DE69928521T2 - Cabergolin und pramipexol zur behandlung von krankheiten des zentralnervensystems, insbesondere parkinsonscher krankheit - Google Patents
Cabergolin und pramipexol zur behandlung von krankheiten des zentralnervensystems, insbesondere parkinsonscher krankheit Download PDFInfo
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung betrifft das Gebiet von Erkrankungen und Behandlungen von Zentralnervensystemstörungen (ZNS), insbesondere Behandlungen, die Cabergolin und Pramipexol umfassen.
- Informationsoffenbarung
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- Zusammenfassung der Erfindung
- Diese Erfindung offenbart neue Verwendungsmöglichkeiten und Behandlungen, die neue Kombinationen von Cabergolin plus Pramipexol umfassen. Wir offenbaren hier eine Kombinationsbehandlung von Cabergolin und Pramipexol, die gleichzeitig oder abwechselnd einem Patienten, der diese zur Behandlung der Zentralnervensystemerkrankungen PSP und MSA benötigt, gegeben werden.
- Weitere Beschreibung der Erfindung
- Cabergolin ist der Freiname für den Wirkstoff in DOSTINEX®-Tabletten, die in den Vereinigten Staaten als Behandlung für Hyperprolactinämieerkrankungen verkauft werden, und CABASER®, das in Europa als Behandlung für Parkinson-Krankheit verkauft wird. Die Synthese und Verwendung von Cabergolin ist im US-Patent 4 526 892 offenbart und beansprucht. Der chemische Name für die Verbindung ist 1-[(6-Allylergo lin-8β-yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff. Cabergolin und dessen pharmazeutische Salze sind ein Teil der Arzneimittelkombination dieser Erfindung.
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- Herkömmliche pharmazeutische Zubereitungen von Cabergolin können verwendet werden, wobei diese beispielsweise im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer wirksamen Dosis der aktiven Substanz bestehen, beispielsweise einfache oder überzogene Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien. Tabletten sind bevorzugt.
- CABASER® wird von Pharmacia & Upjohn Inc., einer großen pharmazeutischen Firma, vertrieben. Ein Beipackzettel, der CABASER®, dessen Pharmakokinetik, Patienten mit Parkinson-Krankheit, klinische Untersuchungen, Indikationen und Verwendung, Kontraindikation und Warnungen beschreibt, wird von Pharmacia & Upjohn geliefert.
- Das Dosisansprechen für sowohl Wirksamkeit als auch Nebenwirkungen scheint hauptsächlich mit der individuellen Empfindlichkeit verknüpft zu sein. Die Dosisoptimierung wird durch eine langsame Anfangsdosistitration von Ausgangsdosen von 0,5 mg ("De novo"-Patienten bis 1 mg (Patienten, die andere Dopaminagonisten einnehmen) erhalten. Bei Patienten, die bereits Levodopa erhalten, erhöht eine allmähliche Verringerung der Levodopadosierung die Dosierung von CABASER, bis die optimale Balance bestimmt ist. Im Hinblick auf die langdauernde Kinetik von Cabergolin wird die Tagesdosis in wöchentlichen (anfangs wöchentlichen) oder zweiwöchentlichen Intervallen unter Verwendung von Inkrementen von 0,5 bis 1 mg bis zu optimalen Dosen eingestellt.
- Die empfohlene therapeutische Dosierung beträgt 2 bis 4 mg pro Tag als Monotherapie bei neu diagnostizierten Patienten und 2 bis 6 mg pro Tag als Zusatztherapie zu Levodopa/Carbidopa. CABASER® wird als einzelne Tagesdosis verabreicht. Maximale Dosen von höher als 6 mg pro Tag und bis zu 20 mg pro Tag wurden einem kleinen Teil von Patienten, die den Arzneistoff während Vorregistrierungsuntersuchungen erhielten, verabreicht.
