ES2251191T3 - Cabergolina y pramipexol para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Cabergolina y pramipexol para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente la enfermedad de parkinson.

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ES2251191T3 ES99919772T ES99919772T ES2251191T3 ES 2251191 T3 ES2251191 T3 ES 2251191T3 ES 99919772 T ES99919772 T ES 99919772T ES 99919772 T ES99919772 T ES 99919772T ES 2251191 T3 ES2251191 T3 ES 2251191T3
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Abstract

Un producto que comprende cabergolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y pramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistémica.

Description

Cabergolina y pramipexol para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente la enfermedad de Parkinson.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al campo de las enfermedades y los tratamientos de trastornos del sistema nervioso central (SNC), en concreto, a tratamientos en los que participan la cabergolina y el pramipexol.
Revelación de la información
M. Asanuma, H. Hirata, Y. Kondo y N. Ogawa. "A case of progressive supranuclear palsy showing marked improvements of frontal hypoperfusion, as well as parkinsonism with amitriptyline." Rinsho-Shinkeigaku, marzo de 1993, Vol. 33 (3) pp.: 317-321.
Burn D. J., Sawle G. V., y Brooks D. J. "Differential Diagnosis of parkinson's Disease, Multiple System Atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome: Discriminant Analysis of Striatal 18F-dopa PET data." J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, marzo de 1994, Vol. 57(3), pp. 278-284.
Brooks D. J., Ibanez V., Sawle G. V. et al. "Striatal D2 receptor status in patients with Parkinson's disease, striatonigral degeneration, and progressive supranuclear palsy measured with [11C]-raclopride and positron emission tomography." Ann. Neurol. 1992; 31: 184-192.
Collins S. J., Ahlskog J. E., Parisi J. E. y Maraganore D. M. "Progressive supranuclear palsy: neuropathologically based diagnostic clinical criteria." J. Neurol. Neurosurg. and Psychiatry. 1995; 58:167-173.
Foster N. L., Aldrich M. S, Bluemlein L., et al., "Failure of cholinergic agonist RS-86 to improve cognition and movement in PSP despite effects on sleep." Neurology 1989; 39:257-261.
Ghika J., Tennis M. Hoffman E., et al. "Idzoxan treatment in progressive supranuclear palsy." Neurology 1991; 41:986-991.
Guttman M., Seeman P., "L-dopa Reverses the Elevated Density of D2 Dopamine Receptors in Parkinson's Diseased Striatum." J Neural. Trans. 1985; 64:93-103.
Guttman M., Seeman P., Reynolds G. P., Riederer P., Jellinger K., Tourtellotte W. W. "Dopamine D2 Receptor Density Remains Constant in Treated Parkinson's Disease." Ann. Neurol. 1986; 19:487-492.
Hauw J. J., Daniel S. E., Dickson E., et al. "Preliminary NINDS neuropathologic criteria for Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy)." Neurology 1994; 44:2015-2019.
Jackson J.A., Jankovic J., Ford J. "Progressive supranuclear palsy: Clinical features and response to treatment in 16 patients." Ann. Neurol. 1983; 13:273-278.
Litvan I., Chase T. N. "Traditinal and experimental therapeutic approaches. In: Progressive Supranuclear Palsy: Clinical and research approaches." Ed. Litvan I y Agid Y. Oxford, Nueva York, 1992, pp. 254-269.
Litvan I., Blesa R., Clark K., et al. "Pharmacological evaluation of the cholinergic system in progressive supranuclear palsy." Ann. Neurol., 1994; 36:55-61.
Maruyama T., Tamaru F., Yamagisawa N., "A case of Progressive Supranuclear Palsy Dramatically Improved with L-threo-3,4-dihydroxyphenylserine (L-DOPS)." Rinso-Shinkeigaku, junio de 1992, Vol: 32(6), pp. 606-611.
Mierau J., Schingnitz G. "Biochemical and pharmacological studies on pramipexole, a potent and selective dopamine D2 receptor agonist." Eur. J. Pharmacol. 1992; 215:161-170.
Neiforth K. A., Golbe L. I. "Retrospective study of drug response in 87 patients with progressive supranuclear palsy." Clin Neuropharm, 1993; 16:338-346.
Neophytides A., Lieberman A. N., Goldstein M., et al. "The use of lisuride, a potent dopamine and serotonin agonist, in the treatment of progressive supranuclear palsy." J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1982; 45:261-263.
