ES2257869T3 - Nueva formulacion oral para agonistas o antagonistas de 5-ht4. - Google Patents

Nueva formulacion oral para agonistas o antagonistas de 5-ht4.

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ES2257869T3 ES99942892T ES99942892T ES2257869T3 ES 2257869 T3 ES2257869 T3 ES 2257869T3 ES 99942892 T ES99942892 T ES 99942892T ES 99942892 T ES99942892 T ES 99942892T ES 2257869 T3 ES2257869 T3 ES 2257869T3
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Abstract

Composición farmacéutica oral sólida que comprende el Compuesto A o sus sales; que comprende un disgregante que está presente en una cantidad de la menos el 15% en peso basado en el peso total de la composición, en la que el disgregante es un miembro seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, alginato sódico, y una mezcla de los mismos.

Description

Nueva formulación oral para agonistas o antagonistas de 5-HT_{4}.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, en particular a una composición para administrar principios activos que son escasamente solubles en medio acuoso y/o que son sensibles al ácido. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administrar principios activos que actúan en el sistema gastrointestinal. La presente invención también se refiere a un procedimiento para fabricar tales composiciones. El término "composición farmacéutica" también cubre el uso veterinario.
Las composiciones farmacéuticas que contienen principios activos que son escasamente solubles en medio acuoso y/o sensibles al ácido son difíciles de fabricar. Uno de los problemas que pueden producirse se refiere a la adsorción del principio activo en el equipo del procedimiento durante el procedimiento de fabricación. Debido a la escasa solubilidad de tales principios activos, también es difícil obtener composiciones farmacéuticas que, en la administración, tengan una buena tasa de disolución. Como problema adicional, los principios activos pueden degradarse, por ejemplo, químicamente, durante un procedimiento de fabricación que utilice condiciones ácidas o durante el almacenamiento de la composición.
La presente invención proporciona composiciones y procedimientos que evitan o minimizan uno o más de los problemas anteriores.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que es posible producir una composición farmacéutica para administrar principios activos que son escasamente solubles en medio acuoso, por ejemplo, en agua pura, y/o sensibles al ácido, y que en la administración, tiene buenas propiedades de disolución, una buena biodisponibilidad y es sorprendentemente eficaz.
La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición farmacéutica oral sólida, por ejemplo, un comprimido, que comprende Tegaserod o una sal farmacéuticamente aceptable, y un disgregante, por ejemplo, un super-disgregante, que está presente en una cantidad de al menos el 15% en peso basado en el peso total de la composición.
Por "sensible al ácido" se quiere decir un principio activo que en condiciones incluso ligeramente ácidas, por ejemplo, a pH 6, puede transformarse hasta un grado significativo en un producto de degradación, por ejemplo, mediante degradación química, que puede tener falta de actividad o un cambio de actividad, por ejemplo, en el plazo de 2 horas. Se conocen en la técnica ejemplos de compuestos y pueden determinarse mediante experimentación habitual.
Por "disgregante" se quiere decir una sustancia o mezcla de sustancias añadidas a una composición farmacéutica sólida, por ejemplo, un comprimido, para facilitar su ruptura o disgregación tras la administración con el fin de que el principio activo se libere de la composición lo más eficazmente posible para permitir su rápida disolución (véase, por ejemplo "Remington's Pharmaceutical Science" l8ª edición (1990), "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachman et al. Lea & Febiger (1970)).
También se han encontrado dificultades en la producción de formulaciones estables comercialmente aceptables, por ejemplo, comprimidos, de compuestos tales como los descritos en el documento EP505322 y que son útiles como agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT_{4}.
El Tegaserod (3-(5-metoxi-1H-indol-3-il-metilén)-N-pentilcarbacimidamina) (ejemplo 13) de fórmula
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, la sal maleato de hidrógeno (denominada en lo sucesivo en el presente documento "hml"), se denomina en lo sucesivo en el presente documento Compuesto A. El Compuesto A tiene una solubilidad de aproximadamente el 0,02% a 25ºC en agua y es sensible al ácido. Se ha encontrado que pueden producirse composiciones que tienen buena absorción incluso en el estómago. También se ha encontrado que el Compuesto A puede adsorberse por ciertos excipientes de modo que su disolución con la administración puede reducirse sustancialmente.
Se ha publicado poco en detalle sobre las propiedades biofarmacéuticas de los agonistas, los agonistas parciales o los antagonistas del receptor 5-HT_{4}, por ejemplo, no se conoce su sitio de acción.
La presente invención proporciona, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que permiten una disolución completa del Compuesto A, cuando se administran a seres humanos, por ejemplo, a pacientes que necesitan el mismo. Estas composiciones permiten una buena biodisponibilidad y son sorprendente eficaces. Además, son estables y bien reproducibles. También se proporciona un procedimiento para su preparación.
