JPH07507790A - 薬物に対する依存性，耐性および感作の処置および予防における３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン イセチオネートの使用 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 薬物に対する依存性、耐性および感作の処置および予防における３、５−ジアミ ノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−）リアジン　イセチオネ ートの使用 本発明は、３．５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２゜４ −トリアジンおよびその医薬としておよび動物用薬物として許容される酸付加塩 を治療に使用することに関するものである。

ＥＰ−八−００２１１２１には、３．５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフ ェニル）　−１，２，４−トリアジンおよびその酸付加塩を包含する一群のドリ アノン化合物か記載されており、これらの化合物が中枢神経系の傷害、例えば精 神傷害および神経傷害の処置に活性であること、およびまた特に抗けいれん薬と して、例えばてんかんの処置に有用であることが記載されている。これらの化合 物は非抑制性であり、したがってフエノバルビトンなどの抑制性抗てんかん薬に 比較して有利である。ＥＰ−Ａ−０２４７８９２には、３．５−ジアミノ−６− （２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−）リアジン　イセチオネートが、 その良好な溶解性によって、好適塩として記載されている。

機能に係わる研究において、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ ル）　−１，２，４−）リアジンは、抗けいれん脳濃度において、興奮性アミノ 酸、主としてグルタメートの放出を抑制することが示されている（ＬｅａｃｈＫ 、　Ｊ、ら（１９８６）、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　２７．４９０−４９７；Ｚｈｕ 。

ＳＧ、およびＭｃＧｅｅ、Ｅ、Ｇ、（＋　９９０）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ。

おける重要な神経伝達物質として機能し、また末梢神経系に対する特異作用を存 することか確認されている。この化合物の公知の抗けいれん作用は、グルタメー ト放出の抑制剤として作用するその能力に起因する。感情、思考または感覚に対 して効果を生じる多くの現在人手できる医薬は、嗜癖および誤用に対して充分に 認識されている潜在能力を存する１例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ による”Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒ ａｐｅｕｔ　ｉｃｓ”、８版、第２２章、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉ　１１゜Ｉｎｃ、 （１９９２）を参照できる。この種の薬物の使用における危険の一つに、若干の 個人にこの薬物に対する依存が偶発的に発現することがあることがある。

このような人々は、しばしば社会的および医学的に悪い結果が生じるにもかかわ らず、医師の指示が無いままこの医薬を服用し続け、その効果が連続した充分の 幸福感にとって必須であったかのように振るまうことになる。この必要性の強さ は、当該薬物の使用に対する、温和な嘱望から切望もしくは脅迫感まで変化しつ る。その入手が不確実である場合には、人々は、その獲得に夢中になってしまう 。

薬物使用および誤用によるもう一つの現象に、薬物耐性があり、この作用は、薬 物に一定の用量で繰り返しさらされることによって、その特定の作用効果が減少 されることに、または特定の効果の維持に必要な薬物の量が増加することに、現 れる。関連現象にはまた、逆耐性（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）（感 作）がある。この場合には、一定の薬物の反復投与によって、特定の作用の増大 を生じる。

個人および社会に係わり、それぞれによって引き起こされる問題が重大であるに もかかわらず、薬物依存症または薬物耐性に対して成功した臨床治療法はいまだ に存在していない。従って、薬物依存症および薬物耐性を効果的に処置する手段 の必要性か存在している。

本発明によって、３．５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１゜ ２．４−）リアジンおよびその医薬としておよび動物用薬物として許容される酸 付加塩が、薬物依存症および薬物耐性の制御に有効であることが、驚くべきこと に見出だされた。従って、本発明は、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロ ロフェニル）　−１，２，４４リアジンまたはその医薬としておよび動物用薬物 として許容される酸付加塩を、依存誘発剤に対する、（ａｌ　依存症の予防また は軽減に、またはｆｂｌ　耐性または逆耐性の予防または軽減に、使用すること に関する。

以下の記載において、３．５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）− １，２，４−）リアジンを化合物Ａと記し、そして化合物Ａおよびその付加塩を 包括して本発明の化合物と記すことにする。

化合物への適当な付加塩には、有機または無機の酸を用いて形成される塩が包含 される。このような酸付加塩は通常、医薬として、または動物用薬物として許容 される。このような塩の例には、塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸 、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、オキザロ酢酸またはイセチオン酸を用いて形成される塩が包 含される。イセチオン酸との塩は、これが特に良好な溶解性を有することから、 好適である。

本発明の化合物は、式（ＩＩ）　： で表わされる化合物を環化し、所望により、このようにして得られた化合物Ａを 次いで医薬としておよび動物用薬物として許容される酸付加塩に変換することか らなる方法によって製造することができる。

この環化は代表的に、式（ＩＩ）で表わされる化合物を、アルカノール、好まし くはＣ４−、アルカノール、例えばメタノールまたはエタノール中で、強塩基、 例えば水酸化カリウムの存在の下に、還流させながら加熱することによって行わ れる。この方法は、例えばＥＰ−Ａ−００２１１２１の例１に記載されていると おりに行うことができる。化合物へを酸付加塩に変換する後続の所望工程は、慣 用の方法、例えば室温において、相当する酸により処理することによって行われ る。

