KR20060103323A - 신경변성 질환의 치료에서 히드록심산 할라이드 유도체의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 대한 약학적 조성물의 제조에 있어서 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카복시미도일 클로라이드, 그 광학 활성 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미 또는 광학 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학 물질의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신경변성 질환에서 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카복시미도일 클로라이드의 용도에 관한 것이다.
알려진 바와 같이, 신경변성 질환(neurogegenerative disease)은 진행성의, 파괴적인, 만성의 연령 관련 장애이다. 평균 수명(life expectancy)의 증가로, 이러한 연령-관련 질환의 발생은 향후 수십년간 극적으로 증가할 것이다. 현재 이러한 만성병의 치료는 단지 대증(symptomatic) 요법이며, 이러한 다병인학적(multietiological) 질환들의 원인이 대부분 알려지지 않았기 때문에 원인(causal) 요법은 존재하지 않는다. 비록 이러한 질환들-알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 신경병증, 헌팅톤병(HD), 근위축성 측색경화증(ALS)과 같은-에서, 중추신경계(CNS) 내에서의 세포 손상 및 손실의 원인과 실제 병소부위는 다를 수 있지만, 질환의 진행, 및 세포내 사건에는 많은 공통점이 있다.
비록 많은 신경변성 장애의 대증적인 치료에서 많은 발전이 있었지만, 여전히 이러한 질환들의 진행을 지연시키고 가능하다면 정지시키는 약리학적 및 생약리학적인 치료에 대한 크고, 충족되지 않은 요구가 있다.
AD는 가장 일반적인 신경변성 질환이며, 가장 일반적인 치매의 형태이다(모든 치매의 약 80%의 원인이 됨). AD는 기억력 손실, 언어 감퇴, 시공간 기능의 손상, 판단력 감소, 무관심한 태도를 특징으로 하나, 운동 기능은 보존된다.
먼저 기억력 감퇴로 나타난 알츠하이머병 증상은, 수년 동안, 인지력, 인격, 및 기능에 대한 능력을 파괴한다. 정신착란 및 안절부절증이 또한 발생할 수도 있다. 뇌에서 아밀로이드판(amyloid plaque) 및 신경섬유다발(neurofibrillary tangles)이 이 질환을 구별하는 특징이며, 또한 기억력 및 기타 정신적 능력에 매우 중요한 뇌의 영역에 신경세포의 손실이 있다. 상기 질환은 보통 60세 이후에 시작되며, 나이에 따라 위험이 증가한다. 반면, 그보다 젊은 사람들 또한 알츠하이머병에 걸릴 수는 있지만, 그것은 훨씬 덜 일반적이다. 65 내지 74세의 남성 및 여성의 약 3%가 알츠하이머병을 갖고 있고, 85세 및 그 이상의 연령의 거의 반이 이러한 질환을 갖고 있다.
현재는 알츠하이머병에 대한 치료법이 없고 환자들은 보통 진단받은 날로부터 약 8 내지 10년 생존한다. 시중에는 많은 약들이 있으며, 이들은 제한된 시간 동안 일부 증상의 악화 방지를 도울 수 있다. 또한, 일부 약들은 알츠하이머병의 행동 증상들을 조절하는 것을 도울 수 있다.