- In einigen Fällen und mit den entsprechenden Patienten ist die Dosierungshöhe von Cabergolin derart, dass die Anfangsdosis von Cabergolin dem Patienten mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/Patient/Tag verabreicht wird und in wöchentlichen Intervallen bis zu einer therapeutischen Dosierung von 2, 4, 6, 8 oder 10 mg/Patient/Tag nach oben eingestellt wird.
- Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern nicht untersucht.
- Die genaue Dosierung wird durch den behandelnden Arzt unter Bewertung von Faktoren, wie die Progression des Zustands der Erkrankung, das Gewicht und Alter des Patienten, ob und in welchem Maß andere Arzneistoffe, wie L-Dopa oder Levo dopa, verabreicht wurden, und andere derartige Faktoren, die typischerweise durch einen Arzt vor der Bestimmung eines ZNS-Arzneimittels, das einem Patienten verabreicht werden soll, bewertet werden, bestimmt.
- Pramipexoldihydrochloridmonohydrat (Pramipexol) ist der Freiname für den Wirkstoff von Mirapex®. Diese Verbindung ist auch unter den chemischen Namen 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoldihydrochloridmonohydrat und (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propylamino-2,6-benzothiazoldihydrochloridmonohydrat bekannt. Die Verbindung und strukturell verwandte Analoga sind in US-Patent 4 886 812 beansprucht. Pramipexol, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze einschließlich des Dihydrochlorids sind ein Teil der Arzneimittelkombination dieser Erfindung.
- Pramipexol weist die folgende Strukturformel auf.
- Herkömmliche pharmazeutische Zubereitungen von Pramipexol können verwendet werden, wobei diese beispielsweise im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer wirksamen Dosis der aktiven Substanz bestehen, beispielsweise einfache oder überzogene Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien. Tabletten sind bevorzugt.
- Mirapex® (Pramipexol) wird von Pharmacia & Upjohn Inc., einer großen pharmazeutischen Firma, vertrieben. Mirapex® wurde von der U.S. Food and Drug Administration (F.D.A.) zugelassen und ein Beipackzettel, der Mirapex®, dessen Pharmakokinetik, Patienten mit Parkinson-Krankheit, klinische Untersuchungen, Indikationen und Verwendung, Kontraindikation und Warnungen beschreibt, wird von Pharmacia & Upjohn geliefert.
- Die bevorzugten Dosierungen von Pramipexol, wenn es wie in dieser Erfindung offenbart als Kombination oder gleichzeitiges Arzneimittel mit Cabergolin verabreicht wird, sind die gleichen Dosierungen, die in dem oben genannten Beipackzettel offenbart sind. Die Dosierungen sollten mit einer subtherapeutischen Menge begonnen werden, um eine nicht tolerierbare nachteilige Wirkung und orthostatische Hypertonie zu vermeiden. Mirapex® sollte bei allen Patienten allmählich ausgehend von 0,375 mg/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, das in drei geteilten Dosen gegeben wird, titriert werden und nicht häufiger als alle 5 bis 7 Tage erhöht werden. Ansteigende Dosierungsprogramme können auf dem Beipackzettel gefunden werden. Eine Dauerbehandlung kann über einen breiten Bereich wirksam sein und wird jedoch über einen Bereich von 1,5 bis 4,5 mg/Tag, die in gleichmäßig geteilten Dosen dreimal am Tag verabreicht werden, empfohlen. Der wirksame Dosisbereich kann 0,1 bis 10 mg/Tag/Patient, vorzugsweise 2-8 mg/Tag/Patient und noch besser zwischen 2 und 5 mg/Tag/Patient betragen.
- In einigen Fällen und mit den geeigneten Patienten wird die Anfangsdosis von Pramipexol dem Patienten mit einer Dosis von 0,5 bis 1,5 oder vorzugsweise 0,375 mg/Patient/Tag verabreicht und alle 5 bis 7 Tage auf eine therapeutische Dosierung von 3, 4, 5, 6 oder 7 mg/Patient/Tag eingestellt.
- Die Dosierungen sollten allmählich erhöht werden. Vorausgesetzt, dass Patienten keine nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen zeigen, sollten die Dosierungen titriert werden, um eine maximale therapeutische Wirkung zu erreichen.
