ES2938546T3 - Método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con pridopidina - Google Patents

Método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con pridopidina Download PDF

Info

Publication number
ES2938546T3
ES2938546T3 ES18760219T ES18760219T ES2938546T3 ES 2938546 T3 ES2938546 T3 ES 2938546T3 ES 18760219 T ES18760219 T ES 18760219T ES 18760219 T ES18760219 T ES 18760219T ES 2938546 T3 ES2938546 T3 ES 2938546T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pridopidine
als
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18760219T
Other languages
English (en)
Inventor
Michal Geva
Ralph Laufer
Michael Hayden
Neta Zach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Original Assignee
Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prilenia Neurotherapeutics Ltd filed Critical Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2938546T3 publication Critical patent/ES2938546T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

En el presente documento se proporciona un método para tratar a un sujeto humano afectado por ALS mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de pridopidina como monoterapia o junto con riluzol, edaravona o dextrometorfano/quinidina como combinación o terapia complementaria. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con pridopidina
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esclerosis lateral amiotrófica
[0001] La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa devastadora caracterizada por la pérdida progresiva de neuronas motoras en la corteza motora, el tronco encefálico y la médula espinal (Peters 2015). Esta enfermedad rápidamente letal comienza de manera focal y se propaga, lo que lleva a la debilidad de los músculos de las extremidades, respiratorios y bulbares. Inmediatamente antes de la muerte, hay una pérdida casi total de la función respiratoria y de las extremidades, así como una pérdida de la capacidad de masticar, tragar y hablar.
[0002] La ELA es una afección rara, con una tasa de incidencia media de 2,8/100.000 en Europa y 1,8/100.000 en América del Norte, y una tasa de prevalencia media de 5,40/100.000 en Europa y 3,40/100.000 en América del Norte (Bozzoni 2016).
[0003] Aproximadamente 10 % de los casos de ELA se clasifican como familiares (FALS), mientras que el 90 % restante parece ser esporádico (SALS) y ocurre al azar en la comunidad (Riva 2016). Más del 60% de los pacientes mueren dentro de los tres años posteriores a la presentación, generalmente por insuficiencia respiratoria y alrededor del 10% sobrevive más de diez años (Zou 2016). Actualmente no existe una terapia modificadora de la enfermedad conocida en la técnica para la ELA, aunque el riluzol reduce la tasa de progresión de la enfermedad y prolonga la supervivencia en 2 o 3 meses.
[0004] Las manifestaciones clínicas de ELA incluyen debilidad muscular e hipotrofia, fasciculaciones y calambres, hipertonía espástica e hiperreflexia son las principales manifestaciones clínicas. Algunos pacientes también presentan disartria, disfagia y debilidad respiratoria. Los síntomas no motores incluyen alteraciones del comportamiento, deterioro disejecutivo y demencia frontotemporal.
[0005] Las características neuropatológicas de la ELA incluyen atrofia muscular, pérdida de células del asta anterior y esclerosis de las columnas laterales de la médula espinal (Martel 2016). La gliosis, definida como la activación de los astrocitos y la microglía, también es un sello distintivo de la ELA.
Pridopidina
[0006] La pridopidina (anteriormente ACR16, Huntexil®) es un compuesto único desarrollado para el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Huntington. El nombre químico de la pridopidina es 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidina y su número de registro químico es CAS 346688-38-8 (CSID:7971505, 2016). El número de registro químico del clorhidrato de pridopidina es 882737-42-0 (CSID: 259487902016). Los procesos de síntesis de pridopidina y una de sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la Patente de EE. UU. N° 7.923.459 y la publicación de solicitud PCT n.° WO 2017/015609. La Patente de EE. UU. N° RE46.117 describe la pridopidina para el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos.
[0007] Se ha mostrado que la pridopidina modula la actividad motora suprimiendo la hiperactividad o potenciando la hipoactividad. La pridopidina también demuestra propiedades neuroprotectoras, que se atribuyen a su alta afinidad por el receptor sigma-1 (S1R, que se une a CI50 ~ 70-80 nM) (Sahlholm 2013), mientras que se sugirió que la actividad motora de la pridopidina está mediada principalmente por su actividad antagonista de baja afinidad en el receptor de dopamina D2 (D2R) (que se une a CI50 ~ 10 pM) (Ponten 2010, Sahlholm 2015). La pridopidina muestra una afinidad baja-moderada para unirse a receptores adicionales en el rango micromolar.
[0008] SIR es una proteína chaperona del retículo endoplásmico (RE) implicada en la diferenciación celular, la neuroplasticidad, la neuroprotección y la función cognitiva en el cerebro. Recientemente, el análisis transcriptómico del estriado de rata mostró que el tratamiento con pridopidina activa la expresión del BDNF, el receptor de dopamina 1 (D1R), el receptor de glucocorticoides (GR) y las vías de serina-treonina quinasa proteína quinasa B (Akt)/fosfoinositida 3-quinasa (PI3K). Se demostró que la pridopidina mejora la secreción del factor neurotrófico derivado del cerebro neuroprotector (BDNF) en una línea celular de neuroblastoma, de una manera dependiente de S1R (Geva 2016) y rescata el deterioro de la columna vertebral y la señalización aberrante del calcio mediante la activación del S1R (Ryskamp 2017).
[0009] La Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO2016/138135 describe el uso de agonistas de S1R para tratar, entre otros, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) familiar del adulto y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) juvenil.
[0010] Mauricio etal. revisó el papel del receptor Sigma-1 en la memoria y las enfermedades neurodegenerativas (Maurice T., Goguadze N. (2017) Sigma-1 (o1) Receptor in Memory and Neurodegenerative Diseases. En: Kim F., Pasternak G. (eds) Sigma Proteins: Evolution of the Concept of Sigma Receptors. Handbook of Experimental Pharmacology, vol 244. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/164_2017_15).
[0011] Sigue existiendo una necesidad insatisfecha de proporcionar tratamientos eficaces para la ELA, en particular la ELA esporádica.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0012] La presente invención se basa, al menos en parte, en el sorprendente descubrimiento experimental de que el tratamiento con pridopidina mejora los déficits de transporte axonal, mejora la activación de ERK y restaura la actividad de la unión neuromuscular (UNM) en cocultivos de células musculares dañadas por SOD1, reduce los agregados mutantes de SOD1 en la médula espinal y atenúa la interrupción de la UNM y la posterior atrofia muscular en ratones con deficiencia de SOD1.
[0013] La presente invención proporciona, por tanto, la pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En una forma de realización, la ELA es ELA esporádica.
[0014] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para inhibir o reducir la progresión de un síntoma de ELA en el sujeto. En una forma de realización, el síntoma es rigidez muscular, debilidad muscular, atrofia muscular, calambres musculares, dificultad para hablar, dificultad para tragar, dificultad para respirar, dificultad para masticar, dificultad para caminar, fasciculaciones y/o empeoramiento de la postura.
[0015] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para mejorar el transporte axonal de BDNF en las neuronas motoras, mejorar la activación de ERK en las neuronas motoras, mejorar la formación y conservación de la UNM, preservar la estructura de la UNM, preservar la función de la UNM, mejorar la tasa de inervación del tejido muscular, mejorar el crecimiento axonal de las neuronas motoras, reducir la degeneración axonal, reducir la degeneración axonal de las neuronas motoras, mejorar la supervivencia de las células musculares, mejorar el diámetro y la función de las fibras musculares, reducir la agregación de SOD1, disminuir la progresión de la enfermedad pseudobulbar, reducir la progresión del desgaste de las fibras musculares y/o mejorar la contracción muscular en el sujeto aquejado de ELA.
[0016] En una forma de realización, la pridopidina se administra diariamente o más a menudo que una vez al día. En una forma de realización, la pridopidina se administra dos veces al día.
[0017] En una forma de realización, la pridopidina se administra por vía oral.
[0018] En una forma de realización, la pridopidina administrada es de 10 mg por día a 90 mg por día.
[0019] En una forma de realización, la pridopidina es clorhidrato de pridopidina.
[0020] En una forma de realización, el sujeto es un sujeto humano.
[0021] En una forma de realización, al sujeto se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto, que es riluzol, edaravona o dextrometorfano/quinidina.
[0022] En una forma de realización, la administración del segundo compuesto precede a la administración de pridopidina. Alternativamente, la administración de pridopidina precede a la administración del segundo compuesto.
[0023] En una forma de realización, la pridopidina se administra junto con el segundo compuesto. Alternativamente, el segundo compuesto se administra junto con la pridopidina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0024]
Figuras 1a-1c. Ensayo de transporte axonal. Figura 1a. Flujo de trabajo experimental para el ensayo de transporte axonal. Figura 1b. Ilustración esquemática del sistema experimental para el seguimiento del transporte axonal en neuronas motoras (NM). Figura 1c. Imágenes de lapso de tiempo del transporte axonal Qdot-BDNF (naranja brillante).
Figuras 2a-2b. Gráficos que muestran el efecto de la pridopidina en los valores de velocidad instantánea y el conteo de partículas de Qdot-BDNF a lo largo del axón (LM (compañero de camada) = WT (tipo salvaje)) Figura 2a. Efecto de la pridopidina en los valores de velocidad instantánea (gm/seg) para partículas QdotBDNF en NM WT (azul), mutante SOD1G93A (rojo) o receptor Sigma-1 (S1R-/-) (gris). Figura 2b. Efecto de la pridopidina en el recuento de paradas de partículas (número de paradas contadas de Qdot-BDNF por segundo).
Figura 3. Ilustración esquemática del procedimiento experimental para ensayos de cocultivo neuromuscular que miden la inervación muscular y la función de la unión neuromuscular (UNM). El explante espinal se cultiva en el compartimento proximal y los miocitos primarios se cultivan en el compartimento distal.