Pascual J., Berciano J., Grijalba B., et al. "Dopamine D1 and D2 receptors in progressive supranuclear palsy: An autoradiographic study." Ann. Neurol. 1992; 332-703-707.
Peirot L., Desnos C., Blin J., et al. "D1 and D2-type dopamine receptors in patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy." J. Neurol. Sci. 1988; 86:291-306.
Williams A. C., Nutt J., Lake C. R., et al. "Actions of bromocriptine in the Shy-Drager and Steele-Richardson-Olszewski syndromes." In: K. Fuxe, D. B. Calne, eds. "Dopaminergic Ergot Derivatives and Motor Function." Oxford: Pergamon Press, 1979, pp. 271-283.
Resumen de la invención
Esta invención revela nuevos usos y tratamientos en los que participan nuevas combinaciones de cabergolina más pramipexol. Aquí revelamos un tratamiento combinado de cabergolina y pramipexol proporcionado simultáneamente o de manera alterna a un paciente en necesidad del mismo destinado a tratar las enfermedades del sistema nervioso central, PSP y AMS.
Descripción adicional de la invención
La cabergolina es el nombre genérico del ingrediente activo de los comprimidos DOSTINEX®, comercializados en Estados Unidos como un tratamiento para los trastornos hiperprolactinémicos, y del CABASER®, comercializado en Europa como tratamiento para la enfermedad de Parkinson. La síntesis y el uso de la cabergolina quedan revelados y reivindicados en la patente estadounidense 4.526.892. El nombre químico del compuesto es 1[(6-alilergolin-8\beta-il)-carbonil]-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilurea. La cabergolina y sus sales farmacéuticas son una parte de la combinación de fármacos de esta invención.
La cabergolina tiene la siguiente fórmula estructural:
1
Se pueden usar preparaciones farmacéuticas convencionales de cabergolina, p. ej., las constituidas esencialmente por un vehículo farmacéutico inerte y una dosis eficaz de la sustancia activa; p. ej., comprimidos con o sin cubierta, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios. Se prefieren los
comprimidos.
CABASER® es comercializado por Pharmacia & Upjohn Inc., una importante compañía farmacéutica. Pharmacia & Upjohn proporciona, en un encarte de la caja, la descripción del fármaco CABASER®, su farmacocinética, los pacientes de la enfermedad de Parkinson, estudios clínicos, indicaciones y uso, contraindicaciones y advertencias.
La respuesta a la dosis tanto en cuanto a la eficacia como a los efectos secundarios parece estar principalmente asociada a la sensibilidad de cada paciente. La dosis óptima se obtiene a través de una valoración inicial lenta de la dosis, partiendo de dosis iniciales de 0,5 mg (pacientes de novo) a 1 mg (pacientes que toman otros agonistas de la dopamina). Para los pacientes que ya reciben levodopa, se va disminuyendo gradualmente la dosis de levodopa mientras se aumenta la dosis de CABASER®, hasta determinar el equilibrio óptimo. En vista de la cinética de larga duración de la cabergolina, la dosis diaria es ajustada a intervalos semanales (primeras semanas) o bisemanales usando incrementos de 0,5 a 1 mg, hasta alcanzar la dosis óptima.
La dosis terapéutica recomendada sería de 2 a 4 mg diarios como monoterapia en pacientes recién diagnosticados, y de 2 a 6 mg diarios como terapia adyuvante a la levodopa/carbidopa. El CABASER® se administra en una única dosis diaria. Se han administrado dosis máximas superiores a 6 mg diarios y hasta 20 mg diarios en una pequeña proporción de pacientes expuestos al fármaco durante estudios anteriores a su registro.
En algunas circunstancias y con los pacientes apropiados, el nivel de dosificación de la cabergolina consiste en la administración al paciente de una dosis inicial de cabergolina de 0,5 a 1 mg/paciente/día, que se ajusta en orden ascendente en intervalos semanales a una dosis terapéutica de 2, 4, 6, 8 ó 10 mg/paciente/día.
No se ha investigado la seguridad ni la eficacia en niños.
La dosis precisa sería determinada por médicos que evaluaran factores tales como la progresión del estado de la enfermedad, el peso y la edad del paciente, si y en qué grado fueron administrados otros fármacos tales como la L-dopa o la levodopa, y otros factores tales como los normalmente evaluados por un médico antes de determinar la dosis de un fármaco para el SNC que va a ser administrado a un paciente.
El monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol (pramipexol) es el nombre genérico del ingrediente activo del fármaco Mirapex®. Este compuesto también se conoce por los nombres químicos de monohidrato de dihidrocloruro de 2-amino-6-n-propil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y monohidrato de dihidrocloruro de (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6propilamino-2,6-benzotiazol. El compuesto y los análogos relacionados estructuralmente son reivindicados en la patente estadounidense 4.886.812. El pramipexol, y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, incluyendo el dihidrocloruro, son una parte de la combinación de fármacos de esta invención.
El pramipexol tiene la siguiente fórmula estructural:
2
Se pueden usar preparaciones farmacéuticas convencionales de pramipexol, p. ej., las que están esencialmente constituidas por un vehículo farmacéutico inerte y una dosis eficaz de la sustancia activa, p. ej., comprimidos con o sin cubierta, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios. Se prefieren los comprimidos.
El fármaco Mirapex® (pramipexol) es comercializado por Pharmacia & Upjohn Inc., una importante compañía farmacéutica. El Mirapex® ha sido aprobado por la Administración estadounidense de Fármacos y Alimentos (F.D.A., Food and Drug Administration), y Pharmacia & Upjohn proporciona un encarte en la caja del fármaco que describe el Mirapex®, su farmacocinética, los pacientes de la enfermedad de Parkinson, estudios clínicos, indicaciones y uso, contraindicaciones y advertencias.
Las dosis preferidas de pramipexol cuando se usa como se revela en este invención, como una combinación o un fármaco administrado simultáneamente a la cabergolina, son las mismas dosis que se revelan en el encarte de la caja anteriormente mencionado. La dosificación debería iniciarse a un nivel subterapéutico para evitar efectos adversos no tolerables y una hipotensión ortostática. Se debería valorar gradualmente el Mirapex® en cada paciente, comenzando con una dosis de 0,375 mg/día en los pacientes con una función renal normal ofrecida en tres dosis, y no se debería aumentar a una frecuencia mayor de cada 5 a 7 días. En el encarte de la caja, se puede encontrar cómo aumentar los regímenes posológicos. El tratamiento de mantenimiento puede ser eficaz en un intervalo amplio, pero se recomienda administrarlo en un intervalo de 1,5 a 4,5 mg/día, administrado en dosis divididas a partes iguales tres veces al día. El intervalo posológico eficaz puede ser de 0,1 a 10 mg/día/paciente, preferiblemente, de 2-8 mg/día/paciente, y más preferiblemente, entre 2 y 5 mg/día/paciente.
En algunas circunstancias y con los pacientes adecuados, se administra una dosis inicial de pramipexol de 0,5 a 1,0, o preferiblemente, de 0,375 mg/paciente/día, para ajustarla luego en orden ascendente cada 5 a 7 días a una dosis terapéutica de 3, 4, 5, 6 ó 7 mg/paciente/día.
Las dosis deberían aumentarse gradualmente. Siempre que los pacientes no experimenten efectos secundarios no tolerables, la dosis debería ser valorada para conseguir el máximo efecto terapéutico.
La dosis exacta sería determinada por el médico que realice el tratamiento, evaluando factores tales como la progresión del estado de la enfermedad, el peso y la edad del paciente, si y en qué grado fueron administrados otros fármacos tales como la L-dopa o la levodopa, y otros factores tales como los normalmente evaluados por un médico antes de determinar la dosis de un fármaco para el SNC que va a ser administrado a un paciente.
Parte I
Esta invención revela una combinación de fármacos útiles en el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistémica. Los dos fármacos por combinar son la cabergolina y el pramipexol.
El tratamiento concomitante o simultáneo aquí revelado requiere que tanto la cabergolina como el pramipexol sean administrados a un paciente. Las dosis serían aproximadamente las mismas que se indican anteriormente para cada fármaco, y normalmente, cada fármaco sería administrado por separado. Los fármacos pueden ser administrados en formas separadas o combinadas (un único comprimido o una única cápsula). Éstos pueden ser administrados de manera que alguno de los dos fármacos permanezca en el paciente durante cualquier período de 24 horas, o pueden ser administrados de manera escalonada, ofreciéndose cada fármaco cada 24 horas sí, otras 24 horas no, alternado con el otro fármaco. Los fármacos pueden ser administrados con o sin la administración de levodopa. La levodopa se puede administrar a una dosis de aproximadamente 800 mg/día, pero debería considerarse una reducción en la dosificación de la misma. Las dosis aquí proporcionadas no pretenden guiar al médico, sólo pretenden describir la invención. Se deberían tomar las precauciones adecuadas, y no se debería administrar ningún fármaco para el SNC si no es bajo dirección y supervisión facultativa.