- Die genaue Dosierung wird durch den behandelnden Arzt unter Bewertung von Faktoren, wie des Fortschreitens des Zustands der Erkrankung, des Gewichts und Alters des Patienten, ob und in welchem Maße andere Arzneimittel, wie L-Dopa oder Levodopa, verabreicht werden, und anderer Faktoren, die typischerweise durch einen Arzt vor der Bestimmung der Dosierung eines ZNS-Arzneimittels, das einem Patienten verabreicht werden soll, bewertet werden, bestimmt.
- TEIL I
- Diese Erfindung offenbart eine Arzneimittelkombination, die bei der Behandlung von progressiver supranukleärer Lähmung oder multisystemischer Atrophie verwendbar ist. Die zwei zu kombinierenden Arzneimittel sind Cabergolin und Pramipexol.
- Die hier offenbarte gemeinsame oder gleichzeitige Behandlung erfordert, dass sowohl Cabergolin als auch Pramipexol einem Patienten verabreicht werden. Die Dosierungen sind etwa die gleichen wie die oben für jedes Arzneimittel angegebenen und jedes Arzneimittel wird typischerweise getrennt verabreicht. Die Arzneimittel können in getrennter oder kombinierter Form (Einzeltablette oder Kapsel) verabreicht werden, sie können so verabreicht werden, dass ein Teil beider Arzneimittel in dem Patienten während eines Zeitraums von 24 h vorhanden ist, oder die Verabreichung der Arzneimittel kann versetzt erfolgen, wobei jedes Arzneimittel jeweils 24 h verabreicht wird, wobei mit dem anderen Arzneimittel abgewechselt wird. Die Arzneimittel können mit oder ohne Verabreichung von Levodopa gegeben werden. Levodopa kann mit einer Dosis von etwa 800 mg/Tag gegeben werden, doch sollte eine Verringerung der Levodopadosierung erwogen werden. Die hier angegebenen Dosierungen sollen keine Richtlinie für einen Praktiker sein, sondern sollen nur die Erfindung beschreiben. Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen sollten ergriffen werden und kein ZNS-Arzneimittel sollte ohne die Verschreibung und Überwachung durch einen Arzt gegeben werden.
- In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird Pramipexol einem Patienten vor der Verabreichung von Cabergolin gegeben. Ein Patient beginnt mit Pramipexol und später, wenn die Wirksamkeit dies nötig macht, wird der Patient auch mit Cabergolin behandelt. Alternativ kann ein Patient mit Pramipexol und auch einer sehr niedrigen Dosis Cabergolin, das weniger gut als Pramipexol vertragen wird, beginnen. Das Cabergolin kann dann mit dem Ziel, eine optimale Dosierung zu erreichen, titriert werden, wenn die vorteilhaften Wirkungen von Pramipexol zu einem Plateau tendieren.
- Eine bevorzugte Kombination von Arzneimitteln und Dosierungen ist eine Kombination von bis zu 18 mg Cabergolin und bis zu 8 mg Pramipexol. Noch besser sind bis zu 12 mg Cabergolin und bis zu 5 mg Pramipexol. In Abhängigkeit von den Patienten und nach der Titration ausgehend von einer niedrigen Dosis ist die Versorgung eines Patienten mit bis zu 8 mg Cabergolin und bis zu 5 mg Pramipexol mit oder ohne Levodopa am günstigsten.
- Es ist anzumerken, dass l-Dopa oder Levodopa auch in Verbindung mit der Kombination von Cabergolin und Pramipexol gegeben werden kann.
- Es wird angenommen, dass ohne eine weitere Beschreibung die Erfindung im vorhergehenden vollständig beschrieben ist. Das folgende Beispiel ist nicht Teil der Erfindung.
- Vier Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit wurden mit einer Kombination von bis zu 12 mg Cabergolin, bis zu 5 mg Pramipexol und einer niedrigen Dosierung von 300 mg l-Dopa oder Levodopa versorgt. In allen Fällen zeigten nach der Meinung des Untersuchenden die Symptome eine signifikante Verbesserung.
