CN116370473A - 用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法 - Google Patents

用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法。本文提供一种用于通过向患有ALS的人类对象施用在治疗上有效的量的普利多匹定来治疗所述对象的方法，其中所述普利多匹定是作为单一疗法或与利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁一起作为组合或添加疗法。

Description

用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法
本申请是申请日为2018年08月13日，申请号为201880065983.3，发明名称为“用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求享有于2017年8月14日提交的美国临时申请第62/545,315号的权益，其全部内容在此通过引用的方式并入本文。
背景技术
肌萎缩性脊髓侧索硬化症
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种毁灭性的退化性疾病，其特征在于运动皮质、脑干和脊髓中运动神经元的逐渐丧失(Peters 2015)。这种迅速致命的疾病从病灶开始并扩散，导致四肢、呼吸和延髓肌弱化。临死前，四肢和呼吸功能几乎完全丧失，咀嚼、吞咽和说话的能力也丧失。
ALS是一种罕见病，在欧洲平均发病率为2.8/100000，且在北美平均发病率为1.8/100000，并且在欧洲平均患病率为5.40/100000，且在北美平均患病率为3.40/100000(Bozzoni 2016)。
约10％的ALS病例被归类为家族性(FALS)，而其余90％似乎是偶发性的(SALS)且在社区中随机发生(Riva 2016)。超过60％的患者在出现后3年内死亡，通常死于呼吸衰竭，并且约10％的患者存活超过10年(Zou 2016)。尽管利鲁唑(riluzole)减慢该疾病的进展速率并将存活延长2或3个月，本领域目前无针对ALS的已知疾病修饰疗法。
ALS的临床表现包括肌无力和不足生长、肌束震颤和肌肉抽筋，痉挛性压力过高(spastic hypertonus)和反射亢进是主要的临床表现。一些患者还表现出构音障碍、吞咽困难和呼吸衰弱。非运动症状包括行为障碍、执行功能障碍和额颞痴呆。
ALS的神经病理学特征包括肌肉萎缩、前角细胞丧失和脊髓外侧柱硬化(Martel2016)。胶质增生(被定义为星形胶质细胞和小胶质细胞的激活)也是ALS的标志。
普利多匹定
普利多匹定(Pridopidine)(以前称为ACR16，
Figure BDA0004210572480000021
)是为治疗具有亨廷顿氏病的患者而开发的独特化合物。普利多匹定的化学名称为4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基哌啶，并且其化学注册号为CAS 346688-38-8(CSID：7971505，2016)。普利多匹定盐酸盐的化学注册号为882737-42-0(CSID：25948790 2016)。在美国专利第7,923,459号和PCT申请公开第WO 2017/015609号中公开普利多匹定及其药学上可接受的盐的合成过程。美国专利第RE46,117号公开了用于治疗多种疾病和病症的普利多匹定。
已表明普利多匹定可通过压制极度活跃或增强活动减退来调节肌动活动。普利多匹定还表现出神经保护特性，这被认为归因于其对sigma-1受体(S1R，结合IC50～70-80nM)的高亲和性(Sahlholm 2013)，而普利多匹定的肌动活动被认为主要是由其对多巴胺D2受体(D2R)(结合IC50～10μM)的低亲和性、拮抗活性介导(Ponten 2010，Sahlholm 2015)。普利多匹定表现出与微摩尔范围内的额外的受体的低-中等亲和性结合。
S1R是一种内质网(ER)伴侣蛋白，其涉及大脑中的细胞分化、神经可塑性、神经保护和认知功能。最近，对鼠纹状体的转录组学分析表明，普利多匹定治疗会激活BDNF、多巴胺受体1(D1R)、糖皮质激素受体(GR)和丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶B(Akt)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路的表达。已表明普利多匹定会以S1R依赖性方式增强神经母细胞瘤细胞系中神经保护性脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌(Geva 2016)，并通过激活S1R挽救脊柱损伤和异常钙信号传导(Ryskamp 2017)。
PCT国际专利申请公开第WO2016/138135号公开S1R激动剂用于治疗尤其是家族性成年型肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和青少年型肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的用途。
仍未满足为ALS(尤其是偶发性ALS)提供有效治疗的需求。
发明内容
本发明至少部分地是基于以下令人惊讶的实验发现：普利多匹定治疗会改善轴突运输不足，增强ERK激活以及在SOD1受损的肌肉细胞共培养中恢复神经肌肉接点(NMJ)活性，减少脊髓中的突变SOD1聚集体并且减轻SOD1受损的小鼠中的NMJ破坏和随之而来的肌肉耗损。
本发明提供一种用于治疗患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的对象的方法，所述方法包括：定期地向所述对象施用有效治疗所述人类对象的量的普利多匹定。
本发明还提供用于治疗患有ALS的人类对象的普利多匹定。
本发明还提供一种用于治疗ALS的方法，所述方法包括：定期地向有此需要的对象施用有效治疗ALS的量的普利多匹定。
在一些实施例中，所述对象患有偶发性ALS。
本发明还提供一种用于治疗患有ALS的人类对象的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的普利多匹定。
本发明还提供普利多匹定在制备用于治疗ALS的药剂中的用途。
进一步提供包括普利多匹定和任选地关于使用普利多匹定治疗ALS的说明书的包装。
在一个实施例中，普利多匹定作为单一疗法被施用给患有ALS的对象。在其他实施例中，用普利多匹定和一种或多种额外的试剂来治疗患有ALS的对象。
进一步提供了一种用于治疗患有ALS的对象的方法，所述方法包括：定期地向所述对象施用一定量的利鲁唑和一定量的普利多匹定。
进一步提供了一种用于治疗患有ALS的对象的方法，所述方法包括：定期地向所述对象施用一定量的依达拉奉(edaravone)和一定量的普利多匹定。
进一步提供了一种用于治疗患有ALS的对象的方法，所述方法包括：定期地向所述对象施用一定量的右美沙芬(dextromethorphan)/奎尼定(quinidine)和一定量的普利多匹定。
进一步提供一种包装，所述包装包括：
a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包括一定量的试剂，所述试剂是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁；以及
b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包括一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体。
在又一实施方案中，所述包装还包括：
c)关于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起用于治疗患有ALS的对象的说明书。
在一些实施方式中，所述第二药物组合物是利鲁唑、依达拉奉、右美沙芬/奎尼丁的组合或拉喹莫德(laquinimod)。
进一步提供普利多匹定，其用于利鲁唑的添加疗法或与利鲁唑组合用于治疗患有ALS的对象。进一步提供普利多匹定，其用于依达拉奉的添加疗法或与依达拉奉组合用于治疗患有ALS的对象。进一步提供普利多匹定，其用于右美沙芬/奎尼丁的添加疗法或与右美沙芬/奎尼丁组合用于治疗患有ALS的对象。
主题发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括一定量的利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁和一定量的普利多匹定、以及至少一种药学上可接受的载体。
主题发明还提供了以下在制备用于治疗患有ALS的对象的组合中的用途：
a)一定量的利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁；以及
b)一定量的普利多匹定，
其中，一定量的利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁和一定量的普利多匹定同时地或同步地被施用。
主题发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括一定量的利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁，其用于与一定量的普利多匹定组合，通过定期地向所述对象施用所述药物组合物和一定量的普利多匹定，来治疗患有运动障碍的对象。
主题发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括一定量的普利多匹定，其用于与一定量的利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁组合，通过定期地向所述对象施用该药物组合物和分别地一定量的利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁，来治疗患有运动障碍的对象。
主题发明还提供利鲁唑和普利多匹定，其用于治疗患有运动障碍的对象，其中所述利鲁唑和所述普利多匹定同时地或同步地被施用。