Figura 4. Gráfico que muestra el efecto de la pridopidina sobre el crecimiento axonal para WT y SOD1G93A mutante, que mide el número de surcos con axones que cruzan hacia el compartimento muscular.
Figuras 5a y 5b. Resultados de los ensayos de cocultivo del compartimento microfluídico (CMF) Figura 5a.
Panel superior: imagen de fase de un miocito en el compartimento distal conectado por axones (puntas de flecha verdes). Panel inferior: imágenes de gran aumento de miocitos: puntos de contacto de NM. Figura 5b. Trazas de contracción muscular extraídas de las mediciones de intensidad a lo largo del tiempo de la contracción muscular.
Figura 6. Gráfico que muestra el efecto de la pridopidina sobre la tasa de inervación en miocitos WT y mutantes SOD1G93A.
Figuras 7a-7b. Gráficos que muestran el nivel de contratación de miocitos en el cocultivo de NM-miocito. Figura 7a. Porcentaje de mioblastos que se contraen en cocultivos de secciones ventrales de la médula espinal (WT o mutante SOD1G93A) y miocitos primarios (mutante SOD1G93A o controles LM). Figura 7b. Efecto de la pridopidina en la unión neuromuscular (UNM) en tejido muscular de WT o SOD1G93A mutante y neuronas motoras de ratones WT o S1R-/-.
Figuras 8a-8b. Efecto de la pridopidina sobre los niveles de ERK. Figura 8a. El efecto de la pridopidina sobre los niveles de ERK total (tERK) y ERK fosforilada (pERK) se muestra en transferencias Western de extractos de cultivo WT, mutante SOD1G93A y S1R-/- MNs. Figura 8b. Cuantificación del efecto de pridopidina de activación de ERK medido por tERK/pERK.
Figuras 9a-9c. Efecto de la pridopidina sobre los agregados de SOD1. Figura 9a. Visualización y cuantificación de médulas espinales marcadas con fluorescencia con NC500 para etiquetar agregados mutantes de SOD1 en médulas espinales WT y mutantes SOD1G93A, tratadas o no con pridopidina. Figura 9b. Análisis cuantitativo del número de agregados por área identificados en la materia gris. Figura 9c. Análisis cuantitativo del número de agregados por área identificados en la sustancia blanca.
Figuras 10a-10b. Efecto de la pridopidina sobre el tejido muscular. Figura 10a. Imágenes representativas de secciones transversales teñidas con H&Es del músculo Gastrocnemius de ratones WT o mutantes SOD1G93A tratados o no con pridopidina. Figura 10b. Evaluación del efecto de la pridopidina sobre la pérdida de fibras musculares: análisis cuantitativo del efecto de la pridopidina sobre el diámetro de las fibras musculares.
Figuras 11 a-11 b. Efecto de la pridopidina en la UNM. Figura 11a. Efecto de la pridopidina Conservación de la UNM in vivo. Figura 11b. Análisis cuantitativo del efecto de la pridopidina sobre el porcentaje de UNM inervadas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0025] La presente invención proporciona pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
[0026] En una forma de realización, la ELA es ELA esporádica.
[0027] En una forma de realización, la ELA es ELA familiar (FALS). En algunas formas de realización, la ELA es ELA juvenil (ELAJ).
[0028] En algunas formas de realización, el ELA no es FALS. En algunas formas de realización, la ELA no es ELA juvenil (ELAJ).
[0029] En una forma de realización, el tipo de ELA es clásica, bulbar, brazo inestable, pierna inestable, ELA piramidal y respiratoria, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria o parálisis bulbar progresiva.
[0030] En una forma de realización, el sujeto porta una versión mutante de un gen que causa o contribuye a la patogénesis de la ELA. En algunas formas de realización, la versión mutante del gen se selecciona del grupo de genes que consta de superóxido dismutasa 1 (SOD1), proteína de unión a ADN TAR (TARDBP) que codifica TDP-43, fusionado en sarcoma (FUS), p62 (SQSTM1), ubiliquina-2 (UBQLN2), quinasa 1 de unión a TANK (TBK1), profilina 1 (PFN1), VCP o p97 (VCP), angiogenina (ANG), optineurina (OPTN), C9orf72, receptor Sigma-1 (S1R), tubulina alfa-4A (TUBA4A), Dynactin (DCTN1), hnRNPA1 (HNRNPA1), Matrin 3 (MATR3), Dominio de bobina en espiral-hélice-en espiral-hélice que contiene 10 genes (CCHHD10) y cualquier combinación de los mismos.
[0031] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para inhibir o reducir la progresión de un síntoma de ELA en el sujeto.
[0032] En una forma de realización, el síntoma de ELA es un síntoma clínico de ELA.
[0033] En una forma de realización, el síntoma de ELA es debilidad muscular e hipotrofia, fasciculaciones y calambres, hipertonía espástica, hiperreflexia, disartria, disfagia y debilidad respiratoria, alteraciones del comportamiento, deterioro disejecutivo o demencia frontotemporal.
[0034] En una forma de realización, el síntoma de ELA es un síntoma neuropatológico.
[0035] En algunas formas de realización, el síntoma es parálisis bulbar o efecto pseudobulbar (EPB).
[0036] En una forma de realización, el síntoma de ELA es atrofia muscular, pérdida de neuronas motoras, pérdida de células del asta anterior, esclerosis de las columnas laterales de la médula espinal o gliosis.
[0037] En una forma de realización, el síntoma de ELA es una tasa de disminución (a) en la función pulmonar, (b) en la discapacidad funcional, o (c) en la puntuación de capacidad para las extremidades inferiores. En una forma de realización de la invención, la cantidad de pridopidina es eficaz para provocar la supervivencia del sujeto o provocar neuroprotección en el sujeto.
[0038] En algunas formas de realización, tratar al sujeto con pridopidina da como resultado una disminución o una mejora en el sujeto, en uno o más de los siguientes dominios,
1) habla, 2) salivación, 3) tragar, 4) escritura a mano, 5) cortar alimentos y manipular utensilios (con o sin gastrostomía), 6) vestirse e higienizarse, 7) darse la vuelta en la cama y ajustarse la ropa de cama, 8) caminar, 9) subir escaleras, 10) respirar, 11) disnea, 12) ortopnea, y 13) insuficiencia.
[0039] En algunas formas de realización, los pacientes son monitoreados en busca de cambios en los dominios anteriores usando una escala de calificación, por ejemplo, la Escala de Calificación Funcional de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ECFELA) o la ECFELA revisada (ECFELA-R) y un cambio funcional en un paciente es monitoreado a lo largo del tiempo.
[0040] En algunas formas de realización, el efecto pseudobulbar (EPB) se controla en los pacientes. En algunas formas de realización, la gravedad y/o la frecuencia de los estallidos emocionales en sujetos que experimentan EPB se reducen con el tratamiento con pridopidina.
[0041] En una forma de realización, la pridopidina se administra diariamente.
[0042] En una forma de realización, la pridopidina se administra con más frecuencia que una vez al día.
[0043] En una forma de realización, la pridopidina se administra dos veces al día. En una forma de realización, la pridopidina se administra tres veces al día.
[0044] En una forma de realización, la pridopidina se administra con menos frecuencia que una vez al día, por ejemplo, en días alternos, tres veces por semana, dos veces por semana o una vez por semana.
[0045] En una forma de realización, la pridopidina se administra por vía oral.
[0046] En una forma de realización, la pridopidina se formula en una composición farmacéutica.
[0047] En algunas formas de realización, una dosis unitaria de la composición farmacéutica contiene 10-250 mg de pridopidina.
[0048] En algunas formas de realización, la composición comprende 45 mg, 67,5 mg, 90 mg o 112,5 mg de pridopidina.
[0049] En una forma de realización, se administran al paciente entre 10 y 225 mg de pridopidina por día. En otra forma de realización, se administran al paciente entre 45 y 180 mg de pridopidina por día. En otra forma de realización, se administran al paciente 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg o 180 mg de pridopidina al día.
[0050] En una forma de realización, la composición farmacéutica se administra dos veces al día. En otra forma de realización, se administra una cantidad igual de la composición farmacéutica en cada administración. En una forma de realización, las dos dosis se administran con al menos 6 horas de diferencia, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 9 horas, al menos 10 horas, al menos 11 horas de diferencia. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica se administra durante al menos 12 semanas, al menos 20 semanas, al menos 24 semanas, al menos 26 semanas, al menos 52 semanas o al menos 78 semanas.
[0051] En una forma de realización, la pridopidina es clorhidrato de pridopidina.
[0052] En una forma de realización, el sujeto es un sujeto humano.
[0053] En una forma de realización, el tratamiento de la ELA comprende administrar periódicamente a un sujeto que lo necesite una cantidad de pridopidina eficaz para tratar la ELA.
[0054] En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de pridopidina y una cantidad de un segundo compuesto, por ejemplo, un compuesto útil en el tratamiento de pacientes con ELA.
[0055] En una forma de realización, el segundo compuesto es riluzol, edaravona o una combinación de dextrometorfano y quinidina. En una forma de realización, la composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un sujeto que padece ELA comprende pridopidina y un segundo compuesto, que se preparan para administrarse de forma simultánea o contemporánea.
[0056] En una forma de realización, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, útil en el tratamiento de sujetos que padecen ELA, que comprende:
a) una cantidad de pridopidina;
b) una cantidad de segundo compuesto,
donde las cantidades respectivas de dicho segundo compuesto y dicha pridopidina en dicha composición son efectivas, tras la administración concomitante a dicho sujeto de una o más de dichas formas de dosificación unitaria de dicha composición, para tratar al sujeto. En algunas formas de realización, el segundo compuesto es riluzol, edaravona o dextrometorfano/quinidina.
