JP2022554231A - 過敏性腸症候群の予防又は治療のための医薬的組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明によって提供されるドスマルフェートとリゾチームとの組み合わせは過敏性腸症候群を著しく改善することができ、両者は過敏性腸症候群を改善する上で協同相乗効果を有する。試験結果から分かるように、本発明のドスマルフェートとリゾチームとの組み合わせは過敏性腸症候群モデル動物の腹壁引込め反射(AWR)スコアと筋電図(EMG)AUC値を有意に低下させ、内臓高感受性状態を有意に改善することができる。なお、内臓高感受性特徴が各型過敏性腸症候群に存在するため、本発明の組み合わせは各型過敏性腸症候群に適用可能である。また、1カ月持続投与において、すべての試験動物で有意な毒性を示さず、副作用が小さいことを例証した。したがって、本発明は、広く適用可能で、治療効果が良く、かつ副作用が小さい新規な過敏性腸症候群を治療するための医薬的組み合わせを提供する。
過敏性腸症候群(Irritable bowel syndrome、IBS):過敏性腸症候群は機能性腸疾患の一つであり、排便又は排便習慣の変化に関わる腹部疼痛又は腹部不快感として表現される。腹部疼痛、鼓脹(bloating)、腹部膨満(distension)と排便障害は一般的特徴である。
過敏性腸症候群モデル動物に対するドスマルフェートとリゾチームとの組み合わせの治療作用
本実施例は、SDラット新生仔(Sprague-Dawley rats)に対して8日齢から21日齢までの期間に結腸直腸拡大を刺激因子として毎日与えることにより、過敏性腸症候群モデルの産生を誘発し、該モデル動物は、過敏性腸症候群の内臓高感受性が存在し、かつ結腸炎症又は粘膜損傷を随伴しなかった。21日齢から8週齢までの期間は結腸直腸拡大刺激を与えなかった。8週齢から3月齢までの期間は試験薬物又はプラセボを毎日胃内投与した。8週齢(1カ月の投与期間開始前)と3月齢前後に(1カ月の投与期間終了後)、腹壁引込め反射試験と筋電図試験によりラットの結腸直腸拡大刺激に対する挙動及び神経反応をテストした。
正常体重の8日齢新生雄SDラットを12:12時間の明-暗周期循環に曝露した。新生ラット12匹ごとに成年雌マウス1匹と共に、25日齢まで同ケージでマウス乳哺育した。そして新生ラットを4匹ごとに同ケージで哺育し、自由に食事及び飲水可能とした。
前記SDラットをランダムに正常対照群、モデル群、ドスマルフェート群、リゾチーム群、併用一群(ドスマルフェートとリゾチームとの投与量の比は0.05:1であった)、併用二群(ドスマルフェートとリゾチームとの投与量の比は0.1:1であった)、併用三群(ドスマルフェートとリゾチームとの投与量の比は10:1であった)及び併用四群(ドスマルフェートとリゾチームとの投与量の比は20:1であった)に分け、各群に12匹の動物を割り当てた。
正常対照群以外、残りの各群のラットは8日齢から21日齢までの期間に結腸直腸拡大(CRD)刺激を毎日与えて過敏性腸症候群を誘発した。具体的な取り扱い方法:手術手袋の指を1つの可撓性バルーン(ポリテトラフルオロエチレンカテーテル付き、バルーンは比較的良好なコンプライアンスを有するように実験前に一夜ガス充填する必要がある)に作製し、ワセリンを塗布した後、ラットの肛門から結腸まで挿入し、肛門から2cm離れた尾部に固定した。バルーンはカテーテルを介してバルブに接続され、バルブには血圧計も接続された。ラットを小プラスチックケージに入れて寝返りを制限し、30分間適応させた。バルーンを血圧計で60 mm Hgまで徐々にガス充填させ、20秒刺激した後にガス放出し、1時間以内に刺激を2回繰り返した(30分間隔)。
正常対照群のラットの処理方法は他の群と類似しているが、バルーンを結腸に挿入せず、ラット8日齢から21日齢までの期間にその会陰部に毎日軽く触れた。
動物モデリングが完了した時に、正常対照群だけ1匹のラットが死亡し、残りの動物はいずれも後続の実験過程を完成した。
正常対照群とモデル群以外、残りの各群のラットは8週齡から3月齢までの期間に試験薬物(0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に湿潤したもの)を毎日胃内投与し、投与量は8mlであった。
リゾチーム群:リゾチーム結腸腸溶性顆粒100mg/kg(リゾチームによって計算される)。
ドスマルフェート群:ドスマルフェート100mg/kg。
併用一群:リゾチーム結腸腸溶性顆粒100mg/kg(リゾチームによって計算される)、ドスマルフェート5mg/kg。
併用二群:リゾチーム結腸腸溶性顆粒100mg/kg(リゾチームによって計算される)、ドスマルフェート10mg/kg。
併用三群:リゾチーム結腸腸溶性顆粒100mg/kg(リゾチームによって計算される)、ドスマルフェート1000mg/kg。
併用四群:リゾチーム結腸腸溶性顆粒100mg/kg(リゾチームによって計算される)、ドスマルフェート2000mg/kg。
モデル群は等量の0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を毎日投与した。正常対照群はいかなる薬物も投与しなかった。