主题发明还提供一种含有一定量的利鲁唑和一定量的普利多匹定的产品，其同时地或同步地用于治疗患有ALS的对象。
在另一方面，本发明提供普利多匹定和利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁的组合，其用作治疗、预防或减轻ALS的药剂。
在另一方面，本发明提供普利多匹定和利鲁唑、依达拉奉、拉喹莫德或右美沙芬/奎尼丁的组合，其用作药剂。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括在治疗上有效的量的普利多匹定和在治疗上有效的量的利鲁唑、依达拉奉、拉喹莫德或右美沙芬/奎尼丁，以及一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。
在另一方面，本发明提供一种用于在包括人类的活的动物体中治疗ALS的方法，所述方法包括以下步骤：向有此需要的该活的动物体施用在治疗上有效的量的普利多匹定；在与利鲁唑、依达拉奉、拉喹莫德或右美沙芬/奎尼丁的联合疗法中。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒(kit of parts)，所述试剂盒包括：至少两个分开的单位剂型(A)和(B)，其中(A)包括普利多匹定；并且(B)包括利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁；以及任选地(C)关于向有此需要的患者同时地或同步地施用(A)的普利多匹定和(B)的利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁的说明书。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗患有ALS的对象的方法，所述方法包括：向所述对象施用在治疗上有效的量的普利多匹定和在治疗上有效的量的利鲁唑、依达拉奉、拉喹莫德或右美沙芬/奎尼丁的组合，其中，所述量在加一起时对治疗所述人类患者有效。
本发明还提供了以下项目：
1.一种用于治疗患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的对象的方法，所述方法包括：定期地向所述对象施用对治疗所述对象有效的量的普利多匹定。
2.项目的方法，其中所述ALS是偶发性ALS。
3.项目1或2的方法，其中所述量的普利多匹定对于抑制或降低所述对象中的ALS症状的进展是有效的。
4.项目3的方法，其中所述症状为肌肉僵硬、肌无力、肌肉耗损、肌肉痉挛、说话困难、吞咽困难、呼吸困难、咀嚼困难、行走困难、肌束震颤和/或姿势恶化。
5.项目1至4中任一项的方法，其中所述量的普利多匹定在所述患有ALS的对象中有效地：增强运动神经元中的BDNF轴突运输，增强运动神经元中的ERK激活，改善NMJ形成和保留，保留NMJ结构，保留NMJ功能，提高肌肉组织的神经支配率，增强运动神经元轴突生长，减少轴突变性，减少运动神经元轴突变性，增强肌肉细胞存活，增强肌纤维直径和功能，减少SOD1聚集，减轻假性延髓疾病进展，减少肌纤维损耗进展和/或改善肌肉收缩。
6.项目1至5中任一项的方法，其中所述量的普利多匹定是每日施用的，或者每日不止一次施用的。
7.项目1至6中任一项的方法，其中所述量的普利多匹定每日施用两次。
8.项目1至7中任一项的方法，其中所述量的普利多匹定是口服施用的。
9.项目1至8中任一项的方法，其中所述施用的普利多匹定的量为每天10mg至每天225mg；或者每天45mg至每天180mg；或者每天10mg、22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg或180mg。
10.项目1至9中任一项的方法，其中所述普利多匹定是普利多匹定盐酸盐。
11.项目1至10中任一项的方法，其中所述对象是人类对象。
12.项目1至11中任一项的方法，所述方法进一步包括向所述对象施用在治疗上有效的量的第二化合物，其中所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
13.项目12的方法，其中所述第二化合物在施用普利多匹定之前施用。
14.项目12的方法，其中普利多匹定在施用所述第二化合物之前施用。
15.项目12的方法，其中所述普利多匹定用于辅助所述第二化合物而被施用。
16.项目12的方法，其中所述第二化合物用于辅助所述普利多匹定而被施用。
17.一种用于给对象供药的或在给对象供药中使用的治疗性包装，所述治疗性包装包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括其一定量的普利多匹定，其中在向所述对象施用后，所述单位剂量中的所述普利多匹定的量对在所述对象中治疗ALS是有效的，以及
b)为此完成的药物容器，所述容器含有一个或多个所述单位剂量，所述容器进一步含有或包括标签，所述标签指导所述包装在治疗患有ALS的对象中的使用。
18.一种包装，所述包装包括：
a)第一药物组合物，其包括一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包括一定量的第二化合物和药学上可接受的载体，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁；以及任选地
c)用于使用所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起来治疗患有ALS的对象的使用说明书。
19.项目18的包装，其中所述量的所述第二化合物和所述量的普利多匹定被制备为同时地或同步地被施用。
20.一种药物组合物，其包括一定量的普利多匹定和一定量的第二化合物，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
附图简述
图1a至图1c.轴突运输试验。图1a.轴突运输试验的实验流程。图1b.用于运动神经元(MN)中轴突运输追踪的实验系统的示意图。图1c.Qdot-BDNF(亮橙色)轴突运输的延时拍摄图像。
图2a至图2b.示出了普利多匹定对沿轴突的Qdot-BDNF的瞬时速度值和粒子停止计数的影响的图表(LM(同窝出生仔畜)＝WT(野生型))。图2a.普利多匹定对WT(蓝色)、SOD1G93A(红色)或Sigma-1受体敲除(S1R-/-)(灰色)MN中Qdot-BDNF粒子的瞬时速度值(μm/sec)的影响。图2b.普利多匹定对粒子停止计数(每秒计数的Qdot-BDNF的停止的数量)的影响。
图3.用于测量肌肉神经支配和神经肌肉接点功能(NMJ)的神经肌肉共培养试验的实验过程的示意图。脊柱外植体在近端间室中培养，并且原代肌细胞在远端间室中培养。
图4.示出了普利多匹定对WT和SOD1G93A的轴突生长的影响的图表，其测量具有轴突越入肌间室的槽的数量。
图5a和图5b.微射流间室(MFC)共培养试验的结果。图5a.上图：通过轴突(绿色箭头)连接的远端间室中的肌细胞的相位图像。下图：肌细胞：MN接触点的高倍放大图像。图5b.从肌肉收缩随时间的强度测量中提取的肌肉收缩轨迹。
图6.示出了普利多匹定对WT和SOD1G93A肌细胞中神经支配率的影响的图表。
图7a至图7b.示出了MN-肌细胞共培养中收缩肌细胞的水平的图表。图7a.腹侧脊髓(WT或SOD1G93A)切片和原代肌细胞(SOD1G93A或LM对照组)的共培养中收缩成肌细胞的百分比。图7b.普利多匹定对来自WT或SOD1G93A的肌肉组织和来自WT或S1R-/-小鼠的运动神经元中的神经肌肉接点(NMJ)的影响。
图8a至图8b.普利多匹定对ERK水平的影响。图8a.普利多匹定对在免疫印迹中示出的来自WT、SOD1G93A和S1R-/-MN培养提取物的总ERK(tERK)水平和磷酸化ERK(pERK)水平的影响。图8b.如用tERK/pERK测量的，普利多匹定对ERK激活的影响的量化。
图9a至图9c.普利多匹定对SOD1聚集体的影响。图9a.用NC500以标记WT和SOD1G93A脊髓(用或未用普利多匹定处理)中突变SOD1聚集体的荧光标记的脊髓的可视化和量化。图9b.灰质中识别的单位面积的聚集体的数量的定量分析。图9c.白质中识别的单位面积的聚集体的数量的定量分析。
图10a至图10b.普利多匹定对肌肉组织的影响。图10a.来自用或未用普利多匹定处理的WT或SOD1G93A小鼠的腓肠肌的H&E染色横截面的代表图像。图10b.普利多匹定对肌纤维耗损的影响的评估：普利多匹定对肌纤维直径的影响的定量分析。
图11a至图11b：普利多匹定对NMJ的影响。图11a.普利多匹定对在体内的NMJ保留的影响。图11b.普利多匹定对神经支配的NMJ的百分比的影响的定量分析。
发明详述
本发明提供一种用于治疗患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的对象的方法，所述方法包括定期地向所述对象施用对治疗所述人类对象有效的量的普利多匹定。
在本发明的实施方式中，所述ALS是偶发性ALS。
在本发明的实施方式中，所述ALS是家族性ALS(FALS)。在一些实施方式中，所述ALS是青少年型ALS(JALS)。
在一些实施方式中，所述ALS不是FALS。在一些实施方式中，ALS不是青少年型ALS(JALS)。
在本发明的实施方式中，ALS的类型是经典型ALS、延髓型ALS、连枷臂ALS、连枷腿ALS、锥体束征型ALS和呼吸型ALS、进行性肌萎缩、原发性侧索硬化或进行性延髓麻痹。
在本发明的实施方式中，对象携带引起或促成ALS发病机理的基因的突变形式。在一些实施方式中，所述基因的突变形式选自由以下组成的基因的组：超氧化物歧化酶1(SOD1)、编码TDP-43的TAR DNA结合蛋白(TARDBP)、肉瘤中融合物(FUS)、p62(SQSTM1)、ubiliquin-2(UBQLN2)、TANK结合激酶1(TBK1)、抑制蛋白1(PFN1)、VCP或p97(VCP)、血管生成素(ANG)、视神经蛋白(OPTN)、C9orf72、Sigma-1受体(S1R)、微管蛋白α-4A(TUBA4A)、动力蛋白激活蛋白(DCTN1)、hnRNPA1(HNRNPA1)、基质蛋白3(MATR3)、Coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing10(CHCHD10)基因及其任意组合。