イセチオン酸との塩は、例えばＥＰ−Ａ−０２４７８９２に記載のとおりにして 、特にその例３に記載のとおりにして製造することかできる。

式（ＩＩ）の出発化合物はＵＳ特許３６３７６８８に記載の方法により製造する ことかできる。

本明細書で使用するものとして、［依存誘発剤」の用語は、個人が依存性になり つる、いかなる物質をも意味し、薬物、アルコール、ニコチンおよび揮発性溶剤 が包含される。依存誘発剤の特定の例には、（１）麻薬類、例えばヘロインおよ びモルヒネ：（２）中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、例えばアルコール（すなわち エタノール）、パルピッレート類およびベンゾジアゼピン類：（３）精神刺激剤 、例えばアンフェタミンおよび類似薬物、例えば３．４−メチレンジオキシメチ ルアンフェタミン（ＭＤＭＡ、ｒエクスタシイ」）、およびコカイン。

（４）ニコチンおよびタバコ： （５）カンナピノイド類、例えば大麻（ハシュシュ、マリシュアナ）の使用から のもの： （６）催幻覚剤（ハルシノーケン類、精神異常惹起性薬、精神病発現性薬）。

（７）アリールシクロヘキシルアミン類；（８）吸入剤、例えば−酸化窒素およ びジエチルエーテルなどの揮発性溶剤なとの麻酔性気体。

がある（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる上記刊行物参照）。

本発明に係わり、依存誘発剤の好適例は、モルヒネ、エタノール、コカインおよ びニコチンを包含する。

依存症の定義の一つには、その薬物が切れた時の、禁断現象（精神的および／ま たは肉体的障害として現れる）を避けるために、薬物に対して連続的にさらされ ることを必要とすることがある。依存症は、薬物に反復してさらされる結果に応 答する、身体組織に発現する適応変化からの結果であることから、生得的なもの であると考えられる。精神的依存と肉体的依存とは伝統的に区別されているが、 今日では、両方か中枢メカニズムにより媒介されることから、幾分人為的である と考えられている（Ｎｅｓｔｌｅｒ、Ｅ、Ｊ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃ＋、１９９ ２年７月、１２　（７）：２４３９−２４５０）。

本明細書で使用するものとして、「薬物依存症」の用語（Ｃ；ｏｏｄｍａｎおよ びＧｉｌｍａｎによる上記引用刊行物）は、薬物の使用によって、一度体験した 高い優先感を有する挙動よりもさらに高い優先感を存する別の挙動が付与される 症状を意味する：その極端な例では、累積薬物使用挙動を付随する。薬物依存症 は共通して、肉体的依存の発現を付随する。本明細書で使用するものとして、「 肉体的依存Ｊ　（ｐｓｙｓｊｃａｌ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）の用語は、薬物が 反復して投与された結果どして生じた変更された生理学的状態（神経適応）を意 味する。この場合には、特定の薬物の特徴である、中断現象または禁断現象の発 現を防ぐために、薬物の連続投与か必要である。

Ｎｅ５ｔｌｅｒにより上記引用刊行物に記載されているように、肉体的依存は、 過去の嗜癖の定義であった。換言すれば、この用８Ｎは育害な結果が生じるにも かかわらず、薬物の使用をつづけることであると定義されていた。しかしながら 、乱用潜在能力を有していないかなりの薬物、例えばβ−アドレナリン作動性拮 抗薬、クロニジンおよび三環状抗うつ薬も、中断による格別の肉体的症状をもた らす。これに反して、マリシュアナおよびコカインなどの成る種の薬物に依存性 である個人は、薬物を止めると、肉体的禁断現象をほとんど示さないこともあり 、または全く示さないこともある。

化合物Ａは、下記の例１−７に記載されているような依存誘発剤に対して、依存 性の、およびまた耐性および逆耐性の動物モデルにおいて活性を存する。従って 、本発明は、依存誘発剤に対する、 （ａｌ　依存症の予防または軽減方法、または（ｂｌ　耐性または逆耐性の予防 または軽減方法、を掛供し、この方法は、本発明の化合物の１種の治療育動量を 、このような処置を必要とする哺乳動物に投与することからなる。この方法によ って、依存誘発剤に対する依存症、耐性および逆耐性を制御することができ、従 って、ヒトおよび動物の状態を改善することができる。

本発明の化合物は、薬物依存症および耐性症の処置に有用性を有する。従って、 これらの化合物は、前記定義の薬物依存症または肉体的依存症の処置に使用する ことができる。これらの化合物はまた、薬物に対する耐性または逆耐性の処置に も使用することかできる。これらの化合物は、依存症、耐性または逆耐性の発現 の防止にもを効である。これらの化合物はまた、ヒト対象または動物対象にすで に確立されている依存症、耐性または逆耐性の軽減にも有効である。

上記定義の肉体的依存症に固有の特徴は、中断に際して生じる肉体的症状の発現 である。従って、本発明の−Ｂ襟において、本発明の化合物は依存誘発剤の中断 に付随する症状の処置に、すなわち軽減または排除に使用することができる。