현재로서는 경증에서 중증의 알츠하이머병의 증세를 치료하기 위한 FDA에 의 해 승인된 4개의 약이 있다. 이러한 약물은 콜린에스테라제 억제제로 알려져 있으며, 이것은 연구결과 기억력 및 사고력에 중요한 것으로 생각되는 뇌 화학물질인 아세틸콜린의 파괴를 방지하는 역할을 하는 것으로 알려졌다. 비록 이러한 약물들 중 어떤 것도 질병 자체를 멈출 수는 없지만, 제한된 시간 동안 증상이 더욱 악화되는 것의 지연 또는 방지를 도울 수 있고, 더 오랜 기간 동안 독립성을 유지하는 것을 도울 수 있다. 병이 진행됨에 따라, 뇌는 점점 더 적은 아세틸콜린을 생산하고, 약물은 결국 그들의 효과를 상실하게 된다. 엑셀론(Exelon) 및 레미닐(Reminyle)이 이러한 종류의 가장 성공적이고, 시장성 있는 약들이다(참조 : Neurodegenerative Disorders: The world market 2002- 207; a Visiongain Report; VISIONGAINTM, 2003; 또한 참조 : Terry AV and Buccafusco JJ: The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer's disease related cognitive deficits: recent challenges and their implications for novel drug development; The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 306: 821-27, 2003; 및 Cummings JL: Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice:evidence based recommendations; Am J Geriatr Psychiatry 11: 131- 45, 2003.).
알츠하이머병에 대한 다른 치료 시도는 항산화제로서, 징코 빌로바(Ginko biloba) 추출물을 포함하지만, 현재까지의 연구는 알츠하이머 환자들 사이에서 명확한 효능을 입증하지 못하고 있다.
오늘날까지 실험된 비스테로이드성 항-염증제는 효과적인 것으로 입증되지 않았다.
유럽에서 새로이 승인된, 메르츠 및 룬드벡에 의해 출시된 비-특이적 NMDA 길항제인 에빅사(메만틴)은, 치료에서 평판 좋은 표준으로 경쟁하기 시작했고, 아리셉트(Aricept). 임상 시험은 지금까지는 긍정적인 결과를 얻었다 (Mintzer JE : The search for better noncholinergic treatment options for Alzheimer's disease, J Clin Psychiatry 64, suppl 9:18-22, 2003; and Reisberg B et al.: Memantine in moderate to severe Alzheimer's disease, N Engl J Med 348:1333-41, 2003). 또한, 현재까지 논란의 여지가 있는 접근은 면역에 의해 아밀로이드 베타 생산을 감소시킬 수 있고, 아밀로이드 침착(amyloid deposit)을 제거할 수 있는 약을 개발하는데 관한 면역화이다.
PD는 발생과 중요도에서 제2의 신경변성장애이다. 파킨슨병은 흑색질(substantia nigra)로 알려진 뇌의 영역에 있는 특정 뇌세포가 사멸하거나 또는 손상될 때 발생한다. 뉴런 사멸의 정확한 원인은 알려지지 않았지만, 산화적 스트레스 및 미토콘드리아 전자 수송 체인 기능장애-특히 복합체Ⅰ의 감소된 활성-가 널리 받아들여지고 있다. 이러한 뉴런은 도파민으로 알려진, 흑색질 및 줄무늬체(corpus striatum)간의 신호 전달을 담당하는 화학적 전달물질인 중요한 화학물질을 생산한다.
파킨슨병의 증상은 다음을 포함한다: 진전(振戰;tremor), 또는 손, 팔, 다리 및 턱의 비자발적이고 주기적인 움직임은, 첫 번째 특징이다. 전형적으로, 진전은 사람이 휴식 중일 때 나타나고, 의도적인 움직임으로 개선된다; 자발적인 움직임의 점진적 손실은, "냉담(freezing)", 정신 기능 또는 민첩성의 감소, 음성 변화, 및 얼굴 표정의 감소와 같은 다양한 문제들을 종종 가져온다; 근육 경직, 또는 팔다리 경직은, 모든 근육군에서 나타나지만 가장 일반적으로는 팔, 어깨 또는 목에서 나타난다; 자세 불안정, 또는 팔꿈치, 무릎 및 히프의 구부림과 함께 웅크리고, 굽힌 자세; 눈 깜빡거림 및 연하(swallowing) 빈도의 감소를 포함하는, 자동 운동의 점진적 손실; 불안정한 보행; 우울증 및 치매.
