. O método de qualquer uma das cláusulas 15-38, em que o segundo composto é administrado de maneira adjunta em relação à pridopidina.
41. O método de qualquer uma das cláusulas 1-40, em que uma dose de carregamento de uma quantidade diferente da dose pretendida é administrada durante um período de tempo no inínio da administração periódica.
42. Um método de intensificação do transporte axonal de BDNF em neurônios motores em um paciente afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para intensificar o transporte axonal de BDNF nos neurônios motores do indivíduo.
43. Um método de aperfeiçoamento da formação e da função de NMJ em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para aperfeiçoar a formação de NMJ e a função de contração muscular no indivíduo.
44. Um método de aperfeiçoamento da taxa de inervação de tecido muscular em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para aperfeiçoar a taxa de inervação no indivíduo.
45. Um método de intensificação do crescimento axonal de neurônios motores em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para intensificar o crescimento axonal de neurônios motores no indivíduo.
46. Um método de intensificação da contração muscular em um sujeito afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para intensificar a contração muscular no indivíduo.
47. Um método de restauração da contração muscular em um indivíduo afligido com ELA, compreendendo a administração, ao indivíduo, de uma quantidade de pridopidina eficaz para aperfeiçoar a contração muscular no indivíduo.
48. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
49, Aplicação de uma quantidade de pridopidina para a fabricação de um medicamento para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
50. Uma embalagem compreendendo: a) uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina; e opcionalmente b) instruções para uso da composição farmacêutica para tratar um indivíduo afligido com ELA.
51. Uma embalagem terapêutica para distribuição para, ou para aplicação na distribuição para, um indivíduo, que compreende: a) uma ou mais doses unitárias, cada tal dose unitária compreendendo uma quantidade de pridopidina da mesma, sendo que a quantidade da pridopidina na dose unitária é eficaz, quando da administração ao indivíduo, para tratar ELA no indivíduo, e b) um recipiente farmacêutico acabado para as mesmas, o recipiente contendo a dose unitária ou doses unitárias, o recipiente contendo ou compreendendo adicionalmente a rotulagem direcionando o uso da embalagem no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
52. Uma embalagem compreendendo:
a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e um veículo farmaceuticamente aceitável; b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um segundo composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina e um veículo farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente Cc) instruções para uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para tratar um indivíduo afligido com ELA.
53. A embalagem da cláusula 52, em que a quantidade do segundo composto e a quantidade de pridopidina são preparadas para serem administradas simultaneamente Ou contemporaneamente.
54. Uma embalagem terapêutica para distribuição para, ou para aplicação na distribuição para, um indivíduo aflifido com ELA, que compreende: a) uma ou mais doses unitárias, cada uma de tal dose compreendendo: i) uma quantidade de pridopidina e ii) uma quantidade de um segundo composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina; sendo que as respectivas quantidades da pridopidina e do segundo composto, na dose unitária, são eficazes, quando da administração concomitante ao indivíduo, para tratar o indivíduo, e b) um recipiente farmacêutico acabado para elas, o recipiente contendo a dose unitária Ou as doses unitárias, o recipiente contendo ou compreendendo adicionalmente a rotulagem direcionando o uso da embalagem no tratamento do indivíduo.
55. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e uma quantidade de um segundo composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina.
56. A composição farmacêutica da cláusula 55, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA, sendo que a pridopidina e o segundo composto são preparados para serem administrados simultaneamente, contemporaneamente ou concomitantemente.
57. Uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária, útil no tratamento de um indivíduo afligido com ELA, que compreende: a) uma quantidade de pridopidina; b) uma quantidade de um segundo composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, sendo que as respectivas quantidades do segundo composto e da pridopidina na composição são eficazes, quando da administração concomitante ao indivíduo, de uma ou mais das formas de dosagem unitária da composição, para tratar o indivíduo.
58. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA, como uma terapia adjuvante em relação ao segundo composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina.
59. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA, simultaneamente,
contemporaneamente ou concomitantemente com um segundo composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina.
60. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA, como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina.
61. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, para aplicação no tratamento de um indivíduo afligido com ELA, simultaneamente, contemporaneamente ou concomitantemente com pridopidina.
62. Um composto, que é riluzol, edaravona Ou dextrometorfan/quinidina, para aplicação como uma terapia adjuvante em relação à pridopidina no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
63. Pridopidina para aplicação como uma terapia adjuvante em relação a um composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, no tratamento de um indivíduo afligido com ELA.