このような禁断症状には、特に不安症、下痢、体温の変動、睡眠パターンの混乱 および挙動上の症状、例えば震え、過剰活動および運動失調などが含まれる。本 発明の化合物は、例えば依存誘発剤、例えばエタノールの中断による挙動上の症 状の処置に、あるいはニコチンなどの依存誘発剤の中断により誘発される不安症 の軽減に使用することができる。本発明の化合物はまた、マリシュアナおよびコ カインに係わり前記したような、肉体的依存症を必ずしも付随しない、薬物依存 症の処置にも使用することができる。

本発明のもう一つの態様においては、本発明の化合物の１種を、依存誘発剤と組 み合わせて投与する。これら２種の処置剤の投与は、同時的でもよく、または順 次的でもよい。

本発明にしたかい、本発明の化合物は、いわゆる肉体的依存の置換処置に使用す ることができる。この置換処置は、肉体的依存状態を維持しながら、薬物の一方 が、もう一方の薬物によって生じる肉体的依存症の発現を抑制することができる という、交差依存現象に基づいている（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍ ａｎによる上記引用刊行物参照）。短期作用性薬物を、これと交差依存性である 長期作用性薬物によって、数日にわたり置き換えると、中断により長期作用性薬 物の特徴である禁断現象が生じる。従って、例えばヘロイン中毒の置換処置には 、ヘロインのメタトンによる置き換えが包含される。

この置換処置の利点は、長期作用性薬物による禁断症状が一般的に、短期作用性 薬物により生じる禁断症状よりもあまり重篤ではない（さらに繰り延べられる） ことにある。しかしながら、これらのあまり重篤ではない禁断現象さえも、本発 明の化合物の１種を長期作用性薬物と組み合わせて投与することによって、さら に軽減または排除することができる。

これによって、第一の依存誘発剤に対する依存症が、本発明の化合物の１種とこ の第一の依存誘発剤が交差依存性である、第二の依存誘発剤とを組み合わせて投 与することにより防止または軽減することができる。代表的には、この第二の依 存誘発剤は、第一の依存誘発剤に比較して、長期作用性である。本発明の一態様 において、ヘロインまたはモルヒネに対する依存症を、メタトンと本発明の化合 物、例えば化合物Ａとを組み合わせて投与することにより処置することができる 。本発明の化合物の活性は、特に斃くほどのものであり、比較例で証明されてい るように、カルバムアゼビン（もう一つの公知抗けいれん薬）は、肉体的依存症 の処置には無効である。この事実は、本発明の化合物の依存症、耐性および０耐 性の防止および軽減に係わる活性が、それらの抗けいれん作用性に起因するもの ではないことを示唆している。

本発明の化合物は、予防的および治療的存動量て無毒である。これらの化合物は 、経口、直腸、非経口（例えば皮下、筋肉内および静脈内）および口腔（舌下を 含む）を包含する種々の投与形態で投与することができる。

本発明の化合物は、Ｉｍｇ／ｋｇ／日−３０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば５ｍｇ／ｋ ｇ／日−１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、上記投与形態αづれかにより投与するこ とができる。成人のヒトに対する用ｌ範囲は、患者の年齢、体重および状態、な らびに投与経路を包含する多くの因子により変わる。経口投与で５ｍｇ／ｋｇ／ 日−＋ｏｍｇ／ｋｇ／日が特に好適である。代表的投与計画は、２０ｍｇ−２４ ００ｍｇ／日、代表的には３５０ｍｇ−１０５０ｍｇ／日、好ましくは６００ｍ ｇ−ｅｏｏｍｇ／日である。本発明の化合物は長期作用性であることから、処置 の第−Ｂ１に初期用量として７０−２４００ｍｇを投与し、次いで後続の毎日に 、少なくした用量である２０−１２００ｍｇを投与することが有利な場合もある （これらの量はいずれも重量により計算したものである）。

本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物の１種および医薬上でまたは動 物用薬物として許容される担体または稀釈剤を含有する組成物を提供する。好ま しくは、この組成物は、医薬上で許容される担体または稀釈剤、依存誘発剤およ び本発明の化合物の１種を含有する。組成物は、慣用の方法、例えば混合により 調製することかでき、そして医薬として許容される形態で投与することができる 。本発明はまた、本発明の化合物の１種と混合されている依存誘発剤を提供する 。

経口投与の場合には、稀釈剤、分散剤および／または界面活性剤を含有する微細 な粉末または顆粒を、飲料水、水またはシロップに入れて；乾燥状部でカプセル または包装袋に入れて；非水性懸濁液（この場合には、懸濁剤を含有させること ができる）として：または水またはシロップ中の懸濁液として；提供することが できる。所望または必要に応して、風味付与剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤、また は乳化剤を含有させることができる。懸濁液を調製する場合には、少なくとも１ 種の懸濁剤を存在させて、本発明にしたがい水に入れて調製する。

混合物として配合することができる別種の化合物には、例えば医療上で不活性な 成分、例えば固体または液体の稀釈剤、例えば錠剤またはカプセル剤用の、乳糖 、デキストロース、ショ糖、セルロース、デンプンまたはリン酸カルシウム；懸 濁液またはエマルジョン用の、水または植物油ニジリカ、タルク、ステアリン酸 、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび／またはポリエチレングリ コールなとの滑剤；コロイド状クレーなどのゲル化剤；トラガカントゴムまたは アルギン酸ナトリウムなどの増粘剤−：デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メ チルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなど の結合剤、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウムデンプングリ コレートなどの崩壊剤；泡起性混合物：染料：Ｕ味料；レシチン、ポリソルベー トまたはラウリル硫酸塩などの湿潤剤；およびまた治療的に許容される補助成分 、例えば加湿剤、保存剤、緩衝剤および酸化防止剤があり、これらの成分は当該 組成物における公知添加剤である。