상기 질병을 가진 환자들은 현재 다수의 치료 선택권을 갖고 있고, 이 숫자는 또한 향후 10 내지 15년 동안 꾸준히 증가할 것이다. 파킨슨병의 치료에 대한 가장 효과적인 치료법인, 카르비도파/레보도파(시네멧-브리스톨 마이어스 스큅)는, 1970년에 도입되었고 상기 질환의 치료에 대변혁을 일으켰다. 상기 치료법은 진전, 운동완만(bradykinesia), 균형 및 경직과 같은 증상을 조절하는데 매우 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나, 운동장애성(dyskinetic) 부작용과 지속적인 치료에 따른 효과의 감소는 대안의 치료법 및/또는 부작용을 상쇄하는 보조 약을 필요로 하는 것으로 입증되었다. 1980년대에 출시된, 도파민 작용제는 이러한 요구를 충족시켰다. 이러한 약은 초기 진단된 파키슨병 환자들에 있어서 도파민 조절제의 유형으로서, 및 카르비도파/레보도파 치료법에 대한 필요성을 지연시키는 단일요법으로서 효과적인 것으로 입증되었다. 비록, PD 시장에서 덜 주목받았지만, COMT 억제제, 항콜린작용약물, 및 셀레길린/디프레닐과 같은 기타 새로 개발된 치료법들 또한 효과적인 것이었다(참조: Neurodegenerative Disorders: The world market 2002-207; a Visiongain Report; VISIONGAINTM, 2003.).
종종 루 게릭 병이라 불리는, 근위축성 측색경화증(ALS)은, 수의근을 조절하는 역할을 하는 신경 세포(뉴런)를 공격하는, 급속도로 진행하는, 항상 치명적인 신경계 질환이다. 상기 질환은 가장 일반적인 운동 뉴런 질환이며, 운동 뉴런의 점진적인 퇴행과 사멸을 특징으로 한다(Rowland LP, Schneider NA: Amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 344:1688-1700, 2001). 운동 뉴런은 단위와 신체의 신경계 및 수의근간의 생명유지에 필요한 통신 연결을 조절하는 기능을 하는 뇌, 뇌간, 및 척수에 존재하는 신경세포이다. 뇌에 있는 운동 뉴런(상부 운동 뉴런이라 칭함)으로부터의 신호는 척수에 있는 운동 뉴런(하부 운동 뉴런이라 칭함)으로 전달되고, 그들로부터 각각의 근육들에 전달된다. ALS에서는, 상부 운동 뉴런 및 하부 운동 뉴런 모두가 퇴행하거나 사멸하여, 근육에 신호를 보내는 것을 멈춘다. 기능을 할 수 없어서, 근육은 점차 약해지고, 쇠약해지며(위축(atrophy)), 단일수축(속상수축(fasciculation))한다. 결국, 수의 운동(voluntary movement)을 시작하고 조절하는 뇌의 능력은 상실된다. ALS를 가진 대부분의 사람들은, 보통 증상이 발병한 날로부터 3 내지 5년 이내에 호흡 곤란으로 사망한다.
ALS의 원인은 알려지지 않았다. 그러나, 그러한 의문에 응답하는 중요한 진척은 1993년에 과학자들이 SOD1 효소를 생산하는 유전자에서의 돌연변이가 일부 케 이스의 가족성(familial) ALS와 관련있다는 것을 발견했을 때 나왔다(Rosen D R et al.: Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 362: 59-62, 1993.). 이러한 효소는 자유 라디칼에 의한 손상으로부터 신체를 보호하는 강력한 항산화제이다. 자유 라디칼은 통상적인 신진대사 동안 세포에 의해 생산되는 매우 불안정한 분자이다(주요 출처는 미토콘드리아임). 중화되지 않을 경우, 자유 라디칼은 축적되어서 DNA, 막 지질 및 세포내의 단백질에 닥치는 대로 손상을 초래할 수 있다. 비록 SOD1 유전자 돌연변이가 어떻게 운동 뉴런 퇴행을 가져오는지는 명확하지 않지만, 연구자들은 자유 라디칼의 축적은 이러한 유전자의 부적절한 기능으로부터 초래될 수 있다는 이론을 세웠다.