En otra realización de esta invención, se proporciona pramipexol a un paciente antes de administrarle cabergolina. Primero se comienza a tratar el paciente con pramipexol y, luego, cuando resulta necesario por motivos de eficacia, el paciente también es tratado con cabergolina. Alternativamente, se puede comenzar a tratar a un paciente con pramipexol y, además, una dosis muy baja de cabergolina, que es menos tolerada que el pramipexol. Entonces se puede valorar la cabergolina con el objetivo de alcanzar una dosis óptima cuando los efectos beneficiosos del pramipexol tiendan a estancarse.
Una combinación preferida de fármacos y dosis sería la de una combinación de hasta 18 mg de cabergolina y hasta 8 mg de pramipexol. Sería más preferible hasta 12 mg de cabergolina y hasta 5 mg de pramipexol. En función de los pacientes, y tras haber realizado la valoración desde una dosis baja, lo más preferible podría ser proporcionar a un paciente hasta 8 mg de cabergolina y hasta 5 mg de pramipexol, con o sin levodopa.
Obsérvese que también se puede administrar L-dopa o levodopa junto con la combinación de cabergolina y pramipexol.
Se considera que la invención queda completamente descrita con lo anteriormente expuesto, sin la necesidad de ninguna otra descripción adicional. El siguiente ejemplo de abajo no forma parte de la invención.
Se administró a cuatro pacientes en un estado avanzado de la enfermedad de Parkinson una combinación de hasta 12 mg de cabergolina, hasta 5 mg de pramipexol y una dosis baja de 300 mg de L-dopa o levodopa. En opinión del investigador, en todos los casos, los síntomas mostraron una mejora significativa.
Parte II
Un segundo aspecto de esta invención revela que se puede usar la combinación para tratar pacientes que presentan síntomas de dos enfermedades que normalmente no son tratadas con un agonista D2. Esas enfermedades son la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) y la Atrofia Multisistémica o AMS.
La PSP es una enfermedad neurodegenerativa de etiología desconocida que fue descrita por primera vez en 1964 por Steele, Richardson y Olszewski J., Arch. Neurol. 1964; 10:333-359. La PSP también es conocida como el síndrome de Steele-Richardson-Olszewski. Véase, Manyo Y., "Steele-Richardson-Olszewski syndrome", Nippon-Rinsho 1993, Nov. Vol. 51 (11), pp. 2962-2967. El síndrome aparece habitualmente en la década de los setenta años, y se caracteriza por inestabilidad postural, parálisis visual, cambios mentales y signos parkinsonianos, tales como la bradicinesia y la rigidez. El curso de la enfermedad es rápido y de carácter grave.
La PSP es una enfermedad neurodegenerativa implacablemente progresiva que se caracteriza por inestabilidad postural, rigidez, bradicinesia, disfunción bulbar y pérdida del control de los movimientos voluntarios oculares. Va causando una discapacidad progresiva hasta la muerte, normalmente a los seis años de haber sido diagnosticada. La PSP tiene muchas características en común con la enfermedad de Parkinson, un trastorno con el que se confunde con frecuencia. Se ha estimado que la PSP progresa a mayor velocidad que la enfermedad de Parkinson. La vida para los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson ha sido estimado entre 15-20 años después de haber sido diagnosticada. La vida para los pacientes que padecen la PSP ha sido estimada en menos de 6 años. Los pacientes que padecen la PSP tienen varios sistemas afectados (dopamina, 5-HT, Ach) y se tiene conocimiento de la progresión de una disminución neuronal. Los pacientes de la enfermedad de Parkinson tienen principalmente el sistema dopaminérgico afectado, sin embargo, el 5-HT y la Ach se encuentran afectados en menor grado. No obstante, a diferencia de la enfermedad de Parkinson, actualmente faltan buenas estrategias para el tratamiento de la PSP.
