ES2314458T3 - Uso de un derivado de haluro de acido hidroximico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Uso de un derivado de haluro de acido hidroximico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una sustancia química seleccionada de cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1oxido-3-carboximidoílo, un enantiómero ópticamente activo o mezcla de enantiómeros del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del enantiómero ópticamente activo o mezcla de enantiómeros del mismo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central.
Description
Uso de un derivado de haluro de ácido
hidroxímico para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
La presente invención se refiere al uso de
cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del sistema
nervioso central.
Tal como se conoce, las enfermedades
neurodegenerativas son trastornos relacionados con la edad crónicos,
devastadores, progresivos. Con el aumento de la esperanza de vida,
en las próximas décadas aumentará espectacularmente la incidencia
de estas enfermedades relacionadas con la edad. El tratamiento de
estas enfermedades en la actualidad sólo es sintomático, no existe
la terapia causal debido a la(s) causa(s) en buena
parte desconocida(s) de estas enfermedades multietiológicas.
Aunque la etiología y la ubicación real de daño y pérdida celulares
en el sistema nervioso central (SNC) en estos trastornos (como la
enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP),
esclerosis múltiple (EM), neuropatías, enfermedad de Huntington
(EH), esclerosis lateral amiotrófica (ELA)) pueden diferir, hay
muchos puntos comunes en el desarrollo de la enfermedad y en los
acontecimientos intracelulares.
Aunque se ha hecho un gran progreso en el
tratamiento sintomático de varios trastornos neurodegenerativos,
todavía hay una enorme necesidad no satisfecha de tratamientos
farmacológicos y biofarmacológicos que ralentizarán y posiblemente
detendrán la evolución de estas enfermedades.
La EA es la enfermedad neurodegenerativa más
común y la forma más común de demencia (responsable de
aproximadamente el 80% de todos los casos). La EA se caracteriza
por pérdida de memoria, deterioro del lenguaje, habilidades
visuoespaciales afectadas, poca capacidad de juicio, actitud
indiferente, pero función motora conservada. Los síntomas de la
enfermedad de Alzheimer aparecen en primer lugar como deterioro de
la memoria y a lo largo de varios años, destruyen la función
intelectual, la personalidad y la capacidad para funcionar. También
puede producirse confusión e inquietud. Las placas amiloides y los
ovillos neurofibrilares en el cerebro son las características
distintivas de la enfermedad, también hay una pérdida de células
nerviosas en zonas del cerebro que son vitales para la memoria y
otras capacidades mentales. La enfermedad normalmente comienza tras
la edad de 60 años y el riesgo aumenta con la edad. Aunque también
pueden tener Alzheimer personas más jóvenes, es mucho menos común.
Aproximadamente el 3 por ciento de los hombres y las mujeres con
edades comprendidas entre los 65 y los 74 tienen EA, y casi la mitad
de los que tienen 85 años y mayores pueden tener la enfermedad.
En la actualidad no hay cura para la enfermedad
de Alzheimer y los pacientes normalmente viven de 8 a 10 años desde
el momento del diagnóstico. Hay varios fármacos en el mercado, que
pueden ayudar a evitar que algunos síntomas empeoren durante un
tiempo limitado. Además, algunos medicamentos pueden ayudar a
controlar los síntomas en el comportamiento de la EA.