비록 많은 뚜렷한 특징들이 신경변성 질환에 나타나지만, 일반적인 특징은, 일정 중추 신경계 영역에서의 세포 손실, 점진적이고 진행성인 퇴행이다. 활성산소종(ROS) 생산 및 중화 능력에서의 불균형은 나이를 먹음과 함께 증가하고, 신경변성 질환은 이것을 악화시킨다. ALS에서 SOD의 역할은 자유 라디칼에 의해 초래되는 손상으로부터 뇌를 보호하는 강력한 항산화제로서 앞서 설명하였다. 파킨슨병에서 활성산소종은 통상의 도파민 대사 동안 자가 산화에 의해 또는 모노아민 산화 효소의 활동에 의해 생성된다(Lev N et al.: Apoptosis and Parkinson's disease; Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological psychiatry 27: 245-50, 2003). AD에서 질환 발생을 일으키는 정확한 유발 사건은 복잡하지만, 뉴런의 사멸 이 자유 라디칼 손상에 의해 일부분 매개된다는 것은 널리 받아들여지고 있다(Platico D and Delanty N: Oxidative injury in diseases of the central nervous system: Focus on Alzheimer's disease, Am J Med 109:577-85, 2000.).
현재 ALS로 고통받는 환자에 대한 유일한 입증된 치료제인, 리루졸(Riluzole)은 대략 3달 정도 생존을 연장시킨다(Miller,R.G., Mitchell, J.D., Lyon, M. & Moore, D.H. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease(MND). Cochrane. Database. Syst.Rev. CD001447(2002)). 그러므로, ALS의 치료에 대해 채택할 수 있는 새로운 치료 전략의 정립이 우선 과제로 남아있다.
WO97/16439에 의해 몇몇 유형의 히드록실아민 유도체가 생리학적 스트레스에 노출된 세포에서 샤프론(chaperon) 발현을 향상시키고, 샤프론 시스템의 기능과 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 알려졌다. 다양한 새로운 범주의 히드록실아민 유도체들이 상기 공개 특허 출원에 기재되어 있다. N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드가 속한 특정 유형의 히드록심산 할라이드가 또한 정의되어 있기는 하나, 명시적으로 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드가 기재되어 있지는 않다.
N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드는 인슐린 내성을 낮출 수 있는 뛰어난 종으로서 WO00/50403에 처 음으로 기재되고 특허청구되었다. 언급한 것과 같이, 그것은 환자에서 인슐린 내성을 낮추면서 특히 망막증, 신경병증 및 신장병증과 같은 만성 당뇨병 합병증 계열의 치료 및 당뇨병에 의해 유발된 신경 재생의 병리적 감소의 치료에 유용하다. 이 화합물의 화학적 특성 및 그 제제의 합성 공정의 상세한 설명은 또한 상기 문헌에 기재되어 있다.
당뇨병 치료 특히 타입 Ⅱ(비-인슐린 의존성, NIDDM) 당뇨병 치료에 대한 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드의 또다른 용도가 WO03/026653에 기재되어 있다.
여기에 기재된 본 발명은 활성 성분으로 메트포르민 및 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드의 조합을 포함하는 경구적으로 적용할 수 있는 항고혈당(antihyperglycemic) 조성물에 관한 것이다. 뛰어난 항고혈당 효과는 두 활성 성분의 조합으로부터 유래한 상승 작용에 근거한다.
N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드와 관련한 어떠한 특허 문헌도 당뇨병 치료 이외의 이 화합물의 용도를 제안한 적이 없다.
본 발명자들은 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드가 신경변성 질환의 치료에서 유용한 생물학적 특성을 갖는 것을 발견했다. 연구 조사에서, mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에 처리된, N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드는 이러한 ALS 마우스 모델에서 통상 발생하는 운동뉴런 및 근육 기능의 점진적인 손실을 방지했다.