- TEIL II
- Ein zweiter Aspekt dieser Erfindung offenbart, dass die Kombination zur Behandlung von Patienten mit Symptomen von zwei Erkrankungen, die nicht typischerweise mit einem D2-Agonisten behandelt werden, verwendet werden kann. Diese Erkrankungen sind progressive supranukleäre Lähmung (PSP) und multisystemische Atrophie oder MSA.
- PSP ist eine neurodegenerative Erkrankung unbekannter Ätiologie, wie zum ersten Mal 1964 von Steele, Richardson und Olszewski J, Arch. Neurol. 1964, 10: 333-359, beschrieben wurde. PSP ist auch als Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom bekannt. Siehe Y. Manyo, "Steele-Richardson-Olszewski syndrome" Nippon-Rinsho 1993, Nov., Band 51 (11), S. 2962-2967. Das Syndrom beginnt üblicherweise in der siebten Dekade und ist durch Haltungsinstabilität, Blickstarre, mentale Veränderungen und Zeichen von Parkinson, wie Bradykinäsie und Rigidität, gekennzeichnet. Es hat einen raschen und schweren Krankheitsverlauf.
- PSP ist eine unerbittlich progressive neurodegenerative Erkrankung, die durch Haltungsinstabilität, Rigidität, Bradykinäsie, Bulbusdysfunktion und den Verlust der Kontrolle freiwilliger Augenbewegungen gekennzeichnet ist. Sie verursacht fortschreitende Behinderungen und Tod, üblicherweise innerhalb von sechs Jahren nach der Diagnose. PSP hat viele Merkmale mit Parkinson-Krankheit gemeinsam, einer Störung, mit der es oft verwechselt wird. Es wird geschätzt, dass PSP rascher fortschreitet als Parkinson-Krankheit. Die Lebensspanne für Patienten mit Parkinson-Krankheit wurde auf zwischen 15 und 20 Jahre, nachdem die Diagnose gestellt wurde, geschätzt. Die Lebensspanne für PSP-Patienten wird auf weniger als 6 Jahre geschätzt. Bei den PSP-Patienten sind mehrere Systeme betroffen (Dopamin, 5-HT, Ach) und die Progression der Neuronenabnahme ist unbekannt. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit ist hauptsächlich das dopaminerge System betroffen, jedoch sind 5-HT und Ach in einem geringeren Grad betroffen. Im Gegensatz zu Parkinson-Krankheit fehlen jedoch derzeit gute Behandlungsstrategien für PSP.
- PSP ist mit neuropathologischen Veränderungen in der Substantia nigra, dem Nucleus caudatus, Putamen, Globus pallidus, Nucleus subthalamicus sowie einer Zahl von Hirnstamm-Nuclei verbunden (Hauw et al. 1994). Neurochemische Analyse post mortem zeigte, dass spezifische Veränderungen bei PSP von den bei Parkinson-Krankheit (PD) ermittelten verschieden sind (Kish et al 1985). Der striatale Dopaminverlust ist schwer und bei Vergleich mit Patienten mit Parkinson-Krankheit von ähnlicher Größe. Dies ist sehr wahrscheinlich für die Parkinson-Symptome verantwortlich, die die meisten Patienten berichten. Jedoch zeigen PSP-Patienten nicht die regionale Variation des Dopaminverlusts, die bei PD beobachtet wird. Bei PSP zeigen sowohl der Nucleus caudatus als auch das Putamen einen schweren Dopaminverlust, während bei PD das Putamen eine große Verringerung zeigt. Serotonin ist im Striatum von PSP-Patienten nicht verringert, jedoch bei PD um etwa 50 % verringert. Marker striataler cholinerger Neuronen sind bei PSP aufgrund der Abnahme cholinerger Zellen verringert, jedoch ist dies bei PD nicht der Fall. Dies kann die kognitiven Veränderungen bei diesen Patienten ausmachen. Die Norepinephrinspiegel im Striatum sind bei PSP nicht verändert.