Actualmente hay cuatro fármacos aprobados por la
FDA para tratar los síntomas de la EA de leve a moderada. Estos
medicamentos se conocen como inhibidores de la colinesterasa, que
tal como sugiere la investigación, actúan para evitar la ruptura de
acetilcolina, un compuesto químico cerebral que se cree que es
importante para la memoria y el pensamiento. Aunque ninguno de
estos medicamentos detiene la enfermedad por sí mismo, pueden
ayudar a retrasar o evitar que los síntomas empeoren durante un
tiempo limitado y pueden ayudar a mantener la independencia durante
un periodo de tiempo mayor. A medida que la enfermedad evoluciona,
el cerebro produce cada vez menos acetilcolina y los medicamentos
finalmente pueden perder su efecto. Exelon y Reminyle son los
fármacos comercializados y más satisfactorios de esta clase (véase:
Neurodegenerative Disorders: The world market 2002- 207; a
Visiongain Report; VISIONGAIN^{TM}, 2003; véase también: Terry AV
y Buccafusco JJ: The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer's
disease related cognitive deficits: recent challenges and their
implications for novel drug development; The Journal of pharmacology
and experimental therapeutics, 306: 821-27, 2003; y
Cummings JL: Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice:
evidence based recommendations; Am J Geriatr Psychiatry 11: 131- 45,
2003.).
Otros ensayos de tratamiento para la EA incluyen
el extracto de Ginko biloba como un antioxidante, pero los
estudios hasta ahora no demuestran una clara eficacia entre los
pacientes con EA.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos
sometidos a prueba hasta ahora no demostraron ser eficaces.
Aprobado recientemente en Europa, Ebixa
(Memantine), un antagonista no específico de NMDA
(N-metil-D-aspartato)
que se está comercializando por Merz y Lundbeck, está listo para
competir con el reputado método de referencia en el tratamiento,
Aricept. Los ensayos clínicos han dado resultados positivos hasta el
momento (Mintzer JE: The search for better noncholinergic treatment
options for Alzheimer's disease, J Clin Psychiatry 64, supl. 9:
18-22, 2003; y Reisberg B et al.: Memantine
in moderate to severe Alzheimer's disease, N Engl J Med 348:
1333-41, 2003.). Otro enfoque, aunque hasta ahora
controvertido, fue la inmunización para desarrollar fármacos que
pueden disminuir la producción de beta-amiloide y
eliminar los depósitos amiloides mediante inmunización.
\newpage
La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo
en incidencia e importancia. La enfermedad de Parkinson se produce
cuando ciertas células del cerebro en una zona del cerebro conocida
como la sustancia negra mueren o resultan afectadas. Se desconoce la
causa exacta de la muerte neuronal, pero se acepta ampliamente el
estrés oxidativo y la disfunción de la cadena de transporte de
electrones mitocondrial (especialmente la disminución de la
actividad del complejo I). Estas neuronas producen un compuesto
químico importante, conocido como dopamina, un mensajero químico
responsable de transmitir señales entre la sustancia negra y el
cuerpo estriado.
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson
incluyen los siguientes: temblores, o los movimientos
involuntarios y rítmicos de las manos, brazos, piernas y mandíbula,
constituyen una característica principal. Clásicamente, los
temblores aparecen mientras el individuo está en reposo y mejoran
con el movimiento intencionado; pérdida gradual del movimiento
espontáneo, que a menudo conduce a una variedad de problemas
tales como capacidad o rapidez mental disminuida o "bloqueada",
cambios de voz y disminución de la expresión facial; rigidez
muscular, o agarrotamiento de las extremidades, se produce en
todos los grupos musculares pero es más común en los brazos,
hombros o cuello; inestabilidad de la postura, o una postura
encorvada, flexionada doblando los codos, rodillas y caderas;
pérdida gradual de movimiento automático, incluyendo el
pestañeo y disminución de la frecuencia al tragar; andar
vacilante; depresión y demencia.