El receptor 5-HT_{4} es una especie clonada de la familia de receptores de la serotonina que comprende al menos 14 receptores distintos acoplados a proteínas G (excluyendo el receptor ionóforo del subtipo 5-HT_{3}). Se han identificado cuatro variantes de unión del receptor humano, 5-HT_{4A}, 5-HT_{4B}, 5-HT_{4C}, y 5-HT_{4D}, que difieren en la longitud y la secuencia del extremo C terminal de la proteína (Blondel et al., FEBS Letters (1997) 412 : 465-474; Blondel et al., J. Neurochem. (1998) 70 : 2252-2261). La caracterización bioquímica de los receptores 5-HT_{4} reveló un acoplamiento positivo a la adenilil ciclasa. Se ha encontrado la expresión del receptor 5-HT_{4} en el hombre en el cerebro, el intestino, las aurículas, la vejiga urinaria y los riñones.
Los compuestos que pueden actuar sobre el receptor de la serotonina son benzamidas sustituidas, por ejemplo, cisaprida, renzaprida, zacoprida, cleboprida, cinitaprida, mosaprida, lintoprida, metoclopramida, o ésteres benzoicos, por ejemplo, RS 23597-190, SB 204070, SB 207710, o aminoguanidinas, zacoprida, prucaloprida, SB205149, SC53116, RS67333, RS67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, Tropisetrón, Alosetrón, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU6285, SC 53606, 3-(5-hidroxi-7-metil-1H-indol-3-il-metilén)-N-pentil-N-metil-carbacimidamida, indazol-3-carboxamidas, 2-oxobenzamidazol-3-carboxamidas (tal como se describe en el documento EP 908 459), etc.
Los agonistas del receptor 5-HT_{4} se consideran compuestos que pueden activar los receptores 5-HT_{4} en condiciones quiescentes/de reposo (activación completa o parcial). Como agonistas completos o agonistas parciales del receptor 5-HT_{4} pueden citarse (S)-zacoprida, cisaprida, prucaloprida, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532 y el Compuesto A, particularmente su sal maleato de hidrógeno.
Los antagonistas del receptor 5-HT_{4} se consideran compuestos que no activan a los receptores 5-HT_{4}, sino que actúan como inhibidores de los agonistas en los receptores 5-HT_{4}. Como antagonistas del receptor 5-HT_{4} pueden citarse GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-hidroxi-7-metil-1H-indol-3-il-metilén)-N-pentil-N-metil-carbacimidamida.
Los agonistas del receptor 5-HT_{4} son útiles para la prevención y el tratamiento de los trastornos de motilidad gastrointestinal, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), la dispepsia funcional (DF) y el íleo posoperatorio (IPO).
En una realización preferida, la composición de la invención comprende del 20 al 60%, por ejemplo, del 30 al 50%, por ejemplo, el 40% en peso de disgregante basado en el peso total de la composición. Se ha observado que el uso de un porcentaje tan alto de disgregante mejora adicionalmente la tasa de disolución en medio acuoso, pero también evita que el principio activo se adsorba en excipientes.
Como disgregantes, la composición de la invención puede comprender:
- crospovidona (peso molecular > 10^{6}), por ejemplo, Polyplasdone XL®, Kollidon CL®, Polyplasdone XL-10®,
- almidón pregelatinizado (PM: 30.000-120.000), por ejemplo, starch 1500®, STA-Rx 1500®,
- glicolato sódico de almidón (PM: 500.000-1.000.000), por ejemplo, Primojel®,
- carboximetilcelulosa cálcica (CMC-Ca),
- carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na) (PM: 90.000-700.000), por ejemplo, Ac-Di-Sol®,
- alginato sódico,
o una mezcla de los mismos.
Preferiblemente, el disgregante es la crospovidona que preferiblemente es insoluble en agua. Preferiblemente, muestra rápidamente alta capilaridad o capacidad de hidratación pronunciada con poca tendencia a la formación de gel. Preferiblemente, el tamaño de partícula es de desde aproximadamente 1 hasta 500 micrometros. La distribución de tamaño de partícula preferida es inferior a 400 micrometros, por ejemplo, para Polyplasdone XL®, inferior a 80 micrometros, por ejemplo, inferior a 74 micrometros para, por ejemplo, Polyplasdone XL-10®, aproximadamente el 50% superior a 50 micrometros y como máximo el 1% superior a 250 micrometros en tamaño para, por ejemplo, Kollidon CL®. Una crospovidona preferida es Polyplasdone XL®, por ejemplo, con una densidad de aproximadamente 0,213 g/cm^{3} (aparente) o 0,273 g/cm^{3} (relativa).
La composición farmacéutica de la invención puede comprender además uno o más excipientes.
La composición puede comprender además uno o más lubricantes, por ejemplo, en una cantidad dentro del intervalo de desde, por ejemplo, el 1 hasta el 20%, por ejemplo, desde el 5 hasta el 15%, por ejemplo, el 10% en peso de la composición.
Ejemplos de tales lubricantes incluyen
- monoácido graso de glicerilo, por ejemplo, que tiene un peso molecular de desde 200 hasta 800, por ejemplo, monoestearato de glicerilo (por ejemplo, Myvaplex®, calidad USP)
- polietilenglicol (PEG), que tiene un peso molecular de desde 100 hasta 10000, por ejemplo, de 1000 a 8000, por ejemplo, de 2000 a 6000, por ejemplo, de 2500 a 5000, por ejemplo, Macrogol 4000 (Pulver) BP,
- aceite de ricino hidrogenado (por ejemplo, Cutina®), y similares
o una mezcla de los mismos.