[0057] En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de pridopidina para usar en el tratamiento de un sujeto aquejado de ELA como terapia adicional a un segundo compuesto que es riluzol. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de pridopidina para usar en el tratamiento de un sujeto que padece ELA como terapia adicional a un segundo compuesto que es edaravona. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de pridopidina para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA como terapia adicional a un segundo compuesto que es dextrometorfano/quinidina.
[0058] En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de pridopidina para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA simultánea o simultáneamente con un segundo compuesto que es riluzol. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de pridopidina para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA simultánea o simultáneamente con un segundo compuesto que es edaravona. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de pridopidina para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA simultánea o simultáneamente con un segundo compuesto que es dextrometorfano/quinidina. En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de un compuesto que es riluzol para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA como terapia adicional a la pridopidina. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de un compuesto que es edaravona para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA como terapia adicional a la pridopidina. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de un compuesto que es dextrometorfano/quinidina para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA como terapia adicional a la pridopidina.
[0059] En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de un compuesto que es riluzol para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA simultánea o simultáneamente con pridopidina. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de un compuesto que es edaravona para usar en el tratamiento de un sujeto que padece ELA simultánea o simultáneamente con pridopidina. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad de un compuesto que es dextrometorfano/quinidina para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA simultánea o simultáneamente con pridopidina.
[0060] La invención proporciona, por tanto, riluzol, edaravona o dextrometorfano/quinidina como una terapia adicional a la pridopidina para usar en el tratamiento de un sujeto afectado por ELA.
[0061] La invención proporciona, por tanto, pridopidina para su uso en el tratamiento de un sujeto aquejado de ELA como una terapia adicional a riluzol, edaravona o dextrometorfano/quinidina usada en el tratamiento de un sujeto aquejado de ELA.
[0062] En una forma de realización, la terapia complementaria es para el tratamiento o alivio de un síntoma de ELA.
[0063] En una forma de realización, al sujeto se le administra una combinación de riluzol y pridopidina para uso en el tratamiento o alivio de un síntoma de ELA.
[0064] En una forma de realización, al sujeto se le administra una combinación de edaravona y pridopidina para usar en el tratamiento o alivio de un síntoma de ELA.
[0065] En una forma de realización, al sujeto se le administra una combinación de dextrometorfano/quinidina y pridopidina para uso en el tratamiento o alivio de un síntoma de ELA.
[0066] En el presente documento se describe que la composición puede actuar disminuyendo la tasa de deterioro neurológico en el sujeto.
[0067] En una forma de realización, el tratamiento comprende además la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto que es riluzol o edaravona o dextrometorfano/quinidina.
[0068] En una forma de realización de la invención, la pridopidina y el segundo compuesto se administran en una unidad. En otra forma de realización, la pridopidina y el segundo compuesto se administran en más de una unidad.
[0069] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina y la cantidad del segundo compuesto se administran simultáneamente. En una forma de realización, la cantidad de pridopidina y la cantidad del segundo compuesto se administran al mismo tiempo.
[0070] En otra forma de realización, la administración del segundo compuesto precede a la administración de pridopidina. En otra forma de realización, la administración de pridopidina precede a la administración del segundo compuesto.
[0071] En una forma de realización, un sujeto está recibiendo terapia con edaravona antes de iniciar la terapia con pridopidina. En otra forma de realización, un sujeto recibe riluzol antes de iniciar la terapia con pridopidina. En otra forma de realización, un sujeto recibe dextrometorfano/quinidina para iniciar la terapia con pridopidina.
[0072] En otra forma de realización, un sujeto recibe terapia con edaravona durante al menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas o 52 semanas antes de iniciar la terapia con pridopidina. En otra forma de realización, un sujeto recibe terapia con riluzol durante al menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas o 52 semanas antes de iniciar la terapia con pridopidina. En otra forma de realización, un sujeto está recibiendo terapia con dextrometorfano/quinidina durante al menos 1 semana, 2 semanas, 4 semanas o 6 semanas antes de iniciar la terapia con pridopidina.
[0073] En una forma de realización, un sujeto está recibiendo terapia con pridopidina antes de iniciar la terapia con edaravona. En otra forma de realización, un sujeto recibe terapia con pridopidina durante al menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas o 52 semanas antes de iniciar la terapia con edaravona.
[0074] En una forma de realización, un sujeto está recibiendo terapia con pridopidina antes de iniciar la terapia con riluzol. En otra forma de realización, un sujeto recibe terapia con pridopidina durante al menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas o 52 semanas antes de iniciar la terapia con riluzol.
[0075] En una forma de realización, un sujeto está recibiendo terapia con pridopidina antes de iniciar la terapia con dextrometorfano/quinidina. En otra forma de realización, un sujeto recibe terapia con pridopidina durante al menos 24 semanas, 28 semanas, 48 semanas o 52 semanas antes de iniciar la terapia con dextrometorfano/quinidina.
[0076] En una forma de realización, se administran al paciente entre 10 y 200 mg de riluzol por día. En otra forma de realización, se administran al paciente 50 mg, 100 mg o 200 mg de riluzol por día.
[0077] En una forma de realización, el riluzol se administra por vía oral. En una forma de realización, el dextrometorfano/quinidina se administra por vía oral.
[0078] En una forma de realización, se administran al paciente entre 5 y 60 mg de edaravona por día. En otra forma de realización, se administran al paciente 30 mg o 60 mg de edaravona por día.
[0079] En una forma de realización, se administra edaravona por infusión intravenosa. En otra forma de realización, la edaravona se administra una vez al día durante 10 días seguidos de un período de 14 días sin drogas. En otra forma de realización, la edaravona se administra una vez al día durante 14 días, seguido de un período de 14 días sin drogas.
[0080] En una forma de realización, la cantidad del segundo compuesto cuando se toma solo y la cantidad de pridopidina cuando se toma solo es eficaz para tratar a un sujeto. En otra forma de realización, la cantidad del segundo compuesto cuando se toma solo, o la cantidad de pridopidina cuando se toma solo, es menos eficaz para tratar al sujeto. En otra forma de realización, la cantidad del segundo compuesto cuando se toma solo, o la cantidad de pridopidina cuando se toma solo, no es eficaz para tratar al sujeto.
[0081] En una forma de realización, la pridopidina se administra junto con el segundo compuesto. En otra forma de realización, el segundo compuesto se administra junto con la pridopidina.
[0082] En una forma de realización, se administra una dosis de carga de una cantidad diferente de la dosis prevista durante un período de tiempo al comienzo de la administración periódica.
[0083] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para mejorar el transporte axonal de BDNF en neuronas motoras en un sujeto afectado por ELA.
[0084] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para mejorar la activación de ERK en las neuronas motoras de un sujeto afectado por ELA.
[0085] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para preservar la estructura de la unión neuromuscular (UNM) en las células musculares de un sujeto afectado por ELA.
[0086] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para mejorar la contracción muscular en un sujeto afectado por ELA.
[0087] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para mejorar la tasa de inervación del tejido muscular en un sujeto afectado por ELA.
[0088] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para potenciar el crecimiento axonal de las neuronas motoras en un sujeto afectado por ELA.
[0089] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para mejorar la supervivencia de las células musculares en un sujeto afectado por ELA.
[0090] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para reducir la progresión del desgaste de las fibras musculares en un sujeto afectado por ELA.
[0091] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para reducir la degeneración axonal en un sujeto afectado por ELA.
[0092] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para preservar la formación de UNM en un sujeto afectado por ELA.
[0093] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para preservar la estructura y función de la UNM en un sujeto afectado por ELA.
[0094] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para reducir la agregación de proteínas en un sujeto afectado por ELA.
[0095] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina es eficaz para atenuar la progresión de la enfermedad pseudobulbar en un sujeto afectado por ELA.
[0096] Se divulga además un paquete que comprende:
una composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina; y
opcionalmente instrucciones para el uso de la composición farmacéutica para tratar a un sujeto afectado por ELA.
[0097] Además, se describe un paquete terapéutico para dispensar a, o para usar en la dispensación a un sujeto, que comprende:
una o más dosis unitarias, comprendiendo cada dosis unitaria una cantidad de pridopidina de la misma, en el que la cantidad de dicha pridopidina en dicha dosis unitaria es eficaz, tras la administración a dicho sujeto, para tratar la ELA en el sujeto, y
un envase farmacéutico terminado para el mismo, dicho envase contiene dicha dosis unitaria o dosis unitarias, dicho envase opcionalmente contiene o comprende además un etiquetado que indica el uso de dicho envase en el tratamiento de un sujeto aquejado de ELA. Tal dosis unitaria contiene 10-250 mg de pridopidina, o, por ejemplo, 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg o 112,5 mg de pridopidina.
[0098] En una forma de realización, el segundo compuesto y la pridopidina se preparan para administrarse simultáneamente o al mismo tiempo.
[0099] Además, se describe un paquete terapéutico para dispensar a, o para usar en la dispensación a, un sujeto aquejado de ELA, que comprende:
una o más dosis unitarias, comprendiendo cada dosis unitaria: una cantidad de pridopidina y una cantidad de un segundo compuesto que es riluzol, o edaravona o dextrometorfano/quinidina, en el que las cantidades respectivas de dicha pridopidina y el segundo compuesto en dicha dosis unitaria son eficaces, tras la administración concomitante a dicho sujeto, para tratar al sujeto, y
un envase farmacéutico terminado para el mismo, conteniendo dicho envase dicha dosis unitaria o dosis unitarias, dicho envase opcionalmente conteniendo o comprendiendo además un etiquetado que indique el uso de dicho envase en el tratamiento de dicho sujeto.