Los pacientes de la enfermedad actualmente
tienen un gran número de opciones de tratamiento y este número
también estará aumentando a un ritmo constante durante los próximos
10 a 15 años. La primera terapia eficaz para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, carbidopa/levodopa
(Sinemet-Bristol Myers Squibb), fue introducida en
1970 y revolucionó el tratamiento de la enfermedad. La terapia
demostró ser muy eficaz en controlar síntomas tales como temblores,
bradicinesia, equilibrio y rigidez. Sin embargo, los efectos
secundarios discinéticos y el efecto reducido con el tratamiento
prolongado demostraron la necesidad de tratamientos alternativos y/o
fármacos auxiliares para compensar los efectos secundarios. Los
agonistas de la dopamina, que se introdujeron en el mercado en los
años 1980, satisfacen esta necesidad. Estos fármacos han demostrado
ser eficaces como un tipo de regulador de la dopamina y como
monoterapia en retrasar la necesidad de terapia con
carbidopa/levodopa en los pacientes en los que se ha diagnosticado
recientemente Parkinson. Otras terapias desarrolladas recientemente
tales como inhibidores de la COMT
(catecol-O-metil-transferasa),
anticolinérgicos y selegilina/deprenil también han tenido un efecto,
aunque menos marcado, en el mercado de la EP (véase:
Neurodegenerative Disorders: The world market 2002- 207; a
Visiongain Report; VISIONGAIN^{TM} 2003.).
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en
ocasiones denominada enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad
neurológica rápidamente progresiva, invariablemente mortal, que
ataca a las células nerviosas (neuronas) responsables de controlar
los músculos involuntarios. La enfermedad es la enfermedad de las
neuronas motoras más común, que se caracteriza por la degeneración
gradual y la muerte de las neuronas motoras (Rowland LP, Schneider
NA: Amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 344:
1688-1700, 2001.). Las neuronas motoras son células
nerviosas situadas en el cerebro, el tronco encefálico y la médula
espinal que sirven como unidades de control y enlaces de
comunicación vitales entre el sistema nervioso y los músculos
voluntarios del cuerpo. Los mensajes procedentes de las neuronas
motoras en el cerebro (denominadas neuronas motoras superiores) se
transmiten a las neuronas motoras en la médula espinal (denominadas
neuronas motoras inferiores) y desde ellas hasta los músculos
particulares. En la ELA, tanto las neuronas motoras superiores como
las neuronas motoras inferiores degeneran o mueren, dejando de
enviar mensajes a los músculos. Incapaces de funcionar, los músculos
se debilitan gradualmente, se consumen (atrofia) y se contraen
(fasciculaciones). Finalmente, se pierde la capacidad del cerebro
para iniciar y controlar el movimiento voluntario. La mayoría de las
personas con ELA mueren de insuficiencia respiratoria, normalmente
en el plazo de 3 a 5 años desde el comienzo de los síntomas.
Se desconoce la causa de ELA. Sin embargo, en
1993 se dio un paso importante para dar respuesta a esta cuestión
cuando los científicos descubrieron que mutaciones en el gen que
produce la enzima SOD1 (superóxido dismutasa) estaban asociadas con
algunos casos de ELA familiar (Rosen D R et al.: Mutations in
Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial
amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 362:
59-62,1993.). Esta enzima es un potente
antioxidante que protege al organismo del daño producido por los
radicales libres. Los radicales libres son moléculas altamente
inestables producidas por las células durante el metabolismo normal
(la fuente principal es la mitocondria). Si no se neutralizan, los
radicales libres pueden acumularse y producir el daño aleatorio al
ADN, los lípidos de la membrana y las proteínas dentro de las
células. Aunque todavía no está claro cómo la mutación en el gen de
la SOD1 conduce a la degeneración de las neuronas motoras, los
investigadores tienen la teoría de que del funcionamiento defectuoso
de este gen puede resultar una acumulación de radicales libres.
