JP2023518670A - プリドピジンおよび他の活性薬剤を使用して筋萎縮性側索を治療するための併用療法 - Google Patents

Abstract

本明細書において、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５（トレハロース）、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用して治療有効量のプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩を併用療法または付加療法として対象に投与することによる、ＡＬＳに罹患したヒト対象を治療するための方法が提供される。【選択図】なし

Description

本明細書では、治療有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン（Ｚｉｌｕｃｏｐｌａｎ）、ベルジペルスタット（ｖｅｒｄｉｐｅｒｓｔａｔ）、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５またはＩＣＩ４と組み合わせて併用療法または付加療法として投与することによって、ＡＬＳに罹患したヒト対象を治療するための方法が提供される。

筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動皮質、脳幹、および脊髄における運動ニューロンの進行性喪失を特徴とする破壊的な神経変性疾患である（Ｐｅｔｅｒｓ ２０１５）。この急速に進行する致命的な疾患は、四肢、呼吸器、および球筋（ｂｕｌｂａｒ ｍｕｓｃｌｅｓ）の脱力感につながる。患者は、随意筋の制御を徐々に失い、四肢の機能の喪失、ならびに咀嚼、飲み込み、発話の能力の喪失、および最終的に呼吸する能力の喪失につながる。

ＡＬＳは、ヨーロッパの２．８人／１００，０００人および北米の１．８人／１００，０００人の平均発症率、ならびにヨーロッパの５．４０人／１００，０００人および北米の３．４０人／１００，０００人の平均有病率を有する稀な病態である（Ｂｏｚｚｏｎｉ ２０１６）。

症例の約９０％において、疾患の根底にある明らかな遺伝子変異は存在しない（孤発性ＡＬＳ）。ＡＬＳ症例の約５％～１０％は家族性（ｆＡＬＳ）であり、遺伝子変異によって引き起こされる。ＡＬＳに関連し、原因となると認識されている遺伝子は、２５個を超える。最も一般的な病因性変異は、Ｃ９ＯＲＦ７２（ｆＡＬＳの３３．７％）およびＳＯＤ１（ｆＡＬＳの１４．８％）である（Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１７）。

ＡＬＳ患者は、進行性筋萎縮および脱力感、疲労の増加、ならびに嚥下障害の徴候および症状を経験し、通常、誤嚥性肺炎、呼吸不全、および死につながる。進行性の機能的欠損は、全体的な自立性の喪失および死につながる。

ＡＬＳは約３分の２の患者で四肢から始まり、ほとんどの場合、腕から始まる。最初の症状は通常、片側性で限局性である。初期の所見には、下垂足（ｆｏｏｔ ｄｒｏｐ）、歩行困難、手の器用さの喪失、または腕を頭上に持ち上げることの困難が含まれる。最終的には、四肢の機能が失われ、介護者への依存につながる可能性がある。患者は転倒するか、歩行する能力を全く失う場合もある。高齢女性に多く発生する球麻痺発症疾患は、予後が悪くなるようである（Ｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．２００９）。

ＡＬＳの非運動症状には、行動障害、遂行機能障害、および前頭側頭型認知症が含まれる。前頭側頭型認知症は、患者の約１５％で発症するが、神経心理学的検査によって障害があるとされる患者は、５０％もの多くに達する（Ｌｏｍｅｎ－Ｈｏｅｒｔｈ ｅｔ ａｌ．２００３；Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１１）。変化には、言語、判断力、人格、影響、および遂行機能が含まれる。ＡＬＳおよび認知症の患者は、おそらく意思決定能力の低下の結果として、生存期間が短くなる（Ｏｌｎｅｙ ｅｔ ａｌ．２００５）。生存期間の中央値は、発症から２～４年であり、１０年を超えて生存する患者は５～１０％にすぎない（Ｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．２０１３）。

ＡＬＳの治療のための疾患修飾療法は現在知られていない。承認されている２つの薬剤は、リルゾールおよびエダラボンである。リルゾールは疾患の進行速度を遅らせ、生存期間を２～３ヶ月延長し、エダラボンは肉体的な衰えを遅らせる（Ｊａｉｓｗａｌ ２０１８）。

ＡＬＳの病態生理学的メカニズムは多因子であるように見え、いくつかのメカニズムが神経変性に寄与している。これらには、オートファジーの障害、ミトコンドリア機能障害、グルタミン酸興奮毒性、酸化的ストレスおよび神経炎症が含まれる。ＡＬＳにおける初期の病理学的事象としては、軸索内輸送における撹乱、毒性タンパク質凝集体の形成、およびＮＭＪ破壊が含まれる。これらのすべては、軸索変性および運動ニューロン死につながる（Ｉｏｎｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．２０１９）。

ＡＬＳの神経病理学的特徴には、筋萎縮、前角細胞の喪失、および脊髄側柱の硬化症が含まれる（Ｍａｒｔｅｌ ２０１６）。アストロサイトおよびミクログリアの活性化として定義される神経膠症は、ＡＬＳの特徴でもある。

プリドピジン

プリドピジン（以前はＡＣＲ１６、Ｈｕｎｔｅｘｉｌ（登録商標））は、ハンチントン病（ＨＤ）およびＡＬＳの治療のための臨床開発におけるユニークな化合物である。プリドピジンの化学名は４－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－１－プロピルピペリジンであり、その化学登録番号はＣＡＳ３４６６８８－３８－８（ＣＳＩＤ：７９７１５０５、２０１６）である。プリドピジン塩酸塩の化学登録番号は、８８２７３７－４２－０（ＣＳＩＤ：２５９４８７９０ ２０１６）である。プリドピジンおよびその薬学的に許容される塩の合成のプロセスは、米国特許第７，９２３，４５９号およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１７／０１５６０９号に開示されている。米国特許第ＲＥ４６，１１７号は、様々な疾患および障害の治療のためのプリドピジンを開示している。

プリドピジンは、神経変性および神経発達障害の治療のためにＰｒｉｌｅｎｉａ社によって開発された非常に強力で選択的なシグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニストである。

Ｓ１Ｒは、主にミトコンドリア関連膜（ＭＡＭ）に位置する細胞内リガンド作動性タンパク質であり、脳における細胞分化、神経可塑性、神経保護および認知機能に関与する。

Ｓ１Ｒは、脳幹および脊髄の運動ニューロンにおける高発現を伴い（Ｍａｖｌｙｕｔｏｖ ｅｔ ａｌ．２０１０；２０１２；Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．１９９７）、神経系において広く発現される（Ｇｕｎｄｌａｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９８６）。

Ｓ１Ｒは、カルシウムシグナル伝達、細胞骨格動態、神経栄養因子放出、ミトコンドリア機能、およびＥＲストレスなどの神経変性疾患に関連する重要な細胞プロセスを調節する（Ｒｙｓｋａｍｐ，Ｋｏｒｂａｎ，ｅｔ ａｌ．２０１９；Ｈａｙａｓｈｉ ２０１９；Ｋｏｕｒｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｓｕ ｅｔ ａｌ．２０１０）。これらの経路は、ＡＬＳにおいて損なわれている。

プリドピジンは、ＨＤ、ＡＬＳ、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）を含む多数の非臨床モデルにおいてＳ１Ｒの活性化を介して神経保護特性を発揮する。プリドピジンは、神経芽細胞腫細胞株における神経保護する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌をＳ１Ｒ依存的に増強し（Ｇｅｖａ ２０１６）、Ｓ１Ｒの活性化によって脊椎障害および異常なカルシウムシグナル伝達を救済する（Ｒｙｓｋａｍｐ ２０１７）。

ＰＣＴ国際特許出願公開第２０１６／１３８１３５号は、特に、家族性成人筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および若年性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するためのＳ１Ｒアゴニストの使用を開示している。

ＡＬＳ、特に孤発性ＡＬＳに対する効果的な治療を提供するための要求が依然として対処されないままである。

実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象の治療方法を提供し、本方法は、対象を治療するのに有効な、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＩＣＩ４、ＳＬＳ－００５、またはそれらの組み合わせを含む第２の組成物とを対象に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、ＡＬＳは、孤発性ＡＬＳである。

いくつかの実施形態では、ＡＬＳは、家族性ＡＬＳである。

実施形態では、本発明は、対象におけるＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、または症状の進行を軽減させるか、または症状を改善する方法を提供し、本方法は、対象におけるＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、または症状の進行を軽減させるか、または症状を改善させるのに有効な、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、またはＩＣＩ４、もしくはそれらの組み合わせのいずれかを含む第２の組成物を対象に投与することを含む。

別の実施形態では、症状は、筋肉強直、筋脱力、筋肉の消耗、筋痙攣、発話困難、嚥下困難、息切れ、咀嚼困難、歩行困難、筋線維束性攣縮、姿勢の悪化、呼吸機能の悪化、筋力低下、球機能の悪化、発話の悪化、唾液分泌の悪化、嚥下困難、書字の困難、食品の切断および器具の取り扱いの困難、着替えの困難、呼吸困難、起坐呼吸困難、またはそれらの組み合わせである。

実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象の治療方法を提供し、本方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５ ＩＣＩ４、またはそれらの組み合わせを含む第２の組成物とを対象に投与することを含み、本方法は、運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索内輸送およびミトコンドリア軸索内輸送を増強させ、ＥＲＫ活性化を増強させ、（神経筋接合部）ＮＭＪの形成および保存を改善し、ＮＭＪ構造を保存し、ＮＭＪ機能を保存し、筋肉組織の神経支配率を改善し、運動ニューロン軸索成長を増強させ、軸索変性を低減させ、運動ニューロン軸索変性を低減させ、筋肉細胞生存率を増強させ、筋線維の直径および機能を増強させ、ＳＯＤ１および／またはＴＤＰ４３凝集を低減させるのにさらに有効である。

実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象の治療方法を提供し、本方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５ ＩＣＩ４、またはそれらの組み合わせを含む第２の組成物とを対象に投与することを含み、本方法はさらに、ＡＬＳに罹患した対象において、偽球疾患の進行を軽減させ、筋線維の衰えの進行を低減させ、および／または筋収縮を改善し、筋強直を低減させ、筋脱力、筋肉の衰え、筋肉痙攣を低減させ、発話困難を改善し、唾液分泌を改善し、嚥下困難を改善し、書字の困難を改善し、食品の切断および器具の取り扱いの困難を改善し、着替えおよび衛生の困難を改善し、寝返りおよび寝具の調整の困難を改善し、階段昇降の困難を改善し、息切れを改善し、起坐呼吸を改善し、息苦しさを改善し、咀嚼困難を改善し、歩行困難を改善し、筋線維束性攣縮を改善し、かつ／または姿勢の悪化を改善し、血漿ならびにＣＳＦ ＮＦＬレベル、ｐＮＰＨおよび尿Ｐ７５レベルを維持もしくは低下させる。