- Dopaminrezeptoren wurden in PD- und PSP-Hirnen post mortem untersucht (Pierot et al., 1988) und in vivo mit PET und SPELT untersucht. Dopamin-D2-Rezeptoren sind bei unbehandelten PD-Patienten bei Verwendung von Homogenatradiorezeptorassays erhöht (Guttman und Seeman, 1985). Diese Überempfindlichkeit wird mit einer Behandlung aufgehoben (Guttman et al., 1986). Bildgebungsuntersuchungen in vivo bestätigten diese Erkenntnisse (Brooks et al., 1992). Bei PSP besteht jedoch eine Verringerung der Rezeptorbindung im Vergleich zu Kontrollen. Die Größe der Verringerung ist nach Berichten einer Änderung von 15-50 % variabel (Pascual et al., 1990). PE-Untersuchungen mit Racloprid (Brooks et al., 1992) stellten eine verringerte Bindung im Striatum fest. Diese Veränderungen in den Bildgebungsuntersuchungen sind für PSP nicht spezifisch, da andere Formen von sekundärem Parkinsonismus ähnliche Erkenntnisse einschließlich multisystemischer Atrophie ergaben. Dopamin-D-1-Rezeptoren sind nicht verringert, was durch Untersuchungen post mortem bei PSP ermittelt wurde (Pascual et al., 1992). Es wurde spekuliert, dass die Verringerung von D-2-Rezeptoren teilweise für das therapeutische Versagen einer dopaminergen Substitutionstherapie verantwortlich sein kann. Da die bei einigen Untersuchungen beobachtete Verringerung minimal ist, ist unklar, was dieser Effekt ist.
- Obwohl PSP eine der häufigsten sekundären Formen von Parkinsonismus ist, wurden wenige formalisierte Versuche unternommen, eine Therapie für diesen Zustand zu etablieren. Litvan und Chase erstellten eine Übersicht über alle veröffentlichten Berichte bei PSP und sie fassten die Ergebnisse zusammen (Litvan und Chase, 1992). Sie kommentieren, dass die Literatur wegen des Fehlens kontrollierter klinischer Untersuchungen schwer zu interpretieren ist. Über 381 Patienten wurde zwischen 1965 und 1990 berichtet. Golbe be trachtete retrospektiv deren therapeutische Erfahrung bei 83 PSP-Patienten im Überblick und er folgerte, dass eine L-Dopa-Therapie die wirksamste Behandlung war (Nieforth und Golbe, 1993). Die Dosierung reichte von 750-1500 mg pro Tag und die Ansprechrate bestand aus 54 %, die eine milde bis mäßige Besserung auf der Basis klinischer Eindrücke zeigten, wobei 44 % keine Wirkung zeigten. Das Ansprechen auf eine Behandlung war variabel und viele Autoren geben an, dass, wenn Patienten ansprechen, dieses Ansprechen nicht robust und üblicherweise vorübergehend ist. Den meisten Patienten wird eine L-Dopa-Kombinationsmedikation, beispielsweise Sinemet oder Prolopa, geboten und sie werden im Vergleich zu PD-Patienten auf höhere Dosen titriert. Da das Ansprechen auf L-Dopa nicht eindrucksvoll ist, verwenden einige Algorithmen zur diagnostischen Klassifizierung von PSP das Fehlen eines Ansprechens auf L-Dopa als Teil der Kriterien zur Erstellung der Diagnose (Collins et al., 1995). Die häufigsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, sind die Entwicklung von Halluzinationen (Litvan und Chase, 1992). Es ist interessant, festzustellen, dass die durch L-Dopa induzierten Dyskinäsien nicht berichtet wurden. Dopaminagonisten wurden zur Behandlung einer kleinen Zahl von PSP-Patienten verwendet (Litvan und Chase, 1992). Bromocriptin wurde in einer als Doppelblindversuch durchgeführten, plazebokontrollierten klinischen Untersuchung an 9 Subjekten vorausschauend untersucht (Williams et al., 1979). Diese Untersuchung zeigte keine signifikante Verbesserung bei 6/9 Subjekten in Dosen bis zu 90 mg/Tag. Die übrigen 3 zeigten eine mäßige Verbesserung