En una composición preferida, el lubricante es monoestearato de glicerilo. Las propiedades lubricantes de tal composición preferida pueden mejorarse añadiendo polietilenglicol (PEG), por ejemplo, Macrogol 4000 (Pulver)
BP.
La composición de la invención puede comprender uno o más tensioactivos, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo de desde el 0,1 hasta el 10%, por ejemplo, del 1 al 5%, por ejemplo, el 2% en peso de la composición total. Los tensioactivos farmacéuticamente adecuados pueden ser no iónicos o aniónicos.
Como tensioactivos no iónicos pueden usarse:
- ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano (polisorbatos; PM: 500 a 2000), por ejemplo, ésteres de mono y tri-laurilo, palmitilo, estearilo y oleílo, por ejemplo, Tween®, por ejemplo, Tween80®;
- ésteres de ácido graso de polioxietileno (PM: 500 a 5000), por ejemplo, Myrj® o Cetiol®;
- copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno; por ejemplo, que tienen un peso molecular de desde 1.000 hasta 20.000, por ejemplo de 6.000 a 15.000, por ejemplo, de 7.000 a 10.000, por ejemplo, Pluronic® o Emkalyx®;
- copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; por ejemplo, que tienen un peso molecular de desde 1.000 hasta 20.000, por ejemplo, de 6.000 a 15.000, por ejemplo, 7.000 a 10.000, por ejemplo Poloxamer 188®;
- productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, por ejemplo, Cremophor®;
- succinato de dioctilo o succinato di-2-etilhexilo;
- ésteres de mono y diácido graso (por ejemplo, C_{6}-C_{8}) de propilenglicol, por ejemplo, Miglyol®;
o mezclas de los mismos.
Como tensioactivos aniónicos adecuados pueden usarse, por ejemplo, el laurilsulfato de sodio o el docusato de sodio.
A menos que se establezca lo contrario, la cadena que contiene carbono o ácido graso tiene desde aproximadamente 8 hasta 22 átomos de carbono, por ejemplo, C_{18}.
La composición de la invención puede comprender uno o más aglutinantes, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo de desde el 1 hasta el 10%, por ejemplo, del 2 al 8%, por ejemplo del 5% en peso. Puede usarse particularmente:
- hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, que tiene un peso molecular de desde 10.000 hasta 1.500.000, por ejemplo HPMC-3 (3mPa-s) (por ejemplo, Pharmacoat®, Methocel®),
- polivinilpirrolidona, por ejemplo, que tiene un peso molecular de desde 2.500 hasta 3.000.000, por ejemplo, de 8.000 a 1.000.000, por ejemplo, de 10.000 a 400.000, por ejemplo de 30.000 a 50.000 (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®),
- almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz, por ejemplo, que tienen un peso molecular de desde 30.000 hasta 120.000,
o una mezcla de los mismos.
La composición de la invención puede comprender uno o más diluyentes tales como lactosa, manitol, sacarosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio, celulosa microcristalina (Avicel®), en una cantidad dentro del intervalo de desde, por ejemplo, el 10 hasta el 70%, por ejemplo del 20 al 50%, por ejemplo, el 30% en peso de la composición. Preferiblemente, el diluyente es lactosa, por ejemplo, lactosa de 200 de malla (por ejemplo, de DMV® o Alpavit®), por ejemplo, la forma monohidratada.
Otros excipientes convencionales que pueden estar presentes opcionalmente en la composición de la invención incluyen conservantes, estabilizantes, anti-adherentes o acondicionadores del flujo de sílice o deslizantes, por ejemplo, dióxido de silicio (por ejemplo, Syloid®, Aerosil®) así como colores FD&C, tales como óxidos férricos.
En las composiciones farmacéuticas según la invención pueden usarse otros excipientes descritos en la bibliografía, como por ejemplo en "Lexicon der Hilfstoffe" de Fiedler, 4ª edición, ECV Aulendorf 1996 y "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade y Weller Ed. (1994), cuyos contenidos se incorporan al presente documento como referencia.
La invención es particularmente útil para composiciones farmacéuticas que contienen un principio activo, por ejemplo, un agonista, agonista parcial o antagonista del receptor 5HT_{4}, por ejemplo, el compuesto A, por ejemplo, la sal maleato de hidrógeno, que está presente en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente el 0,2% hasta aproximadamente el 20%, por ejemplo, del 0,5 al 15%, y preferiblemente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10% en peso de la composición.
Una composición preferida de la invención puede comprender desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 15% en peso del compuesto A, por ejemplo, la sal maleato de hidrógeno, desde el 20 hasta el 60% en peso de disgregante, por ejemplo, crospovidona, desde el 1 hasta aproximadamente el 20% en peso de un lubricante, por ejemplo, estearato de monoglicerilo, desde el 0,1 hasta aproximadamente el 10% en peso de un tensioactivo, por ejemplo, Poloxalkol, desde aproximadamente el 10 hasta el 50% en peso de un diluyente, por ejemplo, lactosa, y desde el 1 hasta el 10% en peso de un aglutinante, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HPMC-3). También puede añadirse desde el 1 hasta el 10% en peso de PEG.