実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象の治療方法を提供し、本方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５ ＩＣＩ４、またはそれらの組み合わせを含む第２の組成物とを対象に投与することを含み、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物および第２の組成物が、毎日、１日２回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日１回よりも頻繁に投与される。別の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物は、経口投与されるか、または胃管によって投与される。別の実施形態では、投与されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の量は、１０ｍｇ／日～１３５ｍｇ／日である。別の実施形態において、プリドピジンはプリドピジン塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）を含む。他の実施形態では、投与されるフェニル酪酸ナトリウムの量は、１～１０グラム／日（経口）である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）を含む。他の実施形態では、投与されるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）の量は、０．１～６グラム／日である。他の実施形態では、投与されるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）の量は、０．５～３グラム／日（経口）である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）の組み合わせを含み、これはタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）のそれぞれの２つの別個の組成物を指すか、またはＡＭＸ００３５などのタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）の両方を含む組成物を指す。他の実施形態では、投与されるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）の両方を含む組成物の量は、０．１～５グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、および１～１０グラム／日のフェニル酪酸ナトリウムである。他の実施形態では、投与されるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）の両方を含む組成物の量は、０．５～３グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、および１～１０グラム／日のフェニル酪酸ナトリウム（経口）である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、ジルコプランを含む。他の実施形態では、投与されるジルコプランの量は、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ／日（皮下注射）である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、ベルジペルスタットを含む。他の実施形態では、投与されるベルジペルスタットの量は、２００～２０００ｍｇ／日（経口）である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金を含む。他の実施形態では、投与されるＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金の量は、５～５０ｍｇ／日（経口）である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、ＳＬＳ－００５を含む。他の実施形態では、投与されるＳＬＳ－００５の量は、２０～２００ｇ／日（経口または静脈内）である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、ＩＣ１４を含む。他の実施形態では、投与されるＩＣ１４の量は、０．２～８ｍｇ／ｋｇ／日（静脈内）である。

いくつかの実施形態では、第２の組成物の投与は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与に先行する。他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物の投与は、第２の組成物の投与に先行する。他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物は、第２の組成物を併用して投与される。他の実施形態では、第２の組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物を併用して投与される。

いくつかの実施形態では、本発明は、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣＩ４、またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物を提供する。

本発明は、ヒト対象を治療するために有効な、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣＩ４、またはそれらの任意の組み合わせと、一定量のプリドピジンまたは薬学的に許容される塩と、を対象に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象を治療するための方法を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患したヒト対象の治療で使用するための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、またはベルジペルスタット、またはＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、またはＩＣＩ４、またはＳＬＳ－００５、もしくはそれらの組み合わせとの併用療法も提供する。

いくつかの実施形態では、対象は、孤発性ＡＬＳに罹患している。

いくつかの実施形態では、対象は、家族性ＡＬＳに罹患している。

本発明はまた、有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、ジルコプラン、またはベルジペルスタット、またはＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、またはＩＣＩ４、またはＳＬＳ－００５、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、もしくはそれらの組み合わせとを含む、ＡＬＳに罹患したヒト対象を治療するための薬学的組成物も提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの治療のための、ジルコプラン、またはベルジペルスタット、またはＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、またはＩＣＩ４、またはＳＬＳ－００５、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、もしくはそれらの組み合わせと併用された薬剤の製造におけるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

一定量のジルコプラン、またはベルジペルスタット、またはＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、またはＳＬＳ－００５、またはＩＣＩ４、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、またはタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、もしくはそれらの組み合わせと、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩とを対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象を治療する方法がさらに提供される。

一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）およびタウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）と、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩とを対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象を治療する方法がさらに提供される。

一定量のジルコプラン、またはベルジペルスタット、またはＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、またはＳＬＳ－００５、またはＩＣＩ４、もしくはそれらの組み合わせと、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩とを対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象を治療する方法がさらに提供される。

いくつかの実施形態では、ＡＬＳの治療のための本発明の併用療法は、ジルコプラン、またはベルジペルスタット、またはＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、またはＳＬＳ－００５、またはＩＣＩ４、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、もしくはそれらの組み合わせを含む第１の薬学的組成物と、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の薬学的組成物とを含む。ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）との付加療法または併用療法として使用するためのプリドピジンがさらに提供される。ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、タウロウルソデオキシコール酸との付加療法または併用療法として使用するためのプリドピジンがさらに提供される。ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）との付加療法または併用療法として使用するためのプリドピジンがさらに提供される。ジルコプランとの付加療法または併用療法として使用するためのプリドピジンがさらに提供される。ベルジペルスタットの付加療法または併用療法として使用するためのプリドピジンがさらに提供される。ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金との付加療法または併用療法として使用するためのプリドピジンがさらに提供される。ＳＬＳ－００５との付加療法または併用療法として使用するためのプリドピジンがさらに提供される。ＩＣ１４との付加療法または併用療法として使用するためのプリドピジンがさらに提供される。

当該発明はまた、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４もしくはそれらの組み合わせと、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物も提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療するための組み合わせの調製において、
（ａ）一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４と、
（ｂ）一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の量と、の
使用も提供し、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４もしくはそれらの組み合わせと、一定量のプリドピジンとが同時にまたは同時期（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）に投与される。

本発明はまた、薬学的組成物と一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩とを対象に投与することによって、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶性金、ＳＬＳ－００５またはＩＣ１４を含む薬学的組成物を、運動障害に罹患した対象を治療するために使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて提供する。

当該発明はまた、薬学的組成物と、それぞれ一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５またはＩＣ１４とを、対象に定期的に投与することによる、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５またはＩＣ１４と組み合わせた、運動障害に罹患した対象を治療するために使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も提供する。

別の態様では、本発明は、ＡＬＳの治療、予防または軽減のための薬剤として使用するための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウルオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウルオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ヴェルディパーシュタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４もしくはそれらの組み合わせとの併用を提供する。

別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５またはＩＣ１４との併用を提供する。

別の態様では、本発明は、治療有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５またはＩＣ１４と、を１つ以上のアジュバント、賦形剤、担体および／または希釈剤とともに含む薬学的組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、ヒトを含む生きている動物体におけるＡＬＳの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５またはＩＣ１４との併用療法で、そのような治療を必要とする生きている動物体に投与する工程を含む。

別の態様では、本発明は、少なくとも２つの別個の単位剤形（Ａ）および（Ｂ）を含むパーツキットを提供し、（Ａ）は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含み、（Ｂ）は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶性金、ＳＬＳ－００５またはＩＣ１４を含み、任意選択で、（Ｃ）（Ａ）のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノクリルスタット、金、またはＳＬＳ－００５またはＩＣ１４との、投与を必要とする患者への同時または同時期投与のための説明書を含む、パーツキットを提供する。

別の態様では、本発明は、治療有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、治療有効量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわちＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５またはＩＣ１４との組み合わせを対象に投与することを含み、それらを一緒にした場合の量が、ヒト患者の治療に有効である、ＡＬＳに罹患した対象を治療する方法を提供する。

軸索内輸送アッセイ。運動ニューロン（ＭＮ）における軸索内輸送追跡のための実験系（マイクロ流体チャンバ）の概略図。 軸索内輸送アッセイ。軸索内輸送アッセイのための実験的ワークフロー。 軸索内輸送アッセイ。ＭＮ軸索におけるＱｄｏｔ－ＢＤＮＦ軸索内輸送のタイムラプス画像およびキモグラフ。 軸索に沿ったＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの瞬間速度値および粒子停止数に対するプリドピジンの効果を示すグラフ。ＷＴ、ＳＯＤ１Ｇ９３ＡまたはＳｉｇｍａ－１受容体ノックアウト（Ｓ１Ｒ－／－）ＭＮにおけるＱｄｏｔ－ＢＤＮＦ粒子の瞬間速度値（μｍ／秒）に対するプリドピジンの効果。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮにおけるＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの瞬間速度を、Ｓ１Ｒ依存性メカニズムで増加させる。 軸索に沿ったＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの瞬間速度値および粒子停止数に対するプリドピジンの効果を示すグラフ。粒子停止数に対するプリドピジンの効果（１秒当たりのＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの計数された停止の数）。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮにおけるＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの停止数をＳ１Ｒ依存性メカニズムで低下させる。データは平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊ｐ値＜０．０１、＊＊＊ｐ値＜０．００１（ｎ＝６の独立した実験、各実験の試料サイズはバーに示されている、スチューデントのｔ検定）。 筋神経支配および神経筋接合機能（ＮＭＪ）を測定する神経筋共培養アッセイの実験手順の概略図。脊髄外植片は近位コンパートメントで培養され、一次筋細胞は遠位コンパートメントで培養される。プリドピジンは、近位コンパートメントおよび遠位コンパートメントの両方に添加される。 ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮにおける軸索成長に対するプリドピジンの効果を示し、軸索が筋肉コンパートメントまでわたっている溝の数を測定するグラフ。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮにおいて軸索成長を増加させる。データは平均±ＳＥＭとして示されている。＊ｐ値＜０．０５。 マイクロ流体コンパートメント（ＭＦＣ）共培養アッセイの結果。マイクロ流体共培養チャンバにおける神経筋接合部の顕微鏡画像である。上部パネル：軸索（矢印）によって接続された遠位コンパートメントにおける筋細胞の位相画像である。下部パネル：筋細胞の高倍率画像：ＭＮ接点である。筋肉コンパートメントは、アセチルコリン受容体（ＡｃｈＲ）に蛍光標識されたブンガロトキシン（Ｂｔｘ）を蛍光マークすることによって可視化される。ニューロンコンパートメントは、ＭＮ特異的遺伝子マーカーＨＢ９上に緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現することによってマークされる。（Ｈｂ９：ＧＦＰ）挿入図：共局在化のレンダリング。 マイクロ流体コンパートメント（ＭＦＣ）共培養アッセイの結果図。マイクロ流体共培養チャンバ内の筋収縮の経時的な強度測定から抽出された筋収縮痕跡である。 ＷＴおよびＳＯＤ１Ｇ９３Ａ（ＳＯＤ１）ＡＬＳ筋細胞における神経支配率に対するプリドピジンの効果を示すグラフ。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮ－筋肉共培養における神経支配率を増加させる。 ＭＮ－筋細胞共培養における収縮筋細胞のレベルを示すグラフ。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋細胞は、収縮性の低下を示す。同様に、Ｓ１Ｒ－／－ニューロンで神経支配されたＷＴおよびＳＯＤ１の両方の筋細胞は、収縮性の低下を示す。ＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａ由来の筋肉組織中の神経筋接合部（ＮＭＪ）およびＷＴまたはＳ１Ｒ－／－マウス由来の運動ニューロンに対するプリドピジンの効果である。プリドピジンは、Ｓ１Ｒ媒介メカニズムでＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋肉の筋肉収縮性を回復する。＊ｐ値＜０．０５、＊＊ｐ値＜０．０１、＊＊＊ｐ値＜０．００１、＊＊＊＊ｐ値＜０．０００１。（ｎ＝３つ以上の独立した実験からのマイクロ流体チャンバの数、スチューデントのｔ検定） ＥＲＫレベルに対するプリドピジンの効果。ＷＴ、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ、およびＳ１Ｒ－／－ＭＮ培養抽出物からのウエスタンブロットに示される、総ＥＲＫ（ｔＥＲＫ）およびリン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）レベルに対するプリドピジンの効果。プリドピジンは、用量依存的かつＳ１Ｒ依存的にｐＥＲＫを増加させる。 ＥＲＫレベルに対するプリドピジンの効果。ｔＥＲＫ／ｐＥＲＫによって測定される、ＥＲＫ活性化のプリドピジンの効果の定量化。データは平均ｐＥＲＫ／ＥＲＫ±ＳＥＭとして示されている。プリドピジンは、Ｓ１Ｒ媒介メカニズムでｐＥＲＫを増加させる。＊ｐ値＜０．０５、～ｐ値＜０．１（ｎ＝３個の独立した実験、スチューデントのｔ検定）。 ＳＯＤ１凝集体に対するプリドピジンの効果。プリドピジン３０ｍｇ／ｋｇで処置された、または処置されていない、ＷＴおよびＳＯＤ１Ｇ９３Ａ脊髄中の変異体ＳＯＤ１凝集体を標識するためのＮＳＣ５００色素での蛍光標識された脊髄の可視化および定量化。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋中のＳＯＤ１凝集を低減させる。 ＳＯＤ１凝集体に対するプリドピジンの効果。灰白質（ＧＭ）において特定された領域ごとの凝集体の数の定量分析。プリドピジンは、脊髄灰白質中のＳＯＤ１の凝集を低減させる。 ＳＯＤ１凝集体に対するプリドピジンの効果。白質（ＷＭ）において特定された領域ごとの凝集体の数の定量分析。データは平均±ＳＥＭとして示されている。プリドピジンは、脊髄白質中のＳＯＤ１凝集を低減させる ＊ｐ値＜０．０５、＊＊ｐ値＜０．０１（各群においてｎ＝４匹のマウス、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてフィッシャーのＬＳＤ事後検定）。 筋組織に対するプリドピジンの効果。プリドピジン３０ｍｇ／ｋｇで処置された、または処置されていない、ＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの腓腹筋からのヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色断面の代表的な画像。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋肉の筋線維消耗を救う。 筋組織に対するプリドピジンの効果。筋線維の消耗に対するプリドピジンの効果の評価：筋線維の直径に対するプリドピジンの効果の定量分析。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋肉の筋線維消耗を救う。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝ＮＭＪの数）として示されている。＊ｐ値＜０．０５、＊＊＊ｐ値＜０．００１（各群のｎ＝５匹のマウス、スチューデントのｔ検定）。 ＮＭＪに対するプリドピジンの効果。インビボでのＮＭＪ保存に対するプリドピジンの効果。筋肉コンパートメントは、蛍光標識されたＢｔｘによってマークされる。ニューロンコンパートメントは、ニューロフィラメント重鎖（ＮＦＨ）およびシナプトフィシン（ＳｙｎＰ）タンパク質の免疫染色によってマークされる。下部パネル：神経マーカーおよび筋肉マーカーのオーバーレイは、ＮＭＪ部位における重なり合いを示す。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋肉中のＮＭＪ数を保存する。 ＮＭＪに対するプリドピジンの効果。神経支配されたＮＭＪの割合に対するプリドピジンの効果の定量分析。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝ＮＭＪの数）として示されている。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋肉中のＮＭＪの喪失を防ぐ。＊ｐ値＜０．０５、＊＊ｐ値＜０．０１（各群のｎ＝５匹のマウス、スチューデントのｔ検定）。

