DE69928521T2 - Cabergolin und pramipexol zur behandlung von krankheiten des zentralnervensystems, insbesondere parkinsonscher krankheit - Google Patents

Cabergolin und pramipexol zur behandlung von krankheiten des zentralnervensystems, insbesondere parkinsonscher krankheit Download PDF

Info

Publication number
DE69928521T2
DE69928521T2 DE69928521T DE69928521T DE69928521T2 DE 69928521 T2 DE69928521 T2 DE 69928521T2 DE 69928521 T DE69928521 T DE 69928521T DE 69928521 T DE69928521 T DE 69928521T DE 69928521 T2 DE69928521 T2 DE 69928521T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cabergoline
pramipexole
patients
treatment
psp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69928521T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69928521D1 (de
Inventor
Baltazar Gomez-Mancilla
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co LLC filed Critical Pharmacia and Upjohn Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE69928521D1 publication Critical patent/DE69928521D1/de
Publication of DE69928521T2 publication Critical patent/DE69928521T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft das Gebiet von Erkrankungen und Behandlungen von Zentralnervensystemstörungen (ZNS), insbesondere Behandlungen, die Cabergolin und Pramipexol umfassen.
  • Informationsoffenbarung
    • M. Asanuma, H. Hirata, Y. Kondo und N. Ogawa. A case of progressive supranuclear palsy showing marked improvements of fronta hypoperfusion, as well as parkinsonism with amitriptyline. Rinsho-Shinkeigaku 1993 März Band 33 (3) S. 317-321.
    • Burn D.J., Sawle G.V. und Brooks D.J. "Differential Diagnosis of parkinson's Disease, Multiple System Atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome: Discriminant Analysis of Striatal 18F-dopa PET data." J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994 März Band 57 (3), S. 278-284.
    • Brooks DJ, Ibanez V, Sawle GV et al. Striatal D2 receptor status in patients with Parkinson's disease, striatonigral degeneration, and progressive supranuulear palsy measured with [11C]-raclopride and positron emission tomography. Ann Neurol 1992; 31: 184-192.
    • Collins SJ, Ahlskog JE, Parisi JE und Maraganore DM. Progressive supranuclear palsy: neuropathologically based diagnostic clinical criteria. J Neurol Neurosurg and Psychiatry 1995; 58: 167-173.
    • Foster NL, Aldrich MS, Bluemlein L et al. Failure of cholinergic agonist RS-86 to improve cognition and movement in PSP despite effects on sleep. Neurology 1989; 39: 257-261.
    • Ghika J, Tennis M, Hoffman E, et al. Idzoxan treatment in progressive supranuclear palsy. Neurology 1991; 41: 986-991.
    • Guttman M, Seeman P. L-Dopa Reverses the Elevated Density of D2 Dopamine Receptors in Parkinson's Diseased Striatum. J Neural Trans 1985; 64: 93-103.
    • Guttman M, Seeman P, Reynolds GP, Riederer P, Jellinger K, Tourtellotte WW. Dopamine D2 Receptor Density Remains Constant in Treated Parkinson's Disease. Ann Neurol 1986; 19: 487-492.
    • Hauw JJ, Daniel SE, Dickson E, et al. Preliminary NINDS neuropathologic criteria for Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy). Neurology 1994; 44: 2015-2019.
    • Jackson JA, Jankovic J, Ford J. Progressive supranuclear palsy: Clinical features and response to treatment in 16 patients. Ann Neurol 1983; 13: 273-278.
    • Litvan I, Chase TN. Traditional and experimental therapeutic approaches. In: Progressive Supranuclear Palsy: Clinical and research approaches. Hrsg. Litvan I and Agid Y. Oxford, New York ]992, S. 254-269.
    • Litvan I, Blesa R, Clark K, et al. Pharmcological evaluation of the cholinergic system in progressive supranuclear palsy. Ann Neurol 1994; 36: 55-61.
    • Maruyama T, Tamaru F, Yamagisawa N. A Case of Progressive Supranuclear Palsy Dramatically Improved with L-threo-3,4-dihydroxyphenylserine {L-DOPS). Rinso-Shinkeigaku 1992 Juni, Band 01: 32 (6), S. 606-611.
    • Mierau J, Schingnitz G. Biochemical and pharmacological studies on pramipexole a potent and selective dopamine D2 receptor agonist. Eur J Pharmacol 1992; 215: 161-170.
    • Neiforth KA, Golbe LI. Retrospective study of drug response in 87 patients with progressive supranuclear palsy. Clin Neuropharm 1993; 16: 338-346.