상기 인식에 기초하여 본 발명은 신경변성 장애의 치료 또는 예방에 대한 약학적 조성물의 제조에 있어서 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드의 새로운 용도를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 근위축성 측색경화증의 치료 또는 예방에 대한 약학적 조성물의 제조에 있어서 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드의 새로운 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료적으로 유효량의 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드를 환자에게 투여하는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 치료적으로 유효량의 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드를 환자에게 투여하는 근위축성 측색경화증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 관해서 용어 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드는 유리 염기 (free base), 무기산 또는 유기산과 함께 형성되는 약학적으로 허용가능한 그들의 산 부가염 뿐만 아니라 라세미 화합물 및 각각의 광학 활성 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체의 혼합물 및 광학 활성 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서의 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드에 관한 것이다.
바람직하게는 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드가 산 부가염의 형태로 사용되는 것을 주목해야 한다. 상기 화합물의 광학 활성 형태는, 특히 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드가 바람직하다는 것 또한 주목해야한다. 더욱 바람직하게는 후자의 광학 활성 거울상 이성질체의 산 부가염이고 가장 바람직한 것은 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드 시트르산염이다.
용어 "신경변성 질환"은 근위축성 측색경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 다발성 경화증(MS), 및 다양한 유형의 신경병증(neuropathy)들을 포함하는 공지된 유형의 신경변성 질환에 관한 것이다.
실험 화합물로서 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드 시트르산염으로 다음의 생물학적 실험을 수행하였다. 상기 화합물은 화합물 A로 언급될 것이다.
양성(both sexes)의 트랜스제닉 mSOD1( G93A ) 마우스가 본 연구에서 이용되었다. 이전에 Zhu et al 2002(Zhu,S. et al.Minocycline inhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice. Nature 417, 74-78(2002))에 기재된 것과 유사한 방식에 따라, 모든 실험 동물들을 연령 35일로부터 매일 화합물 A(10mg/kg, 복강내 주사)로 처리하였다.
근육 기능 및 운동 단위수의 평가
질환의 진행 정도를 측정하기 위해서 후지(hind limb) 근육 기능의 실시간의, 생체 내 전기생리학적 평가를 양 후지의 긴발가락펴짐(EDL) 근육에서 수행하였다. 등척성 신장(isomeric tension) 기록 및 운동 단위 수의 평가
양 트랜스제닉 동물 및 그들의 야생형 한배새끼(littermate)들을 클로랄 하이드레이트(4% 클로랄 하이드레이트; 1ml/100g 체중, 복강내 주사)로 마취시키고, 그들의 수축 특성 및 운동 단위 수의 생체 내 평가를 위해 EDL 근육을 준비하였다. EDL 근육의 말단 힘줄을 절개하여 견사로 등척성 힘 변환기(Dinamometer UFI Devices)에 부착했다. 양다리는 핀으로 테이블에 단단히 고정했다. 좌골 신경은 자유롭게 절개하고, EDL 근육에 대한 신경과는 별도로, 모든 좌골 신경의 가지들을 잘라냈다. 그 후 신경의 말단 끝을 양극 은전극을 이용하여 자극했다. 신경 자극시 최대 수축(maximal twitch)이 될 때까지 근육의 길이를 조절했다. 등척성 수축은 0.02ms 폭의 펄스를 이용하여 운동 신경의 잘린 끝을 자극함에 의해 도출되었다. 강직 수축은 40, 80, 및 100Hz에서 500ms 동안 EDL 근육을 자극함에 의해 도출되었다.
각 근육에서 운동 단위의 수를 평가하기 위해, EDL 근육의 운동 신경을 매 4초마다 자극했다. 개개의 운동 축삭이 보충됨에 따라, 자극 강도를 점차 증가시켜 수축 신장(twitch tension)의 단계적인 증가를 얻었다. 단계적 증가의 수를 세어서 각 근육에 존재하는 운동 단위의 수의 추정치를 얻었다.(Dick, J., Greensmith, L. & Vrbova,G. Blocking of NMDA receptors during a critical stage of development reduces the effects of nerve injury at birth on muscles and motorneurones. Neuromuscul. Discord. 5, 371-382(1995)).