La razón en peso del principio activo con respecto al disgregante puede ser de desde 1:1 hasta 1:400, por ejemplo, de 1:5 a 1:100, de 1:8 a 1:50, por ejemplo, de 1:16 a 1:20.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oral, por ejemplo, un comprimido, que comprende uno de los principios activos citados anteriormente, por ejemplo, un agonista, agonista parcial o antagonista de 5-HT_{4}, por ejemplo, Tegaserod, teniendo dicha composición características de disolución en agua o en tampones USP a pH 6,8 y 7,5 de:
tiempo (minutos) cantidad (porcentaje)
5 30-90
15 80-100
30 95-100
60 100
Por ejemplo, una composición según la invención, por ejemplo, que comprende Tegaserod como principio activo, puede tener características de disolución en agua o en tampones USP a pH 6,8 y 7,5 de:
tiempo (minutos) cantidad (porcentaje)
5 48,9
15 95,5
30 99,7
60 100
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oral, por ejemplo, un comprimido, que comprende Tegaserod, en el que en uso, el 80% de dicho principio activo se libera en agua o en tampones USP a pH 6,8 y 7,5 en el plazo de 5 minutos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de al menos el 15% en peso de un disgregante en la fabricación de la composición farmacéutica para la administración del compuesto A, por ejemplo, la sal maleato de hidrógeno.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en las indicaciones conocidas del principio activo particular incorporado en ellas.
Las cantidades exactas de principio activo y de la formulación que va a administrarse dependen de varios factores, por ejemplo, del estado que va a tratarse, de la duración deseada del tratamiento y de la tasa de liberación del principio activo.
Por ejemplo, la cantidad de principio activo necesario y la tasa de liberación del mismo pueden determinarse partiendo de la base de técnicas convencionales in vitro o in vivo, determinando cuánto tiempo permanece la concentración de un principio activo particular en el plasma sanguíneo en un nivel aceptable para un efecto terapéutico.
Ejemplos de dosis facilitadas en una formulación sólida, por ejemplo, un comprimido, son, para el síndrome del intestino irritable (SII), de 1 mg a 12 mg de principio activo, para la dispepsia funcional (DF) y la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), de 0,2 a 2 mg del compuesto A, por ejemplo, la sal maleato de hidrógeno, por día para un mamífero de 70 kilogramos, por ejemplo, seres humanos, y en modelos animales habituales. El aumento de la tolerancia al compuesto A, por ejemplo, la sal maleato de hidrógeno, proporcionado por las composiciones puede observarse en pruebas en animales habituales y en ensayos clínicos.
La composición farmacéutica de la invención que comprende el compuesto A es particularmente útil para mejorar la percepción sensorial de la distensión rectal, por ejemplo, para el tratamiento de la incontinencia anal, o para prevenir, modular o tratar el dolor o malestar visceral.
Se ha encontrado que los agonistas, los agonistas parciales o los antagonistas del receptor 5-HT_{4}, por ejemplo, tal como se describe en el documento EP-A1-505.322, partiendo de la base de la actividad observada, por ejemplo, el efecto estimulador sobre el reflejo peristáltico en el íleo aislado de la cobaya, por ejemplo, tal como se describe en el documento EP-A1-505.322, son útiles para el tratamiento de los trastornos de motilidad gastrointestinal, por ejemplo para normalizar o mejorar el vaciado gástrico y el tránsito intestinal en los sujetos que tienen alteración de la motilidad, por ejemplo, en el síndrome del intestino irritable.
Según la presente invención, ahora se ha encontrado sorprendentemente que el compuesto A tiene un efecto beneficioso, por ejemplo, ejerce efectos moduladores, sobre la percepción sensorial de la distensión rectal y sobre la sensibilidad o percepción visceral.
Se admite que las propiedades del receptor no son uniformes a lo largo de todo el intestino y que el tipo de inervación aferente refleja la calidad de las sensaciones que se originan a partir de un órgano particular. Por ejemplo, el recto pertenece a aquellas partes del tracto gastrointestinal en las que también se producen sensaciones no dolorosas, a diferencia del colon del que sólo proceden sensaciones dolorosas.
La incontinencia anal puede deberse a alteraciones funcionales de los mecanismos de continencia anal principales. La continencia anal parece basarse en un funcionamiento coordinado de la maquinaria neuromuscular que dirige la distensibilidad y la sensación rectal, el reflejo inhibitorio recto-anal, las contracciones reflejas del esfínter anal externo y el músculo puborrectal. Aunque las contracciones del músculo esquelético (esfínter externo y puborrectal) son de gran importancia en el mantenimiento de la continencia, es probablemente el efecto desencadenante de la sensación y percepción rectales lo que desempeña un papel crucial y, de hecho, es frecuentemente anómalo en los pacientes con incontinencia. La incontinencia anal es una disfunción que se produce particularmente en la población diabética y anciana.
Hay una necesidad médica de modular la sensibilidad, las molestias o el dolor visceral en los pacientes que padecen trastornos gastrointestinales y de un tratamiento de las disfunciones en la incontinencia anal.