Aunque en las enfermedades neurodegenerativas
están presentes muchas características distintivas, la
característica común es la pérdida celular, la degeneración gradual
y progresiva de ciertas zonas del sistema nervioso central. El
desequilibrio en la capacidad de producción y neutralización de
especies reactivas de oxígeno (ERO) aumenta con la edad y las
enfermedades neurodegenerativas empeoran esto. El papel de la SOD en
ELA se describió anteriormente como un poderoso antioxidante que
protege al cerebro del daño producido por los radicales libres. En
la enfermedad de Parkinson, las ERO se generan mediante
autooxidación durante el metabolismo normal de la dopamina o por la
acción de la monoaminooxidasa (Lev N et al.: Apoptosis and
Parkinson's disease; Progress in
Neuro-Psychopharmacology and Biological psychiatry
27: 245-50, 2003.). En la EA, los acontecimientos de
inicio exactos que conducen al desarrollo de la enfermedad son
complejos, pero está aceptado ampliamente que la muerte neuronal
está mediada parcialmente por la lesión producida por radicales
libres (Pratico D y Delanty N: Oxidative injury in diseases of the
central nervous system: Focus on Alzheimer's disease, Am J Med 109:
577-85, 2000.).
Actualmente, la única terapia demostrada para
los pacientes que padecen ELA, riluzol, aumenta la supervivencia en
aproximadamente 3 meses. (Miller, R. G., Mitchell, J. D., Lyon, M.
& Moore, D. H. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis
(ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane. Database. Syst. Rev.
CD001447 (2002) Por tanto, sigue siendo una prioridad la
identificación de nuevas estrategias terapéuticas que emplear para
el tratamiento de ELA.
A partir del documento WO 97/16439 se conoce que
varios tipos de derivados de hidroxilamina potencian la expresión
de chaperoninas en células expuestas a estrés fisiológico y son
útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
función del sistema de chaperoninas. En esta solicitud de patente
publicada se dan a conocer diversas categorías nuevas de derivados
de hidroxilamina. También se define una cierta clase de haluros de
ácido hidroxímico a la que pertenece el cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo,
pero no se menciona explícitamente el cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo.
El documento EP 1 020 187 A da a conocer el uso
de derivados de ácido hidroxímico, preferiblemente el cloruro de
ácido
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)pirid-3-ilhidroxímico
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el daño del
genoma mitocondrial y/o de la mitocondria, incluyendo los trastornos
neurodegenerativos.
El cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
se da a conocer y se reivindica por primera vez en el documento WO
00/50403 como una especie destacada que puede disminuir la
resistencia a la insulina. Tal como se explica, es útil en el
tratamiento de una serie de complicaciones diabéticas crónicas,
especialmente retinopatía, neuropatía y nefropatía y en el aumento
patológico de la neurodegeneración producida por la diabetes
mientras reduce la resistencia a la insulina en el paciente. Las
propiedades químicas de este compuesto y los detalles del
procedimiento sintético de su preparación también se describen en
dicho documento. Otra utilidad del cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
en la terapia diabética, especialmente en la terapia de la diabetes
tipo II (no insulinodependiente, DMNID) se describe en el documento
WO 03/026653. La invención dada a conocer en ese documento se
refiere a una composición antihiperglucémica aplicable por vía oral
que contiene una combinación de metformina y cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
como principio activo. El extraordinario efecto antihiperglucémico
se basa en la sinergia derivada de la combinación de los dos
principios activos. Ninguna de las publicaciones de patente
relacionada con el cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
sugiere el uso de este compuesto fuera de la terapia para la
diabetes.
Se ha encontrado que el cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
tiene propiedades biológicas que lo hacen útil en la terapia de
enfermedades neurodegenerativas. En un estudio de investigación
realizado con ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)}, el cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
evitó la pérdida progresiva de la función muscular y de neuronas
motoras que se produce normalmente en este modelo de ratón de
ELA.
Basándose en el reconocimiento anterior, la
invención proporciona un nuevo uso del cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
en la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas del
sistema nervioso central.
Preferiblemente, la invención proporciona un
nuevo uso del cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
en la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento o la prevención de la esclerosis lateral
amiotrófica.