    • Neophytides A, Lieberman AN, Goldstein M et al. The use of lisuride, a potent dopamine and serotonin agonist, in the treatment of progressive supranuclear palsy. J Neurol Neurosurg Psych 1982; 45: 261-263.
    • Pascual J, Berciano J, Grijalba B el al. Dopamine D1 and D2 receptors in progressive supranuclear palsy: An autoradiograpraphic study. Ann Neurol 1992: 332-703-707. Peirot L, Desnos C, Blin J et al. D1 and D2-type dopamine receptors in patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy. J Neurol Sci 1988; 86: 291-306.
    • Williams AC, Nutt J, Lake CR el al. Actions of bromocriptine in the Shy-Drager and Steele-Rjchardson-Olszewski syndromes. In: K. Fuxe, D.B. Calne, Hrsg. Dopaminergic Ergot Derivatives and Motor Function. Oxford: Pergamon Press 1979. S. 271-283.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung offenbart neue Verwendungsmöglichkeiten und Behandlungen, die neue Kombinationen von Cabergolin plus Pramipexol umfassen. Wir offenbaren hier eine Kombinationsbehandlung von Cabergolin und Pramipexol, die gleichzeitig oder abwechselnd einem Patienten, der diese zur Behandlung der Zentralnervensystemerkrankungen PSP und MSA benötigt, gegeben werden.
  • Weitere Beschreibung der Erfindung
  • Cabergolin ist der Freiname für den Wirkstoff in DOSTINEX®-Tabletten, die in den Vereinigten Staaten als Behandlung für Hyperprolactinämieerkrankungen verkauft werden, und CABASER®, das in Europa als Behandlung für Parkinson-Krankheit verkauft wird. Die Synthese und Verwendung von Cabergolin ist im US-Patent 4 526 892 offenbart und beansprucht. Der chemische Name für die Verbindung ist 1-[(6-Allylergo lin-8β-yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff. Cabergolin und dessen pharmazeutische Salze sind ein Teil der Arzneimittelkombination dieser Erfindung.
  • Cabergolin hat die folgende Strukturformel:
    Figure 00040001
  • Herkömmliche pharmazeutische Zubereitungen von Cabergolin können verwendet werden, wobei diese beispielsweise im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer wirksamen Dosis der aktiven Substanz bestehen, beispielsweise einfache oder überzogene Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien. Tabletten sind bevorzugt.
  • CABASER® wird von Pharmacia & Upjohn Inc., einer großen pharmazeutischen Firma, vertrieben. Ein Beipackzettel, der CABASER®, dessen Pharmakokinetik, Patienten mit Parkinson-Krankheit, klinische Untersuchungen, Indikationen und Verwendung, Kontraindikation und Warnungen beschreibt, wird von Pharmacia & Upjohn geliefert.
  • Das Dosisansprechen für sowohl Wirksamkeit als auch Nebenwirkungen scheint hauptsächlich mit der individuellen Empfindlichkeit verknüpft zu sein. Die Dosisoptimierung wird durch eine langsame Anfangsdosistitration von Ausgangsdosen von 0,5 mg ("De novo"-Patienten bis 1 mg (Patienten, die andere Dopaminagonisten einnehmen) erhalten. Bei Patienten, die bereits Levodopa erhalten, erhöht eine allmähliche Verringerung der Levodopadosierung die Dosierung von CABASER, bis die optimale Balance bestimmt ist. Im Hinblick auf die langdauernde Kinetik von Cabergolin wird die Tagesdosis in wöchentlichen (anfangs wöchentlichen) oder zweiwöchentlichen Intervallen unter Verwendung von Inkrementen von 0,5 bis 1 mg bis zu optimalen Dosen eingestellt.
  • Die empfohlene therapeutische Dosierung beträgt 2 bis 4 mg pro Tag als Monotherapie bei neu diagnostizierten Patienten und 2 bis 6 mg pro Tag als Zusatztherapie zu Levodopa/Carbidopa. CABASER® wird als einzelne Tagesdosis verabreicht. Maximale Dosen von höher als 6 mg pro Tag und bis zu 20 mg pro Tag wurden einem kleinen Teil von Patienten, die den Arzneistoff während Vorregistrierungsuntersuchungen erhielten, verabreicht.
  • In einigen Fällen und mit den entsprechenden Patienten ist die Dosierungshöhe von Cabergolin derart, dass die Anfangsdosis von Cabergolin dem Patienten mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/Patient/Tag verabreicht wird und in wöchentlichen Intervallen bis zu einer therapeutischen Dosierung von 2, 4, 6, 8 oder 10 mg/Patient/Tag nach oben eingestellt wird.
  • Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern nicht untersucht.
  • Die genaue Dosierung wird durch den behandelnden Arzt unter Bewertung von Faktoren, wie die Progression des Zustands der Erkrankung, das Gewicht und Alter des Patienten, ob und in welchem Maß andere Arzneistoffe, wie L-Dopa oder Levo dopa, verabreicht wurden, und andere derartige Faktoren, die typischerweise durch einen Arzt vor der Bestimmung eines ZNS-Arzneimittels, das einem Patienten verabreicht werden soll, bewertet werden, bestimmt.
  • Pramipexoldihydrochloridmonohydrat (Pramipexol) ist der Freiname für den Wirkstoff von Mirapex®. Diese Verbindung ist auch unter den chemischen Namen 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoldihydrochloridmonohydrat und (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propylamino-2,6-benzothiazoldihydrochloridmonohydrat bekannt. Die Verbindung und strukturell verwandte Analoga sind in US-Patent 4 886 812 beansprucht. Pramipexol, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze einschließlich des Dihydrochlorids sind ein Teil der Arzneimittelkombination dieser Erfindung.
  • Pramipexol weist die folgende Strukturformel auf.
  • Figure 00060001
  • Herkömmliche pharmazeutische Zubereitungen von Pramipexol können verwendet werden, wobei diese beispielsweise im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer wirksamen Dosis der aktiven Substanz bestehen, beispielsweise einfache oder überzogene Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien. Tabletten sind bevorzugt.
  • Mirapex® (Pramipexol) wird von Pharmacia & Upjohn Inc., einer großen pharmazeutischen Firma, vertrieben. Mirapex® wurde von der U.S. Food and Drug Administration (F.D.A.) zugelassen und ein Beipackzettel, der Mirapex®, dessen Pharmakokinetik, Patienten mit Parkinson-Krankheit, klinische Untersuchungen, Indikationen und Verwendung, Kontraindikation und Warnungen beschreibt, wird von Pharmacia & Upjohn geliefert.
  • Die bevorzugten Dosierungen von Pramipexol, wenn es wie in dieser Erfindung offenbart als Kombination oder gleichzeitiges Arzneimittel mit Cabergolin verabreicht wird, sind die gleichen Dosierungen, die in dem oben genannten Beipackzettel offenbart sind. Die Dosierungen sollten mit einer subtherapeutischen Menge begonnen werden, um eine nicht tolerierbare nachteilige Wirkung und orthostatische Hypertonie zu vermeiden. Mirapex® sollte bei allen Patienten allmählich ausgehend von 0,375 mg/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, das in drei geteilten Dosen gegeben wird, titriert werden und nicht häufiger als alle 5 bis 7 Tage erhöht werden. Ansteigende Dosierungsprogramme können auf dem Beipackzettel gefunden werden. Eine Dauerbehandlung kann über einen breiten Bereich wirksam sein und wird jedoch über einen Bereich von 1,5 bis 4,5 mg/Tag, die in gleichmäßig geteilten Dosen dreimal am Tag verabreicht werden, empfohlen. Der wirksame Dosisbereich kann 0,1 bis 10 mg/Tag/Patient, vorzugsweise 2-8 mg/Tag/Patient und noch besser zwischen 2 und 5 mg/Tag/Patient betragen.
  • In einigen Fällen und mit den geeigneten Patienten wird die Anfangsdosis von Pramipexol dem Patienten mit einer Dosis von 0,5 bis 1,5 oder vorzugsweise 0,375 mg/Patient/Tag verabreicht und alle 5 bis 7 Tage auf eine therapeutische Dosierung von 3, 4, 5, 6 oder 7 mg/Patient/Tag eingestellt.
  • Die Dosierungen sollten allmählich erhöht werden. Vorausgesetzt, dass Patienten keine nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen zeigen, sollten die Dosierungen titriert werden, um eine maximale therapeutische Wirkung zu erreichen.
  • Die genaue Dosierung wird durch den behandelnden Arzt unter Bewertung von Faktoren, wie des Fortschreitens des Zustands der Erkrankung, des Gewichts und Alters des Patienten, ob und in welchem Maße andere Arzneimittel, wie L-Dopa oder Levodopa, verabreicht werden, und anderer Faktoren, die typischerweise durch einen Arzt vor der Bestimmung der Dosierung eines ZNS-Arzneimittels, das einem Patienten verabreicht werden soll, bewertet werden, bestimmt.