本発明は、ヒト対象を治療するのに有効な一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に定期的に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象を治療するための方法を提供する。

実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象の治療方法を提供し、本方法は、対象を治療するのに有効な、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５（トレハロース）、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む第２の組成物とを対象に投与することを含む。

本発明は、治療的に許容される量のプリドピジンを対象に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象におけるＡＬＳ機能性、呼吸機能、筋力、球機能、発話、またはそれらの任意の組み合わせの発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させる方法をさらに提供する。

本発明の実施形態では、ＡＬＳは、孤発性ＡＬＳである。

本発明の実施形態では、ＡＬＳは、家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）である。いくつかの実施形態では、ＡＬＳは、若年性ＡＬＳ（ＪＡＬＳ）である。

いくつかの実施形態では、ＡＬＳは、ＦＡＬＳではない。いくつかの実施形態では、ＡＬＳは、若年性ＡＬＳ（ＪＡＬＳ）ではない。

本発明の一実施形態では、ＡＬＳの種類は、古典的、球麻痺型、フレイルアーム型、フレイルレッグ型、錐体路および呼吸器ＡＬＳ、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、または進行性球麻痺である。

本発明の一実施形態では、対象は、ＡＬＳ病因を引き起こすか、またはＡＬＳ病因に関与する遺伝子の変異型を保有する。いくつかの実施形態では、この遺伝子の変異型は、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）、ＴＤＰ－４３をコードするＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＡＲＤＢＰ）、ｆｕｓｅｄ ｉｎ ｓａｒｃｏｍａ（ＦＵＳ）、ｐ６２（ＳＱＳＴＭ１）、ユビリキン－２（ＵＢＱＬＮ２）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）、プロフィリン１（ＰＦＮ１）、ＶＣＰまたはｐ９７（ＶＣＰ）、アンギオゲニン（ＡＮＧ）、オプチニューリン（ＯＰＴＮ）、Ｃ９またはｆ７２、シグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）、チューブリンα－４Ａ（ＴＵＢＡ４Ａ）、ダイナクチン（ＤＣＴＮ１）、ｈｎＲＮＰＡ１（ＨＮＲＮＰＡ１）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、コイルド－コイル－ヘリックス－コイルド－コイル－ヘリックスドメイン含有１０（ＣＨＣＨＤ１０）遺伝子、およびそれらの任意の組み合わせからなる遺伝子の群から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、ＡＬＳ機能性の低下を維持するか、改善するか、または軽減させることは、ＡＬＳ患者における発話、唾液分泌、嚥下、書字、食品の切断、および器具の取り扱い、着替えおよび衛生、寝返りおよび寝具の調整、歩行、階段昇降、呼吸困難、起坐呼吸、呼吸不全、またはそれらの任意の組み合わせの低下を維持するか、改善するか、または軽減させることを含む。

本発明の実施形態では、呼吸機能の変化は、遅い肺活量（ＳＶＣ）によって評価される。

本発明の実施形態では、筋力の低下を維持するか、改善するか、または軽減させることは、ハンドヘルドダイナモメーター（ＨＨＤ）、両側ハンドグリップ、またはそれらの組み合わせを使用して等尺的に測定される。

本発明の実施形態では、球機能の低下を維持するか、改善するか、または軽減させることは、ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ球サブドメイン（Ｑ１～Ｑ３）スコアによって測定される。

本発明の実施形態では、球機能の低下を維持するか、改善するか、または軽減させることは、ＣＮＳ－ＢＦＳによって測定される。

本発明の実施形態では、対象は、球機能不全を有する。

本発明の実施形態では、対象は、急速なベースライン前進行を有する。

本発明の実施形態では、プリドピジンの量は、球機能不全の最初の証拠までの時間を変更するのに有効なものである。

本発明の実施形態では、発話の低下を維持するか、改善するか、または軽減させることは、ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ発話ドメインスコア（Ｑ１）によって測定される。

本発明の実施形態では、発話の低下を維持するか、改善するか、または軽減させることは、早期の変化を検出し、進行を追跡するためにデジタルで収集された発話の自動化アルゴリズム評価によって測定される。本発明の実施形態では、低下を維持するか、改善するか、または軽減させることは、ＡＬＳ機能評価スケール改訂版（ＡＬＳ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ））によって測定される。

本発明の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５（トレハロース）、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の量は、対象におけるＡＬＳの症状の進行を阻害または低減するのに有効なものである。

本発明の実施形態では、ＡＬＳの症状は、ＡＬＳの臨床症状である。

本発明の実施形態では、ＡＬＳの症状は、筋脱力および萎縮、筋線維束性攣縮および痙攣、痙縮性筋緊張亢進、反射亢進、構音障害、嚥下障害および呼吸衰弱、行動障害、遂行機能障害、機能障害、呼吸機能障害、筋力低下、球機能障害、発話障害、またはそれらの任意の組み合わせ、もしくは前頭側頭型認知症である。

本発明の実施形態では、ＡＬＳの症状は、神経病理学的症状である。

いくつかの実施形態では、症状は、球麻痺または情動調節障害（ＰＢＡ）である。

本発明の実施形態では、ＡＬＳの症状は、筋萎縮、運動ニューロンの喪失、前角細胞の喪失、脊髄側柱の硬化、または神経膠症である。

一実施形態では、ＡＬＳの症状は、（ａ）肺機能の低下率、（ｂ）機能的障害の低下率、または（ｃ）下肢の能力スコアの低下率である。本発明の実施形態では、プリドピジンの量は、対象の生存期間を増強させるか、または対象において神経保護を引き起こすのに有効なものである。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわちＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５（トレハロース）、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用したプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩による対象の治療は、以下の１つ以上のドメインにおいて、対象におけるＡＬＳ症状の発症の遅延、ＡＬＳ症状の低下の軽減またはＡＬＳ症状の改善をもたらす。
（１）発話、（２）唾液分泌、（３）嚥下、（４）書字、（５）食品の切断および器具の取り扱い（胃瘻造設術の有無にかかわらず）、（６）着替えおよび衛生、（７）寝返りおよび寝具の調整、（８）歩行、（９）階段昇降、（１０）呼吸、（１１）呼吸困難、（１２）起坐呼吸、ならびに（１３）機能不全。

いくつかの実施形態では、患者は、評価尺度、例えば、筋萎縮性側索硬化症機能評価スケール（ＡＬＳＦＲＳ）または改訂版ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）を使用して、上記ドメインの変化について監視され、患者の機能変化は経時的に監視される。

いくつかの実施形態では、情動調節障害（ＰＢＡ）（ＣＮＳ－ＬＳによって測定される）は、患者において監視される。いくつかの実施形態では、ＰＢＡを経験する対象における感情的爆発の重症度および／または頻度は、プリドピジン治療によって低減される。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５（トレハロース）、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者におけるＡＬＳ機能評価スケール改訂版（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）および／またはＡＬＳＡＱ－５によって測定される疾患の重症度の低下を維持するか、改善するか、または軽減させる。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者における遅い肺活量（ＳＶＣ）によって評価されるような呼吸機能の低下を維持するか、改善するか、または軽減させる。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者におけるハンドヘルドダイナモメーター測定（ＨＨＤ）によって測定される筋力の低下を維持するか、改善するか、または軽減させる。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）と組み合わせたプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者における血漿、およびＣＳＦにおけるリン酸化ニューロフィラメント重鎖（ｐＮｆＨ）、およびニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の維持、低減、またはより少ない増加をもたらす。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）と組み合わせたプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者における尿ニューロトロフィン受容体ｐ７５細胞外ドメイン（ｐ７５^ＥＣＤ）の維持、低減、またはより少ない増加をもたらす。

いくつかの研究では、ジッタ（ｊｉｔｔｅｒ）、シマ（ｓｈｉｍｍｅｒ）、発音速度、発話速度、休止速度がＡＬＳにおいて影響されることを見出している。本発明のいくつかの実施形態では、プリドピジンの使用は、参照により本明細書に組み込まれるＳｔｅｇｍａｎｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，２０２０に記載されるように、デジタルで収集された発話の自動化アルゴリズム評価によって測定される発話特性の低下を維持するか、改善するか、または軽減させる。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）と組み合わせたプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者におけるＣＮＳ－ＢＦＳ発話サブドメインでの変化の傾きによって測定される発話特性を維持し、改善し、発話特性の低下を軽減し、発話特性の発症を遅延させる。

本発明のいくつかの実施形態では、ＡＬＳ患者におけるフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者における分析のＡｕｒａｌ Ａｎａｌｙｔｉｃｓセットによって決定されるような音声特性の低下を維持するか、それを改善するか、その発症を遅延させるか、またはそれを軽減させる。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者におけるエディンバラの認知および行動ＡＬＳスクリーニング（Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ＡＬＳ Ｓｃｒｅｅｎ（ＥＣＡＳ））によって測定される認知機能の低下を維持するか、改善するか、その発症を遅延させるか、またはそれを軽減させる。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者における在宅臨床評価（週間ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ、ＳＶＣ、ピンチ力）の低下を維持するか、それを改善するか、その発症を遅延させるか、またはそれを軽減させる。

いくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者におけるＣＮＳ－ＢＦＳ（神経回路研究球機能スケールセンター）およびＡＬＳＦＲＳ－Ｒ総合スコアの球サブドメイン（Ｑ１～Ｑ３）スコアによって測定されるように、球機能の低下を維持するか、それを改善するか、その発症を遅延させるか、またはそれを軽減させる。