在本发明的实施方式中，普利多匹定的量能有效在所述对象中抑制或减少ALS症状的进展。
在本发明的实施方式中，ALS的症状是ALS的临床症状。
在本发明的实施方式中，ALS的症状是肌无力和不足生长、肌束震颤和肌肉抽筋，痉挛性压力过高(spastic hypertonus)、反射亢进、构音障碍、吞咽困难和呼吸衰弱、行为障碍、执行障碍和额颞痴呆。
在本发明的实施方式中，ALS的症状是神经病理学症状。
在一些实施方式中，所述症状是延髓性麻痹或假性延髓效应(PBA)。
在本发明的实施方式中，ALS的症状是肌肉萎缩、运动神经元丧失、前角细胞丧失、脊髓侧柱硬化或胶质增生。
在一个实施方式中，ALS的症状是在以下功能中的下降率：(a)肺功能，(b)性致残或(c)下肢的能力评分。在本发明的实施方式中，普利多匹定的量对于引起对象的存活或在对象中引起神经保护是有效的。
在本发明的一些实施方式中，用普利多匹定来治疗所述对象使得在所述对象中在一个或多个以下域中的减弱的下降或改善：
1)讲话、2)流涎、3)吞咽、4)手写、5)切割食物和处理用具(具有或不具有胃造口术)、6)穿戴和卫生习惯、7)翻身和调整床上用品、8)行走、9)爬楼梯、10)呼吸、11)呼吸困难、12)端坐呼吸和13)机能不全。
在一些实施方式中，使用评定量表(例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS)或修订的ALSFRS(ALSFRS-R))来监测患者在上述域中的变化，并且随时间监测患者中的功能性变化。
在一些实施方式中，在患者中监测假性延髓效应(PBA)。在一些实施方式中，通过普利多匹定治疗降低经历PBA的对象中的情绪爆发的严重性和/或频率。
在本发明的实施方式中，普利多匹定是每日施用的。
在本发明的实施方式中，普利多匹定是每日不止一次施用的。
在本发明的实施方式中，普利多匹定是每日施用两次的。在本发明的实施方式中，普利多匹定是每日施用三次的。
在本发明的实施方式中，普利多匹定是少于每日一次施用的，例如，隔天一次、每周三次、每周两次或每周一次。
在本发明的实施方式中，普利多匹定是口服施用的。
在一些实施方式中，单位剂量的药物组合物含有10-250mg普利多匹定。在一些实施方式中，所述组合物包括45mg、67.5mg、90mg或112.5mg的普利多匹定。
在实施方式中，每天向所述患者施用10-225mg之间的普利多匹定。在另一实施方式中，每天向所述患者施用45-180mg之间的普利多匹定。在另一实施方式中，每天向所述患者施用10mg、22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg或180mg的普利多匹定。
在实施方式中，所述药物组合物是每天施用两次的。在另一实施方式中，每次施用时施用等量的药物组合物。在实施方式中，两次剂量的施用间隔至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时。在一些实施方式中，药物组合物施用至少12周、至少20周、至少24周、至少26周、至少52周或至少78周。
在本发明的实施方式中，所述普利多匹定是普利多匹定盐酸盐。
在本发明的实施方式中，所述对象是人类对象。
本发明还提供普利多匹定，其用于治疗患有ALS的人类对象。
本发明还提供一种药物组合物，其用于治疗患有ALS的人类对象，所述药物组合物包括有效量的普利多匹定。
本发明进一步提供一种用于治疗ALS的方法，所述方法包括定期地向有此需要的对象施用对治疗ALS有效的量的普利多匹定。
在实施方式中，所述药物组合物包括一定量的普利多匹定和一定量的第二化合物，例如，对治疗具有ALS的患者有用的化合物。
在一些实施方式中，所述第二化合物是利鲁唑，依达拉奉，右美沙芬和奎尼丁的组合，或拉喹莫德。
在实施方式中，用于治疗患有ALS的对象的药物组合物包括普利多匹定和第二化合物，所述普利多匹定和第二化合物被制备为同时地或同步地被施用。
在实施方式中，所述药物组合物为单位剂型，其对治疗患有ALS的对象有用，所述药物组合物包括：
a)一定量的普利多匹定；
b)一定量的第二化合物，
其中，在向所述对象相伴施用所述组合物的一个或多个所述单位剂型后，所述组合物中所述第二化合物和所述普利多匹定的相应量对治疗所述对象是有效的。在一些实施方式中，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
在实施方式中，所述药物组合物包括用于治疗患有ALS的对象的一定量的普利多匹定，其作为第二化合物的添加疗法，所述第二化合物是利鲁唑。在另一实施方式中，所述药物组合物包括用于治疗患有ALS的对象的一定量的普利多匹定，其作为第二化合物的添加疗法，所述第二化合物是依达拉奉。在另一实施方式中，所述药物组合物包括用于治疗患有ALS的对象的一定量的普利多匹定，其作为第二化合物的添加疗法，所述第二化合物是右美沙芬/奎尼丁。
在实施方式中，所述药物组合物包括一定量的普利多匹定，其用于与第二化合物同时地或同步地治疗患有ALS的对象，所述第二化合物是利鲁唑。在另一实施方式中，所述药物组合物包括一定量的普利多匹定，其用于与第二化合物同时地或同步地治疗患有ALS的对象，所述第二化合物是依达拉奉。在另一实施方式中，所述药物组合物包括一定量的普利多匹定，其用于与第二化合物同时地或同步地治疗患有ALS的对象，所述第二化合物是右美沙芬/奎尼丁。在另一实施方式中，所述药物组合物包括一定量的普利多匹定，其用于与第二化合物同时地或同步地治疗患有ALS的对象，所述第二化合物是拉喹莫德。在一个实施方式中，所述药物组合物包括用于治疗患有ALS的对象的一定量的化合物，所述化合物是利鲁唑，其作为普利多匹定的添加疗法。在另一实施方式中，所述药物组合物包括用于治疗患有ALS的对象的一定量的化合物，所述化合物是依达拉奉，其作为普利多匹定的添加疗法。在另一实施方式中，所述药物组合物包括用于治疗患有ALS的对象的一定量的化合物，所述化合物是右美沙芬/奎尼丁，其作为普利多匹定的添加疗法。在另一实施方式中，所述药物组合物包括用于治疗患有ALS的对象的一定量的化合物，所述化合物是拉喹莫德，其作为普利多匹定的添加疗法。
在一个实施方式中，所述药物组合物包括一定量的化合物，所述化合物是利鲁唑，其用于与普利多匹定同时地或同步地治疗患有ALS的对象。在另一实施方式中，所述药物组合物包括一定量的化合物，所述化合物是依达拉奉，其用于与普利多匹定同时地或同步地治疗患有ALS的对象。在另一实施方式中，所述药物组合物包括一定量的化合物，所述化合物是右美沙芬/奎尼丁，其用于与普利多匹定同时地或同步地治疗患有ALS的对象。
本发明还提供一种化合物，所述化合物是利鲁唑，其在治疗患有ALS的对象中用作普利多匹定的添加疗法。
本发明还提供一种化合物，所述化合物是依达拉奉，其在治疗患有ALS的对象中用作普利多匹定的添加疗法。
本发明还提供一种化合物，所述化合物是右美沙芬/奎尼丁，其在治疗患有ALS的对象中用作普利多匹定的添加疗法。
本发明还提供了普利多匹定，其在治疗患有ALS的对象中用作化合物的添加疗法，所述化合物是利鲁唑。
本发明还提供了普利多匹定，其在治疗患有ALS的对象中用作化合物的添加疗法，所述化合物是依达拉奉。
本发明还提供了普利多匹定，其在治疗患有ALS的对象中用作化合物的添加疗法，所述化合物是右美沙芬/奎尼丁。
本发明还提供了普利多匹定，其在治疗患有ALS的对象中用作化合物的添加疗法，所述化合物是拉喹莫德。
在一个实施方式中，所述添加疗法是用于治疗、预防或减轻ALS的症状。
本发明还提供化合物与普利多匹定的组合，所述化合物是利鲁唑，所述组合用于治疗、预防或减轻ALS的症状。
本发明还提供化合物与普利多匹定的组合，所述化合物是依达拉奉，所述组合用于治疗、预防或减轻ALS的症状。
本发明还提供化合物与普利多匹定的组合，所述化合物是右美沙芬/奎尼丁，所述组合用于治疗、预防或减轻ALS的症状。
本发明还提供普利多匹定在制造用于治疗ALS的药剂中的用途。
所述方法、用途和组合进一步包括在所述对象中降低神经系统恶化率。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括：向所述对象施用在治疗上有效的量的第二化合物，所述第二化合物是利鲁唑或依达拉奉。在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括：向所述对象施用在治疗上有效的量的第二化合物，所述第二化合物是右美沙芬/奎尼丁。在一个实施方式中，所述第二化合物是利鲁唑。在另一实施方式中，所述第二化合物是依达拉奉。在另一实施方式中，所述第二化合物是右美沙芬/奎尼丁。在另一实施方式中，所述第二化合物是拉喹莫德。
在本发明的实施方式中，普利多匹定和所述第二化合物在一个单位中施用。在另一实施方式中，普利多匹定和所述第二化合物在超过一个单元中施用。
在一个实施方式中，一定量的普利多匹定和一定量的第二化合物是同时地施用的。在实施方式中，一定量的普利多匹定和一定量的第二化合物是同期地施用的。
在另一实施方式中，所述第二化合物的施用先于所述普利多匹定的施用。在另一实施方式中，所述普利多匹定的施用先于所述第二化合物的施用。
在一个实施方式中，对象在开始普利多匹定疗法之前接受依达拉奉疗法。在另一实施方式中，对象在开始普利多匹定疗法之前接受利鲁唑疗法。在另一实施方式中，对象在开始普利多匹定疗法之前接受拉喹莫德疗法。在另一实施方式中，对象在开始普利多匹定疗法之前接受右美沙芬/奎尼丁疗法。
在另一实施方式中，对象在开始普利多匹定疗法之前接受依达拉奉疗法至少24周、28周、48周或52周。在另一实施方式中，对象在开始普利多匹定疗法之前接受利鲁唑疗法至少24周、28周、48周或52周。在另一实施方式中，对象在开始普利多匹定疗法之前接受右美沙芬/奎尼丁疗法至少1周、2周、4周或6周。
在一个实施方式中，对象在开始依达拉奉疗法之前接受普利多匹定疗法。在另一实施方式中，对象在开始依达拉奉疗法之前接受普利多匹定疗法至少24周、28周、48周或52周。
在一个实施方式中，对象在开始利鲁唑疗法之前接受普利多匹定疗法。在另一实施方式中，对象在开始利鲁唑疗法之前接受普利多匹定疗法至少24周、28周、48周或52周。