Con respecto a la invención, la expresión
cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
se refiere al cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
como una base libre, una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable del mismo formado con un ácido orgánico o mineral así como
el compuesto racémico y cada uno de los enantiómeros ópticamente
activos y mezclas de enantiómeros y las sales farmacéuticamente
aceptables de los enantiómeros ópticamente activos o mezclas de
enantiómeros.
Debe observarse que el cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-óxido-3-carboximidoílo
se usa preferiblemente en la forma de una sal de adición de ácido.
Debe observarse además que son preferibles las formas ópticamente
activas de este compuesto, especialmente el cloruro de
(+)-R-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo.
Son más preferibles las sales de adición de ácido del último
enantiómero ópticamente activo y el más preferible es el citrato de
cloruro de
(+)-R-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo.
La expresión "enfermedad neurodegenerativa del
sistema nervioso central" se refiere a tipos conocidos de
enfermedades neurodegenerativas incluyendo esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de
Parkinson (EP), enfermedad de Huntington (EH), esclerosis múltiple
(EM) y diversos tipos de neuropatías del sistema nervioso
central.
Se llevaron a cabo las siguientes pruebas
biológicas con citrato de cloruro de
(+)-R-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
como compuesto de prueba. Este compuesto químico se denominará
compuesto A.
En este estudio se usaron ratones transgénicos
mSOD1^{(G93A)} de ambos sexos. Todos los animales de
experimentación se trataron diariamente con el compuesto A (10
mg/kg, i. p.) desde los 35 días de edad, siguiendo un régimen
similar al descrito anteriormente por Zhu et al 2002 (Zhu, S.
et al. Minocycline inhibits cytochrome c release and delays
progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice. Nature 417,
74-78 (2002)).
Se llevó a cabo la evaluación electrofisiológica
in vivo de la función muscular de las patas traseras en los
músculos extensores largos de los dedos (ELD) en ambas patas
traseras para determinar el grado de progresión de la
enfermedad.
Se anestesiaron crías tanto de animales
transgénicos como de su tipo natural con hidrato de cloral (hidrato
de cloral al 4%, 1 ml/100 g de peso corporal, i. p.), y se
prepararon los músculos ELD para la evaluación in vivo de sus
propiedades contráctiles y del número de unidades motoras. Se
diseccionaron los tendones distales de los músculos ELD y se unieron
a transductores isométricos de fuerza (dispositivos de dinamómetro
UFI) mediante hilos de seda. Se sujetaron ambas patas rígidamente a
la mesa con alfileres. Se diseccionó el nervio ciático y se cortaron
todas sus ramificaciones, excepto el nervio para el músculo ELD.
Entonces se estimuló el extremo distal del nervio usando electrodos
bipolares de plata. Se ajustó la longitud del músculo hasta que se
produjo la contracción máxima con la estimulación nerviosa. Se
provocaron contracciones isométricas mediante la estimulación del
extremo cortado del nervio motor usando una anchura de pulso de 0,02
ms. Se provocaron contracciones tetánicas mediante la estimulación
del músculo ELD a 40, 80 y 100 Hz durante 500 ms.
Para estimar el número de unidades motoras en
cada músculo, se estimularon los nervios motores de los músculos ELD
cada 4 s. Se aumentó gradualmente la fuerza del estímulo para
obtener incrementos progresivos de las tensiones de contracción, a
medida que se incluían axones motores individuales. Se contó el
número de incrementos progresivos para dar una estimación del número
de unidades motoras presente en cada músculo. (Dick, J., Greensmith,
L. & Vrbova, G. Blocking of NMDA receptors during a critical
stage of development reduces the effects of nerve injury at birth
on muscles and motoneurones. Neuromuscul. Disord. 5,
371-382 (1995)).
A partir del registro de la tensión de
contracción se evaluaron algunas de las características contráctiles
de los músculos ELD en ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)}
tratados y no tratados incluyendo el tiempo hasta la mitad de la
relajación de los músculos ELD, una medida del tiempo que tarda el
músculo en relajarse tras la contracción.
