KR100529659B1 - 5-ｈｔ4 작동제 또는 길항제를 위한 신규한 경구 투여용제제 - Google Patents

5-ｈｔ4 작동제 또는 길항제를 위한 신규한 경구 투여용제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학 조성물, 특히 수성 매질에 거의 용해하지 않고(않거나) 산 민감성인 활성제를 투여하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

5-ＨＴ4 작동제 또는 길항제를 위한 신규한 경구 투여용 제제{New Oral Formulation for 5-HT4 Agonists or Antagonists}
본 발명은 약학 조성물, 특히 수성 매질에 잘 녹지 않고(거나) 산 민감성인 활성제를 투여하기 위한 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 위-장 시스템에서 작용하는 활성제를 투여하는데 사용되는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이와 같은 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. "약학"이라는 용어는 수의적인 용도를 또한 포함하는 개념이다.
수성 매질에서 잘 녹지 않고(거나) 산 민감성인 활성제를 함유하는 약학 조성물은 제조하기 어렵다. 발생할 수 있는 한가지 문제는 제조 과정중에서 활성제가 제조 장치에 흡착된다는 점에 관계된다. 또한, 이와 같은 활성제의 빈용매성으로 인해, 투여시 우수한 용해율을 갖는 약학 조성물을 얻는 것이 곤란하다. 또 다른 문제로서, 활성제는 산 조건을 사용하는 제조 과정 또는 조성물의 저장중에 예를 들면 화학적으로 분해될수 있다.
본 발명은 상기 문제를 적어도 한가지 해소하거나 최소화하는 조성물 또는 방법을 제공한다.
본 발명자들은 놀랍게도 수성 매질, 예를 들면 정제수에서 거의 녹지 않고(거나) 산 민감성이고, 투여시 우수한 용해성 및 생물활성을 가지며 매우 효능이 우수한 활성제를 투여하기 위한 약학 조성물을 생산하는 것이 가능하다는 사실을 발견하였다.
본 발명은 일면에서 수성 매질에서 거의 불용성이며(이거나) 산 민감성인 활성제 및 붕해제, 예를 들면 수퍼 붕해제(이것은 조성물의 전체 중량을 기준으로 15 중량%로 존재함)를 포함하는, 고형 약학 조성물, 예를 들면 정제를 제공한다.
"거의 불용성"이라 함은 실온 예를 들면 25℃ 및 수성 매질중에서, 활성제의 용해도가 0.001% 보다 크고 10%(예를 들면, 1%, 0.1%, 0.05%, 0.02%) 미만인 것을 의미한다.
"산 민감성"이라 함은 활성제가 아주 약학 산성 조건(예를 들면, pH 6)하에서 예를 들면 2시간내에, 예를 들면 화학 분해에 의해 분해 생성물로 상당한 정도 전환되어, 활성이 없거나 변할 수 있는 것을 의미한다. 이와 같은 화합물의 예는 공지되어 있고, 통상적인 실험으로 확인할 수 있다.
"붕해제"라 함은 조성물 투여후 활성 성분이 가능한 효율적으로 조성물로부터 방출되어 신속히 용해되도록 하기 위해, 고형 약학 조성물(예를 들면, 정제)에 가해져 그의 파괴 또는 붕해를 촉진시키는 성분 또는 그의 혼합물을 의미한다(예를 들면, "Remington's Pharmaceutical Science" 18th edition(1990) 및 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachman et al. Lea & Febiger(1970) 참조).
또한, 본 발명자들은 5-HT4 수용체 작동제(agonist) 또는 불완전 작동제(partial agonist)로서 유용한, 유럽특허 제505322호(이 문헌은 본 명세서에서 전부 참고문헌으로서 채택함)에 개시된 것들과 같은 화합물을 안정하고 상업적으로 허용가능한 제제, 예를 들면 정제로 제조하는 것이 어렵다는 것을 발견하였다.
유럽특허 제505322호에 개시된 5-HT4 불완전 작동제로서 바람직한 것은 이하에서 화합물 A로 언급되는 하기 화학식을 갖는 화합물의 테가세로드(Tegaserod) 즉, (3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸카르바지미다미드(실시예 13) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 수소 말레에이트(이하 "hml"이라 함) 염이 있다.
화학식 A는 25℃의 수용액에서 용해도가 약 0.02%이고 산 민감성이다. 본 발명자들은 위(stomach)에서 조차도 우수한 흡수성을 갖는 조성물을 제조할 수 있다는 사실을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 화합물 A가 임의의 부형제에 의해 흡착되어 투여시 그 용해도가 거의 감소될 수 있다는 사실도 발견하였다.
5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제에 관해 상세하게 기술된 문헌은 거의 출판되지 않았거나 길항제의 생물약제학적 특성, 예를 들면 작용 부위도 알려진 것이 없다.
또한, 본 발명은 치료 등을 필요로 하는 인간, 예를 들면 환자에게 투여시, 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 예를 들면 화합물 A의 완전한 용해를 가능하게 하는 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 생체이용률이 우수하고, 놀랍게도 매우 효과가 우수하다. 더욱이, 이 조성물은 안정하고 재현성이 우수하다. 이와 더불어 그 제조법이 또한 제공된다.
본 발명에 따른 조성물에 사용할 수 있는 활성제는 일반적으로 거의 불용성이고(거나) 산 민감성일 정도로 위-장 시스템에 작용하는 것들, 예를 들면 세로토닌성 활성제, 예를 들면 5-HT4 수용체의 완전 작동제, 불완전 작동제 및 길항제이다. 이들은 바람직하게는 염 형태, 예를 들면 수소 말레에이트 또는 염산염 형태일 수 있거나, 유리 형태일 수 있다.
5-HT4 수용체는 14개 이상의 독특한 G 단백질 결합 수용체(5-HT4 서브타입의 수용체 이온운반물질은 제외)를 포함하는 세로토닌 수용체류의 클로닝된 종이다. 단백질의 C 말단의 길이 및 서열이 다른, 인간 수용체의 4가지 스플라이스(splice) 변이체, 즉 5-HT4A,5-HT4B, 5-HT4C 및 5-HT4D가 확인되었다(Blondel et al., FEBS Letters(1997) 412:465-474; Blondel et al., J. Neurochem.(1998) 70: 2252-2261). 5-HT4 수용체를 생화학적으로 특성화하여 아데닐일 시클라제와의 양성 커플링을 밝혔다. 인간에게서 5-HT4 수용체의 발현은 뇌, 내장, 심방, 방광 및 신장에서 발견되었다.