在一个实施方式中，对象在开始拉喹莫德疗法之前接受普利多匹定疗法。在另一实施方式中，对象在开始拉喹莫德疗法之前接受普利多匹定疗法至少24周、28周、48周或52周。
在一个实施方式中，对象在开始右美沙芬/奎尼丁疗法之前接受普利多匹定疗法。在另一实施方式中，对象在开始右美沙芬/奎尼丁疗法之前接受普利多匹定疗法至少24周、28周、48周或52周。
在一个实施方式中，每天向患者施用0.5mg至1.5mg之间的拉喹莫德。在另一实施方式中，每天向患者施用0.5mg或1.0mg的拉喹莫德。在一个实施方式中，拉喹莫德是口服施用的。
在一个实施方式中，每天向患者施用10-200mg之间的利鲁唑。在另一实施方式中，每天向患者施用50mg、100mg或200mg的利鲁唑。
在一个实施方式中，利鲁唑是口服施用的。在一个实施方式中，右美沙芬/奎尼丁是口服施用的。
在一个实施方式中，每天向患者施用5-60mg之间的依达拉奉。在另一实施方式中，每天向患者施用30mg或60mg的依达拉奉。
在一个实施方式中，依达拉奉是通过静脉输注施用的。在另一实施方式中，以每天一次将依达拉奉施用10天，随后是14天的无药期。在另一实施方式中，以每天一次将依达拉奉施用14天，随后是14天的无药期。
在一个实施方式中，一定量的第二化合物在单独使用时和一定量的普利多匹定在单独使用时分别对治疗对象是有效的。在另一实施方式中，一定量的第二化合物在单独使用时或一定量的普利多匹定在单独使用时对治疗对象是不太有效的。在另一实施方式中，一定量的第二化合物在单独使用时或一定量的普利多匹定在单独使用时对治疗对象不是有效的。
在一个实施方式中，普利多匹定是用于辅助第二化合物施用的。在另一实施方式中，第二化合物是用于辅助普利多匹定施用的。
在一个实施方式中，在定期施用开始的一段时间施用与预期的剂量不同的量的负荷剂量。
在一个实施方式中，提供了一种增强患有ALS的对象中的运动神经元中的BDNF轴突运输的方法，所述方法包括向所述对象施用对增强在对象的运动神经元中的BDNF轴突运输有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种增强患有ALS的对象中的运动神经元中的ERK激活的方法，所述方法包括向所述对象施用对增强在对象的运动神经元中的ERK激活有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种保留患有ALS的对象的肌肉细胞中的神经肌肉接点(NMJ)结构的方法，所述方法包括向所述对象施用对保留所述对象的肌肉中的神经肌肉接点结构有效的量的普利多匹定。
进一步提供了一种在患有ALS的对象中改善肌肉收缩的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中改善肌肉收缩功能有效的量的普利多匹定。
进一步提供了一种在患有ALS的对象中改善肌肉组织的神经支配率的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中改善神经支配率有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种在患有ALS的对象中增强运动神经元轴突生长的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中增强运动神经元轴突生长有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种在患有ALS的对象中增强肌肉细胞存活的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中增强肌肉细胞存活有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种在患有ALS的对象中减少肌纤维耗损的进展的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中减少肌纤维耗损的进展有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种在患有ALS的对象中减少轴突变性的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中减少轴突变性有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种在患有ALS的对象中保留NMJ形成的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中保留NMJ形成有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种在患有ALS的对象中保留NMJ结构和功能的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中保留NMJ结构和功能有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种在患有ALS的对象中减少蛋白质聚集的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中减少蛋白质聚集有效的量的普利多匹定。
在一个实施方式中，提供了一种在患有ALS的对象中减弱假性延髓疾病进展的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中减弱假性延髓疾病进展有效的量的普利多匹定。
本发明还提供一种包装，所述包装包括：
药物组合物，其包括一定量的普利多匹定；以及
任选地用于使用药物组合物来治疗患有ALS的对象的说明书。
本发明还提供一种用于给对象供药的或在给对象供药中使用的治疗性包装，所述治疗性包装包括：
一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括其一定量的普利多匹定，其中在向所述对象施用后，所述单位剂量中的所述普利多匹定的量对在所述对象中治疗ALS是有效的，以及
为此完成的药物容器，所述容器含有一个或多个所述单位剂量，所述容器任选地进一步含有或包括标签，所述标签指导所述包装在治疗患有ALS的对象中的使用。这样的单位剂量含有10-250mg的普利多匹定，或者例如，10mg、22.5mg、45mg、67.5mg、90mg或112.5mg的普利多匹定。
本发明还提供一种包装，所述包装包括：
第一药物组合物，其包括一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；
第二药物组合物，其包括一定量的第二化合物和药学上可接受的载体，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁；以及
任选地用于使用第一药物组合物和第二药物组合物一起来治疗患有ALS的对象的说明书。
在一个实施方式中，一定量的第二化合物和一定量的普利多匹定被制备为同时地或同步地被施用。
本发明还提供一种用于给患有ALS的对象供药的或在给患有ALS的对象供药中使用的治疗性包装，所述治疗性包装包括：
一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
一定量的普利多匹定和
一定量的第二化合物，所述第二化合物是利鲁唑或依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁，
其中在向所述对象相伴施用后，所述单位剂量中的所述普利多匹定和第二化合物的相应量对治疗所述对象是有效的，以及
为此完成的药物容器，所述容器含有一个或多个所述单位剂量，所述容器任选地进一步含有或包括标签，所述标签指导所述包装在治疗所述对象中的使用。
本发明进一步提供一种用于治疗ALS的联合疗法的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用在治疗上有效的量的普利多匹定和在治疗上有效的量的利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
对于前述实施方式，本文所公开的每个实施方式被设想为可应用于各个其他公开的实施方式。例如，在方法实施方式中叙述的元素可以用于本文所描述的药物组合物、包装和用途实施方式中，并且反之亦然。
设想了本文所描述的方法和用途的各种元素的所有组合、子组合和置换，并且其在本发明的范围内。
药学上可接受的盐
如本文所使用的，“普利多匹定”是指普利多匹定碱或其药学上可接受的盐以及衍生物，例如富氘型的普利多匹定及盐。富氘的普利多匹定及盐的示例以及其制备方法可以在美国申请公开第2013-0197031号、第2016-0166559号和第2016-0095847号中找到，其各自的全部内容通过引用并入本文。在某些实施方式中，普利多匹定是药学上可接受的盐，诸如，HCl盐或酒石酸盐。优选地，在本文所描述的本发明的任何实施方式中，普利多匹定为其盐酸盐的形式。
药学上可接受的加成盐的示例包括但不限于：无毒的无机和有机酸加成盐，诸如，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、思波酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。这些盐可以通过本领域中熟知和描述的过程形成。
“富氘的”是指在化合物的任何相关位点处的氘的丰度大于在一定量的化合物中的该位点处天然存在的氘的丰度。氘的天然存在的分布为约0.0156％。因此，在“富氘的”化合物中，氘在其任何相关位点处的丰度超过0.0156％，并且可以在超过0.0156％至100％的范围内。富氘的化合物可以是通过将氢与氘交换或将化合物与富氘的起始原料合成而获得。
药物组合物
尽管根据本发明使用的普利多匹定可以以原料化合物的形式施用，普利多匹定的优选的施用(任选地以生理上可接受的盐的形式)是在药物组合物中，连同一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药物助剂一起。
在一个实施方式中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包括普利多匹定或其药学上可接受的盐或衍生物，因此连同一种或多种药学上可接受的载体、以及任选地本领域中已知和使用的其他治疗性和/或预防性成分(包括但不限于利鲁唑、依达拉奉或