Según los hallazgos particulares de la presente invención, se proporciona:
1.1. Un método para prevenir, modular o tratar el dolor o malestar visceral, por ejemplo, abdominal, en un sujeto que necesita el mismo, método que comprender administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1.2. Un método para modular la sensibilidad o percepción visceral en un sujeto que necesita el mismo, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1.3. Un método para estimular los receptores 5-HT_{4} presentes en las terminales nerviosas aferentes, particularmente en las neuronas extrínsecas del intestino, en un sujeto que necesita el mismo, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1.4. Un método para modular la sensibilidad, el malestar o el dolor visceral mediante la estimulación de los receptores 5-HT_{4} presentes en las terminales nerviosas aferentes, particularmente en las neuronas extrínsecas del intestino, en un sujeto que necesita el mismo, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1.5. Un método para regular o estabilizar las fibras aferentes del plexo mientérico en un sujeto que necesita el mismo, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1.6. Un método para mejorar la percepción sensorial de la distensión rectal en un sujeto que necesita el mismo, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1.7. Un método para tratar las disfunciones de continencia anal en un sujeto que necesita el mismo, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como alternativa a lo anterior, la presente invención también proporciona:
2. Una composición farmacéutica para su uso en un método tal como se define en 1.1 a 1.7 anteriormente, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o vehículos del mismo farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, una composición tal como la descrita anteriormente en el presente documento.
La utilidad del compuesto A en la prevención, modulación o tratamiento del dolor o malestar visceral, por ejemplo, abdominal, o la modulación de la sensibilidad o percepción visceral o regulación o estabilización de las fibras aferentes del plexo mientérico, se demuestra en pruebas convenientes, por ejemplo, según el método descrito más adelante en el presente documento.
Gatos descerebrados, sin anestesia, bajo monitorización continua de la tensión arterial se paralizan mediante cloruro de alcuronio disuelto en rheomacrodex i.v. (200 \mug/kg inicialmente y dosis complementarias de 100 \mug/kg, si es necesario), y reciben respiración artificial. Se registra la actividad unitaria individual de las fibras aferentes de una forma monopolar a partir de terminaciones periféricas de filamentos cortados centralmente de raíces dorsales sacras. Los receptores de tensión se identifican sondando sus campos receptivos en la pared del recto movilizado. A continuación, se determina la respuesta de las unidades a la variación de la distensión rectal controlada por barostato. Las características de repuesta cuantitativa de las unidades se evalúan con respecto a la presión de distensión y el diámetro rectal resultante. Alternativamente, se mide la respuesta de las unidades al peristaltismo inducido por la presión.
Tras obtener 2 perfiles de distensión (5 minutos cada uno) y/o 10 min de peristaltismo en las mismas condiciones de control, se aplica un agonista, agonista parcial o antagonista del receptor 5-HT_{4}, por ejemplo, el Compuesto A, o un vehículo, i.v., y se repite el protocolo. Posteriormente, se registra la actividad de las unidades adicionales en presencia de un agonista, agonista parcial o antagonista del receptor 5-HT_{4}, por ejemplo, el Compuesto A, o un vehículo según el protocolo de distensión/peristaltismo. En este ensayo, la tasa de excitación de los aferentes rectales se reduce tras la administración de un agonista o agonista parcial del receptor 5-HT_{4} a un intervalo de dosificación de desde 0,1 hasta 3 mg/kg i.v., a presiones de distensión superiores a 20 mm Hg. Con el Compuesto A, administrado i.v., con dosis crecientes desde 0,15 hasta 1,2 mg/kg, la inhibición más importante se produce a 50 mm Hg y se obtiene la mitad de la reducción máxima a aproximadamente 0,7 mg/kg.
La utilidad del Compuesto A en el tratamiento de la incontinencia anal, así como la utilidad en las condiciones de tratamiento tal como se han especificado anteriormente en el presente documento, pueden demostrarse según el método descrito a continuación en el presente documento.
Se miden reflejos y presiones intraluminares en los últimos 60 cm del colon de 10 voluntarios sanos en ayunas mediante manometría de perfusión. Tres balones de látex colocados a 50, 30 y 10 cm, permiten una estimulación de volumen. Se establecen los valores basales de los reflejos y las presiones intraluminares cólicas. Posteriormente, se provocan relajaciones inhibitorias reflejas en el esfínter anal interno mediante el inflado de los balones mediante incrementos de 10 ml hasta un volumen máximo de 150 ml. Durante la fase de inflado, se evalúan dos parámetros: a) el umbral de reflujo (el volumen que puede inducir una disminución de presión sustancial del esfínter anal interno); y b) el umbral de sensación (el volumen que puede inducir un reflejo de defecación consciente). Tras los registros basales, a cada sujeto se le administra un agonista, agonista parcial o antagonista del receptor 5-HT_{4}, por ejemplo, el Compuesto A, v.o. y de 30 a 90 min después se evalúan los reflejos y la presión intraluminal cólica de nuevo mediante el mismo método. En esta prueba, el agonista, el agonista parcial o el antagonista del receptor 5-HT_{4}, por ejemplo, el Compuesto A, redujo significativamente el umbral de sensación cuando se administró a una dosis de 2-12 mg v.o.
El Compuesto A puede administrarse mediante cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, preferiblemente por vía oral, por ejemplo, en la forma de comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables o en la forma de un supositorio.