세로토닌 수용체에 작용할 수 있는 화합물은 치환된 벤자미드(예를 들면 시사프라이드, 렌자프라이드, 자코프라이드, 클레보프라이드, 시니타프라이드, 모사프라이드, 린토프라이드, 메토클로프라미드), 또는 벤조산 에스테르(예를 들면, RS23597-190, SB 204070, SB 207710) 또는 아미노구아니딘, 자코프라이드, 프루칼로프라이드, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, 트로피세트론, 알로세트론, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸-N-메틸-카바즈이미다미드, 인다졸-3-카르복사미드, 2-옥소벤즈아미다졸-3-카르복사미드(본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 유럽특허 제908459호에 개시된 것들) 등이 있다.
5-HT4 수용체 작동제는 조용하고 비활성 조건하에서 5-HT4 수용체를 활성화할 수 있는 화합물로 분류된다(완전 또는 불완전 활성화). 5-HT4 수용체의 완전 작동제 또는 불완전 작동제로서, (S)-자코프라이드, 시사프라이드, 프루칼로프라이드, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532 및 화합물 A, 특히 그의 수소 말레에이트 염을 들 수 있다.
5-HT4 수용체 길항제는 5-HT4 수용체를 활성화하지 않고, 5-HT4 수용체에서 작동제의 억제제로서 작용하는 화합물로 분류된다. 5-HT4 수용체 길항제로는 GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸-N-메틸-카르바즈이미드를 들 수 있다.
5-HT4 수용체 작동제는 위장 운동성 질환, 예를 들면 과민성 장 증후군(IBS), 위식도역류질환(GERD), 기능적 소화불량(FD) 및 수술후 장폐색(POI)의 치료 또는 예방에 유용하다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 붕해제를 조성물의 전제 중량을 기준으로 20 내지 60중량%, 예를 들면 30 내지 50중량%, 예를 들면 40중량%로 포함한다. 본 발명자들이 관찰한 결과, 붕해제를 고비율로 사용하면 수성 매질에서 용해율이 증가하지만, 활성제가 부형제에 흡착되는 것을 막는다는 것을 또한 발견하였다.
본 발명의 조성물은 붕해제로 하기 물질을 포함할 수 있다:
-크로스포비돈(분자량 > 106), 예를 들면 폴리플라스돈 XL(등록상표), 콜리돈 CL(등록상표), 폴리플라스돈 XL-10(등록상표),
-전호화분녹말(MW: 30,000-120,000), 예를 들면 녹말 1500(등록상표), STA-Rx 1500(등록상표),
-나트륨 녹말 글리콜레이트(MW: 500,000-1,000,000), 예를 들면 프리모젤(등록상표),
-카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(CMC-Ca),
-카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na)(MW:90,000-700,000), 예를 들면 Ac-Di-Sol(등록상표),
-나트륨 알기네이트 또는 그의 혼합물.
붕해제는 바람직하게는 수불용성인 것들 중에서도 크로스포비돈인 것이 바람직하다. 붕해제는 겔은 거의 형성하지 않으면서 높은 모세관 작용(capillary) 또는 뚜렷한 수화 능력을 신속하게 나타내는 것이 바람직하다. 붕해제의 입자크기는 약 1 내지 500 마이크로메터인 것이 바람직하다. 입자크기 분포는 예를 들면 폴리플라스돈 XL(등록상표명)의 경우 400 마이크로 미만이고, 예를 들면 폴리플라스돈 XL-10(등록상표명)의 경우는 80 마이크로메터 미만(예를 들면, 74 마이크로메터)이며, 예를 들면 콜리돈 CL(등록상표명)의 경우는 250 마이크로메터 보다 최대 10% 크고 50 마이크로메터 보다 약 50% 큰 것이 바람직하다. 크로스포비돈으로서 바람직한 것은 예를 들자면, 밀도가 약 0.213 g/cm3(벌크) 또는 0.273 g/cm3(태핑됨)인 폴리플라스돈 XL(등록상표명)이다.
본 발명의 약학 조성물은 1종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 예를 들면, 1 내지 20중량%, 예를 들면 5 내지 15 중량%, 예를 들면 10 중량%의 1종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
이와 같은 윤활제의 예로는, 예를 들어 분자량이 200 내지 800인 글리세릴 모노 지방산, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트(예를 들면, 미바플렉스(등록상표), USP 품질), 분자량이 100 내지 10000, 예를 들면 1000 내지 8000, 예를 들면 2000 내지 6000, 예를 들면 2500 내지 5000인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들면 매크로골 4000(풀버) BP), 수소화 피마자 기름(예를 들면, 등록상표 쿠티나) 또는 그의 혼합물을 들 수 있다.
조성물에서 윤활제는 글리세롤 모노스테아레이트인 것이 바람직하다. 이와 같은 바람직한 조성물의 윤활제 성질은 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들면 마크로골 4000(풀버) BP를 가함으로써 개선할 수 있다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 계면활성제를 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 예를 들면 1 내지 5 중량%, 예를 들면 2 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 계면활성제는 비이온성 또는 음이온성인 것이 약학적으로 적합하다.
사용가능한 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(폴리소르베이트; MW: 500 내지 2000), 예를 들면 모노 및 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들어 트웬(등록상표명), 예를 들면 트웬 80(등록상표명); 폴리에틸렌 지방산 에스테르(MW: 500 내지 5000), 예를 들면 Myrj(등록상표) 또는 세티올(등록상표); 분자량이 1000 내지 20,000, 예를 들면 6,000 내지 15,000, 예를 들면 7,000 내지 10,000인 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 예를 들면 폴록사머 188(등록상표); 천연 또는 수소화 피마자 기름과 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 예를 들면 크레모퍼(등록상표); 디옥틸숙시네이트 또는 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트; 프로필렌글리콜 모노 및 디-지방산(예를 들면, C6-C8) 에스테르, 예를 들면 미글리올(등록상표) 또는 그의 혼합물을 들 수 있다.
사용가능한 계면활성제로서 적합한 것으로는 나트륨 라우릴술페이트 또는 도쿠세이트 나트륨을 들 수 있다.