Dado que el músculo ELD normalmente es un
músculo rápido, se fatiga rápidamente cuando se estimula
continuamente para producir un patrón de fatiga característico. Para
examinar el patrón de fatiga del músculo ELD en estos experimentos,
se estimularon los músculos en ambas patas traseras a 40 Hz durante
250 ms, cada segundo durante 3 minutos y se registraron las
contracciones musculares.
Al final del experimento, se extirparon y se
pesaron los músculos ELD en ambas patas y se congelaron
instantáneamente en isopentano fundido. Se almacenaron los músculos
a -80º hasta el tratamiento para el análisis histológico.
Tras completar los experimentos fisiológicos, se
evaluó la supervivencia de las neuronas motoras mediante el recuento
del número de neuronas motoras en el conjunto de neuronas motoras
ciáticas en las astas anteriores de secciones transversales de
médula espinal lumbar. (White, C.M., Greensmith, L. & Vrbova, G.
Repeated stimuli for axonal growth causes motoneuron death in adult
rats: the effect of botulinum toxin followed by partial denervation.
Neuroscience 95, 1101-1109 (2000)). Los ratones se
anestesiaron profundamente (hidrato de cloral al 4%, 1 ml/100 g de
peso corporal, i.p.) y se perfundieron por vía transcardiaca con un
fijador que contenía paraformaldehído al 4%. Se extirparon las
médulas espinales y la región lumbar se fijó posteriormente durante
2 h en el mismo fijador, se crioprotegieron en sacarosa (30% en MPB)
y se congelaron secciones transversales cortadas en un criostato a
30 \mum y se recogieron en portaobjetos recubiertos con gelatina.
Las secciones se contratiñeron entonces ligeramente con una tinción
de Nissl (galocianina). Se contó el número de neuronas motoras
teñidas con Nissl en ambas astas anteriores bajo un microscopio
óptico. Con el fin de evitar el recuento de las mismas células dos
veces en secciones consecutivas, se evaluó la supervivencia de las
neuronas motoras en el conjunto de neuronas motoras ciáticas en cada
3ª sección de la región lumbar de la médula espinal entre los
niveles L2-L5. Sólo se incluyeron en los recuentos
aquellas neuronas en las que el nucleolo era claramente visible a
gran aumento.
Para todos los parámetros evaluados, se
analizaron los resultados utilizando la prueba U de
Mann-Whitney para una comparación de las muestras
independientes. Se utilizaron pruebas de dos colas en todos los
casos y se fijó la significación a P < 0,05.
A los 35 días de edad, los ratones transgénicos
mSOD1^{(G93A)} ya muestran características microscópicas de
degeneración de neuronas motoras lumbares y hacia los 110 días de
edad se manifiesta la parálisis en las patas traseras. Se evaluó el
efecto del tratamiento con el compuesto A en la función muscular de
las patas traseras así como en la supervivencia de las neuronas
motoras y las unidades motoras a los 120 días de edad cuando los
ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)} están en el estadio final de
la enfermedad.
En los ratones de tipo natural normalmente hay
28 +/- 0,6 (media +/-E.E.M., n=11) unidades motoras en los músculos
ELD. En los ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)} a los 120 días de
edad sólo había 8,3 +/-0,7 (media +/-E.E.M., n=10) unidades motoras.
Sin embargo, en los ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)} tratados
con el compuesto A hay una mejora significativa en la supervivencia
de las unidades motoras y sobrevivieron 14,3 +/-0,6 (media
+/-E.E.M., n=10) unidades motoras a los 120 días de edad
(p=0,003).