El Compuesto A puede administrarse en forma libre o en forma de sal farmacéutica. Tales sales muestran el mismo orden de actividad que los agonistas, los agonistas parciales o los antagonistas del receptor 5-HT_{4} en forma libre.
Las dosis diarias necesarias en la puesta en práctica del método de la presente invención variarán dependiendo de, por ejemplo, el compuesto particular empleado, el modo de administración y la gravedad del estado que va a tratarse. Una dosis diaria indicada está en el intervalo de desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 30 mg, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 5 mg para el uso parenteral, y de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mg para el uso oral, administrada convenientemente una vez al día o en dosis divididas de 2 a 4x/día, o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosis unitaria para la administración oral comprenden, en consecuencia, desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 30 mg de agonista, agonista parcial o antagonista del receptor 5-HT_{4}, por ejemplo, el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o vehículo del mismo, farmacéuticamente aceptable, sólido o líquido apropiado.
Además, también se ha encontrado que el Compuesto A tiene un efecto beneficioso en la prevención o el tratamiento de los trastornos de motilidad gastrointestinal, por ejemplo, un efecto estimulante sobre la motilidad gastrointestinal, en caballos y ganado.
En consecuencia, también se proporciona:
3.1. Un método para prevenir o tratar trastornos de motilidad gastrointestinal, por ejemplo, mediante la estimulación de la motilidad del tracto gastrointestinal en caballos o ganado que necesitan el mismo, método que comprende la administración a los caballos o al ganado de una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.2. Un método para prevenir o tratar trastornos de motilidad gastrointestinal, por ejemplo, tras la cirugía cólica, por ejemplo, íleo posoperatorio, en caballos o ganado que necesitan el mismo, método que comprende a administración a los caballos o al ganado de una cantidad eficaz del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una composición farmacéutica para uso veterinario, por ejemplo, en caballos o ganado, por ejemplo, en cualquiera de los métodos 5.1. o 5.2., tal como se indicó anteriormente, que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una composición tal como la descrita anteriormente en el presente documento.
La utilidad del Compuesto A en el tratamiento del íleo posoperatorio, así como la utilidad en las condiciones de tratamiento tal como se han especificado anteriormente en el presente documento, en caballos o ganado, puede demostrarse según el método descrito a continuación en el presente documento.
Se somete a 20 caballos que tenían síndrome cólico a cirugía abdominal. Durante la intervención quirúrgica se les aplica tratamiento complementario. Al final de la intervención quirúrgica se administra el Compuesto A, i.v. o i.m., por ejemplo, a una dosis de desde 0,01 hasta 10 mg/kg. Esta dosis se repite cada de 8 a 24 h hasta que se observa la defecación espontánea. Se evalúa la motilidad gastrointestinal basándose, por ejemplo, en la presencia o ausencia de reflujo gástrico, tal como se determina por intubación nasogástrica, aparición de borborigmos y cronometraje de la defecación tras la primera inyección del compuesto de prueba. En esta prueba, el Compuesto A es eficaz en la restauración de la función de motilidad normal del intestino equino.
Las dosis diarias requeridas en la puesta en práctica del método veterinario de la presente invención variarán dependiendo de, por ejemplo, el compuesto particular empleado, el modo de administración y la gravedad del estado que va a tratarse. Una dosis diaria indicada está el un intervalo de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 10 mg/kg, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 5 mg/kg para el uso parenteral, administrado convenientemente una vez al día o en dosis divididas de 2 a 4x/día, o en una forma de liberación sostenida.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para prevenir o tratar trastornos de motilidad gastrointestinal en un sujeto, por ejemplo, un ser humano o un animal, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a este sujeto una cantidad eficaz de una composición según la presente invención.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para mejorar las propiedades de disolución en medio acuoso de una composición farmacéutica que contiene el compuesto A, por ejemplo, la sal maleato de hidrógeno.
La composición farmacéutica de la invención puede prepararse mediante cualquier método convencional conocido en la técnica, por ejemplo, mediante el mezclado de una cantidad apropiada del compuesto A, con al menos el 15%, por ejemplo, desde el 20 hasta el 60%, por ejemplo, desde el 30 hasta el 50%, por ejemplo, el 40%, en peso de un disgregante basado en el peso total de la composición.
Se prefiere formular en forma sólida, por ejemplo, en forma de dosis unitaria. Las formas habituales incluyen cápsulas y preferiblemente formas fabricadas por compresión, tales como comprimidos.
La composición farmacéutica según la invención puede prepararse mediante, por ejemplo, un procedimiento de fabricación de granulación en húmedo, por ejemplo, basado en agua (el equipo del procedimiento, como material de vidrio, puede pretratarse con un agente de siliconización) que comprende las etapas sucesivas de:
i) premezclar el compuesto A, por ejemplo, la sal maleato de hidrógeno con del 60 al 98% del diluyente y después tamizar la mezcla resultante,
ii) mezclar agua purificada con el aglutinante en una razón en peso de desde 1:20 hasta 3:20, y agitar hasta su disolución,
iii) añadir el tensioactivo a la solución de ii) y agitar hasta su disolución,
iv) añadir el disgregante, el diluyente restante y del 50 al 70% del primer lubricante a la premezcla de i) y mezclar
v) humedecer la mezcla de la etapa iv) con la solución de granulación de la etapa iii) mientras se mezcla,
vi) granular la mezcla de la etapa v) mediante mezclado,
vii) secar el granulado para alcanzar una pérdida por desecación requerida, por ejemplo, para la mezcla de preparación de los comprimidos
viii) dar tamaño a los gránulos mediante tamizado.