다른 언급이 없다면, 사슬 함유 탄소 또는 지방산은 약 8 내지 22개의 탄소원자, 예를 들면 C18를 갖는다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 결합제를 1 내지 10 중량%, 예를 들면 2 내지 8 중량%, 예를 들면 5 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 사용가능한 결합제로는 특히 10,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 예를 들면 HPMC-3(3mPa-s)(예를 들면, 등록상표 파마코트, 등록상표 메토셀); 분자량이 2,500 내지 3,000,000, 예를 들면 8,000 내지 1,000,000, 예를 들면, 10,000 내지 400,000, 예를 들면 30,000 내지 50,000인 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 등록상표 콜리돈, 등록상표 플라스돈); 분자량이 30,000 내지 120,000인 감자 녹말, 밀 녹말, 옥수수 녹말 또는 그의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 희석제(예를 들면, 락토오스, 만니톨, 스크로오스, 황산칼슘, 인산칼슘, 미정질 셀룰로오스(등록상표 아비셀))를 조성물의 중량을 기준으로 10 내지 70 중량%, 예를 들면 20 내지 50 중량%, 예를 들면 30 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 희석제로서 바람직한 것은 락토오스, 예를 들면 락토오스 200 메쉬(예를 들면, 등록상표 DMV 또는 등록상표 알파비트로부터의 것), 예를 들면 단수소화 형태이다.
본 발명의 조성물에 임의로 존재할 수 있는 다른 통상적인 부형제는 FD&C 착색제(예를 들면, 산화제이철)외에 방부제, 안정화제, 부착방지제 또는 실리카 유동 조절제 또는 활택제, 예를 들면 이산화규소(등록상표 실로이드, 등록상표 에어로실)를 포함할 수 있다.
문헌, 예를 들면(Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996 및 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed.(1994))에 개시된 다른 부형제를 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용할 수 있으며, 상기 문헌 내용은 본 명세서에서 전부 참고 문헌으로서 채택한다.
본 발명은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.2 내지 20 중량%, 예를 들면 0.5 내지 15 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 활성제, 예를 들면, 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제(예를 들면 화합물 A, 예를 들면 수소 말레에이트 염)를 함유하는 약학 조성물에 특히 유용하다.
본 발명의 바람직한 조성물은 활성제(예를 들면, 5-HT4 수용체 작동제, 예를 들면 화합물 A, 예를 들면 수소 말레에이트 염) 약 0.5 내지 약 15 중량%, 붕해제(예를 들면, 크로스포비돈) 20 내지 60 중량%, 윤활제(예를 들면, 모노글리세릴스테아레이트) 1 내지 20 중량%, 계면활성제(예를 들면, 폴록살콜) 0.1 내지 10중량%, 희석제(예를 들면, 락토오스) 10 내지 50중량% 및 결합제(예를 들면, 히드록시프로필메틸 셀롤로오스(예를 들면 HPMC-3)) 1 내지 10중량%를 포함할 수 있다.
붕해제와 활성제의 중량비는 1:1 내지 1:400, 예를 들면 1:5 내지 1:100, 1:8 내지 1:50, 예를 들면 1:16 내지 1:20이다.
또한, 본 발명은 상기 활성제, 예를 들면 5-HT4 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제(예를 들면 테가세로드)중 하나를 포함하는 제약 경구용 예컨대 정제 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 수용액 또는 USP 완충제(pH 6.8 및 7.5)중에서 아래와 같은 용해 성질을 갖는다:
시간(분) 양(%)
5 30-90
15 80-100
30 95-100
60 100
예를 들자면, 활성제로서 예를 들어 테가세로드를 포함하는 본 발명의 조성물은 물 또는 USP 완충제(pH 6.8 및 7.5)중에서 아래와 같은 용해성을 나타낸다:
시간(분) 양(%)
5 48.9
15 95.5
30 99.7
60 100
또한, 본 발명은 상기 활성제, 예를 들면 5-HT4 수용체, 불완전 작동제 또는 길항제, 예를 들면 테가세로드중 하나를 포함하는 약학 경구용 예를 들면 정제 조성물을 제공하며, 상기 활정제를 사용시 5분내에 활성제의 80%가 물 또는 USP 완충제(pH 6.8 및 7.5)중에 방출된다.
또한, 본 발명은 수성 매질중에서 산 민감성이고(이거나) 불완전 용해성인 활성제, 예를 들면 5-HT4 수용체 작동제, 예를 들면 화합물 A, 예를 들면 수소 말레이에트 염의 투여를 위한 약학 조성물을 제조함에 있어, 붕해제를 15 중량%로 사용하는 것을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 명세서에 채책된 특정 활성제의 공지 지시제(indication)에 유용하다.
투여하고자 하는 활성제 및 제제의 정확한 양은 여러 인자, 예를 들면 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 기간 및 활성제의 방출율에 따라 달라진다.
예를 들자면, 필요한 활성제의 양 및 그의 방출율은 혈장에서 특정 활성제 가 치료 효과를 위해 얼마 동안 허용가능한 농도로 존재하는가를 결정하는 통상적인 생체내 또는 생체외 기술을 토대로 결정할 수 있다.
고형 제제, 예를 들면 정제에 제공되는 투여량은 예를 들면 인간 및 표준 동물 모델에서 체중이 70 kg인 동물을 예로 들자면, 과민성장증후군(IBS)의 경우는 하루에 활성제 1 내지 12 mg, 위식도역류질환(GERD)의 경우는 하루에 활성제(특히, 화합물 A, 예를 들면 수소 말레에이트 염) 0.2 내지 2 mg이다. 본 발명에 의하면 활성제, 특히 화합물 A, 예를 들면 수소 말레에이트 염의 효과가 표준 동물 시험 및 임상 시험에서 지속된다는 것이 관찰되었다.
5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 직장 팽창의 감지(sensory perception)를 증가시키거나(예를 들면, 항문 실금의 치료) 또는 내장의 통증 또는 불쾌함을 예방, 조절 또는 치료하는데 특히 유용하다.
EP-A1-505,322에 개시된 것과 같은 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제는 관찰된 활성, 예를 들면 EP-A1-505,322에 개시된 것과 같이 분리된 뿔닭-돼지의 소장에서 연동성 반사에 대한 자극 효과를 토대로 볼 때, 위장 운동성 질환의 치료, 예를 들면 과민성 장질환에서 교란된 운동성을 갖는 투여 대상에게서 위 공복 및 장 트랜지트(transit)를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제가 유리한 효과, 예를 들어 직장 팽창의 감지 및 내장 민감성 또는 인지성에 대한 조절 효과를 갖는다는 사실이 밝혀졌다.
수용체 특성은 위에서 모두 균일한 것은 아니며 구심성 신경분포의 종류는 특정 기관으로부터 유래된 감각 특성을 반영한다는 점은 인정된다. 예를 들자면, 직장은 통증 감각만이 나오는 결장과 대조적으로 비통증 감각만이 생기는 위-장관계통에 속한다.