La PSP está asociada a cambios neuropatológicos en la sustancia negra, el caudado, el putamen, el globus pallidum, el núcleo hipotalámico, así como en un número de núcleos del tronco cerebral (Hauw et al., 1994). Análisis neuroquímicos autópsicos han mostrado cambios específicos en la PSP diferentes a los encontrados en la Enfermedad de Parkinson (EP) (Kish et al., 1985). Se produce una disminución severa de la dopamina estriada que es similar en magnitud a la producida en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Lo más probable es que esto sea el responsable de los síntomas parkinsonianos que presentan la mayoría de los pacientes. Los pacientes con PSP, sin embargo, no presentan la variación regional de la reducción de dopamina observada en la EP. En la PSP, tanto el núcleo caudado como el putamen presentan una reducción severa de la dopamina, mientras que en la EP, el putamen presenta una mayor reducción. La serotonina no es disminuida en el cuerpo estriado de los pacientes de PSP, pero es reducida en aproximadamente el 50% en los que padecen la EP. Los marcadores de las neuronas colinérgicas estriadas son reducidos en la PSP debido a la pérdida de células colinérgicas, pero éste no es el caso en la EP. Esto puede ser responsable de los cambios cognitivos producidos en estos pacientes. Los niveles de norepinefrina estriada no varían en la PSP.
Se han estudiado los receptores de dopamina en autopsias cerebrales de pacientes de EP y PSP (Pierrot et al., 1988) e in vivo con PET y SPECT. Los receptores D-2 de dopamina son elevados en pacientes sin tratar que padecen la EP, usando ensayos con radiorreceptores homogeneizados (Guttman y Seeman, 1985). Esta supersensibilidad se invierte con un tratamiento (Guttman et al., 1986). Los estudios de formación de imágenes in vivo han confirmado estos descubrimientos (Brooks et al., 1992). Sin embargo, en la PSP, hay una reducción en la unión a receptores en comparación con los controles. La magnitud de la reducción es variable, existiendo informes sobre cambios que varían del 15 al 50% (Pascual et al., 1990). Estudios de la EP con racloprida (Brooks et al., 1992) han confirmado una reducción de la unión en el cuerpo estriado. Estos cambios observados en los estudios de formación de imágenes no son específicos de la PSP, pues hay otras formas de parkinsonismo secundario que presentan descubrimientos similares, incluyendo la atrofia multisistémica. Los receptores D-1 de la dopamina no son reducidos, según las mediciones realizadas en autopsias de pacientes con PSP (Pascual et al., 1992). Se ha especulado que la reducción de los receptores D-2 puede ser parcialmente responsable del fracaso terapéutico de la terapia de reemplazo dopaminérgico. Debido a la reducción mínima observada en algunos estudios, este efecto está poco claro.
A pesar de que la PSP es una de las formas secundarias más comunes del Parkinson, poco se ha hecho en cuanto a la formalización de pruebas para evaluar la terapia en esta condición. Litvan y Chase han revisado todos los informes publicados sobre la PSP y han hecho un resumen de los resultados (Litvan y Chase, 1992). Comentan que el material publicado es difícil de interpretar debido a la falta de ensayos clínicos controlados. Se ha informado acerca de trescientos ochenta y un pacientes entre 1965 y 1990. Golbe ha revisado retrospectivamente su experiencia terapéutica con 83 pacientes de PSP y ha concluido que la terapia con L-dopa fue el tratamiento más eficaz (Nieforth y Golbe, 1993). La dosis varió de 750 a 1.500 mg al día, y el índice de respuesta fue del 54%, mostrando mejoras leves a moderadas en base a impresiones clínicas, con un 44% de casos que no mostró ningún efecto. La respuesta al tratamiento ha sido variable, y muchos autores sugieren que si los pacientes responden, esta respuesta no es consistente y, habitualmente, es pasajera. A la mayoría de los pacientes se les ofrece una medicación combinada de L-dopa tal como Sinemet o Prolopa, y son valorados hasta dosis más elevadas en comparación con pacientes de la EP. Ya que la respuesta a la L-dopa no es destacable, algunos algoritmos para la clasificación diagnóstica de la PSP usan la falta de respuesta a la L-dopa como parte de los criterios para realizar el diagnóstico (Collins et al., 1995). El efecto secundario más común del que se ha informado es el desarrollo de alucinaciones (Litvan y Chase, 1992). Es interesante señalar que no se ha informado acerca de disquinesias inducidas por la L-dopa. Se han usado agonistas de la dopamina para tratar a un pequeño número pacientes con PSP (Litvan y Chase, 1992). Se examinó de forma prospectiva la bromocriptina en un estudio clínico controlado doble ciego con placebo realizado a 9 sujetos (Williams et al., 1979). Este estudio no pudo demostrar ninguna mejora significativa en 6 de los 9 pacientes con dosis de hasta 90 mg/día. Los otros tres mostraron una mejora moderada en sus síntomas parkinsonianos. En otros estudios, aproximadamente el 25% de los sujetos respondió con mejoras en sus características parkinsonianas. Debería observarse que en la EP, la monoterapia con bromocriptina no ha servido para tratar a la mayoría de los pacientes. También se ha usado la Pergolina en un número pequeño de pacientes. En una prueba controlada, 2 de los 3 sujetos presentan efectos antiparkinsonianos leves (Jackson et al., 1983). Esto puede deberse a la mayor potencia de este fármaco en comparación con la bromocriptina, así como a sus efectos agonistas sobre los receptores D-1. Se ha estudiado el tratamiento con Lisuride en un número pequeño de paciente con PSP. Neophytides no encontró ningún resultado significativo en ninguno de los 7 sujetos sometidos a una prueba controlada, mostrando dos de ellos una mejora leve (Neophytides et al., 1982).