本発明のいくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者におけるハンドヘルドダイナモメーター測定（ＨＨＤ）および握力によって等尺的に測定される筋力の低下を維持するか、それを改善するか、その発症を遅延させるか、またはそれを軽減させる。

いくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）と組み合わせたプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ＡＬＳ患者におけるＣＮＳ－ＢＦＳ合計スコアでの変化の傾きによって測定されるような球機能の低下を維持するか、それを改善するか、その発症を遅延させるか、またはそれを軽減させる。

いくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、ベースラインにおけるＡＬＳＦＲＳ－Ｒ傾斜の計算値（ベースライン／発症時点における４８－ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ総スコア）が０．７５ｐｔ／月以上であるＡＬＳ患者におけるＣＮＳ－ＢＦＳ総スコアでの変化の傾斜によって測定されるような球機能の低下を維持するか、それを改善するか、その発症を遅延させるか、またはそれを軽減させる。

いくつかの実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジン、またはその薬学的に許容される塩の使用は、プラセボ群と比較して、ベースライン時に活動的な球症状がない治験参加者（ベースライン時にＣＮＳ－ＢＦＳスコア＜３０として定義される）間で６ヶ月までに球症状を発現するＡＬＳ患者の割合を低減させる。

本発明の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、毎日投与される。

本発明の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回よりも多い頻度で投与される。

本発明の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。本発明の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。

本発明の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回よりも少ない頻度で、例えば、１日おきに、１週間に３回、１週間に２回または１週間に１回投与される。

本発明の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、毎日、１週間に２回、１週間に３回、または１日１回よりも多い頻度で投与される。

本発明の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。

いくつかの実施形態では、薬学的組成物の単位用量は、１０～２５０ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍｇ、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含む。

実施形態では、１０～２５０ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩が、患者に１日当たり投与される。別の実施形態では、４５～１８０ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩が、患者に１日当たり投与される。別の実施形態では、１０ｍｇ、２２．５ｍｇ、４５ｍｇ、６７．５、ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、または１８０ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩が、患者に１日当たり投与される。

実施形態では、薬学的組成物は、１日２回投与される。別の実施形態では、等量の薬学的組成物が、各投与時に投与される。実施形態では、２つの用量は、少なくとも６時間間隔、少なくとも７時間間隔、少なくとも８時間間隔、少なくとも９時間間隔、少なくとも１０時間間隔、少なくとも１１時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１２週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２６週間、少なくとも５２週間、または少なくとも７８週間投与される。

本発明の一実施形態では、プリドピジン塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびトルエン－スルホン酸塩からなる群から選択される。実施形態では、プリドピジンは、プリドピジン塩酸塩である。

一実施形態では、対象は、ヒト対象である。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患したヒト対象の治療において使用するためのプリドピジンを提供する。

本発明はまた、有効量のプリドピジンを含むＡＬＳに罹患したヒト対象の治療において使用するための薬学的組成物を提供する。

本発明はさらに、ＡＬＳの治療のための方法であって、ＡＬＳを治療するのに有効な、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと併用して、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を治療を必要とする対象に定期的に投与することを含む、方法をさらに提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＬＳの治療で使用するための、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物を提供する。

一実施形態では、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む第２の組成物とを含み、これらは、同時にまたは同時期に投与されるように調製される。

実施形態では、薬学的組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療に有用である単位剤形であり、これは、
（ａ）一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の量と、
（ｂ）一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと、を含み、
該組成物中の該フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせと、該プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩とのそれぞれの量が、対象を治療するために、該組成物の該単位剤形のうちの１つ以上の該対象への併用投与時に有効である。

実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物のタウロウルソデオキシコール酸に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）とタウロウルソデオキシコール酸との組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物のジルコプランに対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物のベルジペルスタットに対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物のＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物のＳＬＳ－００５に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物のＩＣ１４に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンを含む。

実施形態では、薬学的組成物は、第２の化合物と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）である第２の化合物と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、タウロウルソデオキシコール酸である第２の化合物と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）とタウロウルソデオキシコール酸との組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、ジルコプランである第２の化合物と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、ベルジペルスタットである第２の化合物と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金である第２の化合物と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、ＳＬＳ－００５である第２の化合物と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、ＩＣ１４である第２の化合物と同時に、または同時期にＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。

別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）である化合物を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のタウロウルソデオキシコール酸である化合物を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）とタウロウルソデオキシコール酸との組み合わせを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のジルコプランである化合物を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のベルジペルスタットである化合物を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のＳＬＳ－００５を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のＩＣ１４を含む。

実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または同時期に、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）である化合物を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または同時期に、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のタウロウルソデオキシコール酸である化合物を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または同時期に、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または同時期に、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のジルコプランである化合物を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または同時期に、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のベルジペルスタットである化合物を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または同時期に、ＡＬＳに罹患した対象の治療に使用するための、一定量のＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための、一定量のＳＬＳ－００５の組み合わせを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または同時期に、ＡＬＳに罹患した対象の治療で使用するための、一定量のＩＣ１４の組み合わせを含む。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として使用するためのフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）である化合物を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として使用するためのタウロウルソデオキシコール酸である化合物を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として使用するためのフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として使用するためのジルコプランである化合物を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として使用するためのベルジペルスタットである化合物を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として使用するためのＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩に対する付加療法として使用するためのＳＬＳ－００５（トレハロース）を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、プリドピジンに対する付加療法として使用するためのＩＣ１４を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）である化合物に対する付加療法として使用するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、タウロウルソデオキシコール酸である化合物に対する付加療法として使用するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）に対する付加療法として使用するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

実施形態では、付加療法は、ＡＬＳの症状の治療、予防、または緩和のためのものである。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、ジルコプランに対する付加療法として使用するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、ベルジペルスタットに対する付加療法として使用するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金に対する付加療法として使用するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、ＳＬＳ－００５に対する付加療法として使用するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳに罹患した対象を治療する際に、ＩＣ１４に対する付加療法として使用するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させることで使用のための、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）である化合物と、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせも提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させることで使用のための、タウロウルソデオキシコール酸である化合物と、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせも提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させることで使用のための、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）と、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせも提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させることで使用のための、ジルコプランと、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせも提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させることで使用のための、ベルジペルスタットと、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせも提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させることで使用のための、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金と、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせも提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させることで使用のための、ＳＬＳ－００５と、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせも提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を改善するか、またはその低下を軽減させることで使用のための、ＩＣ１４と、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせも提供する。

本発明はまた、ＡＬＳの治療のための薬剤の製造におけるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

方法、使用、および組成物は、対象における神経学的退行を減少させることをさらに含む。

実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、またはタウロウルソデオキシコール酸である第２の化合物を対象に投与することをさらに含む。実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を対象に投与することをさらに含む。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、またはタウロウルソデオキシコール酸である。実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の、ジルコプランである第２の化合物を対象に投与することをさらに含む。実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の、ベルジペルスタットである第２の化合物を対象に投与することをさらに含む。実施形態では、本発明の方法は、治療有効量のＡｕ８ナノ結晶金を対象に投与することをさらに含む。実施形態では、本発明の方法は、治療有効量のＳＬＳ－００５を対象に投与することをさらに含む。実施形態では、本発明の方法は、治療有効量のＩＣ１４を対象に投与することをさらに含む。本発明の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、第２の化合物（例えば、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）とは、１つの単位で投与される。別の実施形態では、プリドピジンと第２の化合物（例えば、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）とは、２つ以上の単位で投与される。

実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の量と、第２の化合物（フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）の量とは、同時に投与される。実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の量と、第２の化合物（フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）の量とは、同時期に投与される。

別の実施形態では、第２の化合物（フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）の投与は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与に先行する。別の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、第２の化合物（フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）の投与に先行する。

実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）を受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、タウロウルソデオキシコール酸を受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を受けている。

実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ジルコプラン療法を受けている。実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ベルジペルスタット療法を受けている。実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金療法を受けている。実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ＳＬＳ－００５（トレハロース）療法を受けている。実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ＩＣ１４療法を受けている。

別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）療法を少なくとも１週間、２週間、４週間、または６週間受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、タウロウルソデオキシコール酸療法を少なくとも１週間、２週間、４週間、または６週間受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）療法を少なくとも１週間、２週間、４週間、または６週間受けている。

別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ジルコプラン療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ベルジペルスタット療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ＳＬＳ－００５療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。別の実施形態では、対象は、プリドピジン療法を開始する前に、ＩＣ１４療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。

実施形態では、対象は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）療法を開始する前に、プリドピジン療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。

実施形態では、対象は、ジルコプラン療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、ジルコプラン療法の前に、プリドピジン療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。

実施形態では、対象は、ベルジペルスタットを開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、ベルジペルスタット療法を開始する前に、プリドピジン療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。

実施形態では、対象は、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金療法を開始する前に、プリドピジン療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。

実施形態では、対象は、ＳＬＳ－００５療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、ＳＬＳ－００５療法を開始する前に、プリドピジン療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。

実施形態では、対象は、ＩＣ１４療法を開始する前に、プリドピジン療法を受けている。別の実施形態では、対象は、ＩＣ１４療法を開始する前に、プリドピジン療法を少なくとも２４週間、２８週間、４８週間、または５２週間受けている。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）を含む。他の実施形態では、投与されるフェニル酪酸ナトリウムの量は、１～１０グラム／日である。

実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）は、経口投与される。別の実施形態では、１～１０グラム／日のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）が、１日当たり患者に投与される。別の実施形態では、１～５グラム／日、１～３グラム／日、４～１０グラム／日である。別の実施形態では、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）は、１日１回、１日２回、または１日２回を超えて投与される。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）を含む。他の実施形態では、投与されるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）の量は、０．１～５グラム／日である。実施形態では、タウロウルソデオキシコール酸は、経口投与される。別の実施形態では、０．１～５グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸が、１日当たり患者に投与される。別の実施形態では、０．５～３グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸が、１日当たり患者に投与される。別の実施形態では、０．１～１グラム／日、０．１～２グラム／日、０．５～２グラム／日、１～３グラム／日である。別の実施形態では、タウロウルソデオキシコール酸は、１日１回、１日２回、または１日２回を超えて投与される。

いくつかの実施形態では、第２の組成物は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）の組み合わせを含み、これはタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）のそれぞれの２つの別個の組成物を指すか、またはＡＭＸ００３５などのタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）の両方を含む組成物を指す。他の実施形態では、投与されるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）の両方を含む組成物の量は、１～１０グラム／日のフェニル酪酸ナトリウム、および０．１～５グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸である。他の実施形態では、投与されるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）およびフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）の両方を含む組成物の量は、１～１０グラム／日のフェニル酪酸ナトリウム、および０．５～３グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸である。実施形態では、ＡＭＸ００３５は、経口投与され、０．５～５ｇのフェニル酪酸ナトリウム、および０．２～５グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）を含む治療的組み合わせで患者に投与される。別の実施形態では、３グラム／日のフェニル酪酸ナトリウム、および１グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、または６グラム／日のフェニル酪酸ナトリウム、および２グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）である。別の実施形態では、１～１０グラム／日のフェニル酪酸ナトリウム、および０．５～３グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸を含む組み合わせである。別の実施形態では、ＡＭＸ００３５は、１日１回、１日２回、または１日２回を超えて投与される。

実施形態では、ジルコプランは、皮下注射によって投与される。別の実施形態では、ジルコプランは、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ジルコプランは、０．２２～０．４２ｍｇ／ｋｇ／日、０．１～０．３ｍｇ／ｋｇ／日、または０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与される。

