KR100268823B1 - 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진을 함유하는 약물에 대한 의존성, 내성 및 역내성의 방지 또는 감소를 위한 약제제 - Google Patents
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Abstract
오피오이드, 중추 신경계 억제제, 정신 자극제 또는 니코틴과 같은 의존성 유발제에 대한(a)의존성을 방지 또는 감소시키고,(b)내성 또는 역 내성을 방지 또는 감소시키는 활성을 지닌 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 이의 약학적 및 수의학적으로 허용 가능한 염.
Description
[발명의 명칭]
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진을 함유하는 약물에 대한 의존성, 내성 및 역내성의 방지 또는 감소를 위한 약제제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 이의 약학적인 수의학적으로 허용 가능한 산부가영의 치료적 용도에 관한 것이다.
유럽 지역 특허 출원 제 A-0 021 121 호에는 중추신경계 질환, 예컨대 정신의학적 질환 및 신경학적 질환의 치료에 활성이 있으며, 항경련제로서, 예를 들면 간질의 치료에 특히 유용한 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진을 포함하는 트리아진류의 화합물 및 이의 산 부가염이 개시되어 있다. 이 화합물은 비억제성이며, 따라서 페노바비톤과 같은 억제성 항간질제와 비교할 때 유리하다. 유럽 특허 출원 제 A-0 247 892 호에는 이의 양호한 가용성으로 인해 특히 바람직한 염인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 이세티오네이트가 개시되어 있다.
메카니즘적인 연구에 의하면, 항경련성 뇌 집중시 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진이 흥분성 아미노산, 특히 글루타메이트의 방출을 억제하는 것으로 밝혀졌다 [Leach, M.J. 등(1986), Epilepsia 27, 490-497; Zhu, S. G. 및 McGee, E. G.(1990), Neurosci. Lett. 112, 348-351]. 글루타메이트는 포유동물의 중추 신경계에서 중요한 신경전달제로서 작용하며, 말초 신경계에서는 특이적 작용을 하는 것으로 확인되었다. 따라서, 이 화합물의 공지된 항경련 효과는 글루타메이트 방출의 억제제로서의 이의 작용성에 기인한다.
기분, 생각 또는 감정에 초과를 미치는 현재 이용가능한 다수의 약물이 탐닉 및 남용 가능성이 있다는 것이 잘 알려져 있다. 이에 대하여는 Goodman 및 Gilman의 “The Pharmacological Basis of Therapeutics”의 chapter 22, 8 판, McGraw-Hill, Inc.(1992)를 참조하기 바란다. 이러한 약물 사용의 위험성중 하나는 일부 개개인이 결국 약물에 의존하게 되며, 종종 사회적 및 의학적 역효과에도 불구하고, 이들이 의학적 처방 없이 이를 지속적으로 사용하게 되며, 지속적으로 잘 지내는 데에 이러한 효과가 필수적인 것처럼 행동하게 된다. 이러한 필요성의 강도는 온건한 바램으로부터 약물을 사용하려는 갈망 또는 강박 충동에까지 이를 수 있고, 이의 사용이 불확실할때 이것을 조달하기 위해 몰두하는 경향이 있게 된다.
약물 사용 및 남용의 또 다른 측면은 약물 내성으로서, 일정한 투여량의 약물에 반복적으로 노출되는 경우 약효가 감소되거나, 주어진 효과를 유지하기 위해서는 약물의 사용량을 증가시켜야 할 필요가 있는 것으로 부터 명백해진다. 관련된 현상으로는 역내성(감작)이 있으며, 이는 주어진 약물의 반복적인 투여가 특정 약효를 증가시키는 현상이다.
이제까지 개개인 및 사회에 중대한 문제를 야기시켰음에도 불구하고, 약물 의존 또는 약물 내성에 대한 성공적인 임상적 처방은 아직 이루어지지 않고 있다. 그러므로 약물 의존 및 약물 내성에 대한 효과적인 처리 방법이 요구되고 있다.
이제, 놀랍게도 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2-4-트리아진 및 이의 약학적 및 수의학적으로 허용 가능한 산부가염이 약물 의존 및 약물 내성을 조절하는 데에 효과적이라는 사실을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 의존성 유발제에 대한(a)의존성을 방지 또는 감소시키거나(b)내성 또는 역내성을 방지 또는 감소시키는 약제의 제조에 있어서의 , 3.5-디아디노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 산 부가염의 용도를 제공한다.
이하 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진을 화합물 A라 칭한다. 화합물 A 및 이의 산부가염을 합하여 본 발명의 화합물이라 칭한다.
화합물 A의 적당한 산부가염으로는 유기산 또는 무기산의 염을 포함한다. 이러한 산부가염은 통상 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능하다. 이러한 염의 예로는 염산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 옥살로아세트산 또는 이세티온산의 염이 포함된다. 이세티온산의 염이 바람직한데, 그 이유는 이의 가용성이 양호하기 때문이다.