수축 신장의 기록으로부터, EDL의 절반 이완기, 근육이 수축 후 이완하는데 걸리는 시간의 측정을 포함하여 처리 및 미처리의 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에서의 EDL 근육의 수축 특성의 일부를 평가했다.
피로 패턴
EDL은 보통 속근이므로 지속적으로 자극하여 전형적인 피로 패턴을 생성했을 때 빨리 피로하게 된다. 이러한 실험들에서 EDL의 피로 패턴을 검사하기 위해, 양 후지의 근육들을 40Hz에서 250ms 동안, 3분 걸러서 자극했고, 근수축을 기록했다.
근육 조직학
실험의 마지막에 양다리의 EDL 근육을 제거하고 중량을 구하고, 용융 이소펜탄에서 즉시 냉각하였다. 조직학적 분석을 처리할 때까지 근육을 -80°에서 저장하였다.
운동뉴런 생존의 평가
생리학적 실험의 완료에 이어, 허리 척수의 단면으로부터의 전각(ventral horn)에서의 좌골 운동 풀(pool)에서 운동 뉴런의 수를 세어서 운동뉴런 생존을 평가하였다.(White,C.M., Greensmith, L. & Vrbova, G. Repeated stimuli for axonal growth causes motoneuron death in adult rats: the effect of botulinum toxin followed by partial denervation. Neuroscience 95, 1101-1109(2000)). 마우스는 깊이 마취시켰고(4% 클로랄 하이드레이트, 1ml/100g 체중, 복강내 주사) 4% 파라포름알데히드를 함유하는 고정제로 심장을 가로질러(transcardially) 관류하였다. 척수를 제거하고, 2시간 동안 동일한 고정제에 부가하고, 수크로스에서 동결방지되고(MPB에서 30%), 횡단면을 냉각한 허리 부분을 저온유지장치에서 30㎛로 절단하고 보조 슬라이드 위로 수집하였다. 이어서 상기 단면을 니슬 염색(갈로시아닌)으로 대비염색제로 엷게 착색했다. 양 전각(ventral horn)에서 니슬 염색된 운동 뉴런의 수를 광학 현미경 하에서 세었다. 연속적인 단면에서 동일한 세포를 두 번 세는 것 을 방지하기 위해서, L2-L5 레벨간 척수의 허리 영역의 모든 제3 단면에서의 좌골 운동 풀에서 운동 뉴런 생존을 평가했다. 고배율에서 핵이 선명하게 보이는 상기 뉴런들만을 카운트에 포함하였다.
통계학적 분석
모든 측정된 파라미터에 대하여, 결과는 독립 표본과 비교하기 위한 만-위트니(Mann-Whitney) U-검정을 이용하여 분석했다. 모든 사례에서 양측검정을 이용했으며, 유의성은 P<0.05로 설정하였다.
결과
연령 35일에 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스는 이미 허리 운동뉴런 퇴행의 미세한 특징을 보였고, 연령 110일까지는 후지(hind limb) 마비가 명확해졌다. mSOD1(G93A) 트랜스제닉 마우스가 질환의 후기 단계에 있는 연령 120일에서 후지 근육 기능에 화합물 A로 처리한 효과뿐만 아니라 운동 단위 및 운동 뉴런 생존을 평가했다.
운동 단위 생존
야생형 마우스에서는 EDL 근육에 보통 28 +/-0.6(평균 +/- S.E.M., n=11)의 운동 단위가 존재한다. 연령 120일의 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에서는 단 8.3 +/-0.7(평균 +/- S.E.M., n=10)의 운동 단위만이 존재한다. 그러나, 화합물 A로 처리한 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에서는 운동 단위 생존에 큰 개선이 있으며, 연령 120일에서 14.3 +/-0.6(평균 +/- S.E.M., n=10)의 운동 단위가 생존했다(P=0.003).