実施形態では、ベルジペルスタットは、経口投与される。別の実施形態では、ベルジペルスタットは、２００～２０００ｍｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ベルジペルスタットは、１２００ｍｇ／日、２００～１０００ｍｇ／日、５００～１１００ｍｇ／日、１３００～２０００ｍｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ベルジペルスタットは、１００～１０００ｍｇ／ｂｉｄ（１日２回）の投薬量で１日２回投与される。別の実施形態では、ベルジペルスタットは、６００ｍｇ／ｂｉｄ、１００～５００ｍｇ／ｂｉｄ、２５０～５５０ｍｇ／ｂｉｄ、または６５０～１０００ｍｇ／ｂｉｄの投薬量で１日２回投与される。別の実施形態では、ベルジペルスタットは、１日１回、１日２回、または１日２回を超えて投与される。

実施形態では、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金は、経口投与される。別の実施形態では、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金は、５～５０ｍｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金は、５～１０ｍｇ／日、１５～２０ｍｇ／日、１５～３０ｍｇ／日、２０～３０ｍｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金は、１日１回、１日２回、または１日２回を超えて投与される。

実施形態では、ＳＬＳ－００５は、経口または静脈内投与される。別の実施形態では、ＳＬＳ－００５は、２０～２００ｍｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ＳＬＳ－００５は、２０～５０ｍｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ＳＬＳ－００５は、２５～７５ｍｇ／日、５０～１５０ｍｇ／日、７５～２００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ＳＬＳ－００５は、１日１回、１日２回、または１日２回を超えて投与される。

実施形態では、ＩＣ１４は、静脈内投与される。別の実施形態では、ＩＣ１４は、０．２～８ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ＩＣ１４は、１～４ｍｇ／ｋｇ／日、０．２～４ｍｇ／ｋｇ／日、０．２～０．９ｍｇ／ｋｇ／日、５～８ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与される。別の実施形態では、ＩＣ１４は、１日１回、１日２回、または１日２回を超えて投与される。

実施形態では、第２の化合物（フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）を単独で服用した場合の量、およびプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の単独で服用した場合の量のそれぞれは、対象を治療するのに有効なものである。別の実施形態では、第２の化合物を単独で服用した場合の量、プリドピジン、またはその薬学的に許容される塩を単独で服用した場合の量のいずれかは、対象を治療するのにあまり有効ではない。

実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、第２の化合物（フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）を併用して投与される。別の実施形態では、第２の化合物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を併用して投与される。

実施形態では、意図される用量とは異なる量の負荷用量が、定期的な投与の開始時にある期間にわたって投与される。

一実施形態では、対象の運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索内輸送を増強させるのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象において運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索内輸送を増強させる方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象の運動ニューロンにおけるＥＲＫ活性化を増強させるのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象における運動ニューロンにおけるＥＲＫ活性化を増強させる方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象の筋肉における神経筋接合部（ＮＭＪ）構造を保存するのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象の筋細胞中の神経筋接合部構造を保存する方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

対象における筋収縮機能を改善するのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象における筋収縮機能を改善する方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

対象における神経支配率を改善するのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象における筋組織の神経支配率を改善する方法がさらに提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象における運動ニューロン軸索成長を増強させるのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象における運動ニューロン軸索成長を増強させる方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象における筋細胞の生存を高めるのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象における筋細胞の生存を高める方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象における筋線維消耗の進行を低減させるのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象における筋線維消耗の進行を低減させる方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象における軸索変性を低減させるのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象における軸索変性を低減させる方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象におけるＮＭＪ形成を保存するのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象におけるＮＭＪ形成を保存する方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象におけるＮＭＪ構造および機能を保存するのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象におけるＮＭＪ構造および機能を保存する方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象におけるタンパク質凝集を低減させるのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象におけるタンパク質凝集を低減させる方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

実施形態では、対象における偽球疾患の進行を減衰させるのに有効な、一定量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、本明細書に提供される第２の化合物とを、対象に投与することを含む、ＡＬＳに罹患した対象における偽球障害の進行を遅くするか、または偽球機能を改善する方法が提供される。別の実施形態では、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、またはフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）を含む。別の実施形態では、第２の化合物は、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせを含む。

本発明は、治療有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、治療有効量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせとを、治療を必要とする対象に投与することを含む、ＡＬＳの治療のための併用療法の方法をさらに提供する。

前述の実施形態について、本明細書に開示される各実施形態は、他の開示される実施形態のそれぞれに適用し得ると考えられる。例えば、方法の実施形態に列挙された要素は、本明細書に記載の薬学的組成物、および使用実施形態では使用され得、逆もまた同様である。

本明細書に記載の方法および用途の様々な要素のすべての組み合わせ、部分的組み合わせ、および並べ換えが想定され、それらは本発明の範囲内にある。

薬学的に許容される塩

本明細書で使用される場合、「プリドピジン」は、プリドピジン塩基またはその薬学的に許容される塩、ならびに誘導体、例えば、プリドピジンおよび塩の重水素に富むバージョンを意味する。重水素に富むプリドピジンおよび塩、ならびにそれらの調製方法の例は、米国出願公開第２０１３－０１９７０３１号、同第２０１６－０１６６５５９号および同第２０１６－００９５８４７号に記載されており、これらのそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態において、プリドピジンは、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容される塩である。好ましくは、本明細書に記載される本発明の任意の実施形態において、プリドピジンは、その塩酸塩の形態である。

薬学的に許容される付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびトルエン－スルホン酸塩などの、非毒性無機および有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩は、当技術分野において周知および記載されている手順によって形成され得る。

「重水素に富む」とは、化合物の任意の関連部位での重水素の存在量が、ある量の化合物のその部位に天然に存在する重水素の存在量よりも多いことを意味する。天然に存在する重水素分布は約０．０１５６％である。したがって、「重水素に富む」化合物では、その関連部位のうちのいずれかでの重水素の存在量は、０．０１５６％超過であり、０．０１５６％超過～１００％の範囲であり得る。重水素に富む化合物は、水素を重水素と交換するか、または重水素に富む出発物質で化合物を合成することによって得ることができる。

プリドピジン類似体

いくつかの実施形態では、本発明の方法、用途は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を利用する。一実施形態では、組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのプリドピジン類似体またはその薬学的に許容される塩とを含む。別の実施形態では、プリドピジン類似体は、化合物１～７の以下の構造によって表される。

他の実施形態では、本発明のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物２またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物３またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物５またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物６またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明のプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物７またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１および化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、組成物中の化合物１、２、３、４、５、６もしくは７、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１ｗ／ｗ％～１０ｗ／ｗ％である。他の実施形態では、組成物中の化合物１、２、３、４、５、６もしくは７、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１ｗ／ｗ％～０．０５ｗ／ｗ％である。他の実施形態では、組成物中の化合物１、２、３、４、５、６もしくは７、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１ｗ／ｗ％～０．５ｗ／ｗ％である。他の実施形態では、組成物中の化合物１、２、３、４、５、６もしくは７、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１ｗ／ｗ％～０．１５ｗ／ｗ％である。他の実施形態では、組成物中の化合物１、２、３、４、５、６もしくは７、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１ｗ／ｗ％～０．１５ｗ／ｗ％である。他の実施形態では、組成物中の化合物１、２、３、４、５、６もしくは７、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１ｗ／ｗ％～０．５ｗ／ｗ％である。他の実施形態では、組成物中の化合物１、２、３、４、５、６、もしくは７、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１ｗ／ｗ％～１ｗ／ｗ％である。

実施形態では、プリドピジン類似体塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびトルエン－スルホン酸塩からなる群から選択される。

薬学的組成物

本発明に従って使用するためのプリドピジンは、粗製のままの化合物の形態で投与され得るが、任意選択的に、生理学的に許容される塩の形態でのプリドピジンの好ましい投与は、１つ以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、および／または他の通常の薬学的補助剤をともに含む薬学的組成物である。

一実施形態では、本発明は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を、１つ以上の薬学的に許容される担体、したがって、任意選択的に、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶性金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において既知で使用される他の治療成分および／または予防成分とともに含む薬学的組成物を提供する。

担体は、製剤の他の成分と適合性があり、ヒト対象への投与に好適であるという意味で「許容できる」ものでなければならない。

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、以下の各用語は、以下の定義を有するものである。

本明細書で使用される場合、「ＡＭＸ００３５」は、すでに使用されている２つの薬物、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）とタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）との経口組み合わせを意味する。

フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）－フェニル酪酸ナトリウムは、潜在的な抗腫瘍活性を有する短鎖脂肪酸酪酸塩の誘導体であるフェニル酪酸のナトリウム塩である。フェニル酪酸塩は、クラスＩおよびＩＩヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を可逆的に阻害し、これは、遺伝子発現の全体的な増加、細胞増殖の減少、細胞分化の増加、および感受性腫瘍細胞集団におけるアポトーシスの誘導をもたらし得る。

タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）－タウロウルソデオキシコール酸は、ウルソデオキシコール酸に由来する胆汁酸タウリン抱合体である。ヒト代謝産物、抗炎症剤、神経保護剤、アポトーシス阻害剤、心保護剤、骨密度維持薬としての役割を担う。これは、ウルソデオキシコール酸に由来する。これは、タウロウルソデオキシコレートの共役酸である。

ジルコプランは、潜在的な抗炎症活性および細胞保護活性を有する、末端補体タンパク質Ｃ５の合成大環状ペプチド阻害剤である。皮下投与時に、補体ジルコプランは、末端補体タンパク質Ｃ５内のユニークな部位に結合し、Ｃ５ｂおよびＣ５ｂへのＣ５切断をブロックし、補体膜侵襲複合体（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ａｔｔａｃｋ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）のＣ５ｂ依存性集合を防止する。ジルコプランはまた、Ｃ５ｂとＣ６との間の相互作用を阻害し、それによってＭＡＣ集合をさらにブロックする。ジルコプランは、病理学的補体活性化によって引き起こされる組織損傷を阻害し、以前に別の神経筋病態である重症筋無力症において有益な効果を示した。

ベルジペルスタット、１－（２－プロパン－２－イルオキシエチル）－２－スルファニリデン－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オンは、多系統萎縮症の治療で知られている。ベルジペルスタットは、ミクログリアなどの活性化免疫細胞中に存在する強力な酸化促進酵素であるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）を阻害する経口薬物である。ベルジペルスタット処置は、ミクログリアの活性化を低減させる可能性がある。

ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金は、生体エネルギー反応をサポートし、細胞代謝の有害な生体生成物を排除することによって、エネルギー面での支援を提供する小さなナノ結晶である。ＣＮＭ－Ａｕ８は、前臨床モデルにおける神経保護効果を示す。ＣＮＭ－Ａｕ８は、炭酸水素ナトリウム緩衝化、医薬品グレード水中に懸濁保持された、表面が清浄化され、ファセットカットされた幾何学的結晶から構成される金ナノ粒子のみからなる。

ＳＬＳ－００５（トレハロース）は、低分子量の二糖類（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２－イル］オキシオキサン－３，４，５－トリオール）であり、タンパク質を安定化させ、細胞から廃棄物をクリアするプロセスであるオートファジーを活性化させる。ＳＬＳ－００５は、オートファジー関連遺伝子の発現にとって重要である転写因子ＥＢを活性化する。

ＩＣ１４は、免疫細胞上のＣＤ１４を阻害するモノクローナル抗体薬物である。ＣＤ１４は、免疫系のマスター調節因子である。ＣＤ１４の過剰活性化は、脳組織を損傷する有害な炎症をもたらす。