64. A terapia adjuvante da cláusula 63, em que a terapia é para o tratamento, a prevenção ou o alívio de um sintoma de ELA.
65. Uma combinação de pridopidina com um composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina, para aplicação no tratamento, na prevenção ou no alívio de um sintoma de ELA.
[00181] Ao longo deste pedido, certas publicações e publicações de pedidos de patente são referenciadas.
Citações completas para as publicações podem ser encontradas precedendo imediatamente as reivindicações. As descrições dessas publicações e das publicações de pedidos de patente em suas totalidades são por meio disto incorporadas por referência a este pedido, a fim de descrever mais completamente o estado da técnica com o qual esta invenção se relaciona.
[00182] Esta invenção será melhor entendida por referência aos Detalhes Experimentais que se seguem, mas os técnicos especializados no assunto prontamente apreciarão que os experimentos específicos detalhados são somente ilustrativos da invenção, conforme definida mais completamente nas reivindicações de se seguem depois disso.
DETALHES EXPERIMENTAIS Experimento 1: Ensaios de transporte axonal
[00183] Neurônios motores (NM) saudáveis — estendem axônios sobre longas distâncias e através de microambientes —“extracelulares variáveis para formar sinapses com músculos. A capacidade do neurônio em manter essa morfologia especializada depende de elementos citoesqueletais e de transporte contínuo de proteínas e organelas para o e a partir do corpo celular. Alterações citoesqueletais são uma via principal implicada na patogênese de ELA afetando o transporte, o crescimento e a junção neuromuscular (NMJ) axonal (Eykens e Robberecht, 2015). Alterações no transporte axonal são um dos primeiros processos celulares que ocorrem em doença neurodegenerativa,
incluindo ELA. O transporte axonal foi avaliado usando- se um sistema compartimental in vitro de câmaras microfluídicas, que separa corpos celulares neuronais de seus axônios e sinapses, possibilitando o estudo de transporte retrógrado/anterógrado por monitoramento e manipulação específicos de microambientes celulares (Figura lb; Zahavi 2015; Ionescu 2016).
[00184] BDNF rotulado com Quantum-Dot (Qdot BDNF) é transportado de maneira retrógrada em axônios de explante de neurônios motores cultivados em uma câmara microfluídica (CMF). Uma CMF foi usada para analisar o transporte axonal de Qdot BDNF. O transporte axonal de BDNF no modelo de SOD1l (SODIG93A) para ELA tem sido estudado (Bilsland 2010; Perlson 2009; De Vos 2007). O efeito de pridopidina sobre o transporte de Qdot BDNF ao longo dos axônios de neurônios motores foi avaliado em explantes de cordão espinhal de camundongos irmãos de ninhada (LM) SOD1l e WT. Fluxograma experimental para o ensaio de transporte axonal (da esquerda para direita, Figura (1a): Explantes de cordão espinhal de (LM) SODIG93A ou tipo selvagem foram plaqueados na CMF. Em cerca de 5 dias depois do plaqueamento, os axônios começaram a cruzar em direção ao interior do compartimento distal. No dia 6 depois do plaqueamento, uma quantidade de pridopidina foi adicionada a ambos os compartimentos. No dia 7, Qdot-BDNF foi adicionado ao compartimento distal e foram geradas imagens do transporte axonal. Ilustração esquemática do sistema de câmaras microfluídicas (Figura l1b): Explantes de cordão espinhal (CE) de embriões de camundongos WT ou SODIG93A
E1l2.5 foram plaqueados no compartimento proximal de uma câmara microfluídica. NMs a partir do cordão espinhal enviaram seus axônios em direção ao compartimento distal. Nesse ponto, foi aplicado o Qdot-BDNF exclusivamente a esse compartimento. O transporte axonal de Qdot-BDNF foi, então, visualizado e registrado por um sistema de formação de imagens confocal com disco giratório de alta resolução.
[00185] O microscópio confocal com disco giratório foi usado para rastrear Qdot-BDNF ao longo dos axônios de culturas de explantes de neurônios motores. Imagens em intervalos de tempo do transporte axonal de Qdot-BDNF, conforme adquiridas em ampliação de 60 X (Figura 1c). Pontas de setas amarelas indicam uma única partícula de Qdot-BDNF, que é transportada de maneira retrógrada (esquerda) em direção ao corpo celular. Barra de escala: pum. O painel de fundo mostra uma quimografia de um filme com intervalos de tempo de Qdot-BDNF completo. Barras de escala: horizontal 10 um; vertical 100 segundos (Figura lc).