Figure BDA0004210572480000211
(右美沙芬/奎尼丁))。
在与制剂的其他成分相容并且适合于向人类对象施用的意义上，一种或多种载体必须是“可接受的”。
联合治疗
当本发明包括活性化合物和额外的一种或多种治疗性和/或预防性成分的组合时，本发明的组合可以与至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或载具一起配制用于其同时或同步的施用。这意味着可以将两种活性化合物的组合作为以下施用：
-作为组合，所述组合为同一药剂制剂的部分，所述两种活性化合物然后同时地被施用，或者
-作为两个单元的组合，每个单元具有一种活性物质，所述活性物质产生同时或同步施用的可能性。
任何单一药物的作用都与其吸收、分布和消除有关。当将两种药物引入体内时，每种药物都可以影响另一种药物的吸收、分布和消除，并且从而更改另一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或诱导参与消除另一种药物的代谢途径的酶的产生(Guidancefor Industry,1999)。
两种药物之间的相互作用不仅会影响每种药物的预期的治疗性活性，而且相互作用可以增加有毒代谢物的水平(Guidance for Industry,1999)。相互作用也可以加强或减轻每种药物的副作用。因此，在施用两种药物来治疗疾病时，无法预测每种药物的负面特性中将发生什么变化。
此外，难以准确预测两种药物之间的相互作用的影响将何时显现。例如，药物之间的代谢相互作用可能在第二种药物的初次施用后、在两种药物达到稳态浓度后或在一种药物停药后变得显而易见(Guidance for Industry,1999)。
在一个示例中，实验表明GA和干扰素(IFN)的联合的施用会消除某个疗法的临床有效性(Brod 2000)。在另一实验中，据报道，在与IFN-β的联合的疗法中加入普利多匹定会拮抗其上调作用。因此，当施用两种药物来治疗相同病况时，不可预测每种药物是否将补充、影响或干扰另一种药物在人类对象中的治疗性活性。
施用
本发明的药物组合物可以通过适合期望的疗法的任何方便的途径来施用。优选的施用途径包括口服施用(特别是片剂、胶囊、糖衣丸、散剂或液体形式)、鼻内施用、皮内施用和肠胃外施用(特别是皮肤、皮下、肌内或静脉注射)。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员通过使用适合于期望的制剂的标准方法和常规技术来制造。需要时，可以采用适应于使活性成分持续释放的组合物。
片剂可以含有合适的粘结剂、润滑剂、分裂剂(崩解剂)、着色剂、增味剂、引流剂和助融剂。例如，对于单位剂型的片剂或胶囊的口服施用，可以将活性药物组分与口服的无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如，乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素等)进行组合。合适的粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如，葡萄糖或β-乳糖)、玉米淀粉、天然胶和合成胶(诸如，阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉等。分裂剂(崩解剂)包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠等。
在以下参考文献中描述了用于制作在本发明中有用的剂型的一般技术和组合物：Modern Pharmaceutics,Chapters 9and 10(Banker&Rhodes,Editors,1979)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman 1981)；Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)；Remington's PharmaceuticalSciences,17th ed.(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances inPharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones,Eds.,1992)；Advances inPharmaceutical Sciences Vol 7.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.,1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugsand the Pharmaceutical Sciences,Series 36(James McGinity,Ed.,1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and thePharmaceutical Sciences,Vol 61(Alain Rolland,Ed.,1993)；Drug Delivery to theGastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Seriesin Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,Eds)；ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Vol.40(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes,Eds)。这些参考文献以其整体通过引用的方式并入到本申请中。
术语
如本文所使用的，并且除非另有说明，以下术语中的每一个都应具有以下所示的定义。
如本文所使用的，“利鲁唑”是指利鲁唑或其药学上可接受的盐以及衍生物，例如，富氘型的利鲁唑及盐。在Prescribers’Digital Reference中描述了利鲁唑，其在此通过引用的方式并入(Riluzole PDR 2017)。
如本文所使用的，“依达拉奉”是指依达拉奉或其药学上可接受的盐以及衍生物，例如，富氘型的依达拉奉及盐。在Prescribers’Digital Reference中描述了依达拉奉，其在此通过引用的方式并入(Edaravone PDR 2017)。
“右美沙芬和奎尼丁的组合”或“右美沙芬/奎尼丁”或“右美沙芬氢溴酸盐/奎尼丁硫酸盐”是指右美沙芬氢溴酸盐(20mg)和奎尼丁硫酸盐(10mg)的组合，诸如，
Figure BDA0004210572480000231
Figure BDA0004210572480000232
是目前市场上用于治疗尤其是ALS患者的假性延髓效应(PBA)的药物。已表明
Figure BDA0004210572480000233
对大脑中的sigma-1和NMDA受体起作用。最近数据表明，该组合对ALS中的延髓功能有影响，但对运动功能的其他方面没有影响(Smith 2017)。在Prescribers’DigitalReference中描述了右美沙芬氢溴酸盐/奎尼丁硫酸盐，其在此通过引用的方式并入(右美沙芬氢溴酸盐/奎尼丁硫酸盐PDR 2017)。
如本文所使用的，以毫克测量的普利多匹定的“量”或“剂量”是指制品中存在的未衍生化的普利多匹定碱的毫克数，不论制品的形式如何。“剂量为45mg的普利多匹定”是指制品中的普利多匹定的量足以提供45mg具有天然存在的同位素分布的未衍生化的普利多匹定碱，不论制品的形式如何。因此，当为盐的形式时(例如，普利多匹定盐酸盐)，由于存在额外的盐离子，提供剂量为45mg的未衍生化的普利多匹定碱所必需的盐形式的质量将大于45mg。类似地，当为富氘衍生物的形式时，由于存在额外的氘，提供剂量为45mg的具有天然存在的同位素分布的未衍生化的普利多匹定碱所必需的衍生形式的质量将大于45mg。
本文所公开的任何范围是指在该范围内的所有百分之一、十分之一和整数单位量作为本发明的一部分被具体公开。因此，例如，0.01mg至50mg是指0.02、0.03......0.09；0.1；0.2......0.9；和1、2......49mg的单位量被包括作为本发明的实施方式。本文所公开的任何时间范围(即，周、月或年)是指该范围内的天和/或周的所有时间长度作为本发明的一部分被具体公开。因此，例如，3-6个月表示3个月和1天、3个月和1周以及4个月被包括作为本发明的实施方式。
如本文所使用的，“约”在数值或范围的上下文中，是指所叙述或要求的数值或范围的±10％。
如本文所使用的，“单一疗法”是指用单一活性剂治疗，例如，仅用普利多匹定治疗。
如本文所使用的，“用于辅助”是指用额外的化合物与主要化合物一起的治疗或施用，例如，用于增加主要化合物的效力或安全性或用于促进其活性。
如本文所使用的，“定期施用”是指由时间段间隔的重复的/反复的施用。施用之间的时间段优选地有时是一致的。定期施用可以包括例如每日施用一次、每日施用两次、每日施用三次、每日施用四次、每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次、每周施用四次等。
如本文所使用的，“组合”是指通过同时或同步施用来用于疗法中的试剂的集合。同时施用是指普利多匹定和第二化合物(例如，利鲁唑)的掺和剂(不论真正的混合物、混悬剂、乳剂或其他物理组合)的施用。在这种情况下，所述组合可以是在即将施用之前组合的普利多匹定和第二化合物的掺和剂或者分开的容器。同步施用或相伴施用是指普利多匹定和第二化合物(例如，利鲁唑)在相同时间下分开施用，或者在足够近的时间一起分开施用使得观察到与普利多匹定或第二化合物各自单独的活性有关的添加活性或优选地协同活性)，或者在足够接近的时间差中接近地分开施用(以允许每种试剂的单独治疗性效果重叠)。
如本文使用的，“添加(add-on)”或“添加治疗(add-on therapy)”是指疗法中使用的试剂的集合，其中接受疗法的对象开始一种或多种试剂的第一治疗方案，再开始除第一治疗方案外的一种或多种不同试剂的第二治疗方案，使得疗法中使用的所有的试剂并非都在同一时间开始。例如，对已经接受利鲁唑疗法的患者添加普利多匹定疗法。