항문 실금은 주항문(main anal) 실금 메카니즘의 기능적 교란으로 인해 생길 수 있다. 항문 실금은 직장 감각 및 유순도(compliance), 직장-항문 억제 반사, 외부 항문 괄약근 및 치골직장근 근육의 반사 수축을 조절하는 신경근육 조직(machinery)의 조화 작용에 기초한다. 골격 근육(외부 괄약근 및 치골직장근) 수축이 실금의 유지에 중요한 역할을 담당하는 것은 사실이지만, 실금환자에게서 흔히 발생하고 중추적인 역할을 담당하는 것은 직장 감각 및 인지의 촉발 효과일 것이다. 실금은 특히 당뇨병 환자 및 노인들에게 발생하는 기능 장애이다.
위장 질환으로 고통 받는 환자의 내장 감각, 불편 또는 통증을 조절하고 항문 실금 장애를 치료할 의학적 필요성 있다.
본 발명의 구체적인 연구 결과에 따르면 하기 방법이 제공된다:
1.1. 투여 대상에게 유효량의 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료 등을 필요로 하는 투여 대상에게서 내장(예를 들면, 복부) 통증 또는 불편을 예방, 조절 또는 치료하는 방법.
1.2. 투여 대상에게 유효량의 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료등을 필요로 하는 투여 대상에게서 내장 감각성 또는 인지성을 조절하는 방법.
1.3. 투여 대상에게 유효량의 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료 등을 필요로 하는 투여 대상에게서 구심성 신경 말단, 특히 장의 외(extrinsic) 뉴론에 존재하는 5-HT4 수용체를 자극하는 방법.
1.4. 투여 대상에게 유효량의 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 투여 대상에게서 구심성 신경 말단, 특히 장의 외뉴론에 존재하는 5-HT4 수용체를 자극함으로써 내장 민감성, 불편 또는 통증을 조절하는 방법.
1.5. 투여 대상에게 유효량의 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료 등을 필요로 하는 투여 대상에게서 근층간신경층-구심성 섬유(fibber)를 조절하거나 안정화하는 방법.
1.6. 투여 대상에게 유효량의 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료 등을 필요로 하는 투여 대상에게서 직장 팽창의 감지도를 증가시키는 방법.
1.7. 투여 대상에게 유효량의 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료 등을필요로 하는 투여 대상에게서 항문 실금 장애를 치료하는 방법.
본 발명은 또한 아래 물질을 제공한다:
2. 상기 1.1 내지 1.7에서 정의된 방법에 사용하기 위한 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
3. 상기 1.1 내지 1.7에서 정의된 방법에 사용되는 약학 조성물의 제조에 사용하기 위한 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4. 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 상기 1.1 내지 1.7에서 정의된 방법에 사용하기 위한 상기한 바와 같은 약학 조성물.
본 발명에 사용하기 위한 화합물로서 바람직한 것은, 예를 들면 상기에서 열거된 것들, 특히 5-HT4 수용체 완전 작동제 또는 불완전 작동제(예를 들면, (S)-자코프라이드, 시사프라이드, 프루칼로프라이드, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, 특히 화합물 A 및 그의 수소 말레에이트 염), 더욱 바람직하게는 선택적 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제 및 5-HT4 수용체 길항제(예를 들면, 트로피세트론, GR 113808, GR 125487, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-3-일-메틸렌)-N-펜틸-N-메틸-카르바즈이미다미드 등)을 들 수 있다. 선택적이라 함은 화합물이 세로토닌 5-HT4 수용체와 거의 결합하지 않거나 자극하지 않는다는 것을 의미한다. 화합물의 군에서 트로피세트론은 배제된다.
내장(예컨대, 복부) 통증 또는 불쾌함을 예방, 조절 또는 치료하거나, 내장 민감성 또는 인지성을 조절하거나, 근층간신경총-구심성 섬유를 조절하거나 안정화하는데 있어 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제의 효용은 예를 들면 하기 방법에 따른 통상적인 시험 절차에 의해 입증된다.
혈압을 지속적으로 관찰하면서 제뇌, 마취 없이 고양이를 레노마크로덱스중에 용해된 알쿠로늄 클로라이드(처음에 200㎍/kg 필요한 경우 보충적으로 100 ㎍/kg의 투여량)를 정맥내로 투여하여 마비시키고 인위적으로 산소를 주입한다. 구심성 섬유의 단일 단위 활성을 천골배근(sacral dorsal root)의 중앙 절사(centrally cut filament)의 말초 말단부(peripheral endings)로부터의 단극성 방식(monopolar fashion)으로 기록한다. 동원된(mobilized) 직장의 벽에서 수용 영역(receptive field)을 조사하여(probing) 장력 수용체를 식별한다. 이어서, 단위의 바로스태트 조절화 직장 램프-팽창(barostat-controlled rectal ramp-distension)에 대한 반응을 결정한다. 단위의 정량적인 반응 특성화는 팽창압 및 이로 인한 직장 직경에 관하여 평가한다. 선택적으로, 단위의 압력 유도화 연동에 대한 반응을 측정한다.
조절 조건하에서 2개의 팽창 프로파일 및(또는) 10분간의 연동을 얻은 후, 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제(예를 들면 화합물 A) 또는 매개체(vehicle)를 정맥내로 투여하고 프로토콜을 반복한다. 이어서, 추가 단위의 활성을 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제(예를 들면, 화합물 A)의 존재하에서 팽창/연동 프로토콜에 따라 기록한다. 이 시험에서, 20 mmHg 이상의 팽창압력에서 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제를 0.1 내지 3 mg/kg으로 정맥 투여한 후, 직장 구심성의 점화율(firing rate)을 감소시킨다. 화합물 A를 0.15 에서 1.2 mg/kg으로 증가시키면서 정맥내로 투여할 때, 가장 현저한 억제 효과는 50 mmHg에서 나타나고, 최대 감소의 1/2은 약 0.7 mg/kg에서 얻어진다.
상기 증상외에 항문 실금을 치료함에 있어서 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제(예를 들면, 화합물 A)의 효용은 상기 방법으로 증명할 수 있다.