[00186] Veículo e pridopidina foram adicionados a ambos os lados da câmara em 2 concentrações (0,1 puM e 1 pM) no dia experimental 6, e Qdot-BDNF foi adicionado ao compartimento distal depois de incubação durante uma noite com pridopidina (Figuras la e lb). Foram testadas seis repetições biológicas independentes, a partir de 6 culturas diferentes, de modo que, a partir de cada cultura e explante com neurônios/glia - 250 partículas de BDNF, foram seguidas ao longo dos axônios nas ranhuras. A velocidade n se refere ao movimento de uma única partícula de BDNF. O experimento foi repetido com NMs de camundongos de derrubada de receptor de sigma 1 (SIR KO ou SIR -/-) (Langa, 2003). Seções de cordão espinhal ventral de embriões de camundongos SIR KO foram cultivadas e plaqueadas na CMF, confome descrito acima, e o transporte axonal de Qdot-BDNF foi analisado.
[00187] Explantes de SODIG93 e SIR KO, com e sem pridopidina, foram comparados ao controle de irmãos de ninhada (LM).
[00188] O rastreamento de partículas de Qdot-BDNF foi realizado em Bitplane Imaris, usando a função de rastreamento local (spot) semi-automático. Critérios de inclusão para análise de partículas: duração do rastreamento > 10 quadros; velocidade média 2 0,2 um/s; duração da parada: velocidade < 0,l um/s durante 3 quadros. Os dados foram, então, exportados para MATLAB para análise ulterior de transporte de partículas incluindo Velocidades Instantâneas (Figura 2a) a partir de 6 culturas independentes; e contagem de Paradas (Figura 2b). Resultados:
[00189] A Figura 2a demonstra que a pridopidina intensificou a velocidade instantânea de transporte axonal de BDNF em neurônios motores SODIG93A. A velocidade instantânea de transporte retrógrado de BDNF é tipicamente reduzida em neurônios motores SODIG93A. NMs SODIG93A exibem velocidades mais lentas versus oOS NMs WT. O tratamento com pridopidina acelerou as velocidades instantâneas tanto em NMs WT (0,1 puM) quanto em NMs SODIG93A (0,1 puM e 1 pM). A aplicação de riluzol upuM ou 100 upuM em NMs SODIG93A não afetou as velocidades instantâneas. NMs SIR-/- revelaram defeitos no transporte axonal de BDNF. A pridopidina ou em 0,1 uM ou em 1 1yuM não foi capaz de recuperar esses defeitos em NMs SIR KO (Figura 2a).
[00190] A contagem de paradas de partículas (número de paradas contadas de Qdot-BDNF por segundo) mostra que a pridopidina reduziu o número de pausas durante o transporte axonal em NMs WT (azul) (0,1 UM somente) e em NMs SODIG93A (vermelho) (tanto 0,1 pM quanto 1 UM). Os parâmetros de transporte axonal de Qdot-BDNF em NMs SIR- /- mostram que eles não respondem à pridopidina em qualquer uma das concentrações testadas (Figura 2b).
[00191] Esses resultados demonstram que a pridopidina intensificou o transporte axonal de BDNF em neurônios motores SODIG93A, e apresenta a capacidade de corrigir déficits relacionados à ELA. Experimento 2: Ensaios de crescimento/degeneração de axônio-músculo
[00192] Um evento precoce na patogênese de ELA é a degeneração axonal. O sistema de câmaras microfluídicas de coculturas compartimentais foi usado para determinar se a pridopidina altera a degeneração axonal (Figura 3). Foram cultivadas células musculares primárias a partir camundongos WT ou SODIG93A pré-sintomáticos (P60). No dia seis, foram cultivados mioblastos esqueletais primários no compartimento distal de uma CMF. Cerca de seis dis mais tarde (dia 12), explantes de cordão espinhal ventral a partir de embiões de camundongos WT ou SODIG93A El2.5, que expressam HB9-GFP (um marcador de neurônios motores específico), foram plaqueados no compartimento proximal, seguido por aplicação de pridopidina ou veículo a ambos os compartimentos. A pridopidina foi renovada em dias alternados. Dois dias depois do plaqueamento do explante (dia 14), o crescimento e a degeneração de axônios motores foram avaliados usando-se formação de imagens vivas em um sistema confocal com disco giratório. O crescimento axonal foi rastreado por formação de imagens a cada 10 minutos durante 8 horas. Os experimentos foram repetidos três vezes. Resultados:
[00193] Os dados demonstram que a pridopidina aumentou o crescimento axonal (Figura 4). Miócitos portando a mutação SODIG93A apresentam um número reduzido de axônios saudáveis que são capazes de cruzar para oO interior do compartimento distal da câmara compartimental —“microfluídica, quando comparados com miócitos WT (LM). O tratamento com pridopidina 1 QuM (barra direita mais afastada) mostrou um número aumentado de axônios cruzando para o interior do compartimento distal (compartimento com células musculares). (O eixo Y é um número médio de ranhuras com axônios cruzando para o interior do compartimento de músculo).