[0100] En una forma de realización, la composición comprende una cantidad de pridopidina y una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol, edaravona o dextrometorfano/quinidina.
[0101] Para las formas de realización anteriores, cada forma de realización descrita en el presente documento se contempla como aplicable a cada una de las otras formas de realización descritas.
Sales farmacéuticamente aceptables
[0102] Como se usa en el presente documento, "pridopidina" significa base de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, así como derivados, por ejemplo, una versión de pridopidina enriquecida con deuterio y sales. Se pueden encontrar ejemplos de pridopidina y sales enriquecidas con deuterio y sus métodos de preparación en las publicaciones de solicitud de EE. UU. Nos 2013-0197031, 2016-0166559 y 2016-0095847. En determinadas formas de realización, la pridopidina es una sal farmacéuticamente aceptable, como la sal de HCl o la sal de tartrato. Preferiblemente, en cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento, la pridopidina está en forma de su sal clorhidrato.
[0103] Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicas tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2- sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, tolueno-p-sulfonato y similares. Dichas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
[0104] "Enriquecido en deuterio" significa que la abundancia de deuterio en cualquier sitio relevante del compuesto es mayor que la abundancia de deuterio que se produce naturalmente en ese sitio en una cantidad del compuesto. La distribución natural de deuterio es de aproximadamente 0,0156%. Así, en un compuesto "enriquecido en deuterio", la abundancia de deuterio en cualquiera de sus sitios relevantes es superior al 0,0156 % y puede oscilar entre más del 0,0156 % y el 100 %. Los compuestos enriquecidos en deuterio se pueden obtener intercambiando hidrógeno con deuterio o sintetizando el compuesto con materiales de partida enriquecidos en deuterio.
Composiciones farmacéuticas
[0105] Mientras que la pridopidina para uso de acuerdo con la invención puede administrarse en forma de compuesto crudo, la administración preferida de pridopidina, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, es en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales.
[0106] En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas pueden comprender pridopidina o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de las mismas, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y utilizados en la técnica que incluyen, pero no limitado a, riluzol, edaravona o Nuedexta® (dextrometorfano/quinidina).
[0107] El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y adecuados para la administración a un sujeto humano.
Terapia de combinación
[0108] Puede formularse una combinación del compuesto activo pridopidina y uno o más ingredientes terapéuticos y/o profilácticos adicionales para administración simultánea o simultánea, con al menos un vehículo, aditivo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Esto tiene la implicación de que la combinación de los dos compuestos activos puede administrarse:
- como una combinación que es parte de la misma formulación de medicamento, administrándose entonces los dos compuestos activos simultáneamente, o
- como una combinación de dos unidades, cada una con uno de los principios activos dando lugar a la posibilidad de administración simultánea o simultánea.
[0109] Los efectos de cualquier fármaco individual están relacionados con su absorción, distribución y eliminación. Cuando se introducen dos fármacos en el cuerpo, cada fármaco puede afectar la absorción, distribución y eliminación del otro y, por lo tanto, alterar los efectos del otro. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o inducir la producción de enzimas implicadas en una ruta metabólica de eliminación del otro fármaco (Guidance for Industry, 1999).
[0110] La interacción entre dos fármacos no solo puede afectar a la actividad terapéutica prevista de cada fármaco, sino que la interacción puede aumentar los niveles de metabolitos tóxicos (Guidance for Industry, 1999). La interacción también puede aumentar o disminuir los efectos secundarios de cada fármaco. Por lo tanto, tras la administración de dos fármacos para tratar una enfermedad, es impredecible qué cambio se producirá en el perfil del lado negativo de cada fármaco.
[0111] Además, es difícil predecir con precisión cuándo se manifestarán los efectos de la interacción entre los dos fármacos. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre fármacos pueden volverse evidentes tras la administración inicial del segundo fármaco, después de que los dos hayan alcanzado una concentración de estado estacionario o tras la suspensión de uno de los fármacos (Guidance for Industry, 1999).
[0112] En un ejemplo, se ha demostrado experimentalmente que la administración combinada de GA e interferón (IFN) anula la eficacia clínica de cualquier terapia (Brod 2000). En otro experimento, se informó que la adición de prednisona en terapia de combinación con IFN-p antagonizó su efecto regulador al alza. Por lo tanto, cuando se administran dos fármacos para tratar la misma afección, es impredecible si cada uno complementará, no tendrá efecto o interferirá con la actividad terapéutica del otro en un sujeto humano.
Administración
[0113] La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la invención se puede administrar por cualquier vía conveniente, que se adapte a la terapia deseada. Las vías de administración preferidas incluyen la administración oral, en particular en tabletas, cápsulas, grageas, polvos o en forma líquida, administración intranasal, administración intradérmica y administración parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. El experto en la materia puede fabricar la composición farmacéutica mediante el uso de métodos estándar y técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para dar una liberación sostenida del ingrediente activo.
[0114] Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes (desintegrantes), agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de fluidez y agentes de fusión adecuados. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de unidad de dosificación de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, oral, como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, talco y similares. Los desintegrantes (desintegrantes) incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio y similares.
[0115] Las técnicas y composiciones generales para preparar formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 6 1 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds).
Términos
[0116] Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición que se expone a continuación.
[0117] Como se usa en el presente documento, "riluzol" significa riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como derivados, por ejemplo, una versión de riluzol enriquecida con deuterio y sales. El riluzol se describe en Prescribers' Digital Reference (Riluzol PDR 2017).
[0118] Como se usa en el presente documento, "edaravona" significa edaravona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, así como derivados, por ejemplo, una versión de edaravona enriquecida con deuterio y sus sales. Edaravone se describe en Prescribers' Digital Reference (Edaravone PDR 2017).
[0119] Una “combinación de dextrometorfano y quinidina" o "dextrometorfano/quinidina" o "bromhidrato de dextrometorfano/sulfato de quinidina" se refiere a una combinación de bromhidrato de dextrometorfano (20 mg) y sulfato de quinidina (10 mg) como Nuedexta®. Nuedexta® es un fármaco actualmente en el mercado para tratar el efecto pseudobulbar (EPB) en, entre otros, pacientes con ELA. Se ha demostrado que Nuedexta® actúa sobre los receptores sigma-1 y NMDA en el cerebro. Datos recientes demuestran que la combinación tiene un efecto sobre la función bulbar en la ELA, pero no sobre otros aspectos de las funciones motoras (Smith 2017). El bromhidrato de dextrometorfano/sulfato de quinidina se describe en Prescribers' Digital Reference (bromhidrato de dextrometorfano/sulfato de quinidina PDR2017).
[0120] Como se utiliza en este documento, una “cantidad” o “dosis” de pridopidina medida en miligramos se refiere a los miligramos de base de pridopidina no derivatizada presente en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Una "dosis de 45 mg de pridopidina" significa que la cantidad de pridopidina en una preparación es suficiente para proporcionar 45 mg de base de pridopidina no derivatizada que tiene una distribución isotópica natural, independientemente de la forma de la preparación. Por lo tanto, cuando está en forma de sal, por ejemplo, clorhidrato de pridopidina, la masa de la forma de sal necesaria para proporcionar una dosis de 45 mg de base de pridopidina no derivatizada sería superior a 45 mg debido a la presencia del ion de sal adicional. De manera similar, cuando se encuentra en la forma de un derivado enriquecido en deuterio, la masa de la forma derivatizada necesaria para proporcionar una dosis de 45 mg de base de pridopidina no derivatizada que tiene una distribución de isótopos naturales sería superior a 45 mg debido a la presencia del deuterio adicional.
[0121] Por cualquier rango descrito en el presente documento, se entiende que todas las cantidades de unidades enteras, centésimas y décimas dentro del rango se describen específicamente. Así, por ejemplo, 0,01 mg a 50 mg significa que 0,02, 0,03 ... 0,09; 0,1; 0,2 ... 0,9; y se incluyen cantidades unitarias de 1, 2 ... 49 mg como formas de realización. Por cualquier intervalo de tiempo descrito en el presente documento (es decir, semanas, meses o años), se entiende que todos los períodos de tiempo de días y/o semanas dentro del intervalo se describen específicamente. Así, por ejemplo, 3­ 6 meses significa que se incluyen como formas de realización 3 meses y 1 día, 3 meses y 1 semana y 4 meses.
[0122] Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" en el contexto de un valor numérico o rango significa 10% del valor numérico o rango mencionado o reivindicado.
[0123] Como se usa en el presente documento, "monoterapia" significa tratamiento con un solo agente activo, por ejemplo, tratamiento con pridopidina sola.
[0124] Como se usa en el presente documento, "juntamente" significa el tratamiento con o la administración de un compuesto adicional, con un compuesto principal, por ejemplo, para aumentar la eficacia o seguridad del compuesto principal o para facilitar su actividad.
[0125] Como se usa en el presente documento, "administración periódica" significa administración repetida/recurrente separada por un período de tiempo. El período de tiempo entre las administraciones es preferiblemente constante de vez en cuando. La administración periódica puede incluir la administración, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, semanalmente, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, etc.
[0126] Como se usa en el presente documento, "combinación" significa un conjunto de reactivos para uso en terapia ya sea por administración simultánea o simultánea. La administración simultánea se refiere a la administración de una mezcla (ya sea una mezcla verdadera, una suspensión, una emulsión u otra combinación física) de pridopidina y un segundo compuesto (por ejemplo, riluzol). En este caso, la combinación puede ser la mezcla o recipientes separados de la pridopidina y el segundo compuesto que se combinan justo antes de la administración. La administración simultánea o la administración concomitante se refieren a la administración separada de la pridopidina y el segundo compuesto (por ejemplo, riluzol) al mismo tiempo, o en momentos lo suficientemente cercanos como para que se produzca una actividad aditiva o preferiblemente sinérgica en relación con la actividad de la pridopidina o el segundo compuesto se observa solo o lo suficientemente cerca en el tiempo para permitir que los efectos terapéuticos individuales de cada agente se superpongan.