본 발명의 화합물은 하기식(II)의 화합물을 고리화 반응시키고, 필요한 경우 이렇게 수득한 화합물 A를 약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전화시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
고리화 반응은 강염기, 예컨대 수산화 칼륨의 존재 하에서, 알칸올, 바람직하게는 Cl-4알칸올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 환류하에 식(II)의 화합물을 가열함으로써 전형적으로 수행된다. 예컨대 이러한 방법은 유럽 특허 출원 제 A-0 021 121 호의 실시예 1에 기재되어 있다. 화합물 A를 이의 산부가염으로 전환시키는 임의의 차후 단계는 예컨대 주위 온도에서 적당한 산으로 처리하는 방법과 같은 종래 방법에 의해 수행될 수 있다. 이세티온산과의 염은 예컨대 유럽 특허출원 제 A-0 247 892 호의 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식(II)의 출발 화합물은 미국 특허 제 3 637 688호에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
여기에서 사용된 “의존성 유발제(dependence-inducing agent)” 라는 용어는 약물, 알콜, 니코틴 및 휘발성 용매를 포함하는, 개개인이 의존하게 될 수 있는 임의의 물질을 말한다. 의존성 유발제의 특정한 예로는 하기와 같은 것들이 있다 [Goodman 및 Gilman, 상기 인용문헌]:(1)오피오이드, 예컨대 헤로인 및 몰핀;(2)중추 신경계(CNS)억제제, 예컨대 알콜(예: 에탄올), 바비튜레이트 및 벤조디아제핀;(3)정신 흥분제, 예컨대 암페타민 및 협동 작용제, 예컨대 3,4-메틸렌디옥시메틸암페타민(MDMA, “황홀증”), 및 코카인;(4)니코틴 및 담배;(5)칸나비노이드, 예컨대 칸나미스의 사용(인도삼, 마리화나);(6)최환각제(할루시노겐스, 사이코토미메틱스, 사이코토겐스);(7)아릴시클로헥실아민,(8)흡입약, 예컨대 산화 질소와 같은 마취성 기체 및 디에틸에테르와 같은 휘발성 기체.
본 발명에서 의존성 유발제의 바람직한 예로는 몰핀, 에탄올, 코카인 및 니코틴이 포함된다.
의존성의 한가지 정의는 약물을 중단시켰을 때(신체적 및/또는 정신적 장해로서 명백한)금단 증상을 피하기 위해 약물에 지속적으로 노출될 필요를 말한다. 의존성은 반복적인 약물에 대한 노출에 반응하여 신체 조직에서 나타나는 적응성 변화에 기인하는 것으로 연역적으로 간주된다. 정신적 및 신체적 의존 사이에 전통적인 구별이 있다 하더라도, 이들 모두가 신경 메카니즘에 의해 중재된다는 점에서 다소 인위적인 면이 있는 것으로 생각된다 [Nestler, E.J., J. Neurosci. July 1992, 12(7): 2439-2450].
여기에서 사용된 약물 의존성(drug dependence)이라는 용어(Goodman 및 Gilman, 상기 인용문)는 일단 높은 수치에 이르른 다른 행동에 앞서 우선적으로 약물이 투여되어야 하고, 이의 심각한 형태에서는 의무적인 약물 사용 행동이 수반되는 증상을 의미한다. 약물 의존은 일반적으로 약물의 반복적인 투여에 의해 발생되는, 신체적인 의존성(이후 이를 변화된 생리적 상태(신경 적응)라 한다)으로의 발전과 관련이 있으며, 이는 특정 약물의 중단 또는 금단 현상의 출현을 방지하는 약물의 지속적인 투여를 필요로 한다.
Nestler의 전술한 문헌에서 토의된 바와 같이, 신체적인 의존성은 탐닉의 정의의 일부로, 역효과에도 불구하고 약물의 의무적인 사응으로 정의된다. 그러나, 남용 가능성이 없는 다수의 약물, 예컨대 β -아드레닌 길항제, 클로니딘 및 트리시클릭 항억제제는 중단시 현저한 신체적 증상을 나타낼 수 있다. 반대로 마리화나 및 코카인과 같은 어떤 약물에 대한 개개인의 의존은 약물에 대한 노출이 중단되었을 때에 신체적 금단 증상을 거의 경험하지 않거나 이러한 증상이 없다.