如本文使用的，当用以指一定量的普利多匹定时，“有效的(effective)”指的是普利多匹定的量足以产生期望的治疗性反应。在优选实施方式中，所施用的普利多匹定的量不会导致不利的副作用(诸如，毒性、刺激性或过敏反应)。
“向对象施用”或“向(人类)患者施用”是指向对象/患者施予、配发或应用药品、药物或治疗法以解除、治愈或减轻与疾病、病症或病况例如病理状态相关的症状。
如本文所使用的，“治疗”涵盖诱导抑制、消退或停滞疾病或病症，或者减弱、压制、抑制、减轻疾病或病症的严重性，消除或基本上消除或改善疾病或病症的症状。
对象的疾病进展或疾病并发症的“抑制”是指预防或减轻对象的疾病进展和/或疾病并发症。
与疾病或病症相关的“症状”包括与该疾病或病症相关的任何临床或实验室表现，并且不限于对象可以感觉或观察到的。
如本文所使用的，患有疾病、病症或病状的“对象”是指已经被临床诊断为具有该疾病、病症或病状的对象。
神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)是由GDNF基因编码的蛋白质，并且被认为促进其许多类型的神经元的存活。
脑源性神经营养因子(BDNF)是由神经元产生的蛋白质，并且用于保持功能和促进神经元的生长和神经发生。
以下编号的条款定义本发明的各个方面和特征：
1、一种用于治疗患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的对象的方法，所述方法包括：定期地向所述对象施用对治疗所述对象有效的量的普利多匹定。
2、第1条的方法，其中所述量的普利多匹定对于抑制或降低所述对象中的ALS的症状的进展是有效的。
3、第2条的方法，其中所述症状为肌肉僵硬、肌无力、肌肉耗损、肌肉痉挛、说话困难、吞咽困难、呼吸困难、咀嚼困难、行走困难、肌束震颤和/或姿势恶化。
4、第1-3条中任一项的方法，其中所述ALS是偶发性ALS。
5、第1-4条中任一项的方法，其中每日施用所述量的普利多匹定，或者其中每日不止一次施用所述量的普利多匹定。
6、第1-4条中任一项的方法，其中所述量的普利多匹定每日施用两次。
7、第1-4条中任一项的方法，其中所述量的普利多匹定每日少于一次施用。
8、第1-7条中任一项的方法，其中所述量的普利多匹定是口服施用的。
9、第1-8条中任一项的方法，其中普利多匹定的施用量为每天22.5mg至每天225mg。
10、第9条的方法，其中普利多匹定的施用量为每天45mg至每天180mg。
11、第9条的方法，其中普利多匹定的施用量为每天5mg、10mg、22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg或180mg。
12、第1-11条中任一项的方法，其中定期施用持续至少24周。
13、第1-12条中任一项的方法，其中所述普利多匹定是普利多匹定盐酸盐。
14、第1-13条中任一项的方法，其中所述对象是人类对象。
15、第1-14条中任一项的方法，所述方法进一步包括：向所述对象施用在治疗上有效的量的第二化合物。
16、第15条的方法，其中所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
17、第15-16条的方法，其中所述普利多匹定和所述第二化合物在一个单元中施用。
18、第15-16条的方法，其中所述普利多匹定和所述第二化合物在不止一个单元中施用。
19、第15-18条中任一项的方法，其中所述第二化合物是利鲁唑。
20、第19条的方法，其中每天向所述对象施用10mg-200mg或50mg、100mg或200mg的利鲁唑。
21、第15-20条中任一项的方法，其中所述利鲁唑是口服施用的。
22、第15-18条中任一项的方法，其中所述第二化合物是依达拉奉。
23、第22条的方法，其中每天向所述对象施用5-60mg或30mg或60mg的依达拉奉。
24、第15-18条和第22-23条中任一项的方法，其中所述依达拉奉是通过静脉输注施用的。
25、第15-18条和第22-24条中任一项的方法，其中所述依达拉奉以每天一次施用14天或10天，随后是14天的无药期。
26、第15-18条中任一项的方法，其中所述第二化合物是右美沙芬/奎尼丁。
27、第26条的方法，其中每天向所述对象施用10、20或40mg的右美沙芬，并且每天向所述对象施用5、10或20mg的奎尼丁。
28、第26-27条中任一项的方法，其中所述右美沙芬/奎尼丁是口服施用的。
29、第15-28条中任一项的方法，其中所述量的普利多匹定和所述量的第二化合物是同时地被施用的。
30、第15-28条中任一项的方法，其中所述第二化合物的施用基本上先于普利多匹定的施用。
31、第15-28条中任一项的方法，其中普利多匹定的施用基本上先于所述第二化合物的施用。
32、第15-28条中任一项的方法，其中所述对象在开始普利多匹定疗法之前接受依达拉奉疗法、右美沙芬/奎尼丁疗法或利鲁唑疗法。
33、第32条的方法，其中所述对象在开始普利多匹定疗法之前接受依达拉奉疗法、右美沙芬/奎尼丁疗法或利鲁唑疗法至少24周、28周、48周或52周。
34、第15-28条中任一项的方法，其中所述对象在开始依达拉奉疗法、右美沙芬/奎尼丁疗法或利鲁唑疗法之前接受普利多匹定疗法。
35、第34条的方法，其中所述对象在开始依达拉奉疗法、右美沙芬/奎尼丁疗法或利鲁唑疗法之前接受普利多匹定疗法至少24周、28周、48周或52周。
36、第15-35条中任一项的方法，其中每个所述量的所述第二化合物在单独使用时以及所述量的普利多匹定在单独使用时对治疗所述对象是有效的。
37、第15-35条中任一项的方法，其中所述量的所述第二化合物在单独使用时、所述量的普利多匹定在单独使用时、或者每个这样的量在单独使用时对治疗所述对象不是有效的。
38、第15-35条中任一项的方法，其中所述量的所述第二化合物在单独使用时、所述量的普利多匹定在单独使用时、或者每个这样的量在单独使用时均对治疗所述对象不太有效。
39、第15-38条中任一项的方法，其中所述普利多匹定用于辅助所述第二化合物而施用。
40、第15-38条中任一项的方法，其中所述第二化合物用于辅助所述普利多匹定而施用。
41、第1-40条中任一项的方法，其中在定期施用开始的一段时间施用与预期的剂量不同量的负荷剂量。
42、一种在患有ALS的对象中增强运动神经元中BDNF轴突运输的方法，所述方法包括向所述对象施用对增强所述对象的运动神经元中BDNF轴突运输有效的量的普利多匹定。
43、一种在患有ALS的对象中改善NMJ形成和功能的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中改善NMJ形成和肌肉收缩功能有效的量的普利多匹定。
44、一种在患有ALS的对象中改善肌肉组织的神经支配率的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中改善神经支配率有效的量的普利多匹定。
45、一种在患有ALS的对象中增强运动神经元轴突生长的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中增强运动神经元轴突生长有效的量的普利多匹定。
46、一种在患有ALS的对象中增强肌肉收缩的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中增强肌肉收缩有效的量的普利多匹定。
47、一种在患有ALS的对象中恢复肌肉收缩的方法，所述方法包括向所述对象施用对在所述对象中改善肌肉收缩有效的量的普利多匹定。
48、一种包括有效量的普利多匹定的药物组合物，所述药物组合物用于治疗患有ALS的对象。
49、一定量的普利多匹定在制造用于治疗患有ALS的对象的药剂中的用途。
50、一种包装，所述包装包括：
a)药物组合物，其包括一定量的普利多匹定；以及任选地
b)用于使用所述药物组合物来治疗患有ALS的对象的说明书。
51、一种用于给对象供药的或在给对象供药中使用的治疗性包装，所述治疗性包装包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括其一定量的普利多匹定，其中在向所述对象施用后，所述单位剂量中的所述普利多匹定的量对在所述对象中治疗ALS是有效的，以及
b)为此完成的药物容器，所述容器含有一个或多个所述单位剂量，所述容器进一步含有或包括标签，所述标签指导所述包装在治疗患有ALS的对象中的使用。
52、一种包装，所述包装包括：
a)第一药物组合物，其包括一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包括一定量的第二化合物和药学上可接受的载体，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁；以及任选地
c)用于使用所述第一药物组合物和第二药物组合物一起来治疗患有ALS的对象的说明书。
53、第52条的包装，其中所述量的第二化合物和所述量的普利多匹定被制备为同时地或同步地被施用。
54、一种用于给患有ALS的对象供药的或在给患有ALS的对象供药中使用的治疗性包装，所述治疗性包装包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
i)一定量的普利多匹定和
ii)一定量的第二化合物，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁；
其中，在向所述对象相伴施用后，所述单位剂量中的所述普利多匹定和第二化合物的相应量对治疗所述对象是有效的，以及
b)为此完成的药物容器，所述容器含有一个或多个所述单位剂量，所述容器进一步含有或包括标签，所述标签指导所述包装在治疗所述对象中的使用。
55、一种药物组合物，其包括一定量的普利多匹定和一定量的第二化合物，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
56、第55条的药物组合物，其用于治疗患有ALS的对象，其中所述普利多匹定和所述第二化合物被制备为同时地、同步地或相伴地被施用。
57、一种在单位剂型中的药物组合物，其对治疗患有ALS的对象有用，所述药物组合物包括：
a)一定量的普利多匹定；
b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁，