結腸直腸拡大(CRD)モデルはすでに動物の内臓感受性を評価する標準ツールになっている。腹壁引込め反射と筋電図テストは結腸直腸拡大刺激後の動物反応を評価する最もよく使われる方法である。
腹壁引込め反射試験はラットの結腸直腸拡大刺激に対する挙動反応を評価するために用いられた。各群のラットが8週齢(1カ月の投与期間開始前)と3月齢(1カ月の投与期間終了後)に達したときに行った。腹壁引込め反射試験前に、消化管の内容物を減少させるために、一夜絶食させた。
腹外斜筋の筋電図活性を測定することにより、ラットの結腸直腸拡大に対する内臓高感受性反応(神経反応)を定量した。各群のラットが3月齢(1カ月の投与期間終了後)に達した後、腹壁引込め反射試験を完了した後に行った。
各群のラットが3月齢に達し、腹壁引込め反射試験を完了した翌日、ラットに適量のペントバルビタール溶液(50mg/ml)を腹腔内注射し、十分麻酔した。下腹部と後頸部の毛髪をカットし、針電極(タングステン微小電極)をラットの腹部左側に移植し、腹外斜筋筋層内に固定し、電極細糸をラット左側の体の皮下を経て後頸部にある小さな切り口に貫通し、その小さな切り口から穿出した。ラットの腹部と頸部の傷口を縫合し、ケージに戻らせた。術後3日目、消化管の内容物を減少させるために、一夜絶食させた。術後4日目、筋電図テストを開始した。腹壁引込め反射試験と同様の方法を用いて結腸直腸拡大刺激を行うとともに、生理信号収集処理システムにより各結腸直腸拡大圧(20、40及び60mm Hg)刺激下のラット腹外斜筋の放電活動を記録し、各圧力を20秒維持し、各圧力を3回測定し、結果として3回のテストの平均値をとった。毎回テストの間にラットを10分間休憩させ、異なる圧力の間も10分間休憩させた。
腹壁引込め反射と筋電図テスト
腹壁引込め反射のスコアが高いほど、ラットの結腸直腸拡大刺激に対する挙動反応が強く、さらに内臓感受性が高いことを例証し、そのため、過敏性腸症候群が重篤であることを例証した。
筋電図のAUC値(平均基線振幅に対して正規化した値)が大きいほど、ラットの結腸直腸拡大刺激に対する神経反応が強く、さらに内臓感受性が高いことを例証し、そのため、過敏性腸症候群が重篤であることを例証した。この試験の統計結果を表1~3に示す。
Claims (10)
- ドスマルフェート及びリゾチームを含む、過敏性腸症候群の予防又は治療のための薬物の製造における医薬的組み合わせの使用。
- 医薬的組み合わせにおけるドスマルフェートとリゾチームとの質量比は(0.05~100):1であり、かつ0.05:1を含まない、ことを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 医薬的組み合わせにおけるドスマルフェートとリゾチームとの質量比は(0.1~10):1である、ことを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 過敏性腸症候群を予防又は治療するための、ドスマルフェート及びリゾチームを含む、医薬組成物。
- 医薬組成物におけるドスマルフェートとリゾチームとの質量比は(0.05~100):1であり、かつ0.05:1を含まない、ことを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物におけるドスマルフェートとリゾチームとの質量比は(0.1~10):1である、ことを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は内服製剤であり、好ましくは、前記内服製剤は内服速放性製剤、内服徐放製剤、内服放出制御型製剤のうちの任意の1種類であり、さらに好ましくは、前記内服製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、シロップ剤、経口溶剤、経口懸濁剤及び経口乳剤のうちの任意の1種類である、ことを特徴とする請求項4~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物には薬学的に許容される補助剤をさらに含み、好ましくは、前記薬学的に許容される補助剤は賦形剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、溶解補助剤、矯味剤、着色剤、味覚マスキング剤、pH調整剤、懸濁補助剤、増稠剤、保存剤、安定剤、抗酸化剤、湿潤剤、表面活性剤、懸濁剤、吸収促進剤及びコーティング材料のうちの少なくとも1種類から選ばれる、ことを特徴とする請求項4~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ドスマルフェートとリゾチームとを混合する工程を含む、請求項4~8のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- ドスマルフェート及びリゾチームを薬学的に許容される補助剤とそれぞれドスマルフェート製剤サブユニット及びリゾチーム製剤サブユニットに製造し、2つの製剤サブユニットを混合して医薬組成物を得る工程を含み、好ましくは、ドスマルフェート製剤サブユニットは腸溶剤型又は胃溶剤型であり、リゾチーム製剤サブユニットは腸溶剤型である、請求項8に記載の医薬組成物の製造方法。
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