A partir de los registros de la tensión de
contracción también se examinaron algunas de las características
contráctiles de los músculos ELD en ratones transgénicos
mSOD1^{(G93A)} tratados y no tratados. El músculo ELD normalmente
es un músculo rápido y que puede fatigarse y en los ratones de tipo
natural el tiempo hasta la mitad de la relajación del músculo ELD,
una medida del tiempo que tarda el músculo en relajarse tras la
contracción, es de 25,8 ms +/-2,4 (media +/-E.E.M., n=10). En
comparación, en los ratones no tratados, el tiempo hasta la mitad
de la relajación se ralentiza como consecuencia de la denervación y
la atrofia muscular y se encontró que era de 43,3 ms +/-6,93 (media
+/-E.E.M., n=10). Sin embargo, en los ratones tratados con el
compuesto A, el tiempo hasta la mitad de la relajación se mejoró
significativamente y se encontró que era de 32,2 ms +/-1,80 (media
+/-E.E.M., n=10), (p=0,030).
Dado que el músculo ELD normalmente es un
músculo rápido, se fatiga rápidamente cuando se estimula
continuamente para producir un patrón de fatiga característico. Se
examinó el patrón de fatiga de los músculos ELD en ratones de tipo
natural, transgénicos mSOD1^{(G93A)} y transgénicos
mSOD1^{(G93A)} tratados. Se midió la disminución en la tensión
tras 3 minutos de estimulación y se calculó el índice de fatiga
(IF). En los ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)} a los 120 días
de edad, el músculo ELD se hace resistente a la fatiga como
resultado de una degeneración de las neuronas motoras, de la
denervación y de los consiguientes cambios en el fenotipo de las
fibras musculares. Por tanto, en los ratones transgénicos
mSOD1^{(G93A)} a los 120 días de edad, el músculo ELD tiene un
índice de fatiga de 0,255 +/-0,04 (media +/-E.E.M., n=10), en
comparación con 0,848 +/-0,028 (media +/-E.E.M, n=10) en los ratones
de tipo natural. Sin embargo, en los ratones tratados con el
compuesto A, el músculo ELD tiene un índice de fatiga de 0,416
+/-0,07 (media +/-E.E.M., n=10). Por tanto, el índice de fatiga del
músculo ELD se mejoró significativamente en los ratones transgénicos
mSOD1^{(G93A)} tratados en comparación con las crías
mSOD1^{(G93A)} no tratadas (p=<0,05).
Tras completar los experimentos fisiológicos, se
evaluó la supervivencia de las neuronas motoras mediante el
recuento del número de neuronas motoras en el conjunto de neuronas
motoras ciáticas en las astas anteriores de secciones transversales
de médula espinal lumbar. En correspondencia con el aumento
observado en la supervivencia de las unidades motoras, el número de
neuronas motoras que sobreviven en el conjunto de neuronas motoras
ciáticas de ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)} tratados también
aumentó significativamente en comparación con sus crías
mSOD1^{(G93A)} no tratadas. En los ratones de tipo natural hubo
593 +/-15,8 (media +/-E.E.M., n=13) neuronas motoras en el segmento
del conjunto de neuronas motoras ciáticas examinadas. En los ratones
transgénicos mSOD1^{(G93A)} no tratados a los 120 días de edad
había muerto un número significativo de neuronas motoras y sólo
sobrevivieron 237 +/-14 (media +/-E.E.M., n=7) neuronas motoras. Sin
embargo, en los ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)} tratados con
el compuesto A, hay un aumento espectacular en la supervivencia de
las neuronas motoras, sobreviviendo 412 +/-28 (media +/-E.E.M., n=4)
neuronas motoras incluso a los 120 días de edad (p=0,002).
Estos resultados muestran que tras el
tratamiento diario de ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)} con el
compuesto A (10 mg/kg; i.p.) hay un aumento significativo tanto en
la supervivencia de las neuronas motoras como en las unidades
motoras, así como una mejora en la función muscular de las patas
traseras en los estadios finales de la enfermedad (120 días).
