DE69307705T2

DE69307705T2 - Verwendung von 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4,-triazinisethionat zur behandlung und vorbeugung von drogenabhaengigkeit,-toleranz und- sensibilisierung

Info

Publication number: DE69307705T2
Application number: DE69307705T
Authority: DE
Inventors: Meire Nakamura-Craig
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 1997-05-22
Anticipated expiration: 2013-06-12
Also published as: CA2137782A1; MY109330A; KR100268823B1; IL105986A; HRP930964A2; YU41093A; ES2097516T3; JP3439211B2; SK279730B6; EP0644763A1; TW284689B; SI9300318A; NO944790L; GR3022671T3; CZ284061B6; NZ253260A; SK153494A3; GB2282326A; DK0644763T3; ATE147980T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 3,5-Diamino-6(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin und dessen pharmazeutisch und veterinär-medizinisch verträgliche Säureadditionssalzen in der Therapie.
Die EP-A-0 021 121 beschreibt eine Gruppe von Triazinverbindungen, einschließlich 3,5-Diamino-6(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin und solche Additionssalze davon, die bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise psychiatrische und neurologische Störungen, aktiv sind und die als Anticonvulsiva, beispielsweise bei der Behandlung der Epilepsie, besonders nützlich sind. Die Verbindungen sind nicht dämpfend und sind daher, verglichen mit dämpfenden Antiepileptika, wie Phenobarbiton, vorteilhaft. EP-A-0 247 892 beschreibt 3,5-Diamino-6(2,3-dichlorphenyl)- 1,2,4-triazin Isethionat, ein besonders bevorzugtes Salz aufgrund seiner guten Löslichkeit.
In mechanistischen Studien wurde gezeigt, daß 3,5-Diamino-6(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin in anticonvulsiven Gehirnkonzentrationen die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren, insbesondere Glutamat, hemmt (Leach, M.J. et al. (1986), Epilepsia 27, 490-497; Zhu, S.G. und McGee, E.G. (1990), Neurosci. Lett. 112, 348-351). Glutatmat wirkt als ein wichtiger Neurotransmitter im Zentralnervensystem von Säugern, und es wurde gefunden, daß es spezifische wirkungen im peripheren Nervensystem besitzt. Die bekannte anticonvulsive Wirkung dieser Verbindung wurde daher ihrer Fähigkeit als ein Inhibitor der Glutamatfreisetzung zu wirken, zugeschrieben.
Eine Reihe von gegenwärtig verfügbaren Arzneimitteln, die Wirkung auf die Stimmung, die Gedanken oder das Gefühl produzieren, besitzen ein gut erkanntes Sucht- und Mißbrauchspotential; vgl. beispielsweise Kapitel 22 in Goodman und Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", achte Auflage Mcgraw-Hill, Inc. (1992). Eine der Gefahren bei der Verwendung eines solchen Arzneimittels ist, daß einige Menschen schließlich eine Abhängigkeit davon entwickeln. Sie nehmen es bei fehlender medizinischer Indikation weiterhin ein, oft trotz ungünstiger sozialer und medizinischer Konsequenzen und benehmen sich so, als ob seine Wirkungen für das fortgesetzte Wohlbefinden essentiell wären. Die Intensität dieses Bedürfnisses kann von einem leichten Verlangen bis zu einem heftigen Verlangen oder dem Zwang, das Arzneimittel zu verwenden, variieren und wenn dessen Verfügbarkeit ungewiß ist, können die Betroffenen eine Dauerbeschäftigung mit dessen Beschaffung entwickeln.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Arzneimittelverwendung und des Arzneimittelmißbrauchs ist eine Arzneimitteltoleranz, die sich als eine Verringerung der speziellen Wirkung bei wiederholter Exposition gegenüber einem Arzneimittel in einer konstanten Dosis, oder der Notwendigkeit, nach einer erhöhten Dosis des Arzneimittels, zur Aufrechterhaltung einer gegebenen Wirkung, manifestiert. Ein verwandtes pHänomen ist die umgekehrte Toleranz (Sensibilisierung), bei der die wiederholte Verabreichung eines gegebenen Arzneimittels eine Zunahme einer speziellen Wirkung ergibt.
Es gibt noch keine erfolgreiche klinische Handhabung für eine Arzneimittelabhängigkeit oder Arzneimitteltoleranz trotz der signifikanten Probleme, die jeweils für das Individium und für die Gesellschaft verursacht werden. Es besteht daher eine Notwendigkeit nach effektiven Wegen, Arzneimittelabhängigkeit und -toleranz zu behandeln.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 3,5-Diamino-6(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin und dessen pharmazeutisch und veterinär-medizinisch verträgliche Säureadditionssalze bei der Kontrolle von Arzneimittelabhängigkeit und -toleranz wirksam sind. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 3,5-Diamino-6(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin oder eines pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur
(a) Verhütung oder Verringerung der Abhängigkeit von, oder
(b) Verhütung oder Verringerung der Toleranz oder umgekehrten Toleranz gegenüber einem Abhängigkeit-induzierenden Mittel.
3,5-Diamino-6(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin wird nachstehend als Verbindung A bezeichnet. Die Verbindung A und ihre Säureadditionssalze werden kollektiv als die erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindung A umfassen diejenigen, die mit entweder organischen oder anorganischen Säuren gebildet sind. Solche Säureadditionssalze sind normalerweise pharmazeutisch und veterinär-medizinisch verträglich. Beispiele für solche Salze umfassen diejenigen, die mit Salzsäure, Schwefelsäufe, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Traubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulphonsäure, Ethansulphonsäure, Oxalessigsäure oder Isethionsäure gebildet sind. Das Salz mit Isethionssäure ist bevorzugt, da es eine besonders gute Löslichkeit besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man eine Verbindung der Formel II
zyklisiert, und gegebenenfalls die so erhaltende Verbindung A in ein pharmazeutisch und veterinär-medizinisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
Die Zyklisierung wird typischerweise durch Erhitzung der Verbindung der Formel (II) am Rückfluß in einem Alkanol, bevorzugt einem C&sub1;&submin;&sub4; Alkanol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Caliumhydroxid, durchgeführt. Das Verfahren kann beispielsweise wie in Beispiel 1 der EP-A-0 021 121 beschreiben, durchgeführt werden. Die fakultative anschließende Stufe der Umwandlung der Verbindung A in ein Säureadditionssalz wird nach einem herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit der geeigneten Säure bei umgebungstemperatur, durchgeführt. Das Salz mit Isethionssäure kann beispielsweise wie in der EP-A-0 247 892, insbesondere in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel (II) kann nach dem in dem US Patent 3 637 688 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Der hier verwendete Ausdruck "Abhängigkeit-induzierendes Mittelut bezeichnet jede beliebige Substanz, von der ein Individium abhängig werden kann und umfaßt Arzneimittel, Alkohol, Nikotin und flüchtige Lösungsmittel. Spezielle Beispiele für Abhängigkeit-induzierende Mittel sind (Goodman und Gilman, loc. cit):
(1) Opioide, beispielsweise Heroin und Morphin;
(2) das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfende Substanzen, beispielsweise Alkohol (d. h. Ethanol), Barbiturate und Benzodiazepine;
(3) Psychostimulanzien, beispielsweise Amphetamin und ver wandte Substanzen, wie 3,4 Methylendioxymethylamphetamin (MDMA, "Ecstasy") und Kokain;
(4) Nikotin und Tabak;
(5) Cannabinoide, zum Beispiel aus der Verwendung von Cannabis (Haschisch, Marijuana),
(6) psychedelische Drogen (Halluzinogene, Psychotomimetika, Psychotogene);
(7) Arylcyclohexylamine;
(8) Inhalationsmittel, beispielsweise Narkosegase wie Stickoxid und flüchtige Lösungsmittel wie Diethylether. Bevorzugte Beispiele für Abhängigkeit-induzierende Mittel im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfassen Morphin, Ethanol, Kokain und Nikotin.
Eine Definition von Abhängigkeit ist die Notwendigkeit nach kontinuierlicher Exposition gegenüber einem Arzneimittel, um ein Entzugssyndrom (das sich als physische und/oder psychologische Störungen manifestiert) bei Entzug des Arzneimittels zu vermeiden. Abhängigkeit gilt a priori als das Ergebnis von adaptiven Veränderungen, die sich im Körpergewebe als Antwort auf wiederholte Arzneimittelexposition entwickeln. Obwohl traditionell eine Unterscheidung zwischen psychologischer und physischer Abhängigkeit gezogen wurde, gilt diese nun als etwas künstlich, da beide durch neurale Mechanismen vermittelt werden (Nestler, E.J.,J. Neurosci. Juli 1992, 12(7): 2439-2450).
Der hier verwendete Ausdruck Arzneimittelabhängigkeit (Goodman und Gilman, loc. cit) bezeichnet ein Syndrom, bei dem der Verwendung eines Arzneimittels eine viel höhere Priorität als anderen Verhaltensweisen, die einmal einen höheren Wert hatten, gegeben wird. In der extremen Form ist diese mit einem zwanghaften Arzneimittelverwendungsverhalten verbunden. Arzneimittelabhängigkeit ist üblicherweise mit der Entwicklung einer physischen Abhängigkeit assoziiert, die in der Verwendung hier sich auf einen veränderten physiologischen Zustand (Neuroadaptation), hervorgerufen durch die wiederholte Verabreichung eines Arzneimittels, bezieht, was die kontinuierliche Verabreichung des Arzneimittels notwendig macht, um das Auftreten eines Entzugs- oder Abstinenz-syndroms, das für das spezielle Arzneimittel charakteristisch ist, zu verhüten.
Wie von Nestler, loc. cit, diskutiert, war die physische Abhängigkeit in der Vergangenheit ein Teil der Definition von Sucht, die sonst als zwanghafte Verwendung eines Arzneimittels, trotz nachteiliger Folgen definiert wurde. Jedoch können viele Arzneimittel ohne Mißbrauchspotential, z. B. β- adrenerge Antagonisten, donidin und trizyklische Antidepressiva ausgeprägte physische Symptome bei Entzug ergeben. Im Gegensatz dazu können von bestimmten Arzneimitteln wie Marijuana und Kokain abhängige Individuen ein geringes oder fehlendes physisches Entzugssyndrom bei Aufhören der Arzneimittelexposition verspüren.
Die Verbindung A zeigt in Tiermodellen für Abhängigkeit von, und Toleranz und umgekehrte Toleranz gegenüber Abhängigkeit-induzierenden Mitteln Aktivität wie in den folgenden Beispielen 1 bis 7 beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren
(a) zur Verhütung oder Verringerung der Abhängigkeit von, oder
(b) zur Verhütung oder Verringerung der Toleranz oder umgekehrten Toleranz gegenüber einem Abhängigkeit-induzierenden Mittel, wobei man einem Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht. So kann die Abhängigkeit von, und Toleranz und umgekehrte Toleranz gegenüber einem Abhängikgeit-induzierenden Mittel kontrolliert werden. Der Zustand eines Menschen oder eines Tieres kann so verbessert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Nützlichkeit bei der Behandlung von Arzneimittelabhängigkeit und -toleranz. Sie können daher zur Behandlung von Arzneimittelabhängigkeit oder physischer Abhängigkeit, wie vorstehend definiert, verwendet werden. Sie können auch verwendet werden, um Toleranz oder umgekehrte Toleranz gegenüber einem Arzneimittel zu behandeln. Die Verbindungen sind effektiv bei der Entwicklung der Verhütung von Abhängigkeit, Toleranz oder umgekehrter Toleranz. Sie sind auch wirksam bei der Verringerung von Abhängigkeit, Toleranz oder umgekehrter Toleranz, die sich in einem Menschen oder einem Tier bereits etabliert hat.
Eine inherente Besonderheit der physischen Abhängigkeit, wie vorstehend definiert, ist das Auftreten physischer Symptome nach Entzug. Nach einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung, d. h. zur Verringerung oder Beseitigung, der mit dem Entzug von einem Abhängigkeit-induzierenden Mittel assoziierten Symptome, verwendet. Solche Entzugssymptome umfassen insbesondere Angst, Durchfall, Schwankungen der Körpertemperatur, gestörte Schlafmuster und Verhaltenssymptome, wie Tremor, Hyperaktivität und Ataxie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise zur Behandlung von Verhaltenssymptomen des Entzugs von einem Abhängigkeit-induzierenden Mittel, beispielsweise Alkohol, oder zur Verringerung der, durch den Entzug von einem Abhängigkeit-induzierenden Mittel induzierten Angst, wie Nikotin verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Arzneimittelabhängigkeit verwendet werden, bei der nicht-notwendigerweise eine assozuerte physische Abhängigkeit, wie vorstehend für Marijuana und Kokain beschrieben, vorliegt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, begleitend mit einem Abhängigkeit-induzierenden Mittel verabreicht. Die Verabreichung der beiden Mittel kann so gleichzeitig oder aufeinanderfolgenderfolgen.
Erfindungsgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der sogenannten Substitutionsbehandlung von physischer Abhängigkeit verwendet werden. Die Substitutionsbehandlung beruht auf dem pHänomen der Kreuzabhängigkeit, wobei ein Arzneimittel die Manifestationen der physischen Abhän- gigkeit, die von einem anderen erzeugt werden, unterdrücken kann, wobei der physische Abhängigkeitszustand aufrecht erhalten wird (vgl. beispielsweise Goodman und Gilman, loc. cit). Wenn ein kurzzeitig wirkendes Arzneimittel über mehrere Tage durch ein länger wirkendes Arzneimitttel, mit dem es kreuzabhangig ist, ersetzt wird, erzeugt der Abbruch dann Entzugssymptome, die für das längerwirkende Arzneimittel charakteristisch sind. So ist beispielsweise die Substitutionsbehandlung für Heromsucht mit dem Ersatz von Heroin durch Methadon verbunden.
Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung ist, daß die mit dem längerwirkenden Arzneimittel assoziierten Entzugssymptome i. a. weniger schwer (aber ausgedehnter) sind als diese, die bei den kurzzeitig wirkenden Arzneimitteln eintreten. Jedoch können diese weniger schweren Entzugssymptome weiter reduziert oder eliminiert werden, indem eine der erfindungsgemäßen Verbindungen begleitend mit dem längerwirkenden Arzneimittel verabreicht wird.
Die Abhängigkeit von einem ersten Abhängigkeit-induzierenden Mittel kann so durch die begleitende Verabreichung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen und eines zweiten Abhängigkeit-induzierenden Arzneimittels, mit dem das erste Abhängigkeit-induzierende Arzneimittel Kreuzabhängigkeit zeigt, verhindert oder reduziert werden. Typischerweise ist das zweite Abhängigkeit-induzierende Mittel das länger wirkende Mittel, verglichen mit dem ersten Abhängigkeit-induzierenden Mittel. In einer Ausführungsform der Erfindung kann die Abhängigkeit von Heroin oder Morphin durch die begleitende Verabreichung von Methadon und einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. Verbindung A, behandelt werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist besonders überraschend, weil, wie in den Vergleichsbeispielen gezeigt, Carbamazepin (ein anderes bekanntes Anticonvulsivum) bei der Behandlung der physischen Abhängigkeit nicht effektiv ist. Dies legt nahe, das die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verhütung und Verringerung von Abhängigkeit, Toleranz und umgekehrter Toleranz nicht auf ihre anticonvulsiven Eigenschaften zurückzuführen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in prophylaktisch und therapeutisch wirksamen Dosen nicht toxisch. Sie können in einer Vielzahl von Dosisformen, einschließlich derjenigen für die orale, rektale, parenterale (wie subcutan, intramuskulär und intravenös) und buccale (einschließlich sublingual) Verabreichung verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jeder beliebigen der vorstehenden Dosisformen, in einer Dosis von 1 mg/kg bis 30 mg/kg pro Tag, beispielsweise von 5 mg/kg bis 10 mg/kg pro Tag, verabreicht werden. Der Dosisbereich für Erwachsene hängt von einer Anzahl von Faktoren, einschließlich des Alters, des Gewichts und des Zustands des Patienten und des Verabreichungswegs ab. Eine Dosis von 5 mg/kg bis 10 mg/kg auf dem oralen Weg ist besonders geeignet. Ein typisches Dosisschema beträgt von 20 mg bis 2 400 mg pro Tag, typischerweise von 350 mg bis 1 050 mg pro Tag, bevorzugt von 600 mg bis 800 mg pro Tag. Es kann in einigen Situationen vorteilhaft sein, da die erfindungsgemäßen Verbindungen lange wirksam sind, eine Anfangsdosis von 70 mg bis 2 400 mg am ersten Tag der Behandlung und dann eine niedrigere Dosis von 20 mg bis 1 200 mg an den folgenden Tagen (alle Gewichte als Base berechnet) zu verabreichen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, ein Abhängigkeit-induzierendes Mittel und eine der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Zusammensetzung kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, beispielsweise durch Vermischen hergestellt werden, und in einer pharmazeutisch verträglichen Form verabreicht werden. Die Erfindung betrifft auch ein Abhängigkeit-induzierendes Mittel im Gemisch mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Für die orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate, die Verdünnungs-, Dispegier- und/oder grenzflächen-aktive Mittel enthalten, als Arzneitrunk, in Wasser oder einem Syrup in Kapseln oder Briefchen, in trockenem Zustand in einer nichtwässrigen Suspension, wobei die Suspendiermittel umfaßt sein können oder in einer Suspension in Wasser oder einem Syrup, dargeboten werden. Sofern wünschenswert oder notwendig, können Aromastoffe, Konservierungsstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Emulgatoren aufgenommen werden. Wenn eine Suspension erfindungsgemäß in Wasser hergestellt wird, muß mindestens eines der Mittel vorhanden sein.
Andere Verbindungen, die in dem Gemisch aufgenommen werden können, sind beispielsweise medizinisch inerte Inhaltsstoffe, z. B. feste und flüssige Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Stärke oder Kalziumphosphat für Tabletten oder Kapseln; Olivenöl oder Ethyloleat für Weichkapseln; Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen; Gleitmittel, wie Kieselgel, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglykole, gelbildende Mittel wie kolloidale Tone, Dickungsmittel, wie Tragacanthgummi oder Natriumalginat; Bindemittel, wie Stärken, Gummi Arabicum, Gelantine, Methylzellulose, Carboxymethyl-zellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; sprudelnde Mixturen, Farbstoffe, Süßstoffe, Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulphate und andere therapeutisch verträgliche zusätzliche Inhaltsstoffe, wie Feuchthaltemittel, Konservierungsstoffe, Puffer und Antioxydantien, die bekannte Additive für solche Formulierungen sind.
Flüssige Dispersionen für die orale Verabreichung können Syrupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Syrupe können einen Träger, beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit, enthalten. Insbesondere kann ein Syrup für diabetische Patienten als Träger nur Produkte, beispielsweise Sorbit, enthalten, die nicht zu Glukose metabolisiert werden, oder die nur in einem sehr geringen Ausmaß zu Glukose metabolisiert werden. Die Suspensionen und die Emulsionen können einen Träger, beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie Propylenglykol und gegebenenfalls eine geeignete Menge Lidokainhydrochlond enthalten. Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können einen Träger, beispielsweise steriles Wasser, das i. a. Wasser zur Injektion ist, enthalten. Bevorzugt können sie die Form einer sterilen, wässrigen isotonen Salzlösung annehmen. Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Liposomen verkapselt sein.
Die freie Base oder ein Säureadditionssalz davon kann auch in seiner reinen Form nicht assoziiert mit anderen Addiviten verabreicht werden, wobei eine Kapsel, ein Briefchen oder eine Tablette die bevorzugten Dosisformen sind.
Tabletten und andere Darreichungsformen, die in getrennten Einheiten dargeboten werden, enthalten zweckdienlicherweise eine Tagesdosis oder eine geeignete Fraktion davon einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispielsweise können Einheiten von 5 mg bis 500 mg, aber üblicherweise von 10 mg bis 250 mg eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, als Base berechnet, enhalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
In den beigefügten Figuren:
zeigt Figur 1 den Mittelwert der prozentualen Analgesie (+/- S.A.) (y Achse) für Celacol und Kochsalzlösung (Kontrolle, C+S), Celacol und Morphin (C+M) und für Verbindung A und Morphin (A+M) in dem Test von Beispiel 1.
zeigt Figur 2 den Mittelwert der prozentualen Analgesie (y Achse) für Celacol und Kochsalzlösung (Kontrolle, C+S), Celacol und Morphin (C+M) und Verbindung A in Dosen von 5, 10 und 20 mg/kg mit Morphin (A+M) in dem Test von Beispiel 2.
zeigt Figur 3 den Mittelwert (+/- S.A.) der Gesamtzahl der Sprünge (n=10) für Verbindung A in Dosen von 0, 5, 10 und 20 mg/kg, bei dem Morphinentzug-Sprungtest von Beispiel 3.
zeigt Figur 4 den Prozentsatz der Tiere, die Diarrhoewirkungen (A), Pfotentremor (B), und Körperhaltungs-/ Krümmungswirkungen (C) bei Dosen von 0, 5 und 10 mg/kg Verbindung A in dem Morphinentzug-Verhaltenssyndrom-Test von Beispiel 4 zeigen.
zeigt Figur 5 die mittlere Aktivitätsbewertung (+ /- S.A.) für Aktivität (A), Ataxie (B), Reizbarkeit (C) und Tremor (D) bei Ratten, die mit der Verbindung A in einer Dosierung von 0 und 10 mg/kg p.o. in dem Alkoholentzug-Verhaltenstest von Beispiel 5 behandelt worden waren.
zeigt Figur 6 die Zeit (%) auf der Lichtseite einer Hell-/ Dunkelbox für nikotinabhängige Mäuse, denen die Verbindung A in einer Einzeldosis von 0, 10 oder 20 mg/kg verabreicht worden war, im Vergleich zu Kontrollmäusen (c) in dem Nikotinentzug-induzierten Anxiogenesetests von Beispiel 6.
Zeigt Figur 7 die Säulen der Aktivitätsbewertung (als Mittelwert +/- S.A.) für Ratten, die, wie folgt, einmal täglich acht Tage lang in dem Kokain-induzierten, umgekehrten Toleranztext von Beispiel 7 behandelt worden waren.
Zeile 1: Kochsalzlösung (i.p) + Celacol
2: Kochsalzlösung (i.p) + Verbindung A (20 mg/kg p.o)
3: Kochsalzlösung (i.p) + Kokain (10 mg/kg p.o)
4. Kokain (10 mg/kg i.p) + Celacol
5: Kokain (10 mg/kg i.p) + Verbindung A (20 mg/kg p.o)
6: Kokain (10 mg/kg i.p) + Verbindung A (Einzeldosis von nur 20 mg/kg p.o am Tag 8)
Figur 8: Die Säulen stellen die Aktivitätsbewertung (als Mittelwert +/- S.A.) für Aktivität (A), Ataxie (B), Reizbarkeit (C) und Tremor (D), bei Ratten, die mit 0 und 40 mg/kg Carbamazepin in dem Test von Vergleichsbeispiel 1 behandelt worden waren, dar.
Figur 9: zeigt das Auftreten von augiogenen, epileptischen Anfällen (als % behandelt, y Achse) bei Ratten, denen Celacol (C), Carbamazepin (Cb) in Dosen von 20, 40 und 80 mg/kg p.o und Verbindung A in einer Dosis von 40 mg/kg p.o, in dem Test von Vergleichsbeispiel 2 verabreicht worden war.

BEISPIEL 1: Test einer Verbindung A auf die Entwicklung von Morphintoleranz bei dem Rattenschwanzzuckungsmodel

Tiere

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm wurden von Charles River U. K. Ltd. eine Woche vor Verwendung geliefert. Sie wurden in Gruppen zu 5, unter kontrollierten Umweltbedingungen, Umgebungstemperatur 20 +/-1ºC, relative Feuchtigkeit 55 % und Photoperiode 07.00 - 19.00 h, untergebracht. Die Diätpellets und Trinkwasser waren zu jeder Zeit verfügbar. Zum Zeitpunkt der Verwendung betrug das Gewicht der Ratten 140 - 190 g.

Materialien

Die Testverbindungen wurden als Suspensionen in 0,25 % Methylzellulose (Celacol) durch behandeln in einer Kugelmühle, übernacht bei 4ºC, unter Verwendung einer Pascall-Kugelmühle, hergestellt. Weitere Verdünnungen wurden in Celacol nach Bedarf vorgenommen, wodurch ein Dosisbereich erhalten wurde. Morphinhydrochlorid wurde als Lösung in 0,85 % Kochsalzlösung, unter Erhalt eines Äquivalents von 10 mg/kg der Base hergestellt.

Verfahren

Gruppen zu 5 bis 10 Tieren wurde Celacol (p.0.) und Kochsalzlösung (s.c.) (C+S in Figur 1), Celacol, (p.o.) und Morphin (10 mg/kg s.c.) (C+M) oder Verbindung A (5 mg/kg p.o.) und Morphin (10 mg/kg s.c.) (A+M) zweimal täglich, um 09.00 und 17.00 h, 4 Tage lang verabreicht. Celacol und Verbindung A wurden jeweils eine Stunde vor dem Morphin verabreicht. Am Tag 5 wurden alle Tiere mit 3,7 mg/kg Morphin, äquivalent einer ED&sub9;&sub0; bei normalen Tieren, stimuliert.
Die Tiere wurden in dem Schwanzzuckungsmodell, das von D'Amour, F.E. und Smith, D.L. in J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 : 74-79 (1941) beschrieben ist, getestet. In diesem Test antworten die Tiere auf einen fokusierten Wärmestimulus durch Zucken oder Entfernen ihres Schwanzes aus dem Weg des Stimulus, wodurch eine Photozelle, die in der Vorrichtung unmittelbar unter dem Schwanz lokalisiert ist, freigelegt wird. Die Zeit, die das Tier benötigt, um zu zucken oder den Schwanz zu enfernen (Reaktionszeit, s) wird dann aufgezeichnet.
In der vorliegenden Untersuchung wurde 30 Minuten nach der Morphinstimulierung die Schwanzzuckungs-Reaktionszeiten gegenüber dem fokussierten Wärmestrahl gemessen. Eine Ausschlußzeit von 10 Sekunden wurde verwendet, um Gewebsschäden an dem Schwanz zu vermeiden. Die Ergebnisse sind in Figur 1 als Analgesieindex (%) dargestellt, wobei zur Berechnung die folgende Formel verwendet wurde:
[Reaktionszeit nach Behandlung - Reaktionszeit vor der Dosierung/Ausschlußzeit (10 s) - Reaktionszeit vor der Dosierung] x 100
So wird eine 100%ige Analgesie bei Tieren beobachtet, die auf den Wärmestimulus in 10 s nicht antworten.
In Figur 1 ist ein signifikanter Unterschied von C+S als p < 0,0001 (Student's test) gezeigt. Die Verbindung A schwächte klar die Entwicklung einer Morphintoleranz bei einer Dosis ab, die die analgetische Wirkung des Morphins nicht signifikant beeinträchtigt.
Beispiel 2: Test der Verbindung A auf die analgetische Wirkung von Morphiji bei morphintoleranten Ratten Tiere und Materialien waren wie in Beispiel 1 beschrieben.

Verfahren

Gruppen von 5 bis 10 Tieren wurde Morphin (10 mg/kg s.c.) zweimal täglich, um 09.00 und 17.00 Uhr, 4 Tage lang verabreicht, um eine Morphintoleranz zu induzieren. An den Tagen 5, 6, und 7, als sich die Toleranz entwickelt hatte, wurde die Behandlung fortgesetzt, aber den Ratten wurde auch Celacol (p.o.) (C+M in Figur 2) oder Verbindung A (5, 10 oder 20 mg/kg p.o.) (A+M in Figur 2) 1 Stunde vor jeder Morphindosis verabreicht.
Am Tag acht wurde der Schwanzzuckungstest wie in Beispiel 1 beschrieben, eine Stunde nach einer weiteren Morphindosis (10 mg/kg s.c..), durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Figur 2 als Mittelwert +/- S.A. der prozentualen Analgesie (n=10) dargestellt. Ein signifikanter Unterschied von C+M ist als ***p < 0,001 (Student's test) gezeigt. Die Verbindung A verursacht klar eine dosisabhängige Verringerung der Toleranz, die die Ratten gegen Morphin entwickelt hatten.

Beispiel 3: Wirkung der Verbindung A auf Morphinabhängigkeit in einem Rattenentzug-Springmodel

Tiere und Materialien waren wie in Beispiel 1 beschrieben.

Verfahren

Gruppen von 5 bis 10 Tieren wurde Celacol und Morphin (10 mg/kg s.c.) (C+M) oder Verbindung A (5, 10 oder 20 mg/kg p.o.) und Morphin (10 mg/kg s.c.) 4 Tage lang verabreicht. Am Tag 5 wurde die Dosierung wiederholt und das Morphinabstinenzsyndrom wurde eine Stunde später durch Verabreichung von Naloxon (2.0 mg/kg s.c.) hervorgerufen. Unmittelbar nach der Injektion wurden die Ratten einzeln in transparente Zylinder aus Acrylglas, mit einer Höhe von 40 cm und einem Innendurchmesser von 19 cm, gegeben. Die Häufigkeit des Springens (alle 4 Pfoten vom Boden entfernt) wurde in zweirninütigen Intervallen für 10 Minuten aufgezeichnet.
Die Ergebnisse sind in Figur 3 als Mittelwert +/- S.A. der Gesamtzahl der Sprünge (n=10) gegenüber der Dosis in mg/kg an Verbindung A gezeigt. Ein signifikanter Unterschied zur Kontrolle ist als *p < 0,05 und ***p < 0,001 (Mann-Whitney Test) gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung A eine dosisabhängige Verringerung der Anzahl der Sprünge, die durch Morphinentzug hervorgerufen wird, verursacht.

Beispiel 4: Wirkung der Verbindung A auf Morphinabhängigkeit in einem Entzugsverhaltenssyndrom-Rattenmodell

Tiere und Materialien waren wie in Beispiel 1 beschrieben.

Verfahren

Gruppen zu 5 bis 10 Tieren wurde Verbindung A (5 oder 10 mg/kg p.o.) oder Celacol als Kontrolle zweimal täglich für 4 Tage, eine Stunde vor der Morphinverabreichung (10 mg/kg, s.c.), verabreicht. Am Tag 5 wurde die Dosierung wiederholt und das Morphinabstinenzsyndrom wurde 5 Stunden später mit Naloxon (0.3 mg/kg s.c.) hervorgerufen. Unmittelbar nach der Injektion wurden die Ratten einzeln in Acrylglaszylinder, wie für den Springtest von Beispiel 3 beschrieben, gegeben und auf das Auftreten von Verhaltenswirkungen, wie Pfotentremor, "Schütteln wie ein nasser Hund", Diarrhoea und Veränderungen der Körperhaltung oder Aktivität für 20 Minuten, beobachtet. Die Ergebnisse sind in Figur 4 gezeigt und als Prozentsatz der Tiere von mindestens 9 pro Behandlungsgruppe, die jeweils die beobachteten Verhaltenswirkungen zeigen, dargestellt. Das behandlungsabhängige Auftreten von Verhaltenswirkungen wurde mit dem von Kontrolltieren verglichen, wobei der Fischer-Exakt-Probabilitätstest verwendet wurde, wobei die Signifikanz als Unterschied zwischen der Verbindung A und dem Celacol behandelten Kontrollen als *p = 0,02, ***p = 0,0006, ****p = 0,0001 angegeben ist. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung A das Auftreten von Verhaltenssymptomen des Morphinentzugs dosisabhängig verringert.

Beispiel 5: Wirkung der Verbindung A auf die Alkoholababhängigkeit in einem Entzugsverhaltenssyndrom- Rattenmodell

Tiere und Materalien waren wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Ratten hatten ein Gewicht von 200 - 250 g zum Zeitpunkt ihrer Verwendung.
Ethanol (20 %, 5 ml pro Ratte p.o.) wurde den Ratten 4mal täglich, 7 Tage lang, um 08.00, 13.00, 18.00 und 24.00 Uhr verabreicht. Die Verbindung A (10 mg/kg p.o.) oder Celacol als Kontrolle wurde fünfmal eine Stunde vor der dritten Ethanoldosis am Tag 4 und eine Stunde vor der ersten und dritten Dosis an den Tagen 5 und 6 verabreicht.
8-12 Stunden nach der letzten Ethanoldosis wurden die Tiere einzeln in einer Arena auf die verschiedenen Verhaltenswirkungen des Alkoholentzugs beobachtet, die entsprechend der Schwere auf einer frei gewählten Skala bewertet wurden. Die Ergebnisse sind in Figur 5 gezeigt, worin die durchschnittliche Bewertung (Mittelwert +/- S.A.) für Hyperaktivität (A), Ataxie (B), Reizbarkeit (C) und Tremor (D) für Ratten, die mit 0 oder 10 mg/kg der Verbindung A behandelt wurden, angegeben ist. Ein signifikanter Unterschied zwischen der Verbindung A und den celacolbehandelten Kontrollen wurde aus einer nicht-parametrischen Analyse (Mann-Whitney U-Test, **p < 0,02, ***p < 0,001) abgeleitet. Die Verbindung A verringerte klar die Verhaltenssymptorne des Alkoholentzugs in jedem Fall.

Beispiel 6: Wirkung der Verbindung A auf Nikotinentzuginduzierte Anxiogenese in einem Mausmodell

Tiere

Männliche BKW Mäuse (Anfangsgewicht 18-20 g) von Bantin und Kingman wurden in Gruppen von 6 bis 8 untergebracht und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser.

Materialien

Die Testverbindungen wurden als Suspensionen in 0,25 % Celacol (Methylcellulose), unter Verwendung einer Kugelmühle übernacht mit einer Pascall-Kugelmühle, hergestellt. Eine weitere Verdünnung mit Celacol wurde wie benötigt durchgeführt. Nikotinhydrogentartrat wurde als eine Lösung in Kochsalzlösung (0,85 % w/v NaCl) hergestellt und die Dosen als Basenäquivalente berechnet.

Verfahren

Gruppen zu 11 Mäusen wurde Nikotin (0,1 mg/kg i.p) zweimal täglich, 1 Woche lang und dann 2 mg/kg (i.p.) für eine zweite Woche verabreicht. 23 Stunden nach der letzten Nikoindosis wurde den Mäusen die Verbindung A i.p. eine Stunde vor dem Test, fünf Minuten in einer Hell-/ Dunkelbox verabreicht, wobei sich Angst als Tendenz im Dunkeln zu bleiben, manifestiert. Der Zeitanteil, der damit verbracht wurde, die helle Seite der Box zu erforschen, wurde durch eine Videocarnera überwacht. Die Kontrollmäuse erhielten chronische Koch-salzlösungs- und akute Celacolinjektionen. Die statistische Analyse erfolgte durch eine Varianzanalyse (ANOVA), gefolgt von einer post-hoc-Analyse mit dem Bonferroni-Test für die Vergleiche unter den Gruppen.
Die Ergebnisse sind in Figur 6 gezeigt, wobei der Prozentsatz der Zeit auf der hellen Seite der Box für die Kontrollmäuse und für die Mäuse unter Nikotinentzug und mit einer Einzeldosis von 0,10 oder 20 mg/kg für Verbindung A (*p < 0,05 verglichen mit der Kontrolle; *p < 0,05, **p < 0,01 verglichen mit Nikotinentzug) angegeben ist.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Behandlung mit Verbindung A die Neigung der Tiere, Zeit auf der hellen Seite der Box zu verbringen, dosisabhängig erhöhte. Die Verbindung A verringerte daher die Angst, die ein Symptom des Nikotinentzugs ist.

Beispiel 7: Wirkung der Verbindung A auf die kokaininduzierte, umgekehrte Toleranz in einem Rattenmodell

Tiere

Die Tiere waren wie in Beispiel 1 beschrieben, aber hatten zum Zeitpunkt ihrer Verwendung ein Gewicht von 180 - 250 g.

Materialien

Kokainhydrochlond wurde in 0,85 % Kochsalzlösung aufge - löst, wodurch ein Äquivalent von 10 mg/kg Base erhalten wurde. Die Testverbindungen wurden als Suspensionen, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Verfahren

Die Verbindung A (20 mg/kg P.06) oder Celacol als Kontrolle wurde einmal täglich (10.30), 1 Stunde vor einer Kokaindosis (10 mg/kg, i.p.) oder Kochsalzlösung als Kontrolle, verabreicht. Am Tag acht wurden die Tiere einzeln in Arenen gesetzt, die mit Fotozellen ausgestattet waren, die mit einem Computer verbunden waren, der Strahlenkreuzungen aufzeichnete, um die lokomotorische Aktitvität zu registrieren. Die Aktivitätsbewertungen wurden 30 Minuten, beginnend 30 Minuten nach der oralen Behandlung und weitere 30 Minuten nach Verabreichung von Kochsalzlösung oder Kokain aufgezeichnet. Der Mittelwert und die Standardabweichung der Behandlungsgruppe wurden berechnet. Die Aktivitätsbewertungen für die Tiere in jeder Gruppe wurden unter Verwendung einer nicht-parametrischen Analyse verglichen.
Die Ergebnisse sind in Figur 7 dargestellt, wobei die Säulen Aktivitätsbewertungen für die zweiten 30 Meßminuten darstellen. Die Säule 1 zeigt Celacol, verabreicht als Kontrolle an mit Kochsalzlösung behandelte Tiere. Die Säule 2 zeigt, daß die Verbindung A keine Wirkung auf die normale Aktivität bei, mit Kochsalzlösung behandelten Kontrollen hatte.
Eine Einzeldosis Kokain (10 mg/kg) induzierte eine signifikante Hyperaktivität (dritte Säule) bei Kontrolltieren. Kokaintolerante Tiere zeigten eine umgekehrte Toleranz (vierte Säule), d. h. sie waren hyperaktiver als diejenigen, denen eine Einzeldosis verabreicht worden war. Die Behandlung mit Verbindung A, täglich eine Stunde vor der Kokainverabreichung unterdrückte die Entwicklung der umgekehrten Toleranz (fünfte Säule).
Die Wirkung einer Einzeldosis an Verbindung A (20 mg/kg p.o.), verabreicht 1 Stunde vor Kokain, am Tag 8 an kokaintolerante Tiere, ist in Säule 6 gezeigt.

BEISPIEL 8: Pharmazeutische Zusammensetzung

Tabletten für die orale Verabreichung wurden mit den folgenden Inhaltsstoffen formuliert;
Verbindung A 150 mg
Lactose 200 mg
Maisstärke 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Der Wirkstoff wurde mit Lactose und Stärke vermischt und mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde getrocknet, mit Magnesiumstearat vermischt und komprimiert, wodurch Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 408 mg erhalten wurden.