화합들 A는 하기 실시예 1-7에 기재된 바와 같이 동물 모델에서 의존성 유발제에 대한 의존성, 내성 및 역내성의 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 하나를 치료적 유효량으로 치료 대상 포유 동물에게 투여함을 특징으로 하는,(a)의존성 유발제에 대한 의존성을 방지 또는 감소시키거나(b)의존성 유발제에 대한 내성 또는 역내성을 방지 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 방식으로 의존성 유발제에 대한 의존성, 내성 및 역내성이 조절될 수 있다. 따라서, 인간 또는 동물의 상태가 향상될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물 의존성 및 내성의 치료에 있어서 유용성이 있다. 따라서 이들은 전술한 바와 같은 약물 의존성 또는 신체적 의존성을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이들은 또한 약물에 대한 내성 및 역내성의 치료에 사용될 수 있다. 이 화합물은 의존성, 내성 및 역내성의 심화를 방지하는 데에 효과적이다. 이들은 또한 인체 또는 동물에서 이미 나타나 있는 의존성, 내성 및 역내성의 감소에 효과적이다.
상기 정의된 바와 같은 신체적 의존성의 고유한 특징은 중단으로 인한 신체적인 증상의 발현이다. 따라서 본 발명의 한 구현예에서 본 발명의 화합물은 의존성 유발제의 중단으로 인한 증상을 감소시키거나 제거하는 것과 같은 처리에 사용된다. 이러한 금단 증상은 특히 불안, 설사, 체온 변화, 수면 양식의 동요 및 진전, 기능 항진 및 실조증과 같은 행동성 증상을 포함한다. 본 발명의 화합물은 예컨대 니코틴과 같은 의존성 유발제의 중단에 의해 유발된 불안을 감소시키거나 예컨대 에탄올과 같은 의존성 유발제의 중단에 의한 행동성 증상의 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 예컨대 마리화나 및 코카인에 대해 전술한 바와 같이, 반드시 신체적 의존성을 수반하고 있지는 않은 약물 의존성을 치료하는 데도 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 본 발명의 화합물중 하나는 의존성 유발제와 함께 투여된다. 따라서 두 가지 약제의 투여는 동시적이거나 연속적일 수 있다.
본 발명에 따르면 본 발명의 화합물은 이른바 신체적 의존성의 대체 치료에 사용될 수 있다. 대체 치료는 신체적 의존 상태를 유지하는 동안 다른 것에 의해 유발된 신체적 의존성의 발현을 억제할 수 있는 약물에 의한 상호 의존성 현상을 근거로 한다(Goodman 및 Gilman, 상기 인용문헌 참조). 단기 작용성(short-acting)약물이 상호 의존적인 장기 작용성(longer-acting)약물로 수일에 걸쳐 대체된다면, 이러한 단절은 장기 작용성 약물의 특징적인 금단 현상을 일으킨다. 따라서, 예컨대, 헤로인 탐닉의 대체 치료는 메타돈에 의한 헤로인의 대체를 수반한다.
대체 치료의 장점은 일반적으로 단기 작용성 약물에 의해 발생하는 것 보다 장기작용성 약물에 의한 감단 증상이 덜 심하다(그러나 보다 더 지속된다)는 점이다. 그러나, 덜 심한 금단 증상은 장기 작용성 약물과 함께 본 발명의 화합물을 투여함으로써 더 감소되거나 제거될 수 있다.
따라서, 제 1의 의존성 유발제에 대한 의존성은 본 발명의 화합물 중 하나 및 제 1의 의존성 유발제와 상호 의존적인 제 2의 의존성 유발제를 함께 투여함으로써 방지 또는 감소될 수 있다. 전형적인 제 2의 의존성 유발제는 제 1의 의존성 유발제보다 더 장기 작용성이다. 본 발명의 한 구현예에 따르면, 헤로인 또는 몰핀에 대한 의존성은 본 발명의 화합물중 하나인, 예컨대 화합물 A와 메타돈을 함께 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 특히 놀라운데, 그 이유는 비교예에서 시험된 바와 같이 카바마제핀(항경련제로도 알려짐)은 신체적인 의존성의 치료에 효과적이지 않기 때문이다. 이러한 것으로 부터 의존성, 내성 및 역내성의 방지 및 감소에 대한 본 발명의 화합물의 활성이 이들의 항경련성에 기인하지 않기 때문인 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 예방적 및 치료적 유효 투여량에서 비독성이다. 이들은 경구, 직장, 비경구(예컨대 피하, 근육내 및 정맥내)및 구강(설하 포함)투여를 포함하는 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 투여 형태중 임의의 형태로 1일당 1 mg/kg 내지 30 mg/kg, 예컨대 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다. 성인에 대한 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라 질 수 있다. 경구 투여의 경우 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 투여량이 특히 적당하다. 전형적인 적량은 1 일당 20 mg 내지 2400mg, 특히 1 일당 350 mg 내지 1050 mg, 바람직하게는 1 일당 600 mg 내지 800 mg 이다. 이것은 어떤 조건하에서는 유리한데, 그 이유는 본 발명의 화합물이 장기 작용성이고, 최초 치료일에 70mg 내지 2400 mg의 초기 투여량으로 투여된 후, 추후에는 20 mg 내지 1200 mg의 적은 양으로 투여되기 때문이다(모든 중량은 기제에 대해 계산된다.)