건강하고 절식한 10명의 지원자의 결장의 마지막 60 cm에서의 관광내 압력 및 반사를 관류 검압법(perfusion manometry)에 의해 측정한다. 50, 30 및 10 cm에 위치하는 라텍스 기구(latex balloon)에 부피 자극(volume stimulation)을 준다. 결장의 관광내 압력 및 반사도의 기초값을 정한다. 이어서, 최대 부피가 150 ml가 될 때까지 10 ml 부피씩 증가시켜 기구를 팽창시킴으로써 내항문 괄약근의 반사 억제성 완화(reflex inhibitory relaxation)를 촉발시킨다. 팽창 단계중에, 2개의 파라메터 즉, (a) 반사 문턱값(reflux threshold)(내항문 괄약근의 압력의 실질적인 감소를 야기할 수 있는 부피) 및 (b) 감각 문턱값(의식적 배변 반사를 야기할 수 있는 부피)를 평가한다. 기초적인 기록을 마친 후, 투여 대상 각각에게 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제 또는 길항제, 예를 들면 화합물 A를 경구 투여하고, 30 내지 90 분 후에 결장 관광내 압력 및 반사성을 동일한 방법으로 재평가한다. 이 시험에서, 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 예를 들면 화합물 A를 2-12의 양으로 경구 투여하였을 때 감각 문턱값을 유의적으로 감소시켰다.
5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 예를 들면 화합물 A는 통상적인 경로, 특히 소장내, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 형태로 하여 경구 투여하거나, 또는 예를 들면 주입가능한 용액 또는 현탁액 또는 좌약 형태로 하여 비경구적으로 투여할 수 있다.
5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 예를 들면 화합물 A는 유리 형태 또는 약학적 염 형태로 투여할 수 있다. 이와 같은 염은 유리 형태의 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제와 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
본 발명의 방법을 실시하는데 요구되는 1일 투여량은 예를 들면, 사용된 화합물의 종류, 투여 방법 및 치료하고자 하는 증상의 중증도에 따라 다를 것이다. 1일 투여량을 예시해보면, 비경구적 사용의 경우 약 0.05 내지 약 30 mg, 예를 들면 약 0.05 내지 약 5 mg이고, 경구 투여의 경우는 약 0.1 내지 약 30 mg이고, 한꺼번에 또는 하루에 2 내지 4회씩 분할하여 투여하거나, 서방성 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 적합한 고체 또는 액체, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 약 0.5 내지 약 30 mg의 5-HT4 수용체 작동제, 불완전 작동제 또는 길항제, 예를 들면 화합물 A 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.
나아가, 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제(예를 들면, 화합물 A)는 말 및 소에게서 위장 운동성 질환을 치료 또는 예방하는데 유리한 효과, 예를 들면 위장 운동성에 대한 자극 효과를 갖는 다는 사실이 또한 밝혀졌다.
따라서, 하기 방법 또는 물이 또한 제공된다:
5.1 유효량의 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제, 예를 들면 화합물 A 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 말 또는 소에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 위장관의 운동성을 자극함으로써 치료 등이 필요한 소 또는 말에게서 위장 운동성 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
5.2 유효량의 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제(예를 들면, 화합물 A) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 소 또는 말에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 등이 필요한 소 또는 말에게서 결장 수술후 위장 운동성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
6. 예를 들어 상기 5.1 또는 5.2에서 예를 들어 말 또는 소를 위한 수의 약제로서 사용하거나, 또는 예를 들어 상기 5.1 또는 5.2에서 정의된 방법에 사용되는 수의 약제를 제조하기 위한 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제(예를 들어, 화합물 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
7. 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제(예를 들면, 화합물 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염외에 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체(예를 들면, 전술한 조성물)를 포함하는, 예를 들어 상기 5.1 또는 5.2 방법에서, 예를 들어 말 또는 소에서 수의적 사용을 위한 약학 조성물.
본 발명에 따라 말 또는 소에 사용하기 위한 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제로서 바람직한 것에는, 예를 들면, 상기 열거된 것, 예를 들면 (S)-자코프라이드, 프루칼로프라이드, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, 특히 화합물 A 및 특히 그의 수소 말레에이트, 더욱 바람직하게는 선택적 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제가 있다.
말 또는 소에게서 상기 특정된 질환을 치료하는 것외에 수술후 장폐쇄증을 치료함에 있어, 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제(예를 들어, 화합물 A)의 효능은 하기 방법에 따라 증명할 수 있다.
결장성 증후군에 걸린 말 20마리의 복부 수술을 실시한다. 수술하는 동안 보조 치료를 시행한다. 수술이 끝날 즈음에, 특정 5-HT4 수용체 작동제 또는 불완전 작동제(예를 들면, 화합물 A)를 예를 들어, 0.01 내지 10 mg/kg의 양으로 하여 정맥 또는 근육내에 투여한다. 이 투여를 자발적인 배변이 관찰될 때까지 매일 8 내지 24시간 동안 반복적으로 수행한다. 위장 운동성은 예를 들면, 시험 화합물의 최초 주입후, 비위성 삽관법으로 평가되는 위 역류의 존재 또는 부재, 복명의 발생 및 배변의 타이밍을 토대로 하여 평가한다. 이 시험에서, 시험에 사용된 화합물, 예를 들면 화합물 A는 말의 장의 운동 기능을 정상적으로 회복시키는데 효과적이다.
본 발명의 수의적 방법를 실시하는데 필요한 일일 투여량은 예를 들면, 사용된 화합물의 종류, 투여 방식 및 치료하고자 하는 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 일일 투여량을 예시해보면, 비경구적 사용의 경우 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 예를 들면 약 0.05 내지 약 5 mg/kg이며, 투여 방식은 한꺼번에 또는 하루에 2 내지 4회씩 분할 투여하거나 서방성 형태로 투여할 수 있다.