経口投与用の液状分散液は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁液であることが できる。シロップは、担体、例えばショ糖あるいはショ糖とグリセロールおよび ／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有することができる。

特に、糖尿病患者用のシロップは、グルコースに代謝されない、またはグルコー スへの代謝が非常に僅かである、成分、例えばソルビトールのみを担体として含 有することができる。懸濁液またはエマルジョンは、例えば天然ゴム、寒天、ア ルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー スまたはポリビニルアルコールなどの担体を含有することができる。

筋肉注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物とともに、医薬上で許容される担 体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロ ピレングリコール）などの担体および所望により、適量のりドカイン塩酸塩を含 有することができる。静脈注射または潅注用の溶液は、担体、例えば一般に注射 用水である、無菌水を含有することができる。しかしなから、好ましくは、これ らは無菌の水性等張塩類溶液の形態にする。別様には、本発明の化合物は、リポ ソーム中に封入することもできる。

本発明の遊離塩基または酸付加塩はまた、別種の添加剤と組み合わせることなく 、純粋な状態て投与することもでき、この場合に好適な投与形態は、カプセル、 包装剤または錠剤である。

錠剤およびその他の分離した単位形態で提供される形態では、本発明の化合物の ｌｆｌを通常、−８薬用量またはその適当な一部分の量で含有させる。−例とし て、１単位は、本発明の化合物の１種を、塩基として計算して、５ｍｇ−５００ ｍｇ、さらに一般的に１０ｍｇ−２５０ｍｇの量で含有する。

本発明を以下の例によりさらに説明する。

添付図面において、 Ｆｉｇ、ｌは、例１の試験における、セラコールと塩類溶液（対照、Ｃ＋Ｓ）、 セラコールとモルヒネ（Ｃ＋Ｍ）および化合物Ａとモルヒネ（Ａ＋Ｍ）に係わる 鎮痛９６の平均値（±ｓ、ｅ、　ｍ、　）　（ｙ軸）を示す。

Ｆｉｇ、２は、例２の試験における、セラコールと塩類溶液（対照、Ｃ＋Ｓ＞、 セラコールとモルヒネ（Ｃ＋Ｍ）および化合牧人を５、ＩＯおよび２０ｍｇ／ｋ ｇの用量でモルヒネと組み合わせた場合（Ａ＋Ｍ）に係わる鎮痛％の平均値（ｙ 軸）を示す。

Ｆｉｇ、３は、例３のモルヒネ禁断ジャンプ試験において、化合物Ａを０．５． １０および２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合のジャンプの総数の平均値（± ｓ、ｅ、　ｍ、　）を示す（ｎ＝ＩＯ）。

Ｆｉｇ、４は、例４の挙動上のモルヒネ禁断症状に対して、化合物Ａを０．５お よびＩ　Ｏｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合の、下痢発症（Ａ）、後肢震え（Ｂ ）およびポーズ／もがき行動結果（Ｃ）を示す動物のパーセンテージを示す。

Ｆｉｇ、５は、例５のアルコール禁断挙動試験において、化合牧人を０および＋ ｏｍｇ／ｋｇの用量で経口処置したラットにおける、活動（Ａ）、運動失調（Ｂ ）、興奮（Ｃ）および震え（Ｄ）に係わる平均活性程度（±ｓ、ｅ、　ｍ、　） を示す。

Ｆｉｇ、６は、例６のニコチン中断誘発不安誘発原性（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｓ　 ｉｓ）試験において、化合物Ａを０、ＩＯまたは２０ｍｇ／ｋｇの車状投与量で 投与したニコチン依存症のマウスに係わる、明／暗箱内の明るい領域にとどまる 時間（％）を示す。

Ｆｉｇ、７において、カラムは、例７のコカイン誘発０耐性試験において、−日 一回、８日間処置したラットに係わる、活性程度（平均値±ｓ、ｅ、　ｍ、　） を示す： カラムｌ二塩類溶液（ｉ、　ｐ）＋セラコール２：塩類溶液（ｉ、　ｐ）十化合 物Ａ　（２０ｍｇ／ｋｇ、　ｐ、ｏ）３：塩類溶液（ｉ、ｐ）＋コカイン（ｌｏ ｍｇ／ｋｇ、Ｐ、ｏ）４：コカイン（１０ｍｇ／ｋｇ１　ｔ、ｐ）＋セラコール ５：コカイン（ＩＯｍｇ／ｋｇ、ｔ、ｐ）十化合物Ａ　（２０ｍｇ／ｋｇ。

ｐ、０） 、　６：コカイン（ｌｏｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｐ）十化合物Ａ（８日目のみに、２０ ｍｇ／ｋｇ−Ｐ、ｏを車状投与） Ｆｉｇ、８において、カラムは、比較例１の試験において、カルを仏アゼピンを ０および４０ｍｇ／ｋｇの用量で処置したラットにおける、活動（Ａ）、運動失 調（Ｂ）、興奮（Ｃ）および震え（Ｄ）に係わる活性程度（平均値±ｓ、ｅ。