其中，在向所述对象相伴施用所述组合物的一个或多个所述单位剂型后，所述组合物中所述第二化合物和所述普利多匹定的相应量对治疗所述对象是有效的。
58、一种药物组合物，其包括用于作为第二化合物的添加疗法治疗患有ALS的对象中的一定量的普利多匹定，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
59、一种药物组合物，其包括用于与第二化合物同时地、同步地或相伴地治疗患有ALS的对象中的一定量的普利多匹定，所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
60、一种药物组合物，其包括用于作为普利多匹定的添加疗法治疗患有ALS的对象中的一定量的化合物，所述化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
61、一种药物组合物，其包括用于与普利多匹定同时地、同步地或相伴地治疗患有ALS的对象中的一定量的化合物，所述化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
62、一种化合物，其为利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁，所述化合物在治疗患有ALS的对象中用作普利多匹定的添加疗法。
63、普利多匹定，其在治疗患有ALS的对象中用作化合物的添加疗法，所述化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
64、第63条的添加疗法，其中所述疗法是用于治疗、预防或减轻ALS的症状。
65、一种普利多匹定与化合物的组合，所述化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁，所述组合用于治疗、预防或减轻ALS的症状。
在整个本申请中，引用了某些出版物和专利申请公开。可以在紧接权利要求书之前找到这些出版物的完整引用。这些出版物和专利申请公开的公开内容在此通过引用并入，以便更全面地描述本发明所涉及的现有技术水平。
通过参考下面的“实验细节”，将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详述的具体实验仅是对如随后的权利要求书中更全面地描述的本发明的说明。
实验细节
实验1：轴突运输试验
健康的运动神经元(MN)将轴突向远距离延伸，并通过变化的细胞外微环境与肌肉形成突触。神经元维持这种特化形态的能力取决于细胞骨架元件以及蛋白质和细胞器往返细胞体的连续运输。细胞骨架更改是涉及ALS的发病机理的主要途径，其影响轴突运输、生长和神经肌肉接点(NMJ)功能(Eykens和Robberecht，2015)。轴突运输中的变更是包括ALS的神经变性疾病中出现的第一个细胞过程之一。使用微流体室的体外间室系统来评估轴突运输，所述系统将神经元细胞体与其轴突和突触分开，这能够通过对细胞微环境的特定监测和操纵来研究逆行/顺行运输(图1b；Zahavi 2015；Ionescu 2016)。
量子点标记的BDNF(Qdot BDNF)在微流体室(MFC)中生长的运动神经元外植体的轴突中逆行地运输。MFC用于分析Qdot BDNF轴突运输。已经研究了对于ALS的SOD1模型(SOD1G93A)中BDNF的轴突运输(Bilsland 2010；Perlson 2009；De Vos 2007)。在来自SOD1和WT同窝小鼠(LM)的脊髓外植体中评估了普利多匹定对Qdot BDNF沿运动神经元的轴突运输的影响。轴突运输试验的实验流程(从左到右，图1a)：将SOD1G93A或野生型(LM)脊髓外植体铺在MFC中。铺上后约5天，轴突开始越入远端间室。铺上后第6天，将一定量的普利多匹定添加至两个间室。在第7天，将Qdot-BDNF添加至远端间室，并对轴突运输进行成像。微流体室系统的示意图(图1b)：将来自WT或SOD1G93A E12.5小鼠胚胎的脊髓(SC)外植体铺在微流体室的近端间室中。来自脊髓的MN将其轴突发送到远端间室。此时，仅仅将Qdot-BDNF应用于该间室。然后通过高分辨率旋转圆盘共聚焦成像系统可视化并记录Qdot-BDNF的轴突运输。
使用旋转圆盘共聚焦显微镜沿着运动神经元外植体培养物的轴突追踪QdotBDNF。在60X放大率下获取的Qdot-BDNF轴突运输的延时拍摄图像(图1c)。黄色箭头指向单个Qdot-BDNF粒子，该粒子朝着细胞体逆行地运输(左)。比例尺：10μm。下图示出完整的Qdot-BDNF延时拍摄影片的运动图。比例尺：水平10μm；纵向100秒(图1c)
在实验第6天，将载具和普利多匹定以2种浓度(0.1μM和1μM)添加至室的两侧，并且在用普利多匹定孵育过夜后，将Qdot BDNF添加至远端间室(图1a和图1b)。测试来自6种不同培养物的六个独立的生物学重复，使得从每种培养物和带有神经元/神经胶质的外植体，沿着槽中的轴突跟踪～250个BDNF粒子。速度n是指单个BDNF粒子的运动。用来自sigma1受体敲除小鼠(S1R KO或S1R-/-)的MN重复实验(Langa，2003)。如上所述，将来自S1R KO小鼠胚胎的腹侧脊髓切片培养并铺在MFC中，并且分析Qdot-BDNF的轴突运输。
将用或不用普利多匹定的SOD1G93和S1R KO外植体与同窝对照组(LM)比较。
使用半自动点追踪功能在Bitplane Imaris上进行Qdot-BDNF粒子追踪。用于粒子分析的纳入标准：追踪持续时间>10帧；平均速度≥0.2μm/秒；停止持续时间：对于3帧的速度<0.1μm/秒。然后将数据导出到MATLAB，以进一步分析粒子运输，包括来自6种独立培养物的瞬时速度(图2a)；以及停止计数(图2b)。
结果：
图2a表明，在SOD1G93A运动神经元中，普利多匹定增强了BDNF轴突运输瞬时速度。在SOD1G93A运动神经元中，BDNF逆行运输的瞬时速度通常会降低。与WT MN相比，SOD1G93AMN显示的速度更慢。普利多匹定处理加快WT MN(0.1μM)和SOD1G93A MN(0.1μM和1μM)两者中的瞬时速度。在SOD1G93A MN上应用25μM或100μM利鲁唑不会影响瞬时速度。S1R-/-MN显示BDNF轴突运输中的缺陷。0.1μM或1μM的普利多匹定不能恢复S1R KO MN中的这些缺陷(图2a)。
粒子停止计数(每秒Qdot-BDNF计为停止的数量)表明，普利多匹定减少WT(蓝色)MN(仅0.1μM)和SOD1G93A(红色)MN(0.1μM和1μM)中的轴突运输期间的停顿数。S1R-/-MN中Qdot-BDNF的轴突运输参数表明，在任何测试的浓度下，它们对普利多匹定无反应(图2b)。
这些结果表明，普利多匹定增强SOD1G93A运动神经元中的BDNF轴突运输，并且具有纠正ALS相关的缺陷的能力。
实验2：轴突-肌肉生长/变性试验
ALS的发病机理中的早期事件是轴突变性。间室共培养微流体室系统用于确定普利多匹定是否更改轴突变性(图3)。培养来自症状前(P60)WT或SOD1G93A小鼠的原代肌肉细胞。在第6天，在MFC的远端间室中培养原代骨骼肌成肌细胞。约六天后(第12天)，将来自表达HB9-GFP(特异性运动神经元标记)的WT或SOD1G93A E12.5小鼠胚胎的腹侧脊髓外植体铺在近端间室中，随后将普利多匹定或载体应用于两个间室。普利多匹定每隔一天更新。在外植体铺上后两天(第14天)，使用旋转圆盘共聚焦系统上的实时成像评估运动轴突的生长和变性。通过每10分钟成像8小时来追踪轴突生长。实验重复三次。
结果：
数据表明普利多匹定增加了轴突生长(图4)。与WT(LM)肌细胞相比，携带SOD1G93A突变的肌细胞具有减少的健康轴突数量，所述健康轴突能够越入微流体间室的室的远端间室。用1μM普利多匹定的处理(最右边的条)显示，越入远端间室(带有肌肉细胞的间室)的轴突数量增加。(Y轴是具有轴突越入肌间室的槽的平均数量)。
这些结果表明，普利多匹定增强轴突生长并且具有纠正ALS相关缺陷的能力。
实验3：对神经肌肉接点(NMJ)形成和功能的测量
突触破坏是ALS中最早被破坏的细胞间室。为了测试普利多匹定在ALS模型中影响突触功能的能力，当轴突伸入远端间室并生成NMJ连接时，使来自实验2的培养物额外生长约四天(第18天)。在该共培养中，原代肌细胞完全分化并与MN轴突形成连接，并且这些连接是与HB9：GFP神经元共定位的突触后标志物(AchR(乙酰胆碱R))。图5a：上图：通过轴突(绿色箭头)连接的远端间室中的肌细胞的相位图像。比例尺：20μm。下图：如突触后AChR与HB9::GFP轴突的共定位以及突触前和突触后标志物(coloc)的3维共定位所示的，肌细胞：MN接触点的高放大率图像揭示NMJ的形成。为了评估NMJ功能，以每秒30帧的帧速率获取1000帧的肌肉收缩的影片(图5b)。从肌肉收缩的随时间的强度测量中提取的肌肉收缩轨迹显示了未收缩的、不动的肌细胞的平坦轨迹(上图)，并且收缩的肌细胞的轨迹表现出多次爆发事件(下图)。
为了研究普利多匹定对MN和NMJ形成和功能的影响，添加0.1或1μM普利多匹定或载具。如前所述，使用活细胞成像评估肌管中神经支配百分比和神经支配诱导的收缩的百分比的测量(Ionescu 2015；Zahavi 2015)。简要地，检查被至少一个轴突重叠的MFC的远端间室中的肌肉的收缩活动。肌肉分为两类：“收缩的”或“未收缩的”，取决于其在影片期间的能动活动。通过为每条肌肉生成随时间的强度图来验证肌肉的能动性(图5b)。每个室中收缩的肌纤维的数量除以在同一室中分析的肌纤维总数，得出收缩的肌管的百分比作为对于NMJ活性的输出。
结果：
用普利多匹定对肌肉细胞的处理能够诱导神经支配，这导致爆发肌肉模式的可能性更高。与WT(野生型)肌肉相比，携带SOD1突变的肌肉的神经支配率更低(20％的神经支配，与WT中为～40％相比)。1μM的普利多匹定将携带SOD1突变的肌肉的神经支配率恢复到接近WT水平(图6)。