또한 본 발명은 투여 대상(예를 들면, 인간 또는 동물)에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 운동성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 투여 대상에게 위장 운동성 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 민감성이고(이거나) 수성 매질에서 거의 용해하지 않는 활제, 예를 들면 5-HT4 수용체 작동제, 더욱 구체적으로 화합물 A, 예를 들면 수소 말레에이트 염을 함유하는 약학 조성물의 수성 매질에서 용해 특성을 개선시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법, 예를 들자면 적합한 양의 활성제, 예를 들면 5-HT4 수용체 작동제를 조성물의 전체 중량을 기준으로 15 중량% 이상, 예를 들면 20 내지 60 중량%, 예를 들면 30 내지 50 중량%, 예를 들면 40 중량%의 붕해제와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
고체 형태, 예를 들면 단위 복용 형태로 제제하는 것이 바람직하다. 캡슐 형태가 전형적이나, 바람직하게는 압축 형태, 예를 들면 정제 형태이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 예를 들면 습윤(예: 물을 기재로 하는) 과립화 제조법(유리 물질과 같은 장치는 실리콘화제로 예비 처리될 수 있음)에 의해 제조할 수 있고, 상기 방법은 아래의 연속적인 단계를 포함한다:
i) 산 민감성이고(이거나) 물에 거의 녹지 않는 활성제, 예를 들면 5-HT4 수용체 작동제(예를 들면 화합물 A, 수소 말레에이트 염)를 60 내지 98%의 희석제와 예비 혼합한 다음, 생성 혼합물을 체질하는(sieving) 단계,
ii) 정제수와 물을 1:20 내지 3:20의 중량비로 혼합하고, 용해될 때까지 교반하는 단계,
iii) 계면활성제를 상기 ii)의 용액에 가하고, 용해될 때까지 교반하는 단계,
iv) 붕해제, 잔류 희석제 및 50 내지 70%의 제1 윤활제를 상기 i)의 예비 혼합물에 가하고, 혼합하는 단계,
v) 단계 iv)의 혼합물을 단계 iii)에서 얻은 과립상 용액과 혼합하면서 적시는(wetting) 단계,
vi) 상기 iv)의 혼합물을 혼합하여 과립화하는 단계,
vii) 예를 들어, 정제 혼합물에 대해 필요한 건조 감량(loss on drying)에 도달할 때까지 상기 과립을 건조시키는 단계,
viii) 상기 과립을 체질하여 입자 크기를 균일화하는(sizing) 단계.
정제를 제조하는 경우, 상기 단계 viii)에서 얻은 과립을 예를 들어, 자유낙하 혼합기(free fall mixture)에서 나머지 제1 및 제2 윤활제와 혼합하여 원하는 최종 정제 혼합물을 얻고, 이것을 압축하여 정제를 제조할 수 있다. 이 과정은 예를 들어 2 내지 30 KN, 예를 들어 5 내지 27 KN, 예를 들어 10 내지 20 KN(KN= 킬로 뉴톤)에서, 통상적인 기계, 예를 들어 회전 기계상에서 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 다른 습윤과립화 제조법 즉, 단계 i)의 예비 혼합 및 체질을 수행하지 않고 제조할 수 있다. 이 경우, 붕해제, 희석제 및 약 60%의 제1 윤활제를 함께 미리 블렌딩한 다음, 단계 iv)의 습윤 용액으로 적신다.
상기 활성제중 하나를 포함하는 조성물은 상기 방법에 의해 제조할 수 있다.
원한다면, 본 발명의 약학 조성물은 실온, 바람직하게는 20℃ 미만의 온도 및 낮은 상대습도 조건, 예를 들면 50% 미만의 rH(상대습도), 예를 들어 30-50% 이하의 상대습도에서 저장된다. 조성물은 저장 안정성 시스템을 제공한다. 실온, 예를 들면 25℃에서 1년간 저장한 후에 미미한 분해가 탐지된다.
본 발명은 습기를 제거하기 위해 선택적으로 건조제와 함께 통상적인 방법, 예를 들어 투명한 재료의 소형 포장(blister pack)으로 포장할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0 내지 3 중량%의 수분함량을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 작고 안정한 형태를 제공하기 위해 상기 방법중 한가지 방법을 사용하여 얻은, 특히 화합물 A를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
하기 실시예는 화합물 A hml를 포함하는 조성물을 상기 습윤 과립화 방법을 사용하여 산업 규모로 제조하는 방법을 예시한다.
실시예 1
정제 2mg을 아래 절차에 따라 제조할 수 있다.
a) 과립 물질의 제조
예비 혼합 단계
1. 화합물 A hml 4.432 kg 및 락토오스 모노하이드레이트 28.688 kg을 혼합기 속도가 1로 세팅되고 초퍼(chopper) 속도가 1로 세팅된 집중 혼합기(intensive mixer)(등록상표 콜레테 그랠(Colette Gral) 300 I 또는 등록상표 피일더(Fielder))에서 약 1.5분간 혼합하거나, 또는 자유 낙하 혼합기(등록상표 튜블라(Turbula), 소네코(Soneco) 또는 론라드(Rohnrad))를 사용하여 혼합한다.
2. 이어서, 단계 1의 예비 혼합물을 체질한다(진동 과립기, 예, 등록상표 프레위트(Frewitt) 또는 에르웨카(Erweka); 체 크기는 0.8 밀리메터).
3. 예비 혼합물을 16.560 kg씩 2개로 분리한다.
과립화 용액의 제조
4. 무게를 재어 정제수 약 40 kg을 얻는다.
5. 메틸히드록시프로필셀룰로오스 3.600 kg을 3회로 나누어(3 maps) 단계 4로부터 얻은 정제수에 가하고, 용해될 때까지 교반한다.
6. 폴롤사머 1.440 kg을 용해될 때가지 교반하면서 단계 5의 용액에 가한다.
과립화 단계
7. 무게를 재어 크로스포비돈 28.800 kg, 락토오스 모노히드레이트 10.080 kg 및 글리세릴 모노스테아레이트 4.320 kg을 얻는다.
8. 단계 3에서 제조한 예비 혼합물을 단계 7에서 제조한 부형제에 가하고, 약 2분간 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠(Colette Gral) 300 I 또는 등록상표 피일더(Fielder)(혼합기 속도 세팅:1 ; 초퍼 속도 세팅:1)로 혼합한다.
9. 단계 8에서 제조한 혼합물을 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠 300 I 또는 등록상표 피일더(혼합기 속도의 세팅:1 ; 초퍼 속도의 세팅: 0; 펌핑 속도: 약 4 kg/분)에서 2분간 단계 6의 과립 용액과 혼합하면서 적신다.
10. 정제수의 무게를 재어 정제수 약 2 kg을 얻는다.
11. 단계 6으로부터의 용기를 단계 10에서 얻은 정제수로 씻고, 혼합하면서 단계 9에서 제조한 혼합물에 가한다.
12. 생성되는 덩어리를 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠 300 I 또는 등록상표 피일더(혼합기 속도 세팅:1 ; 초퍼 속도 세팅:1)에서 약 2.5분간 혼합하여 과립으로 만든다.
건조 단계
13. 단계 12에서 제조한 과립을 정제 혼합물에 대한 필요한 건조 감량(LOD)에 도달할 때까지 즉, LOD가 4.4% 이하가 될 때까지 액화 공기층 건조기(fluidised air bed drier)(예를 들어, 등록상표 글라트(Glatt) 또는 등록상표 에어로매틱(Aeromatic))에서 약 65분간 건조시킨다.