ｍ、とじて）を示す。

Ｆｉｇ、９：比較例２の試験において、セラコール（Ｃ）、カルバムアゼビン（ Ｃｂ）を２０．４０およびａｏｍｇ／ｋｇの用量で経口投与、および化合物Ａを ４０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与、したラットにおける、聴原発作の発生（処置 ％として、ｙ軸）を示す。

例１＝クラット振りモデルにおけるモルヒネ耐性の発現に対する化合物Ａの試験 動物。

雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）種ラットを使用の１週間前に、Ｃｈａｒｌｅｓ 　Ｒｉｖｅｒ　Ｕ、に、Ｌｔｄから入手した。これらのラットを、周辺温度２０ ±Ｉ”Ｃ１相対湿度５５％および光照射時間７．００−１９．００時の制御環境 条件の下に、１群５匹にして収容した。ペレット状の餌および飲料水を全期間に わたり与えた。使用時点で、ラットの体重は１４０−１９０ｇでありｌこ。

材料： 被験化合物は、パスカル　ボールミルを用いて、４°Ｃで一夜にわたりボールミ リングすることによって、０．２５％メチルセルロース（セラコール）中に懸濁 して、靜濁液として調製した。要求される投与量範囲を得るための稀釈は、セラ コールを用いて行った。モルヒネ塩酸塩は、その塩基＋ｏｍｇ／ｋｇに相当する 量か得られるように、０．８５％塩類溶液中の溶液として調製した。

方法ニ 一群５−１Ｏ匹の動物に、９，００時と１７．００時との一日二回で４日間、セ ラコール（ｐ、ｏ）および塩類溶液（ｓ、ｃ）（ＦｉｇｌのＣ＋Ｓ）　、セラコ ール（ｐ、ｏ）およびモルヒネ（Ｉ　Ｏｍｇ／ｋｇ、ｓ、ｃ）（Ｃ＋Ｍ）または 化合物Ａ　（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ）およびモルヒネ　（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ、 ｃ）（Ａ＋Ｍ）を与えた。セレコールおよび化合物Ａは、モルヒネを投与する前 の１時間の時点でそれぞれ投与した。５日目に、動物全部に、正常動物のＥＤ、 。に相当する量のモルヒネ３．７ｍｇ／ｋｇをチャレンジさせた。

動物は、Ｄ”Ａｍｏｕｒ、Ｆ、Ｅ、およびＳｍｉ　ｔｈ、　Ｄ、　Ｌ、によりＪ 。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、　７２ニア４−７９　（＋９ ４１）に記載さ第１ている尾振りモデル（ｔａｉｌ　ｆｌｉｃｋ　ｍｏｄｅｌ） で試験した。

この試験において、動物は、彼等の尾を刺激の通路から“振り払う”（ｆｌｉｃ ｋｉｎｇ）もしくは“移動する”ことによって、その尾の直下の装置に位置する ホトセルに尾をさらして、焦点を定めた熱刺激に応答した。動物がその尾を振り 払うか、または移動するまでの時間を次いで記録した（反応時間、秒）。この試 験において、モルヒネをチャレンツした後の３０分の時点で、照射熱の焦点を定 めたビームに対する尾振り払い動作の反応時間を測定した。尾に対する組織損傷 を回避するために、１０秒間のカットオフ時間を使用した。この結果を下記式を 用いて計算された鎮痛（％）の指数として、Ｆｉｇｌに示す＝１００％鎮痛は、 １０秒て熱刺激に対して応答しないラットに見出だされる。

Ｆｉｇｌにおいて、Ｃ＋Ｓからの有意の差異は、ｐｒｏ、００１　（スチューデ ント　テスト）として示されている。化合物Ａは、モルヒネの鎮痛作用に存意な 作用を及はさない投与量で、モルヒネ耐性の発現を明白に弱めた。

例２：モルヒネ耐性ラットにおけるモルヒネの鎮痛作用に対する化合物Ａの試験 動物および材料は、例１に記載のとおりであった。

方法： １群５−ＩＯ匹の動物に、９．００および１７．００の時点で一日二回、４日間 にわたり、モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ、ｃ、）を投与した。５日目、６日目 および７回目に耐性が発現した場合には、処置を継続したが、ラットにはまた、 モルヒネの各投与の前の１時間の時点で、セラコール（ｐ、ｏ）（Ｆｉｇ２のＣ ＋Ｍ）または化合物Ａ（５、ＩＯまたは２ｏｍｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ）（Ｆｉｇ２の Ａ十Ｍ）を投与した。

８日目に、モルヒネを追加投与（ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ、ｓ、ｃ、）した後の１時間 の時点て、例１に記載の尾振り試験を行った。この結果を鎮痛％（ｎ−１Ｏ）の 平均値±ｓ、ｅ、　ｍ　としてＦｉｇ２に示す。Ｃ十Ｍからの有意の差異は、” ”　ｐ＜０．　００１　（スチューデント　テスト）として示される。化合物Ａ は、ラットがモルヒネに対して発現した耐性を投与量依存様相で明白に減少させ た。