[00194] Esses resultados demonstram que a pridopidina intensificou o crescimento axonal e tem a capacidade de corrigir déficits relacionados à ELA.
Experimento 3: Medição de formação e função de junção neuromuscular (NMJ)
[00195] A interrupção de sinapses é o compartimento celular o mais precocemente interrompido em ELA. Para testar a capacidade de pridopidina afetar a função de sinapses em um modelo de ELA, foram cultivadas culturas a partir do Experimento 2 durante aproximadamente quatro dias adicionais (dia 18), quando os axônios se estendem para o interior do compartimento distal e geram conexões de NMJ. Nessa cocultura, miócitos primários se diferenciaram completamente e formaram conexões com os axônios de NMs, e estas conexões eram marcadores pós- sinápticos (AChR (acetil-colina R)) colocalizadas com neurônios HB9:GFP. Figura 5a: Painel superior: Imagem de fase de um miócito no compartimento distal conectado por axônios (pontas de setas verdes). Barra de escala: 20 um. Painel inferior: Imagens com elevada ampliação de pontos de contato de miócito:NM revelam a formação de NMIS conforme visto por colocalização de AChR pós- sináptica com axônios HB9: :GFP e colocalização tridimensional de marcadores pré- e pós-sinápticos (coloc). Para avaliar a função de NMJ, filmes de contração muscular foram adquiridos em uma taxa de quadros de 30 quadros por segundo durante 1.000 quadros (Figura 5b). Rastros de contração muscular, conforme extraídos das medições de intensidade ao longo do tempo de contração muscular, mostram o rastro plano de um miócito imóvel, não contrator (superior), e o rastro de um miócito contrator demonstrando eventos de explosão (bursting) múltiplos (inferior).
[00196] Para estudar o efeito de pridopidina sobre NMs e na formação e na função de NMJ, pridopidina ou 0,1 UM ou 1 uM ou veículo foram adicionados. A medição de % de inervação e de contração induzida por inervação em miotubos foi avaliada usando-se formação de imagens de células vivas conforme relatado antes (TITonescu 2015; Zahavi 2015). De maneira breve, foi examinada a atividade contrátil de músculos no compartimento distal da CMF, que estavam sobrepostos por pelo menos um axônio. Os músculos foram categorizados em dois grupos: “Contratores” ou “Não Contratores”, dependendo de sua atividade móvel durante o filme. A mobilidade de músculos foi validada por geração de pontos de intensidade ao longo do tempo para cada músculo (Figura 5b). O número de fibras musculares contratoras por câmara foi dividido pelo número total de fibras musculares analisadas na mesma câmara, obtendo-se a percentagem de miotubos contratores como uma saída para a atividade de NMJ. Resultados:
[00197] O tratamento de células musculares com pridopidina foi capaz de induzir a inervação conduzindo à probabilidade mais elevada de padrões musculares explosivos. A taxa de inervação de músculos portando a mutação SODl é mais baixa comparada a músculos WT (tipo selvagem) (20% de inervação comparados a - 40% em WTs). A pridopidina em 1 ÀpuM recupera a taxa de inervação de músculos portando a mutação SODl para níveis próximos ao WT (Figura 6)
[00198] A percentagem de miofibras contratoras em coculturas mostra que somente - 10% de músculos se contraíram na ausência de NMs versus 74% em culturas incluindo NMs. Combinações de coculturas que incluam pelo menos um dos tipos de células expressando SODI1G93A exibem uma percentagem significativamente mais baixa de miócitos contratores (Figura 7a). O tratamento de coculturas de miócitos SODIG93A com pridopidina (0,1 UM e l1 uM) aumenta a percentagem de miócitos contratores e restaura a atividade neuromuscular para os níveis de WT. A combinação de NMs SIR-/- com miócitos WT resulta em um baixo número de miotubos contratores comparados aos NMs WT. A aplicação de pridopidina 0,1 ÀuM à coculturas de S1R-/- não restaurou a atividade neuromuscular, conforme visto para a mesma concentração de pridopidina em coculturas com neurônios WT. O aumento na percentagem de miócitos contratores, observado depois do tratamento com pridopidina 1 UM, é significativamente mais baixo do que a percentagem de miócitos contratores em culturas de WT não tratadas e tratadas. Os dados são mostrados como média + EPM. * valor p < 0,05; ** valor p < 0,01; *** valor p < 0,001; **** valor p < 0,0001. (teste t de Student).