[0127] Como se usa en el presente documento, "complemento" o "terapia adicional" significa un conjunto de reactivos para usar en la terapia, en el que el sujeto que recibe la terapia comienza un primer régimen de tratamiento de uno o más reactivos antes de comenzar un segundo régimen de tratamiento de uno o más reactivos diferentes además del primer régimen de tratamiento, de modo que no todos los reactivos utilizados en la terapia se inician al mismo tiempo. Por ejemplo, agregar terapia con pridopidina a un paciente que ya recibe terapia con riluzol.
[0128] Como se usa en el presente documento, "eficaz" cuando se refiere a una cantidad de pridopidina se refiere a la cantidad de pridopidina que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada. En una forma de realización preferida, la cantidad de pridopidina administrada no produce efectos secundarios adversos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica).
[0129] "Administrar al sujeto" o "administrar al paciente (humano)" significa dar, dispensar o aplicar medicamentos, fármacos o remedios a un sujeto/paciente para aliviar, curar o reducir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o condición, por ejemplo, una condición patológica.
[0130] "Tratar" como se usa en el presente documento abarca inducir la inhibición, regresión o estasis de una enfermedad o trastorno, o disminuir, suprimir, inhibir, reducir la gravedad, eliminar o eliminar sustancialmente o mejorar un síntoma de la enfermedad o trastorno.
[0131] "Inhibición" de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa reducir la progresión de la enfermedad y/o la complicación de la enfermedad en el sujeto.
[0132] Un "síntoma" asociado con una enfermedad o trastorno incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con la enfermedad o trastorno y no se limita a lo que el sujeto puede sentir u observar.
[0133] Como se usa en el presente documento, "un sujeto aquejado de" una enfermedad, trastorno o afección significa un sujeto al que se le ha diagnosticado clínicamente la enfermedad, el trastorno o la afección.
[0134] El factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) es una proteína codificada por el gen GDNF y se cree que promueve la supervivencia de muchos tipos de neuronas.
[0135] El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), es una proteína producida por las neuronas y sirve para mantener el funcionamiento y promover el crecimiento de las neuronas y la neurogénesis.
DETALLES EXPERIMENTALES
Experimento 1: Ensayos de transporte axonal
[0136] Las neuronas motoras sanas (NM) extienden los axones a largas distancias y a través de microentornos extracelulares variables para formar sinapsis con los músculos. La capacidad de la neurona para mantener esta morfología especializada depende de los elementos del citoesqueleto y del transporte continuo de proteínas y orgánulos hacia y desde el cuerpo celular. Las alteraciones del citoesqueleto son una vía principal implicada en la patogenia de la ELA que afecta el transporte axonal, el crecimiento y la función de la unión neuromuscular (UNM) (Eykens y Robberecht, 2015). Las alteraciones en el transporte axonal son uno de los primeros procesos celulares que ocurren en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA. El transporte axonal se evaluó utilizando un sistema compartimental in vitro de cámaras microfluídicas que separa los cuerpos de las células neuronales de sus axones y sinapsis, lo que permite el estudio del transporte retrógrado/anterógrado mediante el control y la manipulación específicos de microambientes celulares (Fig. 1b; Zahavi 2015; Ionescu 2016).
[0137] El BDNF marcado con Quantum-Dot (Qdot BDNF) se transporta retrógradamente en axones de explantes de neuronas motoras cultivadas en una cámara microfluídica (CMF). Se usó un CMF para analizar el transporte axonal Qdot BDNF. Se estudió el transporte axonal de BDNF en el modelo SOD1 (SOD1G93A) para la ELA (Bilsland 2010; Perlson 2009; De Vos 2007). El efecto de la pridopidina en el transporte de Qdot BDNF a lo largo de los axones de las neuronas motoras se evaluó en explantes de médula espinal de ratones compañeros de camada (LM) SOD1 y WT. Flujo de trabajo experimental para el ensayo de transporte axonal (de izquierda a derecha, Fig. 1a): SOD1G93A o explantes de médula espinal de tipo salvaje (LM) se sembraron en CMF. Aproximadamente 5 días después del enchapado, los axones comenzaron a cruzar hacia el compartimento distal. El día 6 después de la siembra, se añadió una cantidad de pridopidina a ambos compartimentos. El día 7, se añadió Qdot-BDNF al compartimento distal y se tomaron imágenes del transporte axonal. Ilustración esquemática del sistema de cámara microfluídica (Fig. 1b): Se sembraron explantes de médula espinal (S.C.) de embriones de ratón WT o SOD1G93A E12.5 en el compartimento proximal de una cámara microfluídica. Los NM de la médula espinal envían sus axones hacia el compartimento distal. En este punto, Qdot-BDNF se aplicó exclusivamente a este compartimento. A continuación, se visualizó y registró el transporte axonal de Qdot-BDNF mediante un sistema de imagen confocal de disco giratorio de alta resolución.
[0138] Se usó microscopía confocal de disco giratorio para rastrear Qdot BDNF a lo largo de los axones de cultivos de explantes de neuronas motoras. Imágenes de lapso de tiempo del transporte axonal Qdot-BDNF adquirido con un aumento de 60X (Fig. 1c). Las puntas de flecha amarillas apuntan a una sola partícula Qdot-BDNF que se transporta retrógradamente (izquierda) hacia el cuerpo celular. Barra de escala: 10 pm. El panel inferior muestra un kymograph de una película de lapso de tiempo Qdot-BDNF completa. Barras de escala: horizontal 10 pm; vertical 100 segundos (Fig. 1c).
[0139] Se agregaron vehículo y pridopidina a ambos lados de la cámara a 2 concentraciones (0,1 pM y 1 pM) el día experimental 6, y se agregó Qdot BDNF al compartimiento distal después de la incubación durante la noche con pridopidina (Figs. 1a y 1b). Se probaron seis repeticiones biológicas independientes, de 6 cultivos diferentes, de modo que de cada cultivo y explante con neuronas/glía se siguieron ~ 250 partículas de BDNF a lo largo de los axones en los surcos. La velocidad n se refiere al movimiento de una sola partícula de BDNF. El experimento se repitió con NM de ratones knockout para el receptor sigma 1 (SIR KO o SIR -/-) (Langa, 2003). Las secciones ventrales de la médula espinal de embriones de ratones SIR KO se cultivaron y se sembraron en CMF como se describe anteriormente, y se analizó el transporte axonal de Qdot-BDNF.
[0140] Los explantes SOD1G93 y SIR KO con o sin pridopidina se compararon con el control de compañeros de camada (LM).
[0141] El seguimiento de partículas Qdot-BDNF se realizó en Bitplane Imaris, utilizando la función de seguimiento puntual semiautomática. Criterios de inclusión para el análisis de partículas: duración de la pista >10 fotogramas; velocidad media > 02 pm/seg; duración de parada: velocidad < 0,1 pm/seg durante 3 fotogramas. Luego, los datos se exportaron a MATLAB para un análisis más detallado del transporte de partículas, incluidas las velocidades instantáneas (Fig. 2a) de 6 cultivos independientes; y detener el conteo (Fig. 2b).
Resultados:
[0142] La Fig. 2a demuestra que la pridopidina mejoró la velocidad instantánea del transporte axonal de BDNF en las neuronas motoras SOD1G93A. La velocidad instantánea del transporte retrógrado de BDNF generalmente se reduce en las neuronas motoras SOD1G93A. Los NM SOD1G93A muestran velocidades más lentas que los NM WT. El tratamiento con pridopidina aceleró las velocidades instantáneas tanto en NM WT (0,1 pM) como en NM SOD1G93A (0,1 pM y 1 pM). La aplicación de 25 pM o 100 pM de Riluzol en SOD1G93A NM no afectó las velocidades instantáneas. S1R-/- MNs reveló defectos en el transporte axonal de BDNF. La pridopidina a 0,1 pM o 1 pM no pudo recuperar estos defectos en S1R KO NM (Fig. 2a).
[0143] El conteo de parada de partículas (número de paradas contadas de Qdot-BDNF por segundo), muestra que la pridopidina redujo el número de pausas durante el transporte axonal en NM WT (azul) (solo 0,1 pM) y NM SOD1G93A (rojo) (ambos 0,1 pM y 1 pM). Los parámetros de transporte axonal de Qdot-BDNF en S1R-/- NM muestran que no responden a la pridopidina en ninguna de las concentraciones probadas (Fig. 2b).
[0144] Estos resultados demuestran que la pridopidina mejoró el transporte axonal de BDNF en las neuronas motoras SOD1G93A y tiene la capacidad de corregir los déficits relacionados con la ELA.
Experimento 2: Ensayos de crecimiento/degeneración de axón-músculo
[0145] Un evento temprano en la patogénesis de ELA es la degeneración axonal. Se utilizó el sistema de cámara de microfluidos de cocultivo compartimental para determinar si la pridopidina altera la degeneración axonal (Fig. 3). Se cultivaron células musculares primarias de ratones presintomáticos (P60) WT o SOD1G93A. En el sexto día, se cultivaron mioblastos esqueléticos primarios en el compartimento distal de una CMF. Aproximadamente seis días después (día 12), se sembraron en placas explantes de médula espinal ventral de embriones de ratón WT o SOD1G93A E12.5 que expresan HB9-GFP (un marcador de neurona motora específico) en el compartimento proximal, seguido de la aplicación de pridopidina o vehículo a ambos compartimentos La pridopidina se renueva cada dos días. Dos días después del enchapado del explante (día 14), se evaluaron el crecimiento y la degeneración del axón motor utilizando imágenes en vivo en un sistema confocal de disco giratorio. El crecimiento axonal se siguió mediante imágenes cada 10 minutos durante 8 horas. Los experimentos fueron repetidos tres veces.