  • TEIL I
  • Diese Erfindung offenbart eine Arzneimittelkombination, die bei der Behandlung von progressiver supranukleärer Lähmung oder multisystemischer Atrophie verwendbar ist. Die zwei zu kombinierenden Arzneimittel sind Cabergolin und Pramipexol.
  • Die hier offenbarte gemeinsame oder gleichzeitige Behandlung erfordert, dass sowohl Cabergolin als auch Pramipexol einem Patienten verabreicht werden. Die Dosierungen sind etwa die gleichen wie die oben für jedes Arzneimittel angegebenen und jedes Arzneimittel wird typischerweise getrennt verabreicht. Die Arzneimittel können in getrennter oder kombinierter Form (Einzeltablette oder Kapsel) verabreicht werden, sie können so verabreicht werden, dass ein Teil beider Arzneimittel in dem Patienten während eines Zeitraums von 24 h vorhanden ist, oder die Verabreichung der Arzneimittel kann versetzt erfolgen, wobei jedes Arzneimittel jeweils 24 h verabreicht wird, wobei mit dem anderen Arzneimittel abgewechselt wird. Die Arzneimittel können mit oder ohne Verabreichung von Levodopa gegeben werden. Levodopa kann mit einer Dosis von etwa 800 mg/Tag gegeben werden, doch sollte eine Verringerung der Levodopadosierung erwogen werden. Die hier angegebenen Dosierungen sollen keine Richtlinie für einen Praktiker sein, sondern sollen nur die Erfindung beschreiben. Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen sollten ergriffen werden und kein ZNS-Arzneimittel sollte ohne die Verschreibung und Überwachung durch einen Arzt gegeben werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird Pramipexol einem Patienten vor der Verabreichung von Cabergolin gegeben. Ein Patient beginnt mit Pramipexol und später, wenn die Wirksamkeit dies nötig macht, wird der Patient auch mit Cabergolin behandelt. Alternativ kann ein Patient mit Pramipexol und auch einer sehr niedrigen Dosis Cabergolin, das weniger gut als Pramipexol vertragen wird, beginnen. Das Cabergolin kann dann mit dem Ziel, eine optimale Dosierung zu erreichen, titriert werden, wenn die vorteilhaften Wirkungen von Pramipexol zu einem Plateau tendieren.
  • Eine bevorzugte Kombination von Arzneimitteln und Dosierungen ist eine Kombination von bis zu 18 mg Cabergolin und bis zu 8 mg Pramipexol. Noch besser sind bis zu 12 mg Cabergolin und bis zu 5 mg Pramipexol. In Abhängigkeit von den Patienten und nach der Titration ausgehend von einer niedrigen Dosis ist die Versorgung eines Patienten mit bis zu 8 mg Cabergolin und bis zu 5 mg Pramipexol mit oder ohne Levodopa am günstigsten.
  • Es ist anzumerken, dass l-Dopa oder Levodopa auch in Verbindung mit der Kombination von Cabergolin und Pramipexol gegeben werden kann.
  • Es wird angenommen, dass ohne eine weitere Beschreibung die Erfindung im vorhergehenden vollständig beschrieben ist. Das folgende Beispiel ist nicht Teil der Erfindung.
  • Vier Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit wurden mit einer Kombination von bis zu 12 mg Cabergolin, bis zu 5 mg Pramipexol und einer niedrigen Dosierung von 300 mg l-Dopa oder Levodopa versorgt. In allen Fällen zeigten nach der Meinung des Untersuchenden die Symptome eine signifikante Verbesserung.
  • TEIL II
  • Ein zweiter Aspekt dieser Erfindung offenbart, dass die Kombination zur Behandlung von Patienten mit Symptomen von zwei Erkrankungen, die nicht typischerweise mit einem D2-Agonisten behandelt werden, verwendet werden kann. Diese Erkrankungen sind progressive supranukleäre Lähmung (PSP) und multisystemische Atrophie oder MSA.
  • PSP ist eine neurodegenerative Erkrankung unbekannter Ätiologie, wie zum ersten Mal 1964 von Steele, Richardson und Olszewski J, Arch. Neurol. 1964, 10: 333-359, beschrieben wurde. PSP ist auch als Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom bekannt. Siehe Y. Manyo, "Steele-Richardson-Olszewski syndrome" Nippon-Rinsho 1993, Nov., Band 51 (11), S. 2962-2967. Das Syndrom beginnt üblicherweise in der siebten Dekade und ist durch Haltungsinstabilität, Blickstarre, mentale Veränderungen und Zeichen von Parkinson, wie Bradykinäsie und Rigidität, gekennzeichnet. Es hat einen raschen und schweren Krankheitsverlauf.