Experimento 4: Ativação de ERK em NMs WT e SODIG93A
[00199] A via de ERK promove inúmeras funções celulares incluindo a proliferação e a diferenciação. A fosforilação (ativação) de ERK em neurônios está associada com a sinalização neurotrófica, tal como o estímulo de BDNF, que, por sua vez, promove a neuroproteção e a sobrevivência neuronal (Bonni 1999).
Foi previamente estabelecido que a pridopidina intensifica a sinalização de BDNF em striatum de ratos através de SIR, que, por sua vez, intensifica a ativação de ERK (Geva 2016). Culturas de NMs primárias em 2DIV foram mantidas em jejum durante uma noite em meio livre de neurotrofina e de soro (PNB). No dia seguinte, as culturas foram tratadas durante 30 minutos com pridopidina ou com BDNF como um controle positivo. Resultados:
[00200] Análise de Western blot para ERK fosforilado (pERK) mostra ativação significativa de ERK por pridopidina (0,1 puM e 1 pM), tão precocemente quanto 30 minutos, em culturas em NMs WT (painel esquerdo) e SOD1IG93A (painel do meio), mas não em NMs SIR-/- (painel direito) (Figura 8a). A quantificação de pERK revela aumento de -3,5 e de 4 vezes em NMs WTI seguindo pridopidina 0,1 pM e 1 uM, respectivamente. SODIG93A exibe aumento de - 2,9 e de - 8,5 vezes em pERK seguindo pridopidina 0,1 nM e 1 uM, respectivamente. A pridopidina não induziu a fosforilação de ERK em NMs S1R-/-. Os dados são mostrados como as razões pERK/ERK médias + EPM. * valor p < 0,05; - valor p <0,1 (teste t de Student) (Figura 8b). Experimento 5: Efeito de pridopidina em agregados de SOD1l mutantes no cordão espinhal de camundongos SODI1G93A
[00201] As propriedades neuroprotetoras induzidas por pridopidina por ativação da SIR, conforme demonstrado para seu efeito sobre transporte axonal, degeneração axonal, função de NMJ e ativação de ERK. A SIR reside na membrana do RE em proximidade íntima à membrana externa das mitocôndrias, onde a proteína SODl mutante tende a se agregar no cordão espinhal de camundongos SOD1G93A (Millecamps and Julien 2013). Camundongos SODIG93A pré- sintomáticos (5 semanas de idade) e controles de WT foram tratados ou com salina ou com 3 ou 30 mg/Kg de pridopidona, por administração s.c. (subcutânea) diária, durante 11 semanas (até 16 semanas de idade). No final do experimento, cordões espinhais lombares (L1-L6) foram extraídos, fixados e embutidos para criosseccionamento. A seguir, seções 10 puM foram preparadas e tingidas com corante NSC500 para visualizar agregados de SOD1l (Hammarstróm 2010). Foi avaliado o efeito de tratamento com pridopidina in vivo sobre o número de agregados de SODl mutantes nas matérias cinza e branca do cordão espinhal.