EDL 근육의 수축 특성
ⅰ) EDL 근육의 절반 이완기(half relaxation time)
수축 신장의 기록으로부터 처리 및 미처리의 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에서의 EDL 근육의 수축 특성의 일부를 또한 조사했다. EDL은 보통 속근의, 곧 피로해지는 근육이며, 야생형 마우스에서는 EDL의 절반 이완기, 즉 근육이 수축 후 이완하는데 걸리는 시간을 측정한 것은 25.8ms +/-2.4(평균 +/- S.E.M.,n=10)이다. 반대로, 처리하지 않은 마우스에서는, 절반 이완기가 신경제거(denervation) 및 근육 위축의 결과로 느려졌으며, 43.3ms +/-6.93(평균 +/- S.E.M.,n=10)으로 나타났다. 그러나, 화합물 A로 처리한 마우스에서는, 절반 이완기가 크게 개선되었으며, 32.2ms +/-1.80(평균 +/- S.E.M.,n=10)으로 나타났다(P=0.030).
ⅱ) EDL 근육의 피로 패턴 및 피로 지수
EDL은 보통 속근이므로 지속적으로 자극하여 전형적인 피로 패턴을 생성했을 때 빨리 피로하게 된다. 야생형, mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 및 처리된 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에서 EDL 근육의 피로 패턴을 조사하였다. 자극 3분 후 신장(tension)의 감소를 측정하고, 피로 지수(FI)를 계산했다. 연령 120일의 mSOD1( G93A ) 트랜스제 닉 마우스에서 EDL 근육은 운동뉴런 퇴행, 신경제거 및 근 섬유 표현형에서의 필연적인 변화의 결과로 피로 저항형이 되었다. 그래서, 야생형 마우스에서 0.848 +/-0.028(평균 +/- S.E.M.,n=10)에 비교하여, 연령 120일의 mSOD1( G93A 트랜스제닉 마우스는 0.255 +/-0.04(평균 +/- S.E.M.,n=10)의 피로 지수를 가진다. 그러나, 화합물 A로 처리한 마우스에서는 EDL은 0.416 +/-0.07(평균 +/- S.E.M.,n=10)의 피로 지수를 가진다. 따라서, 처리되지 않은 mSOD1( G93A ) 한배새끼(littermate)에 비해 처리된 mSOD1(G93A) 트랜스제닉 마우스에서 EDL의 피로 지수는 크게 개선되었다(P=<0.05).
운동뉴런 생존
생리학적 실험의 완료에 이어, 허리 척수의 단면으로부터의 전각(ventral horn)에서의 좌골 운동 풀(pool)에서 운동뉴런의 수를 세어서 운동뉴런 생존을 평가하였다. 운동 단위 생존에서 관찰된 증가에 대응하여, 처리되지 않은 mSOD1( G93A ) 한배새끼(littermate)에 비해 처리된 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스의 좌골 운동 풀에서 생존하고 있는 운동뉴런의 수 또한 크게 증가했다. 야생형 마우스에서, 검사된 좌골 운동 풀의 구획(segment)에는 593 +/-15.8(평균 +/- S.E.M.,n=13)의 운동뉴런이 있었다. 연령 120일의 처리되지 않은 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에서는 많은 수의 운동뉴런이 사멸했고, 237 +/-14(평균 +/- S.E.M.,n=7)의 운동뉴런만 생존 했다. 그러나, 화합물 A로 처리한 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에서는, 연령 120일에서도, 412 +/-28(평균 +/- S.E.M.,n=4) 운동뉴런 생존으로 운동뉴런 생존에 극적인 증가가 있다(P=0.002).
이러한 결과는 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스를 화합물 A(10mg/kg; 복강내 주사복강내 주사매일 처리함에 따라 운동 단위 및 운동뉴런 생존 모두의 높은 증가뿐만 아니라, 질환의 후기 단계에서(120일) 후지 근육 기능에 개선이 있는 것을 나타낸다.