ihrer Parkinson-Symptome. Bei anderen Untersuchungen sprachen etwa 25 % der Subjekte mit einer Verbesserung ihrer Parkinson-Merkmale an. Es ist anzumerken, dass bei PD eine Bromocriptinmonotherapie bei der Behandlung der meisten Patienten nicht erfolgreich war. Pergolin wurde ebenfalls bei einer kleinen Zahl von Patienten verwendet. Bei einem kontrollierten Ver such zeigten 2/3 Subjekte milde Antiparkinson-Wirkungen (Jackson et al., 1983). Dies kann auf der höheren Wirksamkeit dieses Arzneimittels im Vergleich zu Bromocriptin und dessen Agonistenwirkungen auf D-1-Rezeptoren beruhen. Eine Lisuridbehandlung wurde ebenfalls bei einer kleinen Zahl von PSP-Patienten untersucht. Neophytides ermittelten, dass bei einem kontrollierten Versuch von 7 Subjekten keine signifikanten Ergebnisse erhalten wurden und zwei Patienten eine milde Verbesserung zeigten (Neophytides et al., 1982).
- In einem Versuch zur Verbesserung von cholinerger Neurotransmission wurden cholinerge Agonisten zur Behandlung von Subjekten mit PSP verwendet. Foster berichtete keine konsistenten motorischen oder kognitiven Veränderungen bei 10 Patienten in einer Doppelblindkreuzuntersuchung mit RS-86, das ein relativ nichtselektiver M1- und M2-Agonist ist (Foster et al., 1989). Litvan et al. verwendeten Physostigmin in einer kleinen Zahl von PSP-Patienten in einer Doppelblindkreuzuntersuchung. Sie zeigten keine Verbesserung bei Parkinson-, extraokulären und pseudobulbären Symptomen (Litvan et al., 1994). Idazoxan ist ein experimenteller alpha-adrenerger Antagonist. Es wurde in einer zweiwöchigen Untersuchung mit offener Marke mit einer Dosis von 120 mg/Tag bei zwei Patienten verwendet (Ghika et al., 1991).
- Es gab eine marginale Verbesserung im Bereich von 12-34 bei diesen Subjekten, doch waren sympathische Nebenwirkungen häufig.
- Die Dosierungshöhe von Cabergolin zur Behandlung von einer dieser Erkrankungen PSP oder MSA ist gleich der im vorhergehenden angegebenen Dosis.
- Multisystemische Atrophie oder MSA. Eine Beschreibung von MSA ist bei D.J. Burn, G.V. Sawle und D.J. Brooks, "Differential Diagnosis of parkinson's Disease, Multiple System Atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome: Discriminant Analysis of Striatal 18F-dopa PET data." J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994, März, Band 57 (3), S. 278-284, erschienen.
Claims (5)
- Produkt, das Cabergolin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben und Pramipexol oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben umfasst, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung von progressiver supranukleärer Lähmung oder multisystemischer Atrophie.
- Verwendung von Cabergolin oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz desselben und Pramipexol oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz desselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von progressiver supranukleärer Lähmung oder multisystemischer Atrophie.
- Verwendung nach Anspruch 2, die Anfangsdosierungen von 0,5 bis 1 mg/Tag von Cabergolin und 0,375 mg/Tag von Pramipexol und angepasste Dosierungen von 2, 4, 6, 8 oder 10 mg/Tag von Cabergolin und 3, 4, 5, 6 oder 7 mg/Tag von Pramipexol umfasst.
- Verwendung nach Anspruch 3, wobei die angepassten Dosierungen jeweils 4 oder 6 mg/Tag von Cabergolin und 5 oder 6 mg/Tag von Pramipexol sind.
- Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, wobei die angepassten Dosierungen für eine Verabreichung im Wochenabstand dienen.
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