本明細書で使用される場合、ミリグラムで測定されるプリドピジンの「量」または「用量」は、調製物の形態にかかわらず調製物中に存在する非誘導体化プリドピジン塩基のミリグラムを指す。「４５ｍｇのプリドピジンの用量」は、調製物の形態にかかわらず、天然に存在する同位体分布を有する非誘導体化プリドピジン塩基４５ｍｇを提供するのに十分な、調製物中のプリドピジンの量を意味する。したがって、塩、例えばプリドピジン塩酸塩の形態である場合、４５ｍｇの非誘導体化プリドピジン塩基の用量を提供するために必要な塩形態の質量は、付加塩イオンの存在のために４５ｍｇよりも大きいであろう。同様に、重水素に富む誘導体の形態である場合、天然に存在する同位体分布を有する４５ｍｇの誘導体化プリドピジン塩基の用量を提供するために必要な誘導体化形態の質量は、付加重水素の存在のために４５ｍｇよりも大きいであろう。

本明細書に開示される任意の範囲とは、範囲内のすべての１００分の１、１０分の１、および整数の単位量が本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。これにより、例えば、０．０１ｍｇ～５０ｍｇは、０．０２、０．０３・・・０．０９；０．１；０．２・・・０．９；および１、２・・・４９ｍｇの単位量は、本発明の実施形態として含まれる。本明細書に開示される任意の範囲の時間（すなわち、数週間、数ヶ月、または数年）とは、範囲内の日数および／または数週間のすべての長さが、本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、例えば、３～６ヶ月は、３ヶ月と１日、３ヶ月と１週間、および４ヶ月が本発明の実施形態として含まれることを意味する。

本明細書で使用される場合、数値または範囲の文脈における「約」は、列挙または特許請求された数値または範囲の±１０％を意味する。

本明細書で使用される場合、「単剤療法」は、単一の活性薬剤による治療、例えば、プリドピジン単独による治療を意味する。

本明細書で使用される場合、「併用的に」は、例えば、一次化合物の有効性もしくは安全性を増加させるため、またはその活性を促進するための、追加の化合物の一次化合物との治療または投与を意味する。

本明細書で使用される場合、「定期的投与」は、ある期間によって分離された反復／周期的投与を意味する。投与間の期間は、その時々で一貫していることが好ましい。定期的な投与は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、毎週、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回などの投与を含み得る。

本明細書で使用される場合、「組み合わせ」は、同時または同時期の投与のいずれかによる治療で使用するための試薬の集合を意味する。同時投与とは、プリドピジンと第２の化合物（例えば、ＡＭＸ００３５）との混合物（真の混合物、懸濁液、乳剤、または他の物理的組み合わせにかかわらず）の投与を指す。この場合、組み合わせは、投与の直前に組み合わされるプリドピジンおよび第２の化合物（フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせ）の混合物または別個の容器であってもよい。同時期投与、または同時投与（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）とは、プリドピジンおよび第２の化合物（例えば、ＡＭＸ００３５）の、プリドピジンまたは第２の化合物のいずれか単独の活性に対する追加的または好ましくは相乗的活性が観察されるか、または各薬剤の個々の治療効果が重複することを可能にするのに十分に近い時間で、同時にまたは十分に接近した時間での別個の投与を指す。

本明細書で使用される場合、「付加」または「付加療法」は、療法で使用するための試薬の集合体を意味し、療法を受ける対象は、第１の治療レジメンに加えて１つ以上の異なる試薬の第２の治療レジメンを開始する前に、１つ以上の試薬の第１の治療レジメンを開始し、そのため、療法で使用される試薬のすべてが同時に開始されるわけではない。例えば、すでにＡＭＸ００３５療法を受けている患者にプリドピジン療法を追加する。

本明細書で使用される場合、プリドピジンの量を指すとき、「有効な」とは、所望の治療反応をもたらすのに十分なプリドピジンの量を指す。好ましい実施形態では、投与されるプリドピジンの量は、有害な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）をもたらさない。

「対象への投与」または「（ヒト）患者への投与」とは、疾患、障害、または状態、例えば、病的な状態に関連する症状を緩和、治癒、または軽減するために、対象／患者に薬剤、薬物、または治療薬を与える、調剤する、または適用することを意味する。

本明細書で使用される「治療すること」は、疾患もしくは障害の阻害、退縮、または静止を誘導すること、または疾患もしくは障害の重症度を軽減し、抑制し、阻害し、低減させること、疾患もしくは障害の症状を排除し、または実質的に排除し、または改善することを包含する。

対象における疾患進行および／または疾患合併症の「阻害」は、対象における疾患進行および／または疾患合併症を予防または低減させることを意味する。

疾患または障害に関連する「症状」には、疾患または障害に関連する任意の臨床的または実験室的症状が含まれ、対象が感じるまたは観察することができるものに限定されない。

本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態「に罹患した対象」とは、疾患、障害、または状態を有すると臨床的に診断された対象を意味する。

グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、ＧＤＮＦ遺伝子によってコードされるタンパク質であり、その多くの種類のニューロンの生存を促進すると考えられている。

脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、ニューロンによって産生されるタンパク質であり、機能を維持し、ニューロンの成長および神経新生を促進する役割を果たす。

本出願の全体を通じて、ある特定の刊行物および特許出願刊行物が参照される。刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前に見出すことができる。これらの刊行物および特許出願刊行物の開示は、それらの全体において本発明が関連する現況技術分野をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。

本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってよりよく理解されるであろうが、当業者は、特定の実験の詳細が、その後に続く特許請求の範囲により完全に記載されるように、本発明の例示にすぎないことを容易に理解するであろう。

実験の詳細

実験１：軸索内輸送アッセイにおけるプリドピジンの効果。

健康な運動ニューロン（ＭＮ）は、長い距離にわたって軸索を伸ばし、様々な細胞外微小環境を通って、筋肉とシナプスを形成する。この特殊な形態を維持するニューロンの能力は、細胞骨格要素および細胞体への、また細胞体からのタンパク質および細胞器官の連続的な輸送に依存する。細胞骨格の変化は、軸索内輸送、成長、および神経筋接合部（ＮＭＪ）機能に影響を与えるＡＬＳの病因に関与する主要な経路である（Ｅｙｋｅｎｓ ａｎｄ Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ，２０１５）。軸索内輸送の変化は、ＡＬＳを含む神経変性疾患で生じる最初の細胞プロセスのうちの１つである。

軸索内輸送は、神経細胞体をそれらの軸索およびシナプスから分離するマイクロ流体チャンバ（ＭＦＣ）のインビトロコンパートメント化システムを使用して評価され、細胞微小環境の特異的なモニタリングおよび操作による蛍光標識分子（例えば、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦ）の逆行性／順行性輸送の研究を可能にした（図１Ａ；Ｚａｈａｖｉ ２０１５；Ｉｏｎｅｓｃｕ ２０１６）。

量子ドット標識ＢＤＮＦ（Ｑｄｏｔ ＢＤＮＦ）は、マイクロ流体チャンバ（ＭＦＣ）内の脊髄外植片から成長した運動ニューロンの軸索内で逆行性輸送される。ＭＦＣを使用して、Ｑｄｏｔ ＢＤＮＦ軸索内輸送を分析した（図１Ａ）。ＡＬＳについてのＳＯＤ１モデル（ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ）におけるＢＤＮＦの軸索内輸送が妨害される（Ｂｉｌｓｌａｎｄ ２０１０；Ｐｅｒｌｓｏｎ ２００９；Ｄｅ Ｖｏｓ ２００７）。運動ニューロンの軸索に沿ったＱｄｏｔ ＢＤＮＦの輸送に対するプリドピジンの効果を、胚生期Ｅ１２．５ ＳＯＤ１Ｇ９３ＡおよびＷＴ同腹仔マウス（ＷＴ）からの脊髄外植片において評価した。軸索内輸送アッセイのための実験的ワークフロー（左から右へ、図１Ｂ）：ＳＯＤ１Ｇ９３Ａまたは野生型（ＷＴ）脊髄外移植片をＭＦＣ中に植え込んだ。植え込み後約５日で、軸索は遠位コンパートメントに侵入し始める。植え込み後６日目に、両方のコンパートメントに一定量のプリドピジンを添加する。７日目に、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦを遠位コンパートメントに添加し、高分解能スピニングディスク共焦点顕微鏡を使用して軸索内輸送を画像化する。マイクロ流体チャンバシステムの概略図（図１Ａ）：近位コンパートメントに植え込まれた外植片は、軸索を遠位コンパートメントまで伸ばし、ここでは可視化の前にＱｄｏｔ－ＢＤＮＦだけが適用される。

スピニングディスク共焦点顕微鏡法を使用して、運動ニューロン外植片培養物の軸索に沿ってＱｄｏｔ ＢＤＮＦを追跡した。６０倍の倍率で収集したＱｄｏｔ－ＢＤＮＦ軸索内輸送のタイムラプス画像（図１Ｃ）。矢印は、細胞体に向かって逆行性輸送される（左）単一のＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの粒子を指す。スケールバー：１０μｍ。下部パネルは、時間（ｙ軸）の関数として軸索（ｘ軸）に沿った動きをプロットする完全なＱｄｏｔ－ＢＤＮＦタイムラプス動画のキモグラフを示している。スケールバー：水平１０μｍ、垂直１００秒（図１Ｃ）。

ビヒクルおよびプリドピジンを、実験６日目に２濃度（０．１μＭ、および１μＭ）で両方のコンパートメントに添加し、プリドピジンで一晩インキュベーションした後にＱｄｏｔ ＢＤＮＦを遠位コンパートメントに添加した（図１Ａおよび１Ｂ）。６つの異なる培養物からの６つの独立した生物学的反復を試験し、各培養物からのニューロン／グリア約２５０個のＢＤＮＦ粒子を溝内の軸索に沿って追跡した。速度とは、単一のＢＤＮＦ粒子の運動を指す。実験を、シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）が遺伝的に欠失したマウス（Ｓ１Ｒ ＫＯまたはＳ１Ｒ－／－）からのＭＮで繰り返した（Ｌａｎｇａ，２００３）。上記のように、Ｓ１Ｒ－／－マウス胚からの腹側脊髄切片をＭＦＣ内で培養して植え付け、Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦの軸索内輸送を分析した。

プリドピジンを含むかまたは含まないＳＯＤ１Ｇ９３およびＳ１Ｒ－／－外植片を、野生型同腹仔対照（ＷＴ）と比較した。

Ｑｄｏｔ－ＢＤＮＦ粒子追跡を、半自動化スポット追跡機能を使用してＢｉｔｐｌａｎｅ Ｉｍａｒｉｓで実行した。粒子分析の包含基準：追跡持続時間＞１０フレーム、平均速度≧０．２μｍ／秒、停止持続時間：＜０．１μｍ／秒の速度で３フレーム。次いで、データを、６つの独立した培養物からの瞬間速度（図２Ａ）および停止カウント（図２Ｂ）を含む粒子輸送のさらなる分析のためにＭＡＴＬＡＢ（登録商標）にエクスポートした。

結果

図２Ａは、プリドピジンがＳＯＤ１Ｇ９３Ａ運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索内輸送の瞬間速度を増強することを示す。ＢＤＮＦ逆行性輸送の瞬間速度は、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ運動ニューロン内で低下する。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮは、ＷＴ ＭＮに対してより遅い速度を示す。プリドピジンの処置は、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮ（０．１μＭおよび１μＭ）において瞬間速度を加速させる。ＡＬＳ患者のための標準的な治療法である２５μＭまたは１００μＭのリルゾールの、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮへの適用は、瞬間速度に影響を及ぼさない。Ｓ１Ｒ－／－ＭＮは、ＢＤＮＦ軸索内輸送の速度の低減を示す。０．１μＭまたは１μＭのいずれかでのプリドピジンは、Ｓ１Ｒ ＫＯ ＭＮにおけるこれらの欠陥を回復させることができず、プリドピジンの効果がＳ１Ｒによって媒介されることを示す（図２Ａ）。

ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮでは、ＷＴ ＭＮと比較して、粒子停止カウント（１秒当たりのＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの計数された停止の数）が増加している。プリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮ（０．１μＭおよび１μＭの両方）における軸索内輸送中の休止の数を低減させる。プリドピジンは、Ｓ１Ｒ－／－ＭＮにおけるＱｄｏｔ－ＢＤＮＦの粒子停止カウントｐを救出することができず、プリドピジンの効果がＳ１Ｒによって媒介されることを示している（図２Ｂ）。データは平均±ＳＥＭとして示される。＊＊ｐ値＜０．０１、＊＊＊ｐ値＜０．００１、＊＊＊＊ｐ値＜０．０００１。（スチューデントのｔ検定）。

これらの結果は、プリドピジンがＳＯＤ１Ｇ９３Ａ運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索内輸送を増強させ、ＡＬＳ関連欠損を是正することを実証する。

実験２：軸索－筋肉成長／変性アッセイに対するプリドピジンの効果。

ＡＬＳの病因における初期の事象は軸索変性である。コンパートメント共培養マイクロ流体チャンバシステムを使用して、プリドピジンが軸索変性を変化させるかどうかを決定した（図３）。症状前（Ｐ６０）ＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスからの一次筋肉細胞を培養した。６日目に、一次骨格筋芽細胞を、ＭＦＣの遠位コンパートメントで培養した。約６日後（１２日目）、ＨＢ９－ＧＦＰ（特異的運動ニューロンマーカー）を発現するＷＴまたはＳＯＤ１Ｇ９３Ａ Ｅ１２．５マウス胚からの腹側脊髄外植片を近位コンパートメントに植え付け、続いてプリドピジンまたはビヒクルを両方のコンパートメントに適用した。プリドピジンは、１日おきに新しくした。外植片植え付けから２日後（１４日目）に、スピニングディスク共焦点システムでのライブイメージングを使用して、運動軸索の成長および変性を評価した。軸索成長を、１０分ごとに８時間にわたってイメージングすることによって追跡した。実験を３回繰り返した。

結果

データは、プリドピジンが軸索成長を増加させることを実証する（図４）。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ変異を保有する筋細胞は、ＷＴ筋細胞と比較して、マイクロ流体コンパートメントチャンバの遠位コンパートメントに侵入することができる健常な軸索の数が低減している。１μＭのプリドピジンでの処置（最も右側のバー）は、遠位コンパートメント（筋肉細胞を有するコンパートメント）に侵入するＳＯＤ１Ｇ９３Ａ軸索の数を顕著に増加させる。（Ｙ軸は、筋肉コンパートメントに侵入する軸索を有する溝の平均数である）。データは平均±ＳＥＭとして示される。＊ｐ値＜０．０５；（スチューデントのｔ検定）。

これらの結果は、プリドピジンがＡＬＳニューロンにおける軸索成長を増強させることを実証する。

実験３：神経筋接合部（ＮＭＪ）の形成および機能に対するプリドピジンの効果の評価。

シナプスは、ＡＬＳにおいて最も早く破壊される細胞コンパートメントである。ＡＬＳモデルにおけるシナプス機能に影響を及ぼすプリドピジンの能力を試験するために、上述の実験２からの培養物を、軸索が遠位コンパートメント内に伸長してＮＭＪを生成するまでの約４日間（１８日目）さらに増殖させた。この共培養物において、ＭＮ軸索は、完全に分化した一次筋細胞上でＮＭＪを形成した。これらは、筋肉内に位置するシナプス後マーカー（ＡｃｈＲ、アセチルコリン受容体）のＨｂ９：ＧＦＰニューロンマーカーとの共局在化によって観察することができる。図５Ａ：上部パネル：軸索（矢印）によって連結された遠位コンパートメントにおける筋細胞の位相差顕微鏡画像。スケールバー：２０μｍ。下部パネル：筋細胞の高倍率画像：ＭＮ接触点は、シナプス後ＡＣｈＲのＨＢ９：ＧＦＰ軸索との共局在化、およびシナプス前およびシナプス後マーカーの三次元共局在化（ｃｏｌｏｃ）によって見られるように、ＮＭＪの形成を明らかにする。

ＮＭＪ機能を評価するために、筋収縮の動画を、１０００フレームについて毎秒３０フレームのフレームレートで収集した（図５Ｂ）。筋収縮の強度経時測定から抽出された筋収縮の痕跡は、非収縮性の不動筋細胞の平坦な痕跡（上部）、および複数の破裂事象を示す収縮筋細胞の痕跡（下部）を示す。

ＭＮおよびＮＭＪの形成および機能に対するプリドピジンの効果を研究するために、０．１μＭもしくは１μＭのプリドピジンまたはビヒクルのいずれかを添加した。以前に報告されたように、生細胞イメージングを使用して、筋管における神経支配および神経支配誘発性収縮の％の測定を評価した（Ｉｏｎｅｓｃｕ ２０１５；Ｚａｈａｖｉ ２０１５）。簡潔に言うと、少なくとも１つの軸索が重なったＭＦＣの遠位コンパートメントにおける筋肉の収縮活動を調べた。筋肉は、動画中のそれらの運動性活動に応じて、以下の２つのグループ：「収縮」または「非収縮」に分類された。筋肉の運動性を、各筋肉の強度経時プロットを生成することによって検証した（図５ｂ）。チャンバ当たりの収縮筋線維の数を、同じチャンバ内で分析された筋線維の総数で除し、ＮＭＪ活動の出力としての収縮筋管の割合を得た。

結果

プリドピジンは、収縮筋細胞の％の増加によって測定されるように、筋肉神経支配を増強させ、ＮＭＪ機能を増加させる。ＳＯＤ１変異を有する筋肉の神経支配率は、ＷＴ（野生型）筋肉と比較して低い（ＷＴでの約４０％と比較して２０％の神経支配）。プリドピジン１μＭは、ＳＯＤ１変異を有する筋肉の神経支配率を、ＷＴレベル近くまで顕著に増加させる（図６）。

収縮筋管のパーセントは、ＷＴ ＭＮで支配されたＷＴ筋細胞と比較して、ＷＴ ＭＮで支配されたＳＯＤ１筋細胞で減少する。プリドピジン（０．１μＭおよび１μＭ）と共培養したＳＯＤ１Ｇ９３Ａ筋細胞の処置により、収縮筋細胞の割合が顕著に増加し、神経筋活性がＷＴレベルまで回復する。ＷＴおよびＳＯＤ１筋細胞の両方は、Ｓ１Ｒ－／－ＭＮで神経支配されたときに、収縮性の低下を示す。Ｓ１Ｒ－／－ＭＮとＷＴ筋細胞との組み合わせは、ＷＴ ＭＮと比較して、収縮筋管の数を低下させる。０．１μＭのプリドピジンのＳ１Ｒ－／－共培養物への適用は、ＷＴニューロンとの共培養物中の同じ濃度のプリドピジンで見られるように、神経筋活動を回復させず、プリドピジンの効果がＳ１Ｒを介して媒介されることを示す。データは平均±ＳＥＭとして示される。＊ｐ値＜０．０５、＊＊ｐ値＜０．０１、＊＊＊ｐ値＜０．００１、＊＊＊＊ｐ値＜０．０００１。（スチューデントのｔ検定）。

実験４：ＷＴおよびＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮにおけるＥＲＫの活性化に対するプリドピジン効果

ＥＲＫ経路は、増殖および分化を含む多数の細胞機能を促進する。神経細胞におけるＥＲＫリン酸化（活性化）は、神経保護および神経細胞生存を促進するＢＤＮＦなどの神経栄養シグナル伝達と関連している（Ｂｏｎｎｉ １９９９）。プリドピジンは、Ｓ１Ｒを介してラット線条体におけるＢＤＮＦシグナル伝達を増強させ、それによってＥＲＫ活性化を増強することが以前に確立された（Ｇｅｖａ ２０１６）。２ＤＩＶでの一次ＭＮ培養物を、ニューロトロフィンおよび無血清培地（ＰＮＢ）中で一晩飢餓状態にした。翌日、培養物を陽性対照としてプリドピジンまたはＢＤＮＦで３０分間処理し、ＥＲＫおよびリン酸化ＥＲＫタンパク質のレベルを測定した。

結果

プリドピジンは、ＷＴ（左パネル）およびＳＯＤ１Ｇ９３Ａ（中央パネル）ＭＮ培養物において適用の早くも３０分後に、リン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）（０．１μＭおよび１μＭ）の顕著な増加を誘導する。プリドピジンは、Ｓ１Ｒ－／－ＭＮ培養物（右パネル）において効果を有さず、これは、ＥＲＫのプリドピジンの活性化が、Ｓ１Ｒを介して媒介されることを示す（図８Ａ）。ｐＥＲＫの定量化は、それぞれ０．１μＭおよび１μＭのプリドピジンに続いてのＷＴ ＭＮの約３．５および約４倍の増加を明らかにしている。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａは、それぞれ０．１μＭおよび１μＭのプリドピジンに続いて、ｐＥＲＫの約２．９および約８．５倍の増加を示している。データは、平均ｐＥＲＫ／ＥＲＫ比±ＳＥＭとして示されている。＊ｐ値＜０．０５、～ｐ値＜０．１（スチューデントのｔ検定）（図８Ｂ）。

実験５：ＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの脊髄における変異型ＳＯＤ１凝集体に対するプリドピジンの効果。

プリドピジンは、軸索内輸送、軸索変性、ＮＭＪ機能およびＥＲＫ活性化へのその効果について実証されているように、Ｓ１Ｒの活性化によって神経保護特性を誘導する。Ｓ１Ｒは、ミトコンドリア外膜に近接してＥＲ膜上に常在し、ここで、突然変異体ＳＯＤ１タンパク質は、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの脊髄に凝集する傾向がある（Ｍｉｌｌｅｃａｍｐｓ ａｎｄ Ｊｕｌｉｅｎ ２０１３）。

発症前のＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウス（５週齢）およびＷＴ対照を、生理食塩水または３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンのいずれかで、１１週にわたって（１６週齢まで）毎日のｓ．ｃ．（皮下）投与で処置した。実験の終わりに、腰椎脊髄（Ｌ１～Ｌ６）を抽出し、固定し、凍結切除のために埋め込んだ。次に、１０μＭの切片を調製し、ＮＳＣ５００染料で染色して、ＳＯＤ１凝集体を可視化した（Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍ ２０１０）。脊髄の灰白質（ＧＭ）および白質（ＷＭ）における変異体ＳＯＤ１凝集体の数に対するプリドピジン処置のインビボ効果を評価した。

結果

図９Ａ－左パネル：３つのマウス群についての蛍光標識された脊髄の低倍率の代表的な画像。右パネル：左パネルで正方形でマークされた領域についての高倍率画像。スケールバー：左パネル：：５００μｍ：右パネル５０μｍ上から下へ：ＷＴビヒクル、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａビヒクル、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ、すべてＮＳＣ５００染料で染色して、変異体ＳＯＤ１タンパク質凝集体を標識した。