En vista de las mejoras significativas en el
número de unidades motoras y en la supervivencia de las neuronas
motoras observada en los ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)}
tratados a los 120 días de edad, en un grupo separado de ratones se
examinó si el tratamiento con el compuesto A tendría un efecto sobre
la esperanza de vida de ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)}. Se
encontró que los ratones transgénicos mSOD1^{(G93A)} no tratados
tenían una esperanza de vida promedio de 125 +/-1,8 (media
+/-E.E.M., n=18) días, tal como se determinó tanto por la
incapacidad del ratón para erguirse cuando se le coloca sobre un
costado como por la pérdida de aproximadamente el 20% del peso
corporal. Sin embargo, en el grupo tratado con el compuesto A, se
retrasó la disminución en el peso corporal y se mejoró
significativamente la esperanza de vida y los ratones
mSOD1^{(G93A)} vivieron como promedio durante 153 +/-2,6 (media
+/-E.E.M. , n=7) días. Esto representa un aumento significativo en
la esperanza de vida de más del 22% (p=<0,001).
Las propiedades biológicas anteriores hacen que
el cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
sea útil en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del
sistema nervioso central. Aunque pueden tenerse en cuenta todos los
tipos de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso
central, el compuesto de la invención es particularmente útil en el
tratamiento de la ELA. La dosis de los compuestos depende del
estado y de la enfermedad del paciente, y la dosis diaria es de
0,1-400 mg/kg, preferiblemente
0,1-100 mg/kg de peso corporal. En la terapia en
seres humanos, la dosis diaria oral es preferiblemente de
10-300 mg. Estas dosis han de administrarse en
formas farmacéuticas unitarias, que pueden dividirse en
2-3 dosis más pequeñas para cada día en ciertos
casos, especialmente en el tratamiento oral.
Preferiblemente, se usa el estereoisómero del
compuesto racémico, lo más preferiblemente el enantiómero (+). En
este caso, será suficiente para el tratamiento una cantidad menor
del principio activo dentro de los límites anteriores.
El principio activo puede formularse en las
composiciones farmacéuticas usuales de una manera conocida en la
técnica. Estas composiciones farmacéuticas contienen, además de los
vehículos y las sustancias auxiliares usuales, cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo
o uno de sus estereoisómeros, o una sal de adición de ácido de uno
de ellos, como principios activos.
Las composiciones farmacéuticas pueden
prepararse en la forma de una preparación sólida o fluida usada
generalmente en la terapia. Para la administración oral pueden
prepararse comprimidos recubiertos o sencillos, comprimidos
recubiertos de azúcar, gránulos, cápsulas, disoluciones o jarabes.
Estos medicamentos pueden producirse mediante los métodos usuales.
Los productos pueden contener materiales de carga tales como
celulosa microcristalina, almidón o lactosa, lubricantes tales como
ácido esteárico o estearato de magnesio, materiales de recubrimiento
tales como azúcar, materiales de formación de película tales como
hidroximetilcelulosa, aromas o edulcorantes tales como metilparabeno
o sacarina, o sustancias de coloración.
Claims (7)
1. Uso de una sustancia química seleccionada de
cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo,
un enantiómero ópticamente activo o mezcla de enantiómeros del mismo
y una sal farmacéuticamente aceptable del enantiómero ópticamente
activo o mezcla de enantiómeros del mismo en la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de
enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
sustancia química es cloruro de
(+)-R-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la
sustancia química es una sal de cloruro de
(+)-R-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que la
sustancia química es citrato de cloruro de
(+)-R-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y
neuropatías del sistema nervioso central.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la
enfermedad neurodegenerativa es la esclerosis lateral
amiotrófica.
7. Composición que comprende cloruro de
N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridin-1-oxido-3-carboximidoílo,
un enantiómero ópticamente activo o mezcla de enantiómeros del mismo
o una sal farmacéuticamente aceptable del enantiómero ópticamente
activo o mezcla de enantiómeros del mismo para el tratamiento o la
prevención de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso
central.
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