Resultados:
[0146] Los datos demuestran que la pridopidina aumentó el crecimiento axonal (Fig. 4). Los miocitos que portan la mutación SOD1G93A tienen un número reducido de axones sanos que pueden cruzar al compartimento distal de la cámara compartimental de microfluidos en comparación con los miocitos WT (LM). El tratamiento con pridopidina 1 pM (barra más a la derecha) mostró un mayor número de axones que cruzaban hacia el compartimento distal (compartimento con células musculares). (El eje Y es el número medio de surcos con axones que se cruzan en el compartimento muscular).
[0147] Estos resultados demuestran que la pridopidina mejoró el crecimiento axonal y tiene la capacidad de corregir los déficits relacionados con la ELA.
Experimento 3: Medición de la formación y función de la unión neuromuscular (UNM).
[0148] La interrupción de la sinapsis es el primer compartimento celular interrumpido en la ELA. Para probar la capacidad de la pridopidina para afectar la función sináptica en un modelo ELA, se cultivaron cultivos del Experimento 2 durante aproximadamente cuatro días adicionales (día 18), cuando los axones se extienden hacia el compartimento distal y generan conexiones UNM. En este cocultivo, los miocitos primarios se diferenciaron por completo y formaron conexiones con los axones NM, y estas conexiones eran marcadores postsinápticos (AchR (acetilcolina R)) colocalizados con neuronas HB9:GFP. Fig. 5a: Panel superior: Imagen de fase de un miocito en el compartimento distal conectado por axones (puntas de flecha verdes). Barra de escala: 20 pm. Panel inferior: Las imágenes de gran aumento de los puntos de contacto miocito:NM revelan la formación de UNM como se ve por la co-localización de AchR postsináptico con axones HB9::GFP y la co-localización tridimensional de marcadores pre y postsinápticos (coloc). Para evaluar la función de la UNM, se adquirieron películas de contracción muscular a una velocidad de cuadro de 30 cuadros por segundo por 1000 cuadros (Fig. 5b). Los rastros de contracción muscular extraídos de las mediciones de intensidad a lo largo del tiempo de la contracción muscular muestran el rastro plano de un miocito inmóvil que no se contrae (superior) y el rastro de un miocito que se contrae demostrando múltiples eventos de estallido (abajo).
[0149] Para estudiar el efecto de pridopidina sobre la formación y función de NM y UNM, se añadió pridopidina 0,1 o 1 gM o vehículo. La medición del % de inervación y la contracción inducida por la inervación en los miotubos se evaluó mediante imágenes de células vivas como se informó anteriormente (lonescu 2015; Zahavi 2015). Brevemente, se examinó la actividad contráctil de los músculos en el compartimento distal de la CMF, que estaban superpuestos por al menos un axón. Los músculos se clasificaron en dos grupos: 'Contracción' o 'No contracción', dependiendo de su actividad móvil durante la película. La motilidad de los músculos se validó generando gráficos de intensidad a lo largo del tiempo para cada músculo (Fig. 5b). El número de fibras musculares que se contraen por cámara se dividió por el número total de fibras musculares analizadas en la misma cámara, lo que arrojó el porcentaje de miotubos que se contraen como resultado de la actividad de la UNM.
Resultados:
[0150] El tratamiento de las células musculares con pridopidina fue capaz de inducir la inervación que conduce a una mayor probabilidad de patrones musculares reventados. La tasa de inervación de los músculos que portan la mutación SOD1 es menor en comparación con los músculos WT (tipo salvaje) (20 % de inervación en comparación con ~ 40 % en los WT). La pridopidina a 1 gM rescata la tasa de inervación de los músculos que portan la mutación SOD1 a niveles cercanos a los WT (Fig. 6).
[0151] El porcentaje de miofibras que se contraen en cocultivos muestra que solo ~ 10 % de los músculos se contraen en ausencia de NM versus 74 % en cultivos que incluyen NM. Las combinaciones de cocultivo que incluyen al menos uno de los tipos de células que expresan SOD1G93A muestran un porcentaje significativamente menor de miocitos que se contraen (Fig. 7a). El tratamiento de miocitos SOD1G93A cocultivados con pridopidina (0,1 gM y 1 gM) aumenta el porcentaje de miocitos que se contraen y restaura la actividad neuromuscular a los niveles de WT. La combinación de S1R-/- NM con miocitos WT da como resultado un bajo número de miotubos que se contraen en comparación con los NM WT. La aplicación de pridopidina 0,1 gM a cultivos S1R-/- co no restableció la actividad neuromuscular, como se observa para la misma concentración de pridopidina en cocultivos con neuronas WT. El aumento en el porcentaje de miocitos que se contraen observado después del tratamiento con pridopidina 1 mM es significativamente menor que el porcentaje de miocitos que se contraen en cultivos WT tratados y no tratados. Los datos se muestran como media ± SEM. * valor p < 0,05; ** valor p < 0,01, *** valor p < 0,001, **** valor p < 0,0001. (Prueba t de Student).
Experimento 4: Activación de ERK en NM WT y SOD1G93A
[0152] La ruta de ERK promueve numerosas funciones celulares que incluyen proliferación y diferenciación. La fosforilación (activación) de ERK en las neuronas se asocia con la señalización neurotrófica, como el estímulo del BDNF, que a su vez promueve la neuroprotección y la supervivencia neuronal (Bonni 1999). Se estableció previamente que la pridopidina mejora la señalización de BDNF en el estriado de rata a través de SIR, que a su vez mejora la activación de ERK (Geva 2016). Los cultivos primarios de NM en 2DIV se privaron de alimento durante la noche en medio libre de neurotrofina y suero (PNB). Al día siguiente, los cultivos se trataron durante 30 minutos con pridopidina o con BDNF como control positivo.
Resultados:
[0153] Los análisis de transferencia Western para ERK fosforilada (pERK) muestran una activación significativa de ERK por pridopidina (0,1 gM y 1 gM), tan pronto como 30 minutos en cultivos en NM WT (panel izquierdo) y SOD1G93A (panel central), pero no en S1R-/- NM (panel derecho) (Fig. 8a). La cuantificación de pERK revela un aumento de ~ 3,5 y ~ 4 veces en los NM WT después de 0,1 gM y 1 gM de pridopidina, respectivamente. SOD1G93A muestra un aumento de pERK de ~ 2,9 y ~ 8,5 veces después de pridopidina 0,1 gM y 1 gM, respectivamente. La pridopidina no indujo la fosforilación de ERK en S1R-/- NM. Los datos se muestran como las proporciones medias de pERK/ERK ± SEM. * valor p < 0,05, ~ valor p < 0,05; ** valor p < 0,01 (Prueba t de Student) (Fig. 8b).
Experimento 5: Efecto de pridopidina sobre agregados mutantes de SOD1 en la médula espinal de ratones SOD1G93A
[0154] La pridopidina indujo propiedades neuroprotectoras mediante la activación del S1R, como se demostró por su efecto sobre el transporte axonal, la degeneración axonal, la función UNM y la activación de ERK. El SIR reside en la membrana del RE muy cerca de la membrana externa de las mitocondrias, donde la proteína SOD1 mutante tiende a agregarse en la médula espinal de los ratones SOD1G93A (Millecamps y Julien 2013). Se trataron ratones SOD1G93A presintomáticos (5 semanas de edad) y controles WT con solución salina, 3 o 30 mg/kg de pridopidina, por vía s.c. diaria. administración (subcutánea) durante 11 semanas (hasta las 16 semanas de edad). Al final del experimento, las médulas espinales lumbares (L1-L6) se extrajeron, fijaron e incrustaron para la criosección. A continuación, se prepararon secciones de 10 gM y se tiñeron con colorante NSC500 para visualizar los agregados de SOD1 (Hammarstrom 2010). Se evaluó el efecto del tratamiento con pridopidina in vivo sobre el número de agregados mutantes de SOD1 en la sustancia gris y blanca de la médula espinal.
Resultados:
[0155] Fig. 9a-Panel izquierdo: imágenes representativas a bajo aumento de médulas espinales marcadas con fluorescencia para 4 grupos de ratones. Panel derecho: imágenes de gran aumento para las regiones marcadas en el panel izquierdo por un cuadrado. Barras de escala: Panel izquierdo: 500 gm; Panel derecho 50 gm. De arriba a abajo: vehículo WT, vehículo SOD1G93A, SOD1G93A 0,3 mg/kg de pridopidina, SOD1G93A 30 mg/kg, todos teñidos con colorante NSC500 para etiquetar agregados de proteína SOD1 mutante. Se observó un aumento significativo en el número de agregados de mSOD1 tanto en la materia gris como en la blanca de la médula espinal de los ratones SOD1G93A en comparación con los ratones WT. La pridopidina a 30 mg/kg redujo significativamente el número de agregados tanto en la materia gris como en la blanca de la médula espinal SOD1G93A en ~50% (Figs. 9a-9c). Los datos se muestran como la media ± SEM. * valor p < 0,05; ** valor p < 0,01 (ANOVA unidireccional seguido de pruebas post hoc LSD de Fisher). (Figs. 9b-9c El eje y es el número de agregados SOD1 positivos para NSC500 por mm cuadrado).