ｍＳＯＤ１凝集体の数の顕著な増加は、ＷＴマウスと比較して、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの脊髄の灰白質の両方で観察される。３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジンは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ脊髄の灰白質（図９Ｂ）および白質（図９Ｃ）の両方における凝集体の数を、約５０％有意に減少させる（図９Ａ～９Ｃ）。データは平均±ＳＥＭとして示されている。＊ｐ値＜０．０５、＊＊ｐ値＜０．０１（一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてフィッシャーのＬＳＤ事後検定）。（図９Ｂ～９Ｃのｙ軸は、平方ｍｍ当たりのＮＳＣ５００陽性ＳＯＤ１凝集体の数である）。

実験６：インビボでの筋線維萎縮およびＮＭＪ保存のプリドピジン効果。

ＮＭＪの破壊とその後の骨格筋の消耗は、ＡＬＳの２つの主な病態である。筋線維萎縮およびＮＭＪの保存に対するプリドピジンの効果をインビボで評価した。発症前のＳＯＤ１Ｇ９３ＡマウスおよびＷＴ対照（５週齢）を、生理食塩水またはプリドピジン３０ｍｇ／ｋｇのいずれかで、１１週間にわたって毎日のｓ．ｃ投与によって処置した。ビヒクルまたはプリドピジン処置（３０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）マウスからの腓腹筋を、ＳＯＤ１Ｇ９３ＡおよびＷＴマウスから１６週齢で抽出した。筋肉の断面をヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、平均筋線維径を各群について定量化した（図１０ａ）。ＮＭＪ保存は、シナプス前（神経細胞、ＮＦＨ＋シナプシン－Ｉ）およびシナプス後（筋肉、ＡｃｈＲ（ＢＴＸ））マーカーを共局在化させ、腓腹筋内の完全に神経支配されたＮＭＪの数を計数する共焦点イメージングによって評価した（図１１Ａ）。

結果

図１０Ａ：３つの群：ＷＴ－ビヒクル処置、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ－ビヒクル処置、およびＳＯＤ１Ｇ９３Ａ－３０ｍｇ／ｋｇのプリドピジン処置マウスからのマウスの腓腹筋からのＨ＆Ｅ染色断面の代表的な画像：ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ－ビヒクルマウスの筋組織構造は不良であり、ＷＴ－ビヒクルと比較して筋線維の直径が小さいことが明らかである（図１０Ａ～１０Ｂ）。プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ毎日投与）は、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａにおいて筋線維直径の有意な約４μｍの増加をもたらす（図１０Ｂ）。

ＳＯＤ１Ｇ９３Ａビヒクル処置マウスの筋肉は、ＷＴマウスと比較して、ＮＭＪの予想される約６０％の巨大な損失およびシナプス後器官の形態変化を示す（図１１Ａ～１１Ｂ）。顕著なことに、プリドピジン処置は、ＳＯＤ１Ｇ９３ＡマウスにおけるＮＭＪの損失を約２０％に制限する。データは平均±ＳＥＭとして示される。＊ｐ値＜０．０５、＊＊ｐ値＜０．０１、＊＊＊ｐ値＜０．００１（二重盲検スチューデントのｔ検定）。

全体として、これらの結果は、プリドピジンがＡＬＳの細胞および動物モデルにおいて神経保護効果を発揮することを実証する。

インビトロでは、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＭＮでは、プリドピジンはＢＤＮＦ軸索内輸送を増強させ、ＥＲＫ活性化を上方制御し、軸索成長を増強させ、筋肉の神経支配を回復させ、ＮＭＪ形成および機能を改善する。これらの神経保護効果は、Ｓ１Ｒ遺伝子の遺伝的欠失としてＳ１Ｒによって媒介され、プリドピジンの効果を消滅させる。ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ＡＬＳマウスのインビボのプリドピジン処置は、脊髄（な特徴的な疾患表現型の１つ）における変異型ＳＯＤ１凝集を低減させ、ＡＬＳ低減筋線維径を増加させ、疾患組織で観察される変性ＮＭＪを保存する。これらのデータは、神経保護剤としてのプリドピジンおよびＡＬＳ患者の治療のための治療標的としてのＳ１Ｒの使用を支持する。

図において、略号は以下の通りである。Ｇｅｎｏ．＝遺伝子型（すなわち、野生型（ＷＴ）、変異体ＳＯＤ１）、Ｐｒｉｄｏ．＝プリドピジン、ｍｐｋ＝１キログラム当たりのミリグラム。

実験７：Ｃ９ｏｒｆ７２ ｉＰＳＣ由来運動ニューロンにおける神経突起長および神経細胞生存に対するプリドピジンの効果。

神経突起長および神経細胞生存に対するプリドピジン単独の効果を、ユニークなヒト転写因子誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）分化株において評価する。ＡＬＳ変異Ｃ９ｏｒｆ７２および同一源の（ｉｓｏｇｅｎｉｃ）対照を有するｉＰＳＣは、統合転写因子カセット（Ｎｇｎ２、Ｉｓｌ１、およびＬｈｘ３）のドキシサイクリン誘導活性化によって運動ニューロンに分化する。神経細胞の生存期間および神経突起の長さを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅシステムを使用した高含量画像分析によって評価する。Ｃ９ｏｒｆ７２細胞は、健常な同一源の対照細胞と比較して、生存期間の低減および軸索成長の低下を示す。

プリドピジンの効果を、Ｉｎｃｕｃｙｔｅシステムを使用して、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｉＰＳＣ由来のＭＮおよび同一源の対照において評価する。

実験８：Ｃ９ＯＲＦ７２ヒトｉＰＳＣ由来運動ニューロン生存期間および神経突起長に対する他の薬物と組み合わせたプリドピジンの効果。

追加の薬物と組み合わせたプリドピジンの効果を、Ｉｎｃｕｃｙｔｅシステムにおける高含有量分析を使用して、Ｃ９ｏｒｆ７２ ｉＰＳＣ由来のＭＮの神経細胞生存期間および神経突起長について評価する。評価された薬剤は、以下から選択される：（１）フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）とタウロウルソデオキシコール酸との組み合わせ（ＡＭＸ００３５）、（２）ジルコプラン、（３）ベルジペルスタット、（４）ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、（５）ＳＬＳ－００５（トレハロース）または（６）＿ＩＣＩ４。

プリドピジンと追加の薬物との組み合わせは、神経突起外生育および細胞生存期間に対する相加効果または相乗効果のいずれかを示す。

実験９．本発明におけるプリドピジンと別の薬物との組み合わせによる、ヒト対象におけるＡＬＳの治療。

本発明において、プリドピジンを追加の薬物とともに定期的に経口投与することは、ＡＬＳに罹患したヒト対象におけるＡＬＳの症状を低減する上で臨床的に有意義な利点を提供する。プリドピジン併用療法は、過度の有害な副作用なしに患者を治療する有効性を提供し、下記の１～７のうちの少なくとも１つにおいて有効である
１．本療法は、ＡＬＳの症状を改善することに有効である。
２．本療法は、細胞生存期間および神経突起成長を増強させることに有効である。
３．本療法は、運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索内輸送を増強し、かつ／またはＥＲＫ活性化を増強させることに有効である。
４．本療法は、ＮＭＪの形成および保存を改善し、ＮＭＪ構造を保存し、ＮＭＪ機能を保存し、かつ／または筋肉組織の神経支配率を改善することに有効である。
５．本療法は、運動ニューロン軸索成長を増強させ、および／または運動ニューロン軸索変性を含む軸索変性を低減させることに有効である。
６．本療法は、筋肉細胞生存期間を増強させ、筋線維直径および機能を増強させ、筋線維の消耗の進行を低減させ、および／または筋肉の収縮を改善することに有効である。
７．本療法は、ＳＯＤ１凝集を低減させ、および／または偽球疾患の進行を軽減させることに有効である。

一部の患者では、主治医は、プリドピジンおよび第２の化合物を投与し、第２の化合物は、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）／タウロウルソデオキシコール酸の組み合わせ（すなわち、ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５（トレハロース）、ＩＣ１４、またはそれらの組み合わせである。

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U.S.Patent No.7,923,459
U.S.Patent No.RE46117
PCT Application Publication No.WO 2016/138135
PCT Application Publication No.WO 2017/015609

Claims (21)

1. 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患した対象の治療方法であって、
   前記対象を治療するのに有効な、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と、
   フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）とタウロウルソデオキシコール酸との組み合わせ（ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの任意の組み合わせを含む第２の組成物とを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
2. 前記ＡＬＳが、孤発性または家族性ＡＬＳである、請求項１に記載の方法。
3. 前記第１の組成物および前記第２の組成物が、前記対象における前記ＡＬＳの症状の発症を遅延させるか、その低下を軽減させるか、またはそれを改善するのに有効である、請求項１に記載の方法。
4. 前記症状が、筋肉強直、筋脱力、筋肉の衰え、筋肉の痙攣、発話困難、嚥下困難、息切れ、咀嚼困難、歩行困難、筋線維束性攣縮、姿勢の悪化、呼吸機能の悪化、筋力の悪化、球機能の悪化、発話の悪化、唾液分泌の悪化、嚥下困難、書字の困難、食品の切断および器具の取り扱いの困難、着替えの困難、呼吸困難、起坐呼吸である、請求項３に記載の方法。
5. 前記第１の組成物および前記第２の組成物が、運動ニューロンにおけるＢＤＮＦ軸索内輸送の増強、運動ニューロンにおけるＥＲＫ活性化の増強、ＮＭＪの形成および保存の改善、ＮＭＪ構造の保存、ＮＭＪ機能の増強、筋肉組織の神経支配率の改善、運動ニューロン軸索成長の増強、軸索変性の低減、運動ニューロン軸索変性の低減、筋肉細胞の生存期間の増強、筋線維直径および機能の増強、またはＳＯＤ１凝集の低減に有効である、請求項１に記載の方法。
6. 前記方法が、ＡＬＳに罹患した前記対象において、偽球疾患の進行をさらに軽減し、筋線維消耗の進行を低減し、かつ／または筋収縮を改善する、請求項１に記載の方法。
7. 前記第１の組成物および前記第２の組成物が、毎日、１日２回、１週間に２回、１週間に３回、または１日１回よりも多い頻度で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記第１の組成物が、経口投与されるかまたは胃管を介して投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記投与されるプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の量が、１日当たり１０ｍｇ～１日当たり１３５ｍｇである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記プリドピジンが、プリドピジン塩酸塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 投与されるフェニル酪酸ナトリウムの量が、１～１０グラム／日である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 投与されるタウロウルソデオキシコール酸の量が、０．１～５グラム／日である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記第２の組成物は、タウロウルソデオキシコール酸およびフェニル酪酸塩の両方を含み、
    前記第２の組成物の量が、０．１～５グラム／日のタウロウルソデオキシコール酸および１～１０グラム／日のフェニル酪酸塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
14. 投与されるジルコプランの量が、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ／日であり、皮下注射によって投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
15. 投与されるベルジペルスタットの量が、２００～２０００ｍｇ／日であり、経口投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
16. 投与されるＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金の量が、０．２～８であり、静脈内投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記第２の組成物の前記投与が、前記第１の組成物の前記投与に先行する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記第１の組成物の前記投与が、前記第２の組成物の前記投与に先行する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記第１の組成物が、前記第２の組成物を併用して投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記第２の組成物が、前記第１の組成物を併用して投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
21. 一定量のプリドピジンと、
    一定量のフェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）、タウロウルソデオキシコール酸、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢ）とタウロウルソデオキシコール酸との組み合わせ（ＡＭＸ００３５）、ジルコプラン、ベルジペルスタット、ＣＮＭ－Ａｕ８ナノ結晶金、ＳＬＳ－００５、ＩＣ１４、またはそれらの任意の組み合わせと、を含む、薬学的組成物。

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