Vergleichsbespiel 1: Wirkung von Carbarnazepin auf Alkoholabhängigkeit bei einem Entzugsverhaltenssyndrom-Rattenmodel 1

Tiere und Materialien waren wie in Beispiel 1 beschrieben.

Verfahren

Ethanol (20 %, 5 ml pro Ratte p.o.) wurde den Ratten viermal täglich, 7 Tage lang verabreicht. Carbamazepin (40 mg/kg p.o.) oder Celacol als Kontrolle wurde fünfmal gegeben, eine Stunde vor der dritten Ethanoldosis am Tag 4 und eine Stunde vor der ersten und dritten Dosis an den Tagen 5 und 6.
8-12 Stunden nach der letzten Ethanoldosis wurden die Tiere in einer Arena auf die Verhaltenswirkungen des Ethanolentzugs beobachtet, die entsprechend ihrer Schwere in einer freigewählten Skala bewertet wurden.
Die Ergebnisse sind in Figur 8 gezeigt, worin die durchschnittliche Bewertung (Mittelwert +/- S.A.) für Aktivität (A), Ataxie (B), Reizbarkeit (C) und Tremor (D) für mit oder mit 40 mg/kg Carbamazepin behandelte Ratten gezeigt ist. Die Signifikanz des Unterschieds zwischen carbamazepin- und celacolbehandelten Kontrollen wurde aus einer nicht-parametrischen Analyse (Mann-Whitney U-Test) abgeleitet. Keine Wirkung war Signifikant (p < 0,05). Das gleiche wurde beobachtet, wenn die Carbamazepindosis auf 20 mg/kg und auf 10 mg/kg reduziert wurde. Folglich beeinflußt Carbarnazepin die durch einen Alkoholentzug hervorgerufenen Verhaltenssyrnptorne nicht.

Vergleichsbeispiel 2: Wirkung von Carbamazepin auf die Induktion eines aundiogen epileptischen Anfalls bei alkoholabhängigen Ratten

Tiere und Materialien waren wie in Beispiel 1 beschrieben.

Verfahren

Den Tieren wurde Ethanol (20 %, 5 ml pro Ratte p.o.) viermal täglich, 4 Tage lang verabreicht. Am Tag 5 wurde den Tieren 12 Stunden nach der letzten Alkoholdosis Carbamazepin (20, 40 oder 80 mg/kg), Verbindung A (40 mg/kg) oder Celacol als Kontrolle verabreicht. Eine Stunde später wurden die Tiere einzeln in einen schallgedämpften Raum gegeben, und eine elektrische Klingel wurde 60 s lang (90 Decibel) läuten gelassen. Das Auftreten eines Anfalls, innerhalb von 60 s für jede Behandlungsgruppe, wurde mit Kontrollen unter Verwendung des Fischer-Exakt-Propabilitätstests verglichen.
Die in Figur 9 gezeigten Ergebnisse zeigten, daß Carbarnazepin eine nur wenig signifikante Wirkung auf das Auftreten von Anfällen, die durch Alkoholentzug hervorgerufen werden, besitzt.

Claims

1. Verwendung von 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4- triazin oder eines pharmazeutisch oder veterinär-medizinisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur

(a) Prävention oder Verringerung der Abhängigkeit von, oder

(b) Prävention oder Verringerung der Toleranz oder umgekehrten Toleranz

von einem/ gegen ein Abhängigkeit- induzierendem/ induzierendes Mittel.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Säureadditionssalz das Salz mit Isethionssäure ist.

34 Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Abhängigkeit-induzierende Mittel ein Opioid ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Opioid Morphin ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Abhängigkeit-induzierende Mittel, ein das Zentralnervensystem dämpfendes Mittel ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das das zentralnervensystem-dämpfende Mittel Ethanol ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das abhängigkeitsinduzierende Mittel ein Psychostimulanz ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Psychostimulanz Kokain ist.

9. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Abhängigkeit-induzierende Mittel Nikotin ist.

10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament weiterhin ein Abhängigkeit-induzierendes Mittel umfaßt.

11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament der Verhütung oder Verringerung der Abhängigkeit von einem ersten Abhängigkeit-induzierenden Mittel dient und weiter ein zweites Abhängigkeit-induzierendes Mittel umfaßt, mit dem das erste Abhängigkeit-induzierende Mittel kreuzabhängig ist.

12. Abhängigkeit-induzierendes Mittel im Gemisch mit einer Verbindung, ausgewählt aus 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)- 1,2,4-triazin und den pharmazeutisch und veterinär-medizinisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.

13. Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, ein Abhängigkeit-induzierendes Mittel und eine Verbindung, ausgewählt aus 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin und den pharmazeutisch und veterinär-medizinisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.

14. Produkte enthaltend

(i) ein Abhängigkeit-induzierendes Mittel und

(ii) eine Verbindung, ausgewählt aus 3,5-Diamino-6-< 2,3- Dichlorphenyl)-1,2,4-Triazin und den pharmazeutisch und veterinär-medizinisch verträglichen Säureaddtionssalzen davon, als Kombinationspräperat zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei

(a) der Verhütung oder Verringerung der Abhängigkeit oder

(b) bei der Verhütung oder Verringerung der Toleranz oder umgekehrten Toleranz von einem/ gegen ein Abhängigkeit-induzierendem/ induzierendes Mittel.

15. Produkte nach Anspruch 14, wobei die Verwendung der Verhütung oder Verringerung der Abhängigkeit von einem ersten Abhängigkeit-induzierenden Mittel dient, und wobei die Komponente (i) ein zweites Abhängigkeit-induzierendes Mittel ist, mit dem das erste Abhängigkeit-induzierende Mittel kreuzabhängig ist.