14. 진동 체 과립기(oscillating sieve granulator), 예를 들면 등록상표 프레위트(Fresitt) 또는 등록상표 에르웨카(Erweka)로 체질(0.8 밀리메터)하여 입자크기를 균일화한다(sizing).
15. 단계 3의 양을 다르게 하여 단계 4 내지 14를 반복 시행한다.
b) 정제 혼합물의 제조
16. 폴리에틸렌 글리콜 4000(8.640 kg) 및 글리세릴 모노스테아레이트(5.760 kg)을 체질한다(진동 과립기, 예를 들면 등록상표 프레위트 또는 등록상표 에르웨카, 체 크기: 0.8 밀리메터).
17. 단계 16에서 제조한 성분을 과립 물질의 전체 덩어리에 가하고, 자유 낙하 혼합기, 예를 들면 등록상표 소네코(Soneco) 또는 등록상표 론라드(Rohnrad)에서 약 20분(10 rpm)에서 혼합하여 원하는 최종 정제 혼합물을 얻는다.
c) 압축 단계
18. 단계 17에서 제조한 정제 혼합물을 회전 정제 기계, 예를 들면 등록상표 페테(Fette), 등록상표 코르쉬(Korsh), 등록상표 켈리안(Kelian) 또는 등록상표 코어티(Coarty)상에서 11, 17 또는 17 KN의 압축 압력을 사용하여 정제로 압축시킨다(온도 < 20℃, rH(상대습도) < 40%).
실시예 2: 정제 2 mg의 조성물(염기 1 mg은 화합물 A의 수소 말레에이트 염 1.385 mg에 해당)
화합물 A hml 2.77(염기 2 mg)
폴리플라스돈 XL USP/NF 36.00
글리세릴 모노스테아레이트 USP/NF 9.00
폴록살콜 1.80
락토오스(200 메시) 30.53
HPMC 3cPs 4.50
폴리에틸렌글리콜 4000 5.40
흡착수 2.00
전체 양 93 mg
실시예 3
정제 6mg을 아래 절차에 따라 제조할 수 있다.
a) 과립 물질의 제조
과립화 용액의 제조
1. 무게를 재어 정제수 약 40 kg을 얻는다.
2. 메틸히드록시프로필셀룰로오스 3.600 kg을 3회로 나누어(3 maps) 단계 1로부터 얻은 정제수에 가하고, 용해될 때까지 교반한다.
3. 폴롤사머 188(1.440 kg)을 용해될 때가지 교반하면서 단계 2로부터 얻은 용액에 가한다(교반하에서 탱크를 혼합함).
과립화 단계
4. 무게를 재어 화합물 A hml 4.787 kg 및 크로스포비돈 28.800 kg, 락토오스 모노히드레이트 21.853 kg 및 글리세릴 모노스테아레이트 4.320 kg을 얻는다.
5. 단계 4에서 얻은 성분을 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠 300 I 또는 등록상표 피일더(혼합기 속도의 세팅:1 ; 초퍼 속도의 세팅: 1)에서 약 2 분간 혼합한다.
6. 단계 5에서 얻은 성분을 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠 300 I 또는 등록상표 피일더(혼합기 속도의 세팅:1 ; 초퍼 속도의 세팅: 0, 펌핑 속도는 약 4 kg/분)에서 약 12 분간 혼합하면서 단계 3에서 얻은 과립 용액으로 적신다.
7. 정제수의 무게를 재어 정제수 약 2 kg을 얻는다.
8. 단계 3으로부터의 용기를 단계 7의 정제수로 씻고, 혼합하면서 단계 6의 혼합물에 가한다.
9. 생성되는 덩어리를 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠 300 I 또는 등록상표 피일더(혼합기 속도 세팅:1 ; 초퍼 속도 세팅:1)에서 약 2.5분간 혼합하여 과립으로 만든다.
건조 단계
10. 단계 9의 과립을 정제 혼합물에 대한 필요한 건조 감량(LOD)에 도달할 때까지 즉, LOD가 4.4% 이하가 될 때까지 액화 공기층 건조기(fluidised air bed drier)(예를 들어, 등록상표 글라트(Glatt) 또는 등록상표 에어로매틱(Aeromatic))에서 약 65분간 건조시킨다.
11. 진동 체 과립기(oscillating sieve granulator), 예를 들면 등록상표 프레위트(Fresitt) 또는 등록상표 에르웨카(Erweka)로 체질(0.8 밀리메터)하여 입자크기를 균일화한다(sizing).
12. 단계 1 내지 11을 반복 시행한다.
b) 정제 혼합물의 제조
13. 폴리에틸렌 글리콜 4000(8.640 kg) 및 글리세릴 모노스테아레이트(5.760 kg)을 체질한다(진동 과립기, 예를 들면 등록상표 프레위트 또는 등록상표 에르웨카, 체 크기: 0.8 밀리메터).
14. 단계 13으로부터의 성분을 과립 물질의 전체 덩어리에 가하고, 자유 낙하 혼합기, 예를 들면 등록상표 소네코(Soneco) 또는 등록상표 론라드(Rohnrad)에서 약 20분(10 rpm)에서 혼합하여 원하는 최종 정제 혼합물을 얻는다.
c) 압축 단계
단계 14의 정제 혼합물을 회전 정제 기계, 예를 들면 등록상표 페테(Fette), 등록상표 코어티(Koarty)상에서 13, 16 또는 19 KN의 압축 압력을 사용하여 정제로 압축시킨다(온도 < 20℃, rH(상대습도) < 40%).
실시예 4: 정제 6 mg의 조성물(염기 1 mg은 화합물 A의 수소 말레에이트 1.385 mg에 해당)
화합물 A hml 8.31(염기 6 mg)
폴리플라스돈 XL USP/NF 50.00
글리세릴 모노스테아레이트 USP/NF 12.50
폴록살콜 2.50
락토오스(200 메시) 37.94
HPMC 3cPs 6.25
폴리에틸렌글리콜 4000 7.50
흡착수 3.00
전체 양 128 mg
실시예 5
정제 0.5 mg을 하기 제조 과정에 따라 제조할 수 있다.
a) 과립 물질의 제조
예비 혼합 단계
1. 화합물 A hml 1.994 kg 및 락토오스 모노하이드레이트 31.126 kg을 혼합기 속도가 1로 세팅되고 초퍼(chopper) 속도가 1로 세팅된 집중 혼합기(등록상표 Colette Gral 300 I 또는 등록상표 Fielder)에서 약 1.5분간 혼합하거나, 또는 자유 낙하 혼합기(등록상표 Turbula, Soneco 또는 Rohnrad)를 사용하여 혼합한다.