또한 본 발명은 약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 및 본 발명의 화합물중 하나를 활성 성분으로서 함유하는 조성물을 추가로 제공한다. 바람직하게는 본 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제, 의존성 유발제 및 본 발명의 화합물중 하나를 포함한다. 본 조성물은 종래의 방법, 예컨대 부가혼합에 의해 제조되고, 약학적으로 허용 가능한 형태로 투여된다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물중 하나와의 부가혼합되는 의존성 유발제를 제공한다.
경구 투여용으로, 희석제, 분산제 및/또는 계면 활성제를 함유하는 미세 분말 또는 과립은 음료, 물 또는 시럽, 캡슐 또는 건성 사세(sachet), 현탁제가 포함될 수 있는 비수용성 현탁액, 또는 물 또는 시럽 중의 현탁액으로 제공될 수 있다. 바람직하거나, 필요한 경우, 향료, 방부제, 현탁제, 증점제 또는 유화제가 포함될 수 있다. 본 발명에 따라 물 중에서 현탁액을 제조할 경우, 이러한 제제 1 종 이상이 존재할 것이다.
부가혼합에 의해 포함될 수 있는 다른 화합들로는 예컨대, 정제 또는 캡슐용으로는, 의학적으로 비활성인 성분, 예컨대, 고체 및 액체 희석제, 예컨대 , 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 전분 또는 인산 칼슘; 연질 캡슐용의 올리브유 또는 올레산 에틸; 현탁액 또는 유화액용의 물 또는 식물성유; 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘 및/또는 골리에틸렌글리롤과 같은 윤활제; 콜로이드성 점토와 같은 겔화제; 트라가칸스 고무 또는 알긴산 나트륨과 같은 증점제; 전분, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 전분, 알긴산, 알긴산염 또는 글리콜산 나트륨 전분과 같은 붕해제; 비등 혼합물; 염료; 감미제; 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴술페이트와 같은 습식제; 및 연석제, 방부제, 완충제 및 산화 방지제와 같은 이러한 제제에 공지된 첨가제인 기타 치료적으로 허용 가능한 보조 성분이 있다.
경구 투여용의 액체 분산제는 시럽, 유화액 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체, 예컨대 사카로오스 또는 글리세롤 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 사카로오스를 함유 할 수 있다. 특히, 당뇨병 환자용 시럽은 글루코오스로 대사 전환하지 않거나 매우 소량의 글루코오스로 대사 전환되는 화합물 예컨대 소르비톨만을 담체로서 함유할 수 있다. 현탁액 및 유화액은 담체 예컨대 천연고무, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 멸균수, 올리브유, 올레산 에틸, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜 및 필요하다면, 적당량의 리도카인 염산염과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 침출용 용액은 담체, 예컨대 일반적인 주사용수인 멸균수를 함유할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이들은 멸균 등장 식염 수용액의 형태를 취할 수 있다. 이와는 달리, 본 발명의 화합물은 리포좀에 캡슐화 될 수 있다.
이들의 유리된 염기 또는 산 부가염은 다른 첨가제가 없는 순수한 상태로 투여될 수 있으며, 이 경우에 캡슐, 사세 또는 정제가 바람직한 약제 형태이다.
편리하게 단위 포장된 형태로 제공되는 다른 형태 및 정제는 1일 투여량을 함유하거나 본 발명의 화합물중 하나를 적당한 분율로 함유한다. 예컨대 단위제는 기제를 기준으로 계산할 때, 본 발명의 화합물중 하나를 5 mg 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 250 mg으로 함유할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예로 설명하겠다.
첨부된 도면은 다음과 같다 :
제1도는 실시예 1의 시험에서의 세라콜 및 식염수(대조예, C+S), 세라콜 및 몰핀(C+M)및 화합물 A 및 몰핀(A+M)의 무통율(%)의 평균(± 표준 오차 평균)(y 축)을 나타낸다.
제2도는 실시예 2의 시험에서의 세라콜 및 식염수(대조예, C+S), 세라콜 및 몰핀(C+M)및 5, 10 및 20 mg/kg 의 화합물 A 와 몰핀(A+M)의 무통율(%)의 평균(y 축)을 나타낸다.
제3도는 실시예 3의 몰핀 중단 도약 시험(jumping test)에서 화합물 A를 0, 5, 10 및 20 mg/kg 으로 투여하였을 때의 총 도약 횟수(n = 10)의 평균(± 표준 오차 평균)을 나타낸다.
제4도는 실시예 4의 몰핀 중단 행동성 증상에서 화합물 A를 0, 5 및 10mg/kg 으로 투여하였을 때의 설사 효과(A), 발 진전(B)및 자세/비틀림 효과(C)를 나타내는 동물의 백분율을 나타낸다.
제5도는 실시예 5로 알콜 중단 행동성 시험에서 화합물 A를 0 및 10mg/kg p.o.로 사용하여 쥐를 치료한 경우의 활동성(A), 실조증(B), 조급증(C)및 진전(D)에 대한 평균 활성 지수(± 표준 오차 평균)를 나타낸다.
제6도는 실시예 6의 니코틴 중단 유발성 불안증 시험에서 대조되는 쥐(C)와 비교하여 화합물 A를 0, 10 또는 20 mg/kg으로 단일 투여한 니코틴 의존성 쥐에 대한 명/암 박스의 밝은 부분에서의 체류 시간(%)을 나타낸다.
제7도에서, 컬럼은 실시예 7의 코카인 유발성 역내성 시험에서 8 일간 1일 1 회씩 하기와 같이 처리한 경우의 쥐에 대한 활성 지수(평균 ± 표준 오차 평균)를 나타낸다.
컬럼 1 : 식염수(i.p)+ 세라콜
2 : 식염수(i.p)+ 화합물 A(20 mg/kg p.o)
3 : 식염수(i.p)+ 코카인(10 mg/kg p.o)
4 : 코카인(10 mg/kg i.p)+ 세라콜
5 : 코카인(10 mg/kg i.p)+ 화합물 A(20 mg/kg p.o)
6 : 코카인(10 mg/kg i,p)+ 화합물 A(8일째에 20 mg/kg p.o 를 단일 투여)
제8도에서 컬럼은 비교예 1의 시험에서 0 및 40 mg/kg의 카바마제핀으로 처리된 쥐에서의 활동성(A), 실조증(B), 조급증(C)및 진전(D)에 대한 활성지수(평균 ± 표준 오차 평균)를 나타낸다.
제9도는 비교예 2의 시험에서, 세라콜(C), 카바마제핀(Cb)20, 40 및 80 mg/kg p.o 및 화합물 A 40 mg/kg p.o.를 투여한 쥐에서의 청성 발작(치료된 %, y축)의 빈도수를 나타낸다.
[실시예 1]
[쥐 꼬리 흔듦 모델에서의 몰핀 내성의 향상에 대한 화합물 A의 시험]
[동물]
수컷 위스타주(Wistar-strain)쥐를 Charles River U.K. Ltd 에서 사용 1주일전에 공급받는다. 주위 온도를 20 ± 1℃로 하고, 상대 습도를 55 % 로 하고, 감광기간을 7.00∼19.00시간으로 조절한 환경 조건하에서 1 군당 5 마리씩 이들을 수용한다. 전 시간에 걸쳐 환제형 사료 및 음료수를 공급한다. 사용시에 쥐의 체중은 140~190g 이다.
[물질]
Pascall 볼 밀을 사용하여 4℃에서 하룻밤 볼 밀링하여 시험 화합물을 0.25 % 메틸셀룰로오스(세라콜)중의 현탁액으로서 제조한다. 투여량의 범위에 요구되는 만큼 세라콜에서 추가적인 희석을 실시한다. 0.85 % 식염수에 용해시킨 용액으로서 몰핀 염산염을 제조하여 당량이 기제의 10 mg/kg이 되도록 한다.
[방법]
세라콜(p.o.)및 식염수(s.c)(제1도의 C+5), 세라콜(p.o.)및 몰핀(10 mg/kg s.c)(C + M)또는 화합물 A(5 mg/kg p.o.)및 몰핀(10 mg/kg s.c)(A+M)을 4일간 9.00시 및 17.00시에 하루에 2 회씩 5∼10 마리의 동물군에 투여한다. 세라콜 및 화합물 A를 몰핀 투여 1 시간 전에 각각 투여한다. 5 일째에 모든 동물들에게 보통 동물에서 ED90에 해당하는 몰핀 3.7 mg/kg 을 투여한다.
D′Amour, F,E. 및 Smith, D.L.의 J Pharmacol Exp. Ther. 72 : 74-79(1941)에 기재된 쥐 긴리 흔듦 모델로 동물을 시험한다. 본 시험에서, 꼬리 바로 아래에 장치된 광전지에 노출되면 동물은 “꼬리 흔듦(flicking)” 에 의해 집중된 열 자극에 반응하거나 자극의 경로로부터 이들의 진리를 제거하여 반응한다. 동물이 꼬리를 흔들거나 꼬리를 제거하는 시간(반응 시간, 초)을 기록한다.
본 연구에서 몰핀 투여 30분 후에, 방사열의 집중광에 대한 꼬리 흔듦 반응시간을 측정한다. 꼬리의 조직의 손상 방지를 위해 10 초의 컷-오프(cult-off)시간을 이용한다. 하기 식을 사용하여 계산된 무통율(%)로서 나타낸 결과를 제1도에 표시한다:
10 초 동안 열 자극에 대해 반응하지 않는 쥐에서 100 % 무통율이 관측된다.
제1도에서, C+S 로 부터의 중대한 차이를 p < 0.001 [스튜던트 시험(Student′s test)] 으로 나타낸다. 화합물 A 가 몰핀의 무통 효과에 중대한 영향을 미치지 않는 투여량으로도 몰핀 내성의 향상을 명백히 나타낸다.
[실시예 2]
[몰핀-내성 쥐에서의 몰핀의 무통 작용에 대한 화합물 A의 시험]
동물 및 물질은 실시예 1 에 기재된 바와 같다.
[방법]
4 일간 9.00시 및 17.00시에 하루에 2 회씩 몰핀(10 mg/kg s.c.)을 5∼ 10 마리의 동물군에 투여하여 몰핀 내성을 유도한다. 내성이 증진된 5, 6 및 7일째에, 처리를 지속하나, 쥐에게 각각의 몰핀 투여 1 시간 전에 세라콜(p.o.)(제2도의 C + M)또는 화합물 A(5, 10 또는 20 mg/kg p.o )(제2도의 A + m)를 또한 투여한다.
8 일째에, 몰핀의 추가적인 투여(10 mg/kg s.c.)1 시간 후에 실시예 1에 기재된 꼬리 흔듦 시험을 수행한다. 제2도에 결과를 무통율 평균(n = 10)± 표준 오차 평균으로서 기록한다. C + M 으로 부터의 중대한 차이를***p < 0.001(스튜던트 시험)으로 나타낸다. 화합물 A는 쥐가 몰핀에 대해 나타내는 내성에서의 약물 의존성 감소를 명백히 나타낸다.
[실시예 3]
[쥐 중단 도약 모델에 있어서의 몰핀 의존성에 대한 화합물 A의 효과]
동물 및 물질은 실시예 1 에 기재된 바와 같다.
[방법]
4 일간 세라콜 및 몰핀(10 mg/kg s.c.)(C + M)또는 화합물 A(5, 10 또는 20 mg/kg p.o )및 몰핀(10 mg/kg s.c.)을 5~10 마리의 동물군에 투여한다. 5 일째에 투여를 반복하고, 몰핀 금단 증상을 날록손(2.0 mg/kg s.c.)투여 1시간 후애 측정한다. 주사후 즉시, 쥐를 내부 직경이 19cm이고 높이가 40cm인 투명한 퍼스펙스 실린더에 각각 위치시킨다. 도약의 주기(모두 바닥으로 부터 4피이트 도약)를 2분 간격으로 10 분간 기록한다.
화합물 A의 투여량(mg/kg)에 대한 도약의 총 횟수(n = 10)를 평균 ± 표준 오차 평균으로서 나타낸 결과를 제3도에 나타낸다. 대조군과의 중대한 차이를*p < 0.05 및*p < 0.001(Mann-Whitney 시험)으로 나타낸다. 결과는, 화합물 A가 몰핀 중단에 의해 유발된 도약의 횟수에서 약물 의존적인 감소를 일으킴을 보여 준다.
[실시예 4]
[중단 행동성 증상 쥐 모델에 있어서의 몰핀 의존성에 대한 화합물 A의 효과]
동물 및 물질은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
[방법]
4 일간 1 일 2 회씩 몰핀 투여(10 mg/kg s.c.)한시간 전에 화합물 A(5또는 10 mg/kg p.o.)또는 세라콜을 대조군으로서 5 ∼ 10 마리의 동물군에 투여한다. 5 일째에, 투여를 반복하고 날록손(0.3 mg/kg s.c.)투여 5 시간 후에 몰핀 금단 증상이 촉진된다. 주사후 즉시 실시예 3의 도약 시험에 기재된 것과 같은 퍼스펙스 실린더에 쥐를 각각 위치시키고, 발 진전, “젖은 개의 물을 털어내는 모습”, 설사 및 20 분간의 자세 또는 활동성의 변화와 같은 행동적 효과의 형태를 관찰한다. 결과를 제4도에 나타내었으며, 이는 처리군당 9 마리 이상의 동물에 대한 백분율로서 표시되고, 이는 관찰된 각각의 행동적 효과를 나타낸다. 행동적 효과의 치료와 관련된 빈도수를*p=0.02,***p=0.0006,****p=0.0001로 표시된 화합물 A 및 세라콜 처리된 대조군 간의 중대한 차이와, 피셔(Fischer)의 정확한 확률 시험을 이용한 대조군의 동물과 비교한다. 결과는, 화합물 A가 약물 의존형태인 몰핀 중단의 행동적 증상의 유발을 감소킨다는 것을 보여준다.
[실시예 5]
[중단 행동성 증상 쥐 모델에서의 알콜 의존성에 대한 화합물 A의 효과]
동물 및 물질은 실시예 1에 기재된 바와 같다. 사용시에 쥐의 체중은 200~250g이다.
8.00시, 13.00시, 18.00시 및 24.00시에 1일 4회씩 7일간 쥐에 에탄올(20%, 쥐 p.o. 당 5ml)을 투여한다. 화합물 A(10 mg/kg p.o.)또는 대조용으로 세라콜을 4일째 제3회의 에탄올 투여 1시간전 및 5 및 6일째 각각 제1회 및 제3회 투여 1시간전의 5가지 경우로서 투여한다.
에탄올 최종 투여후 8~12시간 후에, 무대 위에서 알콜 중지의 행동적 효과를 각각 관찰하고, 이것을 임의의 범위로 심각도를 평가하여 기록한다.
0 또는 10 mg/kg의 화합물 A로 처리된 쥐에 대해 나타나는 과행동(A), 실조증(B), 조급증(C)및 진전(D)에 대한 평균 기록(평균 ± 표준 오차 평균)에 대한 결과를 표 5에 나타내었다. 화합물 A와 세라콜 처리된 대조군 사이의 중요한 차이는 비계수적 분석(Mann-Whitney U-시험,**p<0.01,***p<0.001)으로 부터 유도된다. 화합물 A는 각 경우에, 알콜 중단의 행동적 증상의 감소를 명백히 보여준다.
[실시예 6]
[쥐에 있어서의 니코틴 중단에 의해 유발된 불안증에 대한 화합물 A의 효과]
[동물]
Bantin 및 Kingman에 의해 공급된 수컷 BKW 쥐(초기 18~20g)를 1군당 6~8마리씩 수용하고 임의의 양으로 음식과 물을 공급한다.
[물질]
Pascal 볼 밀을 사용하여 하룻밤 볼 밀링하여 시험 화합물 0.25% 세라콜(메틸셀룰로오스)에 현탁된 현탁액으로서 얻는다. 필요하다면, 세라콜로 추가적인 희석을 수행한다. 타르타르산 수소 니코틴을 식염수(0.85% w/v NaCl)에 용해된 용액으로서 제조하고, 투여량을 기제 당량으로 계산한다.
[방법]
1주간 1일 2회씩 니코틴(0.1mg/kg i.p.)을 11마리의 쥐로된 군들에 투여한 뒤, 두번째 1 주간은 2mg/kg(i.p.)을 투여한다. 최종 니코틴 투여후 23시간 후에, 화합물 A i.p.를 쥐에 투여하고, 시험전 1시간 전에 5분간 명/암 박스에 방치하여, 어두운 곳에 계속 남아 있으려 하는 경향으로 부터 불안증상임을 알아낸다. 박스의 밝은 부분에서 보내는 시간의 비율을 비디오 카메라로 모니터해 둔다. 대조군의 쥐에 계속적인 식염수 및 급성 세라콜 주사를 실시한다. “변이 분석 Analysis of Variance(ANOVA)”에 의한 통계 분석을 한후, 각 군간의 비교를 위해 Bonferroni 시험으로 post-hoc 분석을 수행한다.
제6도에 결과를 나타내었으며, 여기에서 박스의 밝은 부분에서의 시간에 대한 백분율을 대조용 쥐 및 니코틴 중단되고, 0, 10 또는 20 mg/kg의 화합물 A를 단위 투여한 쥐에 대해 나타낸다.(대조군에 대해 :*p<0.05, 니코틴 중단 쥐에 대해 :*p<0.05,**p<0.01.)
화합물 A로 처리된 경우 약물 의존적 방식으로 박스의 밝은 부분에서 동물이 소요하는 시간이 증가되는 경향이 있게됨을 결과로 부터 알게된다. 따라서 화합물 A는 니코틴 중단의 증상인 불안감을 감소시킨다.
[실시예 7]
[쥐에 있어서의 코카인 유발성 역내성에 대한 화합물 A의 효과]
[동물]
동물은 실시예 1에 기재된 바와 같으나, 사용시의 체중은 180~250g이다.
[물질]
코카인 염산염을 10mg/kg 기제의 당량에 해당되도록 0.85% 식염수에 용해시켰다. 시험 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 현탁액으로 제조한다.
[방법]
화합물 A(20mg/kg p.o.)또는 대조군으로서 세라콜을 코카인(10mg/kg, i.p.)또는 대조군으로서 식염수 투여 1시간 전에 1일 1회(10.30)투여한다. 8일째에, 운동성을 기록하는 비임 크로싱을 기록하는 컴퓨터에 연결된 광전지가 장치된 방에 동물을 위치시킨다. 경구 처치후 30분 후 30분간 활동 지수를 기록하고, 식염수 또는 코카인 투여후 추가로 30분 동안 활동 지수를 기록한다. 치료군의 평균 및 표준 오차를 계산한다. 각 군에서의 동물에 대한 활성 지수를 비계수적 분석으로 비교한다.
그 결과를 제7도에 나타내었으며, 여기에서는, 컬럼은 30분 측정에 대한 활성 지수를 나타낸다. 컬럼 1은 식염수 처리된 동물에 대한 대조로서 투여된 세라콜이며; 컬럼 2는 식염수 처리된 대조군에서 평상적인 활동성에 화합물 A가 아무런 효과를 나타내지 않았음을 보여준다. 코카인(10mg/kg)의 단일 투여는 대조군 동물에서 중대한 과행동(컬럼 3)을 유발한다. 코카인 내성 동물은 역내성(컬럼 4)을 시험하며, 이는 단일 투여된 것 보다 더 과행동적이다. 코카인 투여 1시간 전에 매일 화합물 A로 치료하면 역내성(컬럼 5)의 발현을 억제한다. 코카인 내성 동물에 대해 8일째 코카인 투여 1시간 전에 화합물 A를 단일 투여(20mg/kg p.o.)한 효과를 컬럼 6에 나타내었다.
[실시예 8]
[약학 조성물]
경구 투여용 정제를 하기 성분으로 제형화 한다:
활성 화합물을 락토오스 및 전분과 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 생성된 과립을 건조하고, 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압착하여 평균 중량 408mg의 정제를 얻는다.
[비교예 1]
[쥐에 있어서의 알콜 의존성 중단 행동성 증상에 대한 카바마제핀의 효과]
동물 및 물질은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
[방법]
7일간 에탄올(20%, 쥐 p.o. 당 5ml)을 1일 4회씩 투여한다. 제4일째, 제3회 에탄올 투여 1시간전 및 제5일 및 6일째, 제1회 및 제3회 투여 1시간 전에 카바마제핀(40mg/kg, p.o)또는 대조군으로서 세라콜을 5가지 경우로 투여한다.
에탄올 최종 투여후 8~12시간 후에, 무대위에서 알콜 중단의 행동적 효과를 각각 관찰하고, 이것을 임의의 범위로 심각도를 평가하여 기록한다.
카바마제핀 0 또는 40mg/kg으로 처리된 쥐에 대해 나타나는 과행동(A), 실조증(B), 조급증(C)및 진전(D)에 대한 평균 기록(평균 ± 표준 오차 평균)에 대한 결과를 표 8에 나타내었다. 카바마제핀과 세라콜 처리된 대조군 사이의 중요한 차이는 비계수적 분석(Mann-Whitney U-시험)으로 부터 유도된다. 중대한 효과(p<0.05)는 없다. 카바마제핀 투여량을 20mg/kg 및 10mg/kg으로 감소시킨 경우에도 동일한 결과가 관찰된다. 따라서, 카바마제핀은 알콜 중단에 의한 행동적 증상에 효과가 없다.
[비교예 2]
[알콜 의존성 쥐에 있어서의 청성 발작의 유발에 대한 카바마제핀의 효과]
동물 및 물질은 실시예 1에 기재된 바와 같다.
[방법]
4일간 1일 4회씩 에탄올(20%, 쥐 p.o. 당 5ml)을 동물에 투여한다. 5일째에, 알콜 최종 투여후 12시간 후에, 카바마제핀(20, 40 또는 80mg/kg), 화합물 A(40 mg/kg)또는 대조용으로 세라콜을 동물에 투여한다. 1시간 후에 동물을 음향 조절된 방에 각각 위치시키고, 전기 벨(90 데시벨)을 60초간 울린다. 각 처리군에 대해 60초 내에 발작이 유발된 것을 Fischer의 정확한 확률 시험을 사용하여 대조군과 비교한다.
결과를 제9도에 나타내었고, 이는 카바마제핀이 알콜 중단에 의한 청성 발작의 유발에 중대한 효과가 없음을 나타낸다.
Claims (5)
- 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2-4-트리아진 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 산부가염을 함유하는 약제로서,(a)하기 의존성 유발제에 대한 의존성을 방지 또는 감소시키거나, 또는(b)하기 의존성 유발제에 대한 내성 또는 역 내성을 방지 또는 감소시키기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 의존성 유발제가 몰핀, 에탄올, 코카인 및 니코틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 약제.
- 제1항에 있어서, 산 부가염이 이세티온산과의 염임을 특징으로 하는 약제.
- 제1항에 있어서, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 산부가염과 부가혼합되는, 몰핀, 에탄올, 코카인 또는 니코틴과 같은 의존성-유발제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제3항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약제.
- (a)헤로인 또는 몰핀에 대한 의존성을 방지 또는 감소시키거나, 또는(b)헤로인 또는 몰핀에 대한 내성 또는 역내성을 방지 또는 감소시키는 데에 동시적 또는 연속적으로 사용되는 조합 제제로서,(i)메타돈, 및(ii)3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 및 이의 약학적 및 수의학적으로 허용 가능한 산부가염을 함유하는 제품.
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