Para la fabricación de comprimido, el granulado de viii) se mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de caída libre, con el resto del primer lubricante y el segundo para obtener la mezcla de preparación de los comprimidos final deseada que puede someterse a compresión para obtener los comprimidos. Esto puede realizarse mediante máquinas de preparación de comprimidos convencionales en, por ejemplo, una máquina giratoria, a presiones de compresión de, por ejemplo, 2 a 30 KN, por ejemplo, de 5 a 27 KN, por ejemplo, de 10 a 20 KN (KN = Kilo Newtons).
La composición según la invención también puede prepararse mediante un procedimiento de fabricación por granulación en húmedo alternativo, en el que no se realiza el premezclado ni el tamizado de la etapa i). En este caso, el principio activo, el disgregante, el diluyente y aproximadamente el 60% del primer lubricante se precombinan juntos y después se humedecen con la solución de humectación de la etapa iv).
Las composiciones que comprenden cualquiera de los principios activos mencionados anteriormente pueden prepararse mediante un procedimiento tal como el descrito anteriormente.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas de la invención se almacenan en condiciones de humedad relativa baja, por ejemplo, Hr (humedad relativa) inferior al 50%, por ejemplo, por debajo de por ejemplo, el 30-50%, y a temperatura ambiente, preferiblemente inferior a 20ºC. Las composiciones proporcionan sistemas estables en almacenamiento. Se detecta degradación insignificante tras el almacenamiento de hasta 1 año a temperatura ambiente, por ejemplo, 25ºC.
Las composiciones de la invención pueden envasarse de manera convencional para no permitir la entrada de humedad, por ejemplo, en un paquete de blister, opcionalmente con un desecante.
Las composiciones de la invención pueden tener un contenido en agua de desde el 0 hasta el 3%, basado en el peso total de la composición.
La presente invención se refiere, en un aspecto adicional, a una composición, en particular que comprende el compuesto A, tal como se obtiene mediante uno de los procedimientos anteriores para proporcionar una forma pequeña y estable.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la fabricación, a escala industrial, de composiciones que comprenden el compuesto A hml utilizando un procedimiento de granulación en húmedo, tal como se describió anteriormente.
Ejemplo 1
Puede prepararse una formulación de comprimido de 2 mg, tal como se describe a continuación en el presente documento.
a) Preparación del material granulado Etapa de premezclado
1.
Se mezclan 4,432 kg de compuesto A hml y 28,688 kg de lactosa monohidratada con una mezcladora intensiva (Colette Gral® 300 I o Fielder®); parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 1) durante aproximadamente 1,5 minutos, o con una mezcladora de caída libre (Turbula®, Soneco® o Röhnrad®)
2.
Entonces se tamiza la premezcla de la etapa 1 (granuladora oscilante, por ejemplo, Frewitt® o Erweka®; tamaño de malla: 0,8 milímetros).
3.
Se divide la premezcla en dos partes de 16,560 kg.
Preparación de la solución de granulación
4.
Se pesan aproximadamente 40 kg de agua purificada.
5.
Se añaden 3,600 kg de metilhidroxipropilcelulosa 3 mPa-s al agua purificada de la etapa 4 y esto se agita hasta su disolución.
6.
Se añaden 1,440 kg de Poloxamer 188 a la solución de la etapa 5 mientras se agita hasta su disolución.
Etapa de granulación
7.
Se pesan 28,800 kg de crospovidona, 10,080 kg de lactosa monohidratada y 4,320 kg de monoestearato de glicerilo.
8.
Se añade una parte de la premezcla de la etapa 3 a los excipientes de la etapa 7 y esto se mezcla con la mezcladora intensiva, por ejemplo, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 1) durante aproximadamente 2 minutos.
9.
Se humedece la mezcla de la etapa 8 con la solución de granulación de la etapa 6 mientras se mezcla con la mezcladora intensiva, por ejemplo, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 0; tasa de bombeo aproximadamente: 4 kg/minuto) durante aproximadamente 12 minutos.
10.
Se pesan aproximadamente 2 kg de agua purificada.
11.
Se enjuaga el recipiente de la etapa 6 con el agua purificada de la etapa 10 y esto se añade a la mezcla de la etapa 9 mientras de mezcla.
12.
Se granula la masa mezclando con la mezcladora intensiva, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 1) durante aproximadamente 2,5 minutos.
Etapa de secado
13.
Se seca el granulado de la etapa 12 en una secadora de lecho de aire fluidizado (por ejemplo, Glatt® o Aeromatic®) durante aproximadamente 65 minutos (temperatura de entrada de aire de aproximadamente 70ºC) para alcanzar la pérdida por desecación (LOD) requerida para la mezcla de preparación de los comprimidos, es decir, hasta que LOD \leq 4,4%.
14.
Se da tamaño al granulado mediante tamizado (0,8 milímetros) con una granuladora de tamiz oscilante, por ejemplo, Frewitt® o Erweka®.