2. 이어서, 단계 1의 예비 혼합물을 체질한다(진동 과립기, 예, 등록상표 Frewitt 또는 Erweka; 체 크기는 0.8 밀리메터).
3. 예비 혼합물을 16.560 kg씩 2개로 분리한다.
과립화 용액의 제조
4. 무게를 재어 정제수 약 40 kg을 얻는다.
5. 메틸히드록시프로필셀룰로오스 3.600 kg을 3회로 나누어(3 maps) 단계 4의 정제수에 가하고, 용해될 때까지 교반한다.
6. 폴롤사머 188(1.440 kg)을 단계 5로부터 얻은 용액에 가하면서 용해될 때 까지 교반한다.
과립화 단계
7. 무게를 재어 크로스포비돈 28.800 kg, 락토오스 모노히드레이트 10.080 kg 및 글리세릴 모노스테아레이트 4.320 kg을 얻는다.
8. 단계 3에서 제조한 예비 혼합물을 단계 7에서 제조한 부형제에 가하고, 약 2분간 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠(Colette Gral) 300 I 또는 등록상표 피일더(Fielder)(혼합기 속도 세팅:1 ; 초퍼 속도 세팅:1)로 혼합한다.
9. 단계 8에서 제조한 혼합물을 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠 300 I 또는 등록상표 피일더(혼합기 속도의 세팅:1 ; 초퍼 속도의 세팅: 0; 펌핑 속도: 약 4 kg/분)에서 12분간 단계 6에서 제조한 과립 용액과 혼합하면서 적신다.
10. 정제수의 무게를 재어 정제수 약 2 kg을 얻는다.
11. 단계 6으로부터의 용기를 단계 10에서 얻은 정제수로 씻고, 혼합하면서 단계 9에서 제조한 혼합물에 가한다.
12. 생성되는 덩어리를 집중 혼합기, 예를 들면 등록상표 콜레테 그랠 300 I 또는 등록상표 피일더(혼합기 속도 세팅:1 ; 초퍼 속도 세팅:1)에서 약 2.5분간 혼합하여 과립으로 만든다.
건조 단계
13. 단계 12에서 제조한 과립을 정제 혼합물에 대한 필요한 건조 감량(LOD)에 도달할 때까지 즉, LOD가 4.5% 이하가 될 때까지 액화 공기층 건조기(fluidised air bed drier)(예를 들어, 등록상표 글라트(Glatt) 또는 등록상표 에어로매틱(Aeromatic))에서 약 65분간 건조시킨다.
14. 진동 체 과립기(oscillating sieve granulator), 예를 들면 등록상표 프레위트(Fresitt) 또는 등록상표 에르웨카(Erweka)로 체질(0.8 밀리메터)하여 입자크기를 균일화한다(sizing).
15. 단계 3의 분할 양을 다르게 하여 단계 4 내지 14를 반복 시행한다.
b) 정제 혼합물의 제조
16. 폴리에틸렌 글리콜 4000(8.640 kg) 및 글리세릴 모노스테아레이트(5.760 kg)을 체질한다(진동 과립기, 예를 들면 등록상표 프레위트 또는 등록상표 에르웨카, 체 크기: 0.8 밀리메터).
17. 단계 16에서 제조한 성분을 과립 물질의 전체 덩어리에 가하고, 자유 낙하 혼합기, 예를 들면 등록상표 소네코(Soneco) 또는 등록상표 론라드(Rohnrad)에서 약 20분(10 rpm)에서 혼합하여 원하는 최종 정제 혼합물을 얻는다.
c) 압축 단계
18. 단계 17에서 제조한 정제 혼합물을 회전 정제 기계, 예를 들면 등록상표 페테(Fette), 등록상표 코르쉬(Korsh), 등록상표 켈리안(Kelian) 또는 등록상표 코어티(Coarty)상에서 정제로 압축시킨다(온도 < 20℃, rH(상대습도) < 40%).
실시예 6: 정제 0.5 mg의 조성물(염기 1 mg은 화합물 A의 수소 말레에이트 염 1.385 mg에 해당)
화합물 A hml 0.6925(염기 2 mg)
폴리플라스돈 XL USP/NF 20.00
글리세릴 모노스테아레이트 USP/NF 5.00
폴록살콜 1.00
락토오스(200 메시) 17.8075
HPMC 3cPs 2.50
폴리에틸렌글리콜 4000 3.00
흡착수 1.00
전체 양 51 mg
실시예 7: 정제 12 mg의 조성물(염기 1 mg은 화합물 A의 수소 말레에이트 염 1.385 mg에 해당)
제조 방법은 정제 6 mg을 사용하여 수행한 방법과 유사하다.
화합물 A hml 16.62(염기 12 mg)
폴리플라스돈 XL USP/NF 72.00
글리세릴 모노스테아레이트 USP/NF 18.00
폴록살콜 3.60
락토오스(200 메시) 49.98
HPMC 3cPs 9.0
폴리에틸렌글리콜 4000 10.8
흡착수 4.00
전체 양 184 mg

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  28. 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염, 및 크로스포비돈, 전호화분 녹말, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 알기네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량% 이상의 양으로 존재하는 붕해제를 포함하는, 고형 경구 약학 조성물.
    <화학식 A>
  29. 제28항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물이 그의 수소 말레에이트 염 형태이고, 붕해제가 크로스포비돈인 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈인 조성물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 15 내지 60 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 15 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  33. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 20 내지 60 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  34. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 20 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  35. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 39 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  36. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 39.2 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  37. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 39.1 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  38. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 39.0 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  39. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 40 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  40. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 포함하는 조성물.
  41. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세릴 모노 지방산인 윤활제를 포함하는 조성물.
  42. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세릴 모노스테아레이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물인 윤활제를 포함하는 조성물.
  43. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 포함하는 조성물.
  44. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머(poloxamer)인 계면활성제를 포함하는 조성물.
  45. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 조성물.
  46. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 환자에서 내장 통증 또는 불편을 예방, 조절 또는 치료하거나, 또는 내장 민감성 또는 인지성을 조절하거나, 또는 직장 팽창의 감지를 개선시키거나, 또는 항문 실금 장애를 치료하는데 사용되는 조성물.
  47. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 말이나 소에서 위장 운동성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용되는 조성물.
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