En un intento por mejorar la neurotransmisión colinérgica, se han usado agonistas colinérgicos para tratar sujetos con PSP. Foster informó que no se produjo ningún cambio motor ni cognitivo consistente en los 10 pacientes de un estudio cruzado doble ciego con RS-86, que es un agonista M1 y M2 relativamente no selectivo (Foster et al., 1989). Litvan usó fisostigmina en un número pequeño de paciente con PSP en un estudio cruzado doble ciego. No mostraron ninguna mejora en los síntomas extraoculares o seudobulbares parkinsonianos (Litvan et al., 1994). El Idazoxán es un antagonista alfa adrenérgico experimental. Ha sido usado en un estudio abierto de dos semanas a una dosis de 120 mg/día en dos pacientes (Ghika et al., 1991). Se produjo una mejora marginal que varió del 12 al 34% en estos sujetos, pero los efectos secundarios favorables fueron comunes.
El nivel posológico de la cabergolina para tratar cualquiera de estas enfermedades, la PSP o la AMS, es el mismo que se ha proporcionado anteriormente.
Atrofia multisistémica o AMS. En Burn D. J., Sawle G. V y Brooks D. J., "Differential Diagnosis of parkinson's Disease. Multiple System Atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome: Discriminant Analysis of Striatal 18F-dopa PET data". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994 Marzo Vol. 57 (3), pp. 278-284, aparece una descripción de la AMS.

Claims (5)

1. Un producto que comprende cabergolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y pramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistémica.
2. Uso de la cabergolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y pramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistémica.
3. Uso según la reivindicación 2, que comprende dosis iniciales de 0,5 a 1 mg/día de cabergolina y de 0,375 mg/día de pramipexol, y dosis ajustadas de 2, 4, 6, 8 ó 10 mg/día de cabergolina y de 3, 4, 5, 6 ó 7 mg/día de pramipexol.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que las dosis ajustadas son respectivamente de 4 ó 6 mg/día de cabergolina y de 5 ó 6 mg/día de pramipexol.
5. Uso según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que las dosis ajustadas son para una administración a intervalos semanales.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0007309D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form V|| of cabergoline
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10138275A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie
DE10148233A1 (de) * 2001-09-28 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
GB0221513D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
NZ553645A (en) 2004-08-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
NZ553561A (en) 2004-08-13 2010-12-24 Boehringer Ingelheim Int Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US20090041844A1 (en) * 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
PL232974B1 (pl) * 2015-12-09 2019-08-30 Ofta Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Zastosowanie agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
DE3937271A1 (de) * 1989-11-09 1991-05-16 Boehringer Ingelheim Kg Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
CA2146006C (en) * 1993-08-18 2004-10-12 Louis Desantis, Jr. Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma
US5496836A (en) * 1994-05-05 1996-03-05 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders
US5650420A (en) * 1994-12-15 1997-07-22 Pharmacia & Upjohn Company Pramipexole as a neuroprotective agent
FR2728374A1 (fr) * 1994-12-15 1996-06-21 Aerospatiale Procede et dispositif pour fournir une information, alerte ou alarme pour un aeronef a proximite du sol

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Publication number Publication date
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