15.
Se repiten las etapas 4 a 14 con la otra parte de la etapa 3.
b) Preparación de la mezcla de preparación de los comprimidos
16.
Se tamizan 8,640 kg de polietilenglicol 4000 y 5,760 kg de monoestearato de glicerilo (granuladora oscilante, por ejemplo, Frewitt® o Erweka®; tamaño de malla: 0,8 milímetros).
17.
Se añaden los componentes de la etapa 16 a la masa total de material granulado y esto se mezcla con una mezcladora de caída libre, por ejemplo, Soneco® o Röhnrad®, durante aproximadamente 20 minutos (10 rpm) para obtener la mezcla deseada final de preparación de los comprimidos.
c) Etapa de compresión
18.
Se prensa la mezcla de preparación de los comprimidos de la etapa 17 en comprimidos utilizando presiones de compresión de 11, 14 o 17 KN en una máquina de preparación de comprimidos giratoria, por ejemplo, Fette®, Korsh®, Kelian® o Coarty® (temperatura < 20ºC; Hr (humedad relativa) < 40%).
Ejemplo 2 Composición de un comprimido de 2 mg (1 mg de base corresponde a 1,385 mg de la sal maleato de hidrógeno del compuesto A)
Compuesto A hml 2,77 (2 mg de base)
Polyplasdone XL USP/NF 36,00
Monoestearato de glicerilo USP/NF 9,00
Poloxalkol 1,80
Lactosa 200 de malla 30,53
HPMC 3cPs 4,50
Polietilenglicol 4000 5,40
Agua adsorbida 2,00
Total 92,00 mg
Ejemplo 3
Puede prepararse una formulación de comprimido de 6 mg mediante el procedimiento de fabricación descrito a continuación en el presente documento.
a) Preparación del material granulado Preparación de la solución de granulación
1.
Se pesan aproximadamente 40 kg de agua purificada.
2.
Se añaden 3,600 kg de metilhidroxipropilcelulosa 3 mPa-s al agua purificada de la etapa 1 mientras se agita hasta su disolución.
3.
Se añaden 1,440 kg de Poloxamer 188 a la solución de la etapa 2 mientras se agita hasta su disolución (tanque de mezclado con agitación).
Etapa de granulación
4.
Se pesan 4,787 kg del compuesto A hml y 28,800 kg de crospovidona, 21,853 kg de lactosa monohidratada y 4,320 kg de monoestearato de glicerilo.
5.
Se mezclan los componentes de la etapa 4 con la mezcladora intensiva, por ejemplo, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 1) durante aproximadamente 2 minutos.
6.
Se humedece la mezcla de la etapa 5 con la solución de granulación de la etapa 3 mientras se mezcla con la mezcladora intensiva, por ejemplo, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 0; tasa de bombeo aproximadamente 4 kg/minuto) durante aproximadamente 12 minutos.
7.
Se pesan aproximadamente 2 kg de agua purificada.
8.
Se enjuaga el recipiente de la etapa 3 con el agua purificada de la etapa 7 y esto se añade a la mezcla de la etapa 6 mientras se mezcla.
9.
Se granula la masa mezclando con la mezcladora intensiva, por ejemplo, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 1) durante aproximadamente 2,5 minutos.
Etapa de secado
10.
Se seca el granulado de la etapa 9 en una secadora de lecho de aire fluidizado, por ejemplo, Glatt® o Aeromatic®) durante aproximadamente 65 minutos (temperatura de entrada de aire de aproximadamente 70ºC) para alcanzar la pérdida por desecación (LOD) deseada para la mezcla de preparación de los comprimidos, es decir, hasta que LOD \leq 4,4%.
11.
Se da tamaño al granulado mediante tamizado (0,8 milímetros) con una granuladora de tamiz oscilante (Frewitt® o Erweka®).
12.
Se repiten las etapas 1 a 11.
b) Preparación de la mezcla de preparación de los comprimidos
13.
Se tamizan 8,640 kg de polietilenglicol 4000 y 5,760 kg de monoestearato de glicerilo con una granuladora de tamiz oscilante, por ejemplo, Frewitt® o Erweka® (0,8 milímetros).
14.
Se añaden los componentes de la etapa 13 a la masa total de material granulado y y esto se mezcla con una mezcladora de caída libre, por ejemplo, Soneco® o Röhnrad®, durante aproximadamente 20 minutos (10 rpm) en la mezcla deseada final de preparación de los comprimidos.
c) Etapa de compresión
15.
Se prensa la mezcla de preparación de los comprimidos de la etapa 14 en comprimidos utilizando presiones de compresión de 13, 16 o 19 KN en una máquina de preparación de comprimidos giratoria, por ejemplo, Fette®, Korsh®, Kelian® o Coarty® (temperatura < 20ºC, Hr (humedad relativa) < 40%).
Ejemplo 4 Composición de un comprimido de 6 mg (1 mg de base corresponde a 1,385 mg del maleato de hidrógeno del compuesto A)
Compuesto A hml 8,31 (6 mg de base)
Polyplasdone XL USP/NF 50,00
Monoestearato de glicerilo USP/NF 12,50
Poloxalkol 2,50
Lactosa 200 de malla 37,94