수명
연령 120일의 처리된 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스에서 관찰된 운동 단위 수 및 운동뉴런 생존에서의 큰 개선을 고려하여, 마우스의 분리된 그룹에서 화합물 A로 처리하는 것이 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스의 수명에 영향을 미칠 것인가를 조사했다. 옆으로 놓았을 때 다시 일어나는 것에 대한 마우스의 무능력 및 대략 20% 체중 손실 양자의 측정에 따라, 처리하지 않은 mSOD1( G93A ) 트랜스제닉 마우스는 125 +/-1.8(평균 +/- S.E.M.,n=18) 일의 평균 수명을 갖는 것을 발견했다. 그러나, 화합물 A로 처리한 그룹에서는 체중의 감소가 지연되었고 수명이 크게 연장되었으며, mSOD1( G93A ) 마우스는 평균 153 +/-2.6(평균 +/- S.E.M.,n=7)일 생존했다. 이것은 수 명에서 22% 이상의 큰 증가를 나타낸다(P=<0.001).
상기 생물학적 특성들은 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카복시미도일 클로라이드를 신경변성 질환의 치료에 있어서 유용한 것으로 만든다. 비록 모든 종류의 신경변성 질환들이 고려될 수 있지만, 본 발명의 화합물은 ALS의 치료에 특히 유용하다. 화합물의 투여량은 환자의 상태 및 병에 의존하며, 일일 투여량은 0.1-400 mg/kg, 바람직하게는 0.1-100 mg/kg 체중이다. 인간의 치료에서, 경구 일일 투여량은 바람직하게는 10-300 mg이다. 이러한 투여량은 1회 투여 형태로 투여되며, 특정 경우, 특히 경구적 치료에 있어서는 하루에 2-3회 작은 투여량으로 분할될 수 있다.
바람직하게는, 라세미 화합물의 입체이성질체, 가장 바람직하게는 (+) 거울상 이성질체가 사용된다. 이 경우, 상기 제한 범위 이내의 활성 성분의 소량으로도 치료에 충분하다.
활성 물질은 당업계에 공지의 방법으로 통상의 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 통상의 보조제 및 담체에 더하여, 활성 성분으로, N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카복시미도일 클로라이드 또는 그 입체이성질체들 중의 하나, 또는 그들 중 하나의 산 부가염을 함유한다.
약학적 조성물은 치료에서 일반적으로 이용되는 고체 또는 액체 제제 형태로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해 단순 또는 피복된 정제, 당제, 과립제, 캡슐제, 액제 또는 시럽제로 제조할 수 있다. 이러한 약들은 통상의 방법으로 생산할 수 있다. 제품은 미소결정성 셀룰로스, 전분 또는 락토스 등의 충전제, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제, 당 등의 코팅제, 히드록시메틸셀룰로스 등의 피막 형성제, 메틸파라벤 또는 사카린 등의 아로마 또는 감미제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
Claims (10)
- 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물의 제조에 있어서 N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카복시미도일 클로라이드, 그 광학 활성 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미 또는 광학 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학 물질의 용도.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학 물질은 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드인 용도.
- 청구항 2에 있어서, 상기 화학 물질은 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드의 염인 용도.
- 청구항 3에 있어서, 상기 화학 물질은 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드 시트르산염인 용도.
- 청구항 1 내지 청구항 4의 어느 한 항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 근위축성 측색경화증인 용도.
- N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카복시미도일 클로라이드, 그 광학 활성 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미 또는 광학 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학 물질의 치료적으로 유효량을 환자에게 투여하는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 화학 물질은 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 화학 물질은 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드의 염인 방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 화학 물질은 (+)-R-N-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드 시트르산염인 방법.
- 청구항 6 내지 청구항 9의 어느 한 항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 근위축성 측색경화증인 방법.
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
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| KR20190003523A (ko) * | 2016-04-29 | 2019-01-09 | 오르파짐 에이/에스 | 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰 |
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