  • PSP ist eine unerbittlich progressive neurodegenerative Erkrankung, die durch Haltungsinstabilität, Rigidität, Bradykinäsie, Bulbusdysfunktion und den Verlust der Kontrolle freiwilliger Augenbewegungen gekennzeichnet ist. Sie verursacht fortschreitende Behinderungen und Tod, üblicherweise innerhalb von sechs Jahren nach der Diagnose. PSP hat viele Merkmale mit Parkinson-Krankheit gemeinsam, einer Störung, mit der es oft verwechselt wird. Es wird geschätzt, dass PSP rascher fortschreitet als Parkinson-Krankheit. Die Lebensspanne für Patienten mit Parkinson-Krankheit wurde auf zwischen 15 und 20 Jahre, nachdem die Diagnose gestellt wurde, geschätzt. Die Lebensspanne für PSP-Patienten wird auf weniger als 6 Jahre geschätzt. Bei den PSP-Patienten sind mehrere Systeme betroffen (Dopamin, 5-HT, Ach) und die Progression der Neuronenabnahme ist unbekannt. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit ist hauptsächlich das dopaminerge System betroffen, jedoch sind 5-HT und Ach in einem geringeren Grad betroffen. Im Gegensatz zu Parkinson-Krankheit fehlen jedoch derzeit gute Behandlungsstrategien für PSP.
  • PSP ist mit neuropathologischen Veränderungen in der Substantia nigra, dem Nucleus caudatus, Putamen, Globus pallidus, Nucleus subthalamicus sowie einer Zahl von Hirnstamm-Nuclei verbunden (Hauw et al. 1994). Neurochemische Analyse post mortem zeigte, dass spezifische Veränderungen bei PSP von den bei Parkinson-Krankheit (PD) ermittelten verschieden sind (Kish et al 1985). Der striatale Dopaminverlust ist schwer und bei Vergleich mit Patienten mit Parkinson-Krankheit von ähnlicher Größe. Dies ist sehr wahrscheinlich für die Parkinson-Symptome verantwortlich, die die meisten Patienten berichten. Jedoch zeigen PSP-Patienten nicht die regionale Variation des Dopaminverlusts, die bei PD beobachtet wird. Bei PSP zeigen sowohl der Nucleus caudatus als auch das Putamen einen schweren Dopaminverlust, während bei PD das Putamen eine große Verringerung zeigt. Serotonin ist im Striatum von PSP-Patienten nicht verringert, jedoch bei PD um etwa 50 % verringert. Marker striataler cholinerger Neuronen sind bei PSP aufgrund der Abnahme cholinerger Zellen verringert, jedoch ist dies bei PD nicht der Fall. Dies kann die kognitiven Veränderungen bei diesen Patienten ausmachen. Die Norepinephrinspiegel im Striatum sind bei PSP nicht verändert.
  • Dopaminrezeptoren wurden in PD- und PSP-Hirnen post mortem untersucht (Pierot et al., 1988) und in vivo mit PET und SPELT untersucht. Dopamin-D2-Rezeptoren sind bei unbehandelten PD-Patienten bei Verwendung von Homogenatradiorezeptorassays erhöht (Guttman und Seeman, 1985). Diese Überempfindlichkeit wird mit einer Behandlung aufgehoben (Guttman et al., 1986). Bildgebungsuntersuchungen in vivo bestätigten diese Erkenntnisse (Brooks et al., 1992). Bei PSP besteht jedoch eine Verringerung der Rezeptorbindung im Vergleich zu Kontrollen. Die Größe der Verringerung ist nach Berichten einer Änderung von 15-50 % variabel (Pascual et al., 1990). PE-Untersuchungen mit Racloprid (Brooks et al., 1992) stellten eine verringerte Bindung im Striatum fest. Diese Veränderungen in den Bildgebungsuntersuchungen sind für PSP nicht spezifisch, da andere Formen von sekundärem Parkinsonismus ähnliche Erkenntnisse einschließlich multisystemischer Atrophie ergaben. Dopamin-D-1-Rezeptoren sind nicht verringert, was durch Untersuchungen post mortem bei PSP ermittelt wurde (Pascual et al., 1992). Es wurde spekuliert, dass die Verringerung von D-2-Rezeptoren teilweise für das therapeutische Versagen einer dopaminergen Substitutionstherapie verantwortlich sein kann. Da die bei einigen Untersuchungen beobachtete Verringerung minimal ist, ist unklar, was dieser Effekt ist.