例３　ラット禁断ジャンピングモデルにおけるモルヒネ依存症に対する化合物Ａ の効果 動物および材料は、例１に記載のとおりてあった。

方法。

１群５−ＩＯ匹の動物に、セラコールとモルヒネ（ｌｏｍｇ／ｋｇ、ｓ。

Ｃ，＞　（Ｃ＋Ｍ）または化合物Ａ（５、ＩＯまたは２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ） とモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ、ｃ、）を、４日間投与した。５日目に、投与 を繰り返した。１時間後にナロキソン（２，０ｍｇ／ｋｇ、　ｓ、ｃ、　）を投 与して、モルヒネの禁断症状を早めた。この注射の直後に、高さ４０ｃｍおよび 内径１９ｃｍの透明なパースペックス製シリンダーに、ラットを！匹づつ入れた 。ジャンプの頻度（床から４フイートのジャンプの全部）を、１０分間にわたり ２分の間隔で記録した。

この結果を、化合物Ａのｍｇ／ｋｇ単位の投与量対ジャンプの総数の平均値上ｓ 、ｅ、　ｍ、（ｎ＝ＩＯ）としてＦｉｇ３に示す。対照からの有意の差異は、” ｐ＜０．０５および””　ｐ＜Ｑ、ｏｏ　ｌ　（マン−ホワイトニイ　テスト） として示されている。この結果は、化合物Ａが、モルヒネ中断によって誘発され るジャンプの数を投与量依存様相て減少させることを示している。

例４：禁断挙動症状ラットモデルにおけるモルヒネ依存に対する化合物への効果 動物およびｔ１料は、例１に記載のとおりてあった。

方法： １群５−１θ匹の動物に、化合物Ａ（５または１０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ）、Ｏ）ある いは対照としてセラコールを、モルヒネ投与（ｌｏｍｇ／ｉ＜ｇ、ｓ、ｃ、）前 の１時間の時点て投与した。５０目に、投与を繰り返した。５時間後にナロキソ ン（０，３ｍｇ／ｋｇ、　ｓ、ｃ、　）を投与して、モルヒネの禁断症状を早め た。この注射の直後に、例３のジャンプピング試験に係わり上記したパースペッ クス製シリンダーに、ラットを１匹づつ入れ、後肢の震え、“濡れたイヌの振り 払い挙動”、下痢およびポーズまたは活動における変化なとの挙動結果の発現を ２０分間観察した。これらの結果を、各観察挙動結果を示す、少なくとも９匹の 動物／処置群からの動物のパーセンテージとして、Ｆｉｇ４に示す。挙動結果の 処置関連現象を、フイツシヤーの精密確率試験（Ｆｉｓｃｈｅｒ”ｓ　ｅｘａｃ ｔｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ　ｔｅｓｔ）を使用して、対照動物の結果と比較した 。

化合牧人とセラコール処置対照との有意の差異は、”　ｐ＝０．　０２、＊＊＊ ｐ＝０．０００６もよび°””ｐ＝Ｑ、０００１として示される。この結果は、 化合物Ａか投与量依存様相で、モルヒネ中断による挙動症状の発現を減少させる ことを示している。

例５．禁断挙動症状ラットモデルにおけるアルコール依存症に対する化合物Ａの 効果 動物および材料は、例１に記載のとおりてあった。使用時点のラットの体重は２ ００−２５０ｇであった。

エタノール（２０％、５ｍｌ／ラット、ｐ、０）を、８．００．１３．００．１ ８．００および２４．００の時点で一日四回、７日間にわたりラットに与えた。

化合物Ａ　（Ｉ　ｏｍｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ）あるいは対照としてセラコールは、５ 回の機会、すなわち４回目の３回目のエタノール投与の前の１時間の時点および ５日目および６日目の１回目および３回目のエタノール投与の前の１時間の時点 、に投与した。

最後のエタノール投与後の８−１２時間にわたり、アルコール中断の挙動結果の 相違に係わり、各動物をアリーナ上で観察した。禁断現象の規模に係わり重篤度 を評価した。

この結果を、Ｆｉｇ５に示す。このＦｉｇ５には、過剰活動（Ａ）、運動失調（ Ｂ）、興奮（Ｃ）および震え（Ｄ）に係わる平均程度（平均値±ｓ、ｅ。

ｍ、　）が、化合物Ａ　（Ｉ　Ｏｍｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ）により処置されたう・ソ トに係わり示されている。化合物Ａとセラコール処置対照との有意の差異は、非 ノくラメトリック分析から誘導された。（マン−ホワイトニイ　Ｕ−テスト、。

０ｐく０、Ｏ！、　””　ｐ＜Ｑ、ｏｏ　Ｉ）。化合物Ａは、各場合に係わり、 アルコール断による挙動症状を明白に減少させた。

例６．マウスモデルにおけるニコチン中断誘発不安発現原性に対する化合物Ａの 効果 動物 パンチンおよびキングマン（Ｂａｎｔ　ｉｎ　ａｎｄ　Ｋｉｎｇｍａｎ）から入 手した雄ＢＫＷマウス（初期体重＋８−２０ｇ）を、１群６−８匹にして収容し 、餌および水を自由に与えた。

材料 被験化合物は、パスカル　ボールミルを用いて、−夜にわたりボールミリングす ることによって、０．２５９６セラコール（メチルセルロース）中に懸濁して、 懇濁液として調製した。要求とおりに、セラコールによる稀釈を行った。ニコチ ン水素酒石酸塩は、塩類溶液（０，８５％重量／容量、ＮａＣ１）中の溶液とし て調製し、その塩基当量として計算して、投与した。