Experimento 6: Evaluación in vivo de la atrofia de fibras musculares y preservación de la UNM
[0156] La rotura de la UNM y la posterior atrofia del músculo esquelético son dos patologías principales de la ELA. Se evaluó in vivo el efecto de la pridopidina sobre la atrofia de las fibras musculares y la conservación de las UNM. Se trataron ratones SOD1G93A presintomáticos y controles WT (5 semanas de edad) con solución salina o pridopidina 3 o 30 mg/kg, mediante administración s.c. diaria durante 11 semanas. Los músculos Gastrocnemius de ratones tratados con vehículo o pridopidina (30 mg/kg s.c.) se extrajeron de ratones SOD1G93A y WT a las 16 semanas de edad. Las secciones transversales de los músculos se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E), y se cuantificó el diámetro medio de las fibras musculares para cada grupo (Fig. 10a). La preservación de la UNM se evaluó mediante imágenes confocales de marcadores pre (NFH+Synapsin-I (verde) y postsinápticos (AchR (BTX; rojo) co-localizados y contando el número de UNM completamente inervadas en los músculos gastrocnemio (Fig. 11 a).
Resultados:
[0157] Fig. 10a: Imágenes representativas de secciones transversales teñidas con H&Es del músculo gastrocnemio de ratones de 4 grupos: tratados con vehículo WT, WT-30 mg/kg tratados con pridopidina, tratados con vehículo SOD1G93A y SOD1G93A-30 mg/kg de ratones tratados con pridopidina La histología muscular de los ratones con vehículo SOD1G93A fue deficiente y reveló un diámetro más pequeño de fibra muscular en comparación con los ratones con vehículo WT y WT -30 mg/kg de pridopidina (Figs. 10a10b) La pridopidina (30 mg/kg, administración s.c. diaria) condujo a un aumento significativo de ~ 4 gm en el diámetro de la fibra muscular en SOD1G93A y ~ 5 gm en los músculos WT.
[0158] La conservación de UNM en músculos de ratones tratados con vehículo SOD1G93A indica la pérdida masiva esperada de ~ 60 % de UNM y cambios morfológicos en el aparato postsináptico en los músculos de ratones SOD1G93A en comparación con ratones WT (Figs. 11 a-11 b). Sorprendentemente, el tratamiento con pridopidina limitó la pérdida de UNM en ratones SOD1G93A a ~ 20 %. Los datos se muestran como media ± SEM. * valor p < 0,05; ** p-valor < 0,01; *** p-valor < 0,001 (prueba t de Student doble ciego).
[0159] En general, estos resultados demuestran que la pridopidina ejerció efectos neuroprotectores en modelos celulares y animales de ELA. In vitro, en SOD1G93A NM, la pridopidina mejora el transporte axonal de BDNF, aumenta la activación de ERK, mejora el crecimiento axonal, restaura la inervación muscular y mejora la formación y función de UNM. Estos efectos neuroprotectores fueron mediados por el SIR. El tratamiento con pridopidina in vivo de ratones SOD1G93A ELA redujo la agregación de SOD1 mutante en la médula espinal (uno de los fenotipos característicos de la enfermedad), aumentó el diámetro de la fibra muscular ELA-reduce y conservó las UNM degeneradas observadas en el tejido enfermo. Estos datos respaldan el uso de la pridopidina como agente neuroprotector y el S1R como diana terapéutica para el tratamiento de pacientes con ELA.
[0160] Se describen modelos animales de ELA adicionales útiles para probar la pridopidina, por ejemplo, en McGoldrick (2013).
[0161] En las figuras, las abreviaturas son las siguientes: Geno. = genotipo (es decir, tipo salvaje (LM), mutante SOD1), Prido. = pridopidina, mpk = miligramo por kilogramo.
Experimento 7. Tratamiento de ELA en un sujeto humano
[0162] La administración oral periódica de pridopidina proporciona una ventaja clínicamente significativa en la reducción de los síntomas de ELA en sujetos humanos afectados por ELA. La terapia con pridopidina proporciona eficacia en el tratamiento del paciente sin efectos secundarios adversos indebidos y es eficaz en al menos una de las siguientes formas de realización
1. La terapia es eficaz para mejorar los síntomas de ELA;
2. La terapia es eficaz para mejorar el transporte axonal de BDNF en las neuronas motoras y/o mejorar la activación de ERK;
3. La terapia es efectiva para mejorar la formación y preservación de la UNM, preservar la estructura de la UNM, preservar la función de la UNM y/o mejorar la tasa de inervación del tejido muscular;
4. La terapia es eficaz para mejorar el crecimiento axonal de las neuronas motoras y/o reducir la degeneración axonal, incluida la degeneración axonal de las neuronas motoras;
5. La terapia es eficaz para mejorar la supervivencia de las células musculares, mejorar el diámetro y la función de las fibras musculares, reducir la progresión del desgaste de las fibras musculares y/o mejorar la contracción muscular; y/o
6. La terapia es efectiva para reducir la agregación de SOD1 y/o disminuir la progresión de la enfermedad pseudobulbar.
[0163] En algunos pacientes, el médico competente administra pridopidina y un segundo compuesto, en el que el segundo compuesto es riluzol, edaravona, dextrometorfano/quinidina. En algunas formas de realización, el segundo compuesto es laquinimod.
REFERENCIAS
[0164]
Banci et al. (2008) SOD1 and Amyotrophic Lateral Sclerosis: Mutations and Oligomerization, PLoS One 3(2):el677.
Bilsland et al. (2010) Deficits in axonal transport precede ALS symptoms in vivo. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
107(47):20523-8.
Bonni A, et al. (1999) Cell survival promoted by the Ras-MAPK signaling pathway by transcription-dependent and -independent mechanisms. Science 286:1358-1362
Bozzoni et al. (2016) Amyotrophic lateral sclerosis and environmental factors, Funct. Neurol. 31 (1) :7-19.
Brod et al. (2000) Combination therapy with glatiramer acetate (copolymer-1) and a type I interferon (IFN-a) does not improve experimental autoimmune encephalomyelitis. Annals of Neurology, 47:127-131.
Cedarbaum (1999) The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. J. Neurol. Sci. 169(1-2): 13-21.
De Vos et al. (2007) Familial amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants perturb fast axonal transport to reduce axonal mitochondria content. Hum Mol Genet. 16(22):2720-2728.
Eykens C, Robberecht W (2015) The genetic basis of amyotrophic lateral sclerosis: recent breakthroughs. Adv Genomics Genetics 5:327-345.
Geva et al. (2016). Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease. HMG 25(18): 3975-87.
Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling, U.S. Dept. Health and Human Svcs., FDA, Ctr. for Drug Eval. and Res., Ctr. For Biologics Eval. and Res., Clin. Pharm., Nov. 1999 <http://www.fda.gov/cber/gdlns/metabol.pdf>.
Hammarstrom P, et al, (2010) A fluorescent pentameric thiophene derivative detects in vitro-formed prefibrillar protein aggregates. Biochemistry 49:6838-45
lonescu et al. (2016) Compartmental microfluidic system for studying muscle-neuron communication and neuromuscular junction maintenance. (2016) European Journal of Cell Biology 95(2) 69-88.
Langa F et al. (2003) Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (sigma 1) knockout mice. Eur J Neurosci. 18:2188-96.
Maier et al. (2013) Differentiated NSC-34 motorneuron-like cells as experimental model for cholinergic neurodegeneration, Neurochem. Int. 62(8):1029-38.
Martel et al. (2016) From animal models to human disease: a genetic approach for personalized medicine in ALS, Acta Neuropathol. Commun. 4(1 ):70.
McGoldrick et al. (2013) Rodent models of amyotrophic lateral sclerosis. BBA Mol. Basis of Disease 1832 (9):1421 -1436.
Millecamps and Julien (2013) Axonal transport deficits and neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci.
14:161-76.
Perlson, et al. (2009) A Switch in Retrograde Signaling from Survival to Stress in Rapid Onset Neurodegeneration. J Neurosci. 200929(31): 9903-9917.
Peters et al. (2015) Emerging mechanisms of molecular pathology in ALS, J. Clin. Invest. 125(5):1767-1779. Ponten, et al. (2010). In vivo pharmacology of the dopaminergic stabilizer pridopidine. Eur J Pharmacol. 644(1-3):88-95.
Riva et al. (2016) Recent advances in amyotrophic lateral sclerosis, J. Neurol. 263:1241-1254.
Ryskamp, et al (2017) The sigma-1 receptor mediates the beneficial effects of pridopidine in a mouse model of Huntington disease. Neurobiol of Disease 97(Pt A):46-59.
Sahlholm et al. (2013) The dopamine stabilizers ACR16 and (-)-OSU6162 display nanomolar affinities at the s-1 receptor. Molec Psychiatry 18, 12-14.
Sahlholm et al. (2015) Pridopidine selectively occupies sigma-1 rather than dopamine D2 receptors at behaviorally active doses. Psychopharm. 232(18):3342-53.
Smith, et al. (2017). Enhanced Bulbar Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis: The Nuedexta Treatment Trial. Neurotherapeutics, 14(3), 762-772.
Song et al. (2013) An update on amine oxidase inhibitors: Multifaceted drugs, Prog. Neuropyschopharmacol. Biol. Psychiatry 44:118-124.
Zou et al. (2016) Toward precision medicine in amyotrophic lateral sclerosis, Ann. Transl. Med. 4(2):27.
Zahavi, et al. (2015) A compartmentalized microfluidic neuromuscular co-culture system reveals spatial aspects of GDNF functions. J. Cell Sci. 128, 1241-1252.
Riluzole - Drug Summary, PDR (Prescribers’ Digital Reference), www.pdr.net/drugsummary/Rilutekriluzole-526 accessed July 28, 2017
Edaravone-Drug Summary, PDR (Prescribers’ Digital Reference), www.pdr.net/drugsummary/Radicavaedaravone-24080 accedido el 28 de julio de 2017
Dextromethorphan hydrobromide/quinidine sulfate - Drug Summary, PDR (Prescribers’ Digital Reference), http://www.pdr.net/drug-summary/Nuedexta-dextromethorphan-hydrobromide-quinidine-sulfate-1344.3281 accessed August 14, 2017 U.S. Patent No. 7,923,459 U.S. Patent No. RE46117 1344.3281 accedido el 14 de agosto de 2017
Patente de EE. UU. N27,923,459
Patente de EE. UU. N° RE46117
Publicación de Solicitud PCT N° WO 2016/138135
Publicación de Solicitud PCT N° WO 2017/015609

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
2. Pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso según la reivindicación 1, en la que la ELA es ELA esporádica.
3. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que la cantidad de pridopidina es eficaz para inhibir o reducir la progresión de un síntoma de ELA en el sujeto.
4. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso según la reivindicación 3, donde el síntoma es rigidez muscular, debilidad muscular, atrofia muscular, calambres musculares, dificultad para hablar, dificultad para tragar, dificultad para respirar, dificultad para masticar, dificultad para caminar, fasciculaciones y/o empeoramiento de la postura.
5. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 4, en donde la cantidad de pridopidina es efectiva para mejorar el transporte axonal de BDNF en neuronas motoras, mejorar la activación de ERK en neuronas motoras, mejorar la formación y preservación de UNM, preservar la estructura de la UNM, preservar la función de la UNM, mejorar la tasa de inervación del tejido muscular, mejorar el crecimiento axonal de las neuronas motoras, reducir la degeneración axonal, reducir la degeneración axonal de las neuronas motoras, mejorar la supervivencia de las células musculares, mejorar el diámetro y la función de las fibras musculares, reducir la agregación de SOD1, disminuir la enfermedad pseudobulbar reducir la progresión de la pérdida de fibras musculares y/o mejorar la contracción muscular en el sujeto afectado por ELA.
6. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 5, en el que la pridopidina se administra diariamente o más a menudo que una vez al día.
7. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 6, en el que la pridopidina se administra dos veces al día.
8. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 7, en donde la pridopidina se administra por vía oral.
9. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 8, en donde la cantidad de pridopidina administrada es de 10 mg por día a 90 mg por día.
10. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 9, en la que la pridopidina es clorhidrato de pridopidina.
11. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 10, en el que el sujeto es un sujeto humano.
12. Pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 11, que comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto, en el que el segundo compuesto es riluzol, edaravona o dextrometorfano/quinidina.
13. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según la reivindicación 12, en donde la administración del segundo compuesto precede a la administración de pridopidina o la administración de pridopidina precede a la administración del segundo compuesto.
14. Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso según la reivindicación 12, donde la pridopidina se administra junto con el segundo compuesto o donde el segundo compuesto se administra junto con la pridopidina.
ES18760219T 2017-08-14 2018-08-13 Método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con pridopidina Active ES2938546T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762545315P 2017-08-14 2017-08-14
PCT/US2018/046481 WO2019036358A1 (en) 2017-08-14 2018-08-13 METHODS OF TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS WITH PRIDOPIDINE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2938546T3 true ES2938546T3 (es) 2023-04-12

Family

ID=63405481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18760219T Active ES2938546T3 (es) 2017-08-14 2018-08-13 Método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con pridopidina

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11406625B2 (es)
EP (2) EP3668509B1 (es)
JP (1) JP7082186B2 (es)
CN (2) CN116370473A (es)
AU (1) AU2018317346B2 (es)
BR (1) BR112020003119A2 (es)
CA (1) CA3072882C (es)
DK (1) DK3668509T3 (es)
EA (1) EA202090510A1 (es)
ES (1) ES2938546T3 (es)
FI (1) FI3668509T3 (es)
HU (1) HUE061505T2 (es)
IL (1) IL272596B2 (es)
MX (1) MX2020001836A (es)
PL (1) PL3668509T3 (es)
WO (1) WO2019036358A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013002453A (es) 2010-09-03 2013-08-01 Ivax Int Gmbh Analogos deuterados de pridopidina utiles como estabilizadores dopaminergicos.
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
CA3151507C (en) 2016-08-24 2024-05-28 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
AU2017315781B2 (en) 2016-08-24 2021-01-28 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Use of pridopidine for treating dystonias
WO2019036358A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh METHODS OF TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS WITH PRIDOPIDINE
MX2020002645A (es) 2017-09-08 2021-06-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Pridopidina para el tratamiento de las discinesias inducidas por fármacos.
JP2023518670A (ja) * 2020-02-13 2023-05-08 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド プリドピジンおよび他の活性薬剤を使用して筋萎縮性側索を治療するための併用療法
WO2022188029A1 (zh) * 2021-03-09 2022-09-15 兆科药业（广州）有限公司 一种含牛磺熊去氧胆酸、苯丁酸钠的复方散剂/颗粒剂、制备方法、用途以及其药物组合物
CN112972480A (zh) * 2021-03-09 2021-06-18 兆科药业（广州）有限公司 一种含牛磺熊去氧胆酸、苯丁酸钠的复方散剂/颗粒剂、制备方法、用途以及其药物组合物
US20230277630A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis
CN117603982B (zh) * 2024-01-22 2024-04-19 中国医学科学院北京协和医院 肌萎缩侧索硬化症的SQSTM1的p.P374TfsTer18突变致病基因及其应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
US20040063751A1 (en) * 2002-05-31 2004-04-01 Pharmacia Corporation Combination therapy for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor(s) and a second drug
CA2584831C (en) 2004-10-13 2013-09-17 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
PT2146961E (pt) 2007-04-12 2014-04-30 Ivax Int Gmbh Derivados de n-óxido e/ou di-n-óxido de estabilizadores / moduladores dos recetores da dopamina exibindo perfis de efeitos secundários cardiovasculares melhorados
WO2008133884A2 (en) 2007-04-23 2008-11-06 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
MX2013002453A (es) 2010-09-03 2013-08-01 Ivax Int Gmbh Analogos deuterados de pridopidina utiles como estabilizadores dopaminergicos.
CN103958469B (zh) 2011-09-07 2016-04-20 梯瓦制药国际有限责任公司 一种新的普利多匹定盐酸盐多晶型形态
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
MX2014011971A (es) 2012-04-04 2015-01-16 Ivax Int Gmbh Composiciones farmaceuticas para terapia de combinacion.
EP2900226A4 (en) 2012-09-27 2016-03-30 Teva Pharma COMBINATION OF RASAGILIN AND PRIDOPIDIN FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS, ESPECIALLY HUNTINGTON'S DISEASE
WO2014052933A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod and pridopidine for treating neurodegenerative disorders
MD20150120A2 (ro) 2013-05-07 2016-03-31 Bio Blast Pharma Ltd. Tratamentul bolilor neurodegenerative şi miopatice de agregare proteică prin administrarea parenterală a trehalozei
PE20160195A1 (es) 2013-06-21 2016-05-14 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Uso de pridopidina en dosis altas para el tratamiento de enfermedad de huntington
MX2016009427A (es) 2014-01-22 2016-12-08 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Formulaciones de pridopidina de liberacion modificada.
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
WO2016106142A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh L-tartrate salt of pridopidine
WO2016138135A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sigma-1 receptor modulators for treating huntington's disease
EP3590512A1 (en) 2015-02-25 2020-01-08 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to treat epilepsy
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
EP3324967A4 (en) 2015-07-22 2019-03-20 Prilenia Therapeutics Development Ltd. PRIDOPIDINE-BASED FORMULATIONS AND USE OF THE SAME
WO2019036358A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh METHODS OF TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS WITH PRIDOPIDINE

Also Published As

Publication number Publication date
EA202090510A1 (ru) 2020-06-08
US11406625B2 (en) 2022-08-09
US20200179355A1 (en) 2020-06-11
DK3668509T3 (da) 2023-02-20
JP7082186B2 (ja) 2022-06-07
FI3668509T3 (fi) 2023-03-14
BR112020003119A2 (pt) 2020-10-13
CN111278440B (zh) 2023-04-25
IL272596B2 (en) 2024-05-01
EP3668509B1 (en) 2022-11-16
IL272596A (en) 2020-03-31
HUE061505T2 (hu) 2023-07-28
JP2020530847A (ja) 2020-10-29
AU2018317346B2 (en) 2021-08-26
CA3072882C (en) 2023-03-21
CA3072882A1 (en) 2019-02-21
CN111278440A (zh) 2020-06-12
EP4154882A1 (en) 2023-03-29
IL272596B1 (en) 2024-01-01
AU2018317346A1 (en) 2020-02-27
MX2020001836A (es) 2020-08-10
WO2019036358A1 (en) 2019-02-21
PL3668509T3 (pl) 2023-03-20
CN116370473A (zh) 2023-07-04
EP3668509A1 (en) 2020-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2938546T3 (es) Método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con pridopidina
ES2586843T3 (es) Tratamiento de trastornos relacionados con BDNF usando laquinimod
US11234973B2 (en) Use of pridopidine for the treatment of fragile X syndrome
ES2847929T3 (es) Tratamiento de la demencia
KR20100024951A (ko) 세포를 자극하기 위한 방법 및 조성물
US20210030734A1 (en) Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine
US10751329B2 (en) Treatment of CDKL5 disorders with GSK3β inhibitor tideglusib
AU2021219072A1 (en) Combination therapy for treating amyotrophic lateral using pridopidine and another active agent
EA043430B1 (ru) Способ лечения бокового амиотрофического склероза придопидином
BR112021004938A2 (pt) métodos e composições para tratamento de danos associados com o envelhecimento usando inibidores de ccr3
EA041892B1 (ru) Способы и композиции для лечения ассоциированных со старением нарушений с применением ccr3-ингибиторов