  • Obwohl PSP eine der häufigsten sekundären Formen von Parkinsonismus ist, wurden wenige formalisierte Versuche unternommen, eine Therapie für diesen Zustand zu etablieren. Litvan und Chase erstellten eine Übersicht über alle veröffentlichten Berichte bei PSP und sie fassten die Ergebnisse zusammen (Litvan und Chase, 1992). Sie kommentieren, dass die Literatur wegen des Fehlens kontrollierter klinischer Untersuchungen schwer zu interpretieren ist. Über 381 Patienten wurde zwischen 1965 und 1990 berichtet. Golbe be trachtete retrospektiv deren therapeutische Erfahrung bei 83 PSP-Patienten im Überblick und er folgerte, dass eine L-Dopa-Therapie die wirksamste Behandlung war (Nieforth und Golbe, 1993). Die Dosierung reichte von 750-1500 mg pro Tag und die Ansprechrate bestand aus 54 %, die eine milde bis mäßige Besserung auf der Basis klinischer Eindrücke zeigten, wobei 44 % keine Wirkung zeigten. Das Ansprechen auf eine Behandlung war variabel und viele Autoren geben an, dass, wenn Patienten ansprechen, dieses Ansprechen nicht robust und üblicherweise vorübergehend ist. Den meisten Patienten wird eine L-Dopa-Kombinationsmedikation, beispielsweise Sinemet oder Prolopa, geboten und sie werden im Vergleich zu PD-Patienten auf höhere Dosen titriert. Da das Ansprechen auf L-Dopa nicht eindrucksvoll ist, verwenden einige Algorithmen zur diagnostischen Klassifizierung von PSP das Fehlen eines Ansprechens auf L-Dopa als Teil der Kriterien zur Erstellung der Diagnose (Collins et al., 1995). Die häufigsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, sind die Entwicklung von Halluzinationen (Litvan und Chase, 1992). Es ist interessant, festzustellen, dass die durch L-Dopa induzierten Dyskinäsien nicht berichtet wurden. Dopaminagonisten wurden zur Behandlung einer kleinen Zahl von PSP-Patienten verwendet (Litvan und Chase, 1992). Bromocriptin wurde in einer als Doppelblindversuch durchgeführten, plazebokontrollierten klinischen Untersuchung an 9 Subjekten vorausschauend untersucht (Williams et al., 1979). Diese Untersuchung zeigte keine signifikante Verbesserung bei 6/9 Subjekten in Dosen bis zu 90 mg/Tag. Die übrigen 3 zeigten eine mäßige Verbesserung ihrer Parkinson-Symptome. Bei anderen Untersuchungen sprachen etwa 25 % der Subjekte mit einer Verbesserung ihrer Parkinson-Merkmale an. Es ist anzumerken, dass bei PD eine Bromocriptinmonotherapie bei der Behandlung der meisten Patienten nicht erfolgreich war. Pergolin wurde ebenfalls bei einer kleinen Zahl von Patienten verwendet. Bei einem kontrollierten Ver such zeigten 2/3 Subjekte milde Antiparkinson-Wirkungen (Jackson et al., 1983). Dies kann auf der höheren Wirksamkeit dieses Arzneimittels im Vergleich zu Bromocriptin und dessen Agonistenwirkungen auf D-1-Rezeptoren beruhen. Eine Lisuridbehandlung wurde ebenfalls bei einer kleinen Zahl von PSP-Patienten untersucht. Neophytides ermittelten, dass bei einem kontrollierten Versuch von 7 Subjekten keine signifikanten Ergebnisse erhalten wurden und zwei Patienten eine milde Verbesserung zeigten (Neophytides et al., 1982).
  • In einem Versuch zur Verbesserung von cholinerger Neurotransmission wurden cholinerge Agonisten zur Behandlung von Subjekten mit PSP verwendet. Foster berichtete keine konsistenten motorischen oder kognitiven Veränderungen bei 10 Patienten in einer Doppelblindkreuzuntersuchung mit RS-86, das ein relativ nichtselektiver M1- und M2-Agonist ist (Foster et al., 1989). Litvan et al. verwendeten Physostigmin in einer kleinen Zahl von PSP-Patienten in einer Doppelblindkreuzuntersuchung. Sie zeigten keine Verbesserung bei Parkinson-, extraokulären und pseudobulbären Symptomen (Litvan et al., 1994). Idazoxan ist ein experimenteller alpha-adrenerger Antagonist. Es wurde in einer zweiwöchigen Untersuchung mit offener Marke mit einer Dosis von 120 mg/Tag bei zwei Patienten verwendet (Ghika et al., 1991).