方法ニ 一群１１匹の動物に、−日二回で１週間、ニコチン（０，１ｍｇ／ｋｇ、ｉ。

ｐ）を投与し、次いで次の１週間、２ｍｇ／ｋｇ　（ｉ、ｐ）を投与した。最終 ニコチン投与の後の２３時間の時点で、化合物Ａを投与した（ｉ、　ｐ）。動物 は、試験前の１時間の時点で、明／暗箱内に５分間入れた。ここで、不安症は暗 所にとどまる傾向として現れる。この箱内の明るい場所にさらされて過ごす時間 の割合をビデオカメラにより監視した。対照マウスには、慢性的に塩類溶液を、 そして急性的にセラコール注射液を与えた。統計学的分析を、パリアンスの分析 （Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｖａｒｉａｎｃｅ）（ＡＮＯＶＡ）により行い、次 いて比較群に係わり、ボンフェロｍ＝　テスト（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−ｓｔｅ ｓｔ）による前後即因果の虚偽（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）分析を行った。

この結果をＦｉｇ、６に示す。このＦｉｇ、６には、対照マウスおよびニコチン が中断され、化合物Ａが０１１０または２ｏｍｇ／ｋｇの単衣投与量で投与され たマウスに係わり、明るい場所で過ごした時間のパーセンテージが示されている （対照に比較して、”ｐ＜０．０５；ニコチン中断に比較して、”ｐ＜０．０５ 、”ｐ＜０．０１）。

これらの結果は、化合牧人による処置が、投与量依存様相で、動物が箱内の明る い場所で過ごす傾向のある時間を増加させたことを示している。従って、化合物 Ａは、ニコチン禁断症状である、不安症を減少させた。

例７：ラツトモデルにおけるコカイン誘発逆耐性に対する化合物Ａの効果動物 動物は例１に記載のとおりであったが、使用時点の体重は、１８０−２５０ｇで あった。

材料 コカイン塩融塩は、０．８５％塩類溶液に溶解し、塩基として、１０ｍｇ／ｋｇ に相当する量にした。被験化合物は、例１に記載のとおりに、懸濁液に調製した 。

方法 化合物Ａ　（２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ）　、または対照としてセラコールを、− 日一回（１０：３０）与え、その１時間後に、コカイン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ。

ｐ）または対照として、塩類溶液を与えた。８日目に、動物をそれぞれ、ビーム を横切る歩行運動を示す動作を記録するコンピューターに連結しているホトセル を備えたアリーナに入れた。活動程度は、経口処置後の３０分の時点で開始して 、３０分間、およびさらに塩類溶液またはコカインの投与後の３０分間、記録し た。

処置群の平均値および標準誤差を計算した。各群内の動物に係わる活動程度を、 非パラメトリック分析を用いて比較した。

これらの結果をＦｉｇ、７に示す。このＦｉｇ、７において、各コラムは２回目 の３０分間の測定値に係わる活動程度を示すものである。コラムｌは、塩類溶液 処置動物に、対照として与えられたセラコールを表わす：コラム２は、化合物Ａ が塩類溶液処置対照における正常活動に対して効果を有してしないことを示して いる。コカインの単衣投与（１０ｍｇ／ｋｇ）は、対照動物に有意の過剰運動を 誘発させた（コラム３）。コカイン耐性動物は、逆耐性を示した（コラム４）、 すなわちコカイン耐性動物は、単衣投与動物に比較して、さらに過度の活動を示 した。コカイン投与前の１時間の時点における、毎日の化合牧人による処置は、 逆耐性の発現を抑制した（コラム５）。

８日目におけるコカイン投与前の１時間の時点で、コカイン耐性動物に与えられ た化合物Ａ　（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ）、ｏ）の単衣投与の効果は、コラム６に示 されている。

例８：医薬組成物 経口投与用錠剤を下記の成分を使用して調剤した：化合物Ａ　１５０ｍｇ 乳糖　２００ｍｇ トウモロコシデンプン　５０ｍｇ ポリビニルビロリデン　４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ 活性化合物を乳糖およびデンプンと混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液によ り顆粒形成した。生成する顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し 、次いて圧縮して、平均像１４０８ｍｇの錠剤を生成した。

比較例１・禁断挙動症状のラットモデルにおけるアルコール依存症に対するカル バムアゼビンの効果 動物は例１に記載のとおりであった。

方法 エタノール（２０％、５ｍｌ／ラット、ｐ、０）を、−日四回、７日間にわたり ラットに与えた。カルバムアゼピン（４０ｍｇ／ｋｇ、　ｐ、ｏ）または対照と して、セラコールは５回の機会、すなわち４日目の３回目のエタノール投与の前 の１時間の時点および５日目および６日目の１回目および３回目のエタノール投 与の前の１時間の時点で、それぞれ投与した。