在共培养中收缩的肌纤维的百分比表明，在不存在MN时，只有～10％的肌肉是收缩的，而在包括MN的培养物中，则为74％。包括至少一种表达SOD1G93A的细胞类型的共培养组合表明，收缩的肌细胞的百分比明显更低(图7a)。与普利多匹定(0.1μM和1μM)共培养的SOD1G93A肌细胞的处理增加收缩的肌细胞的百分比，并且使神经肌肉活动恢复至WT水平。与WT MN相比，S1R-/-MN与WT肌细胞的组合导致收缩的肌管的数量少。如在与WT神经元的共培养中相同浓度的普利多匹定表明的，将0.1μM普利多匹定应用于S1R-/-共培养没有恢复神经肌肉活动。用1μM普利多匹定处理后观察到的收缩的肌细胞百分比的增加显著地低于未处理和处理过的WT培养物中收缩的肌细胞的百分比。数据显示为平均值±SEM。*p-值<0.05；**p-值<0.01，***p-值<0.001、****p-值<0.0001。(学生t检验)。
实验4：WT和SOD1G93A MN中ERK的激活
ERK通路促进许多细胞功能，包括增殖和分化。神经元中的ERK磷酸化(激活)与神经营养信号传导相关，例如BDNF的刺激，这进而促进神经保护和神经元存活(Bonni 1999)。先前已确定普利多匹定通过S1R增强鼠纹状体中的BDNF信号传导，这进而增强ERK激活(Geva 2016)。在无神经营养素和无血清的培养基(PNB)中，将2DIV的原代MN培养物饥饿过夜。第二天，用普利多匹定或用BDNF作为阳性对照处理培养物30分钟。
结果：
对磷酸化的ERK(pERK)的免疫印迹分析显示，在WT MN(左图)和SOD1G93A(中图)中的培养物中早在30分钟通过普利多匹定(0.1μM和1μM)显著激活ERK，但在S1R-/-MN(右图)中并没有(图8a)。pERK的量化揭示，分别在0.1μM和1μM普利多匹定后，在WT MN中增加～3.5和～4倍。SOD1G93A分别在0.1μM和1μM普利多匹定后显示pERK中增加～2.9和～8.5倍。普利多匹定不会在S1R-/-MN中诱导ERK磷酸化。数据显示为pERK/ERK平均比率±SEM。*p-值<0.05，～p-值<0.1(学生t检验)(图8b)。
实验5：普利多匹定对SOD1G93A小鼠的脊髓中突变SOD1聚集体的影响
普利多匹定通过激活S1R诱导神经保护特性，如其对轴突运输、轴突变性、NMJ功能和ERK激活的影响所表明的。S1R位于很接近于线粒体外膜的ER膜上，突变SOD1蛋白在此趋于在SOD1G93A小鼠的脊髓中聚集(Millecamps和Julien 2013)。对症状前的SOD1G93A小鼠(5周龄)和野生型(WT)对照用生理盐水、3或30mg/kg的普利多匹定通过每天s.c.(皮下)施用处理11周(直到16周龄)。实验结束时，提取腰椎脊髓(L1-L6)，固定并包埋用于冷冻切片。接下来，准备10μM切片，并用NSC500染料染色以可视化SOD1聚集体(
Figure BDA0004210572480000371
2010)。评估体内普利多匹定处理对脊髓的灰质和白质中突变SOD1聚集体的数量的影响。
结果：
图9a-左图：4个小鼠组的荧光标记的脊髓的低放大率代表性图像。右图：左图中用正方形标记的区域的高放大率图像。比例尺：左图：500μm；右图：50μm。从上至下：WT载具、SOD1G93A载具、SOD1G93A 0.3mg/kg普利多匹定、SOD1G93A 30mg/kg，均用NSC500染料染色以标记突变SOD1蛋白聚集体。与WT小鼠相比，在SOD1G93A小鼠的脊髓的灰质和白质中均观察到mSOD1聚集体的数量显著增加。30mg/kg的普利多匹定使SOD1G93A脊髓的灰质和白质中的聚集体的数量均显著降低～50％(图9a至图9c)。数据显示为平均值±SEM。*p-值<0.05；**p-值<0.01(单向ANOVA，随后是Fisher的LSD事后比较测试)。(图9b至图9c的y轴是每平方毫米NSC500-阳性SOD1聚集体的数量)。
实验6：肌纤维萎缩和NMJ的保留的体内评估
NMJ破坏和随后的骨骼肌耗损是ALS的两种主要病理。在体内评估了普利多匹定对肌纤维萎缩和NMJ保留的影响。对症状前的SOD1G93A小鼠和野生型(WT)对照(5周龄)用生理盐水、3或30mg/kg的普利多匹定通过每天s.c施用处理11周。在16周龄时，从SOD1G93A和WT小鼠中提取用载具或普利多匹定处理(30mg/kg s.c.)的小鼠的腓肠肌。用苏木精和曙红(H&E)对肌肉横截面染色，并量化每组的平均肌纤维直径(图10a)。通过对共定位的突触前(NFH+突触素-I(绿色))和突触后(AchR(BTX；红色))标志物来共聚焦成像并且计数腓肠肌中完全神经支配的NMJ的数量来评估NMJ保留(图11a)。
结果：
图10a：来自以下4组小鼠的腓肠肌的H&E染色横截面的代表性图像：WT-载具处理的、WT-30mg/kg普利多匹定处理的、SOD1G93A-载具处理的、以及SOD1G93A-30mg/kg普利多匹定处理的小鼠。SOD1G93A-载具小鼠的肌肉组织学差，并且揭示与WT-载具和WT-30mg/kg普利多匹定相比，其肌纤维的直径更小(图10a至图10b)。普利多匹定(每天30mg/kg，s.c.施用)导致SOD1G93A中的肌纤维直径显著增加～4μm，且在WT肌肉中则显著增加～5μm。
SOD1G93A载具处理的小鼠的肌肉中的NMJ保留表明，与WT小鼠相比，预期的NMJ有～60％的大量丧失，并且SOD1G93A小鼠的肌肉中的突触后装置中有形态学变化(图11a至图11b)。惊人的是，普利多匹定处理将SOD1G93A小鼠中NMJ的丧失限制为～20％。数据显示为平均值±SEM。*p-值<0.05；**p-值<0.01；***p-值<0.001(双盲学生t检验)。
总体而言，这些结果表明，普利多匹定在ALS细胞和动物模型中发挥神经保护作用。在体外，在SOD1G93A MN中，普利多匹定增强BDNF轴突运输，上调ERK激活，增强轴突生长，恢复肌肉神经支配并且改善NMJ形成和功能。这些神经保护作用是由S1R介导的。SOD1G93A ALS小鼠的体内普利多匹定处理减少脊髓中突变SOD1的聚集(标志性疾病表型之一)，增加ALS减少的肌纤维直径，并且保留在患病组织中观察到的变性的NMJ。这些数据支持使用普利多匹定作为神经保护剂，以及使用S1R作为用于治疗ALS患者的治疗性靶点。
对测试普利多匹定有用的额外的ALS动物模型已在例如McGoldrick(2013)中描述。
在附图中，缩写如下：Geno.＝基因型(即，野生型(LM)，突变SOD1)，Prido.＝普利多匹定，mpk＝毫克每千克。
实验7：在人类对象中治疗ALS
定期口服施用普利多匹定在减少患有ALS的人类对象的ALS的症状方面提供临床上有意义的优势。普利多匹定疗法在治疗患者中提供效力，而没有不适当的不良副作用，并且在以下实施方式中的至少一个中有效：
1.所述疗法有效改善ALS的症状；
2.所述疗法有效增强运动神经元中的BDNF轴突运输和/或增强ERK激活；
3.所述疗法有效改善NMJ形成和保留，保留NMJ结构，保留NMJ功能和/或改善肌肉组织的神经支配率；
4.所述疗法有效增强运动神经元轴突生长和/或减少包括运动神经元轴突变性的轴突变性；
5.所述疗法有效增强肌肉细胞存活，增强肌纤维直径和功能，减少肌纤维耗损的进展，和/或改善肌肉收缩；和/或
6.所述疗法有效减少SOD1聚集和/或减轻假性延髓疾病进展。
在一些患者中，主治医生施用普利多匹定和第二化合物，其中所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉、右美沙芬/奎尼丁。在一些实施方式中，所述第二化合物是拉喹莫德。
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Claims (15)

1.普利多匹定盐在制备用于治疗对象中的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述肌萎缩性脊髓侧索硬化症是偶发性肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
3.权利要求1或2的用途，其中一定量的普利多匹定盐对于抑制或降低所述对象中的肌萎缩性脊髓侧索硬化症症状的进展是有效的。
4.权利要求3的用途，其中所述症状为肌肉僵硬、肌无力、肌肉耗损、肌肉痉挛、说话困难、吞咽困难、呼吸困难、咀嚼困难、行走困难、肌束震颤和/或姿势恶化。
5.权利要求1、2和4中任一项的用途，其中一定量的普利多匹定盐在患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症的所述对象中有效地：增强运动神经元中的脑源性神经营养因子(BDNF)轴突运输，增强运动神经元中的ERK激活，改善神经肌肉接点(NMJ)形成和保留，提高肌肉组织的神经支配率，增强运动神经元轴突生长，减少轴突变性，增强肌肉细胞存活，增强肌纤维直径和功能，减少超氧化物歧化酶1(SOD1)聚集，减轻假性延髓疾病进展，减少肌纤维损耗进展和/或改善肌肉收缩。
6.权利要求1、2和4中任一项的用途，其中一定量的普利多匹定盐是每日施用的，或者每日不止一次施用的。
7.权利要求1、2和4中任一项的用途，其中一定量的普利多匹定盐每日施用两次。
8.权利要求1、2和4中任一项的用途，其中一定量的普利多匹定盐是口服施用的。
9.权利要求1、2和4中任一项的用途，其中所述普利多匹定盐是普利多匹定盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、思波酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。
10.权利要求1、2和4中任一项的用途，其中当所述药物被使用时，治疗上有效的量的第二化合物还被施用至所述对象，其中所述第二化合物是利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁。
11.权利要求10的用途，其中所述第二化合物在施用普利多匹定之前施用。
12.权利要求10的用途，其中普利多匹定盐在施用所述第二化合物之前施用。
13.权利要求10的用途，其中所述普利多匹定盐用于辅助所述第二化合物而被施用。
14.权利要求10的用途，其中所述第二化合物用于辅助所述普利多匹定而被施用。
15.权利要求1、2和4中任一项的用途，其中一定量的普利多匹定盐在患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症的所述对象中有效地保留NMJ结构，保留NMJ功能，和/或减少运动神经元轴突变性。
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