  • Es gab eine marginale Verbesserung im Bereich von 12-34 bei diesen Subjekten, doch waren sympathische Nebenwirkungen häufig.
  • Die Dosierungshöhe von Cabergolin zur Behandlung von einer dieser Erkrankungen PSP oder MSA ist gleich der im vorhergehenden angegebenen Dosis.
  • Multisystemische Atrophie oder MSA. Eine Beschreibung von MSA ist bei D.J. Burn, G.V. Sawle und D.J. Brooks, "Differential Diagnosis of parkinson's Disease, Multiple System Atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome: Discriminant Analysis of Striatal 18F-dopa PET data." J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994, März, Band 57 (3), S. 278-284, erschienen.

Claims (5)

  1. Produkt, das Cabergolin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben und Pramipexol oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben umfasst, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung von progressiver supranukleärer Lähmung oder multisystemischer Atrophie.
  2. Verwendung von Cabergolin oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz desselben und Pramipexol oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz desselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von progressiver supranukleärer Lähmung oder multisystemischer Atrophie.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, die Anfangsdosierungen von 0,5 bis 1 mg/Tag von Cabergolin und 0,375 mg/Tag von Pramipexol und angepasste Dosierungen von 2, 4, 6, 8 oder 10 mg/Tag von Cabergolin und 3, 4, 5, 6 oder 7 mg/Tag von Pramipexol umfasst.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die angepassten Dosierungen jeweils 4 oder 6 mg/Tag von Cabergolin und 5 oder 6 mg/Tag von Pramipexol sind.
  5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, wobei die angepassten Dosierungen für eine Verabreichung im Wochenabstand dienen.
DE69928521T 1998-05-15 1999-05-07 Cabergolin und pramipexol zur behandlung von krankheiten des zentralnervensystems, insbesondere parkinsonscher krankheit Expired - Fee Related DE69928521T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8561998P 1998-05-15 1998-05-15
US85619P 1998-05-15
US8794398P 1998-06-04 1998-06-04
US87943P 1998-06-04
PCT/US1999/007024 WO1999059563A2 (en) 1998-05-15 1999-05-07 Cabergoline and pramipexole for treating cns diseases, especially parkinson's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69928521D1 DE69928521D1 (de) 2005-12-29
DE69928521T2 true DE69928521T2 (de) 2006-07-27

Family

ID=26772918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69928521T Expired - Fee Related DE69928521T2 (de) 1998-05-15 1999-05-07 Cabergolin und pramipexol zur behandlung von krankheiten des zentralnervensystems, insbesondere parkinsonscher krankheit

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6503920B1 (de)
EP (1) EP1076559B1 (de)
JP (1) JP2002515425A (de)
KR (3) KR20060056417A (de)
CN (1) CN1301159A (de)
AT (1) ATE310517T1 (de)
AU (1) AU748629B2 (de)
BR (1) BR9909917A (de)
CA (1) CA2327299A1 (de)
DE (1) DE69928521T2 (de)
DK (1) DK1076559T3 (de)
EA (4) EA200200955A1 (de)
ES (1) ES2251191T3 (de)
HU (1) HUP0101803A3 (de)
IL (1) IL139682A0 (de)
NO (1) NO20005757D0 (de)
NZ (2) NZ526071A (de)
PL (1) PL344574A1 (de)
SG (1) SG121745A1 (de)
SK (1) SK16272000A3 (de)
TR (1) TR200003356T2 (de)
WO (1) WO1999059563A2 (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0007309D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form V|| of cabergoline
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10066158B4 (de) * 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10138275A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie
DE10148233A1 (de) * 2001-09-28 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
GB0221513D0 (en) 2002-09-17 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
EA200700388A1 (ru) 2004-08-13 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение
CN101884626A (zh) 2004-08-13 2010-11-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途
CA2641665A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
PL232974B1 (pl) * 2015-12-09 2019-08-30 Ofta Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Zastosowanie agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
DE3937271A1 (de) * 1989-11-09 1991-05-16 Boehringer Ingelheim Kg Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
ES2152329T3 (es) * 1993-08-18 2001-02-01 Alcon Lab Inc Composiciones derivadas de ergolina para el tratamiento del glaucoma.