最終エタノール投与後の８−１２時間にわたり、アルコール禁断挙動結果をアリ ーナで観察し、運動失調程度に係わる重篤間を測定した。

これらの結果をＦｉｇ、８に示す。Ｆｉｇ、８には、カルバムアゼビンの０また は４０ｍｇ／ｋｇにより処置されたラットにおける活動（Ａ）、運動失調（Ｂ） 、興奮（Ｃ）および震え（Ｄ）に係わる平均程度（平均±ｓ、ｅ、　ｍ、　）が 示されている。カルバムアゼビン処置とセラコール処置対照との間の差異の有意 性は、非パラメトリック分析（マン−ホワイトニイ　Ｕ−テスト）から誘導した 。効果は有意ではなかった（ｐ＜０．０５）。カルバムアゼビン投与量を２０ｍ ｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇに減少させた場合にも、同一の結果が観測された 。従って、カルバムアゼビンは、アルコール中断により発現される挙動症状に対 する効果を存するものではない。

比較例２：アルコール依存性ラットにおける聴原発作の誘発に対するカルノくム アゼピンの効果 動物は例１に記載のとおりであった。

方法 動物に、エタノール（２０％、５ｍｌ／ラット、ｐ、０）を、−日四回、４日間 にわたり与えた。５日目に、最終エタノール投与後の１２時間の時点で、動物に カルバムアゼビン（２０，４０または８０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ａ（４０ｍｇ／ ｋｇ）または対照として、セラコールを投与した。１時間後に、動物をそれぞれ 、減音室に入れ、電子ベルを６０秒間鳴らした（９０デシベル）。各処置群に係 わり、６０秒間以内の発作の発生を、フィッシャーの精密確率試験を用いて、対 照と比較した。

Ｆｉｇ、９に示されている結果は、カルバムアゼピンは、アルコール中断により 発現する発作の誘発に対して、存意の効果をほとんど有していなかったことを示 している。

ＬすＮ ＦＩＧ、２ ＦＩＧ、　３ 国際調査報告　。ｒＴ／ｍＱ。、７゜、５．。

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Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリ アジンまたはその医薬としてまたは動物用薬物として許容される酸付加塩の、依 存誘発剤に対する、 （ａ）依存症の予防または軽減に、あるいは（ｂ）耐性または逆耐性の予防また は軽減に、おける使用。
2. ２．酸付加塩が、イセチオン酸との塩である、請求の範囲１に記載の使用。
3. ３．依存誘発剤が、麻薬である、請求の範囲１または２に記載の使用。
4. ４．麻薬が、モルヒネである、請求の範囲３に記載の使用。
5. ５．依存誘発荊が、中枢神経系抑制剤である、請求の範囲１または２に記載の使 用。
6. ６．中枢神経系抑制剤が、エタノールである、請求の範囲５に記載の使用。
7. ７．依存誘発剤が、精神刺激剤である、請求の範囲１または２に記載の使用。
8. ８．精神刺激剤が、コカインである、請求の範囲７に記載の使用。
9. ９．依存誘発剤が、ニコチンである、請求の範囲１または２に記載の使用。
10. １０．当該薬剤が、依存誘発荊をさらに含有する、請求の範囲１に記載の使用。
11. １１．当該薬剤が、第一の依存誘発剤と交差依存性である第二の依存誘発剤をさ らに含有しており、これによってこの第一の依存誘発剤に対する依存性を防止ま たは軽減するものである、請求の範囲１に記載の使用。
12. １２．依存誘発剤に対する、 （ａ）依存症を予防または軽減、あるいは（ｂ）耐性または逆耐性を予防または 軽減、する方法であって、このような処置を必要とするヒトまたは動物の患者に 、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリア ジンおよびその医薬としておよび動物用薬物として許容される酸付加塩から選ば れる化合物の治療有効量を投与することからなる方法。
13. １３．化合物を、依存誘発剤と組み合わせて投与する、請求の範囲１２に記載の 方法。
14. １４．第一の依存誘発剤に対する依存性を防止または軽減するために、この第一 の依存誘発剤と交差依存性である第二の依存誘発剤を、上記化合物と組み合わせ て投与することからなる、請求の範囲１２に記載の方法。
15. １５．依存誘発剤に対する、 （ａ）依存症の予防または軽減に、あるいは（ｂ）耐性または逆耐性の予防また は軽減に、使用するための薬剤であって、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジ クロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはその医薬としてまたは動物用 薬物として許容される酸付加塩を含有する薬剤。
16. １６．３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−ト リアジンおよびその医薬としておよび動物用薬物として許容される酸付加塩から 選ばれる化合物と混合されている依存誘発剤。
17. １７．医薬上で許容される担体または稀釈剤、依存誘発剤および３，５−ジアミ ノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンおよびその医 薬としてまたは動物用薬物として許容される酸付加塩から選ばれる化合物を含有 する組成物。
18. １８．依存誘発剤に対する、 （ａ）依存症の予防または軽減に、あるいは（ｂ）耐性または逆耐性の予防また は軽減に、同時的に、または順次的に使用するための組み合わせ調製物として、 （ｉ）依存誘発剤、および （ｉｉ）３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４− トリアジンおよびその医薬上でまたは動物用薬物として許容される酸付加塩から 選ばれる化合物、 を含有する調製物。
19. １９．その用途が第一の依存誘発荊に対する依存性の防止または軽減にあり、そ して成分（ｉ）が第一の依存誘発剤と交差依存性である第二の依存誘発剤である 、請求の範囲１８に記載の調製物。