Resultados:
[00202] Figura 9a - Painel esquerdo: imagens representativas com baixa ampliação de cordões espinhais rotulados de maneira fluorescente para 4 grupos de camundongos. Painel direito: imagens com elevada ampliação para as regiões marcadas no painel esquerdo por um quadrado. Barras de escala: 500 um; Painel direito: 50 um. Topo para fundo: veículo com WT, veículo com SODIG93A, SODIG93A com 0,3 m9g/Kg de pridopidina, SODIG93A com 30 mg/Kg de pridopidina, todos tingidos com corante NSC500 para rotular os agregados de proteína SODl mutantes. Um aumento significativo no número de agregados de mSODl foi observado nas matérias tanto cinza quanto branca dos cordões espinhais de camundongos
SOD1G93A comparados com camundongos WT. A pridopidina em mg/Kg reduziu, de maneira significativa, o número de agregados nas matérias tanto cinza quanto branca de cordões espinhais de SODIG93A em - 50% (Figuras 9a-9c). Os dados são mostrados como a média + EPM. * valor p < 0,05; ** valor p < 0,01 (ANOVA unimodal seguida por testes post hoc LSD de Fisher). (Figuras 9b-9c - o eixo y é o número de agregados de SODl positivos em NSC500 por mm?). Experimento 6: Avaliação in vivo de atrofia de fibras musculares e de preservação de NMJ
[00203] Interrupção de NMJ e o subsequente desgaste muscular esqueletal são duas patologias principais de ELA. O efeito de pridopidina sobre a atrofia muscular e a preservação de NMJ foi avaliado in vivo. Camundongos SODIG93A pré-sintomáticos e controles de WT (5 semanas de idade) foram tratados ou com salina ou com 3 ou 30 mog/Kg de pridopidina, por administração s.c. diária, durante 11 semanas. os músculos gastrocnemius de camundongos tratados com veículo e com pridopidina (30 mg/Kg, s.c.) foram extraídos dos camundongos SODIG93A e WT com 16 semanas de idade. Seções “transversais musculares foram tingidas com hematoxilina & eosina (H & E), e o diâmetro médio das fibras musculares foi quantificado para cada grupo (Figura 10a). A preservação de NMJ foi avaliada por formação de imagens confocal de colocalização de marcadores pré- (NFH + Sinapsina-lI (verde)) e pós-sinápticos (AChR (BTX; vermelho)) e contagem do número de NMJIs completamente inervadas em músculos gastrocnemius (Figura l1a).
Resultados:
[00204] Figura l10a: Imagens representativas de seções transversais tingidas com H & E de músculo gastrocnemius de camundongos a partir de 4 grupos: camungongos WT tratados com veículo, camundongos WT tratados com 30 mg/Kg de pridopidina, camundongos SODI1G93A tratados com veículo e camundongos SODI1G93A tratados com 30 mg/Kg de pridopidina. A histologia muscular de camundongos SODIG93A tratados com veículo era pobre e revelou um menor diâmetro de fibras musculares quando comparados com camundongos WT tratados com veículo e camundongos WT tratados com 30 mg/Kg de pridopidina (Figuras 10a-10b). A pridopidina (30 mg/Kg, administração s.c. diária) conduziu a um aumento significativo de - 4 um no diâmetro de fibras musculares em músculos de SODIG93A e de - 5 um em músculos de WT.
[00205] A preservação de NMJ em músculos de camundongos SOD1G93A tratados com veículo indica a perda maciça de - 60% esperada de NMJ e as mudanças morfológicas no aparelho pós-sináptico nos músculos de camundongos SODIG93A comparados aos camundongos WT (Figuras lla- 11b). Surpreendentemente, o tratamento com pridopidina limitou a perda de NMIJs em camundongos SODIG93A a - 20%. Os dados são mostrados como média + EPM * valor p < 0,05; ** valor p < 0,01; *** valor p < 0,001 (teste t de Student duplo cego).
[00206] Globalmente, esses resultados demonstram que a pridopidina exerceu efeitos neuroprotetores em modelos celulares e animais de ELA. In vitro, em NMs SODI1G93A, a pridopidina intensifica o transporte axonal de BDNF,
regula à montante a ativação de ERK, intensifica oO crescimento axonal, restaura a inervação muscular e aperfeiçoa a formação e a função de NMJ. Esses efeitos neuroprotetores foram mediados pela SIR. In vivo, oO tratamento com pridopidina de camundongos com ELA SODIG93A reduziu a agregação de SODl mutante no cordão espinhal (uma das marcas registradas do fenótipo da doença), aumentou o diâmetro de fibras musculares que reduz ELA e preservou as NMJIs degeneradas observadas no tecido doente. Esses dados suportam a aplicação de pridopidina como agente neuroprotetor e a SIR como um alvo terapêutico para o tratamento de pacientes com ELA.
[00207] Modelos animais de ELA adicionais, úteis para testar pridopidina, são descritos, por exemplo, em McGoldrick (2013).
[00208] Nas figuras, as abreviações são como se segue: Geno. = genótipo (isto é, tipo selvagem (LM), mutante SOD1), Prido. = pridopidina, mpk = miligrama por quilograma. Experimento 7: Tratamento de ELA em um indivíduo humano
[00209] A administração oral, de maneira periódica, de pridopidina fornece uma vantagem clinicamente significativa na redução dos sintomas de ELA em indivíduos humanos afligidos com ELA. A terapia com pridopidina fornece eficácia no tratatamento do paciente sem efeitos colaterais adversos indevidos e é eficaz em pelo menos uma das seguintes modalidades:
1. A terapia é eficaz na melhoria dos sintomas de ELA;
2. A terapia é eficaz na intensificação de transporte axonal de BDNF em neurônios motores e/ou na intensificação de ativação de ERK;
3. A terapia é eficaz no aperfeiçoamento na formação e na preservação de NMJI, na preservação da estrutura de NMI, na preservação da função de NMJ e/ou no aperfeiçoamento da taxa de inervação de tecido muscular; 4, A terapia é eficaz na intensificação do crescimento axonal de neurônios motores e/ou na redução de degeneração axonal, incluindo a degeneração axonal de neurônios motores;
5. A terapia é eficaz na intensificação da sobrevivência de células musculares, na intensificação do diâmetro e da função de fibras musculares, na redução da progressão do desgaste de fibras musculares e/ou na melhoria da contração muscular; e/ou
6. A terapia é eficaz na redução da agregação de SODl e/ou na diminuição da progressão de doença pseudobulbar.
[00210] Em alguns pacientes, o médico atendente administra pridopidina e um segundo composto, sendo que o segundo composto é riluzol, edaravona, dextrometorfan/quinidina. Em algumas modalidades, o segundo composto é laquinimod.
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Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição compreendendo uma quantidade de pridopidina eficaz, caracterizada por ser para uso no tratamento de um indivíduo afligido com esclerose lateral amiotrófica (ELA).
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a ELA é ELA esporádica.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de pridopidina é eficaz para inibir Ou reduzir a progressão de um sintoma da ELA no indivíduo.
4, Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o sintoma é rigidez muscular, fraqueza muscular, desgaste muscular, câãimbras musculares, dificuldade de falar, dificuldade de engolir, dificuldade de respirar, dificuldade de mastigar, dificuldade de caminhar, fasciculações e/ou degradação de postura.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizada pelo fato de que a quantidade de pridopidina é eficaz para intensificar o transporte axonal de BDNF em neurônios motores, para intensificar a ativação de ERK em neurônios motores, para aperfeiçoar a formação e a preservação de NMJ, para preservar a estrutura de NMI, para preservar a função de NMJI, para aperfeiçoar a taxa de inervação de tecido muscular, para intensificar o crescimento axonal de neurônios motores, para reduzir a degeneração axonal, para reduzir a degeneração axonal de neurônios motores para intensificar a sobrevivência de células musculares, para intensificar o diâmetro e a função de fibras musculares, para reduzir a agregação de SODl, para diminuir a progressão de doença pseudobulbar, para reduzir a progressão de desgaste de fibras musculares e/ou para aperfeiçoar a contração muscular no indivíduo afligido com ELA.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizada pelo fato de que a quantidade de pridopidina é administrada diariamente ou mais frequentemente do que uma vez ao dia.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada pelo fato de que a quantidade de pridopidina é administrada duas vezes ao dia.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada pelo fato de que a quantidade de pridopidina é administrada oralmente.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de pridopidina administrada é de 10 mg por dia a 90 mg por dia.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizada pelo fato de que a pridopidina é cloridrato de pridopidina.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo humano.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11-11, caracterizada pelo fato de que compreender adicionalmente a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto, sendo que o segundo composto é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a administração do segundo composto precede a administração de pridopidina.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a administração de pridopidina precede a administração do segundo composto.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a pridopidina é administrada de maneira adjunta ao segundo composto.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o segundo composto é administrado de maneira adjunta à pridopidina.
17. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade de pridopidina e uma quantidade de um segundo composto, que é riluzol, edaravona ou dextrometorfan/quinidina.
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