US5496836A (en) * 1994-05-05 1996-03-05 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders
FR2728374A1 (fr) * 1994-12-15 1996-06-21 Aerospatiale Procede et dispositif pour fournir une information, alerte ou alarme pour un aeronef a proximite du sol
US5650420A (en) * 1994-12-15 1997-07-22 Pharmacia & Upjohn Company Pramipexole as a neuroprotective agent

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005757L (no) 2000-11-14
KR20010043612A (ko) 2001-05-25
EP1076559A2 (de) 2001-02-21
AU748629B2 (en) 2002-06-06
CN1301159A (zh) 2001-06-27
NO20005757D0 (no) 2000-11-14
EA200200955A1 (ru) 2002-12-26
BR9909917A (pt) 2000-12-26
ES2251191T3 (es) 2006-04-16
HUP0101803A2 (hu) 2002-03-28
AU3741999A (en) 1999-12-06
IL139682A0 (en) 2002-02-10
JP2002515425A (ja) 2002-05-28
EP1076559B1 (de) 2005-11-23
DK1076559T3 (da) 2006-01-16
US6503920B1 (en) 2003-01-07
PL344574A1 (en) 2001-11-05
SG121745A1 (en) 2006-05-26
ATE310517T1 (de) 2005-12-15
KR20060056417A (ko) 2006-05-24
EA200300125A1 (ru) 2003-06-26
EA200001192A1 (ru) 2001-04-23
NZ508184A (en) 2004-01-30
TR200003356T2 (tr) 2001-03-21
NZ526071A (en) 2004-11-26
KR20060056416A (ko) 2006-05-24
CA2327299A1 (en) 1999-11-25
EA200300124A1 (ru) 2003-10-30
DE69928521D1 (de) 2005-12-29
EA004474B1 (ru) 2004-04-29
WO1999059563A2 (en) 1999-11-25
WO1999059563A3 (en) 2000-04-13
HUP0101803A3 (en) 2002-10-28
SK16272000A3 (sk) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1696904B1 (de) Verwendung von rotigotin zur behandlung oder zur prävention des dopaminergen neuronenverlustes
DE69530606T2 (de) Verwendung von pramipexole als neuroschutzmittel
DE69530860T2 (de) Behandlung der entzündung des sehnervs
DE60020613T2 (de) (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen
EP1696905B1 (de) Substituierte 2-aminotetraline zur vorbeugenden behandlung von morbus parkinson
CN111278440B (zh) 用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法
DE69928521T2 (de) Cabergolin und pramipexol zur behandlung von krankheiten des zentralnervensystems, insbesondere parkinsonscher krankheit
EP1363618A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von multiple sklerose
JP6137833B2 (ja) 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用
EP1397138B1 (de) WIRKSTOFF-KOMBINATION (z.B. Galanthamin oder Desoxypeganin mit Acamprosat oder Memantin) ZUR MEDIKAMENTÖSEN SUCHT- ODER RAUSCHMITTELTHERAPIE
DE3940410A1 (de) Neue verwendung von nmda-rezeptor-antagonisten
EP0516795B1 (de) Arzneimittel enthaltend einen quisqualat-rezeptor-antagonisten und einen dopamin-agonisten zur behandlung des morbus parkinson
DE60313474T2 (de) Behandlung von dyskinesie
DE69930624T2 (de) Arzneimittel für hinterstrangataxie und zusammensetzung zur behandlung von hinterstrangataxie
EP0493861B1 (de) Nicotinamid-adenin-dinukleodid enthaltendes Antidepressionsmittel
DE4118740A1 (de) Neue kombinationspraeparate zur behandlung des morbus parkinson
US20030045539A1 (en) Cabergoline and pramipexole: new uses and combinations
DE10318714B4 (de) Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches
DE2351609A1 (de) Neue pharmazeutische zubereitungen
AU760439B2 (en) Cabergoline and pramipexole: new uses and combinations
EP0398171A2 (de) Verwendung von Imidazodiazepinen bei der Behandlung von neurologischen Symptomen, welche mit zirkulatorischen Störungen des Gehirns assoziiert sind
MXPA00011219A (es) Cabergolina y pramipexol para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en especial la enfermedad de parkinson
EP0483252A1 (de) Tetrahydrobenzthiazolderivate zur behandlung von augenkrankheiten
CZ20004199A3 (cs) Použití kabergolinu a/nebo pramipexolu
EP1591119A2 (de) Pramipexol zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, insbesondere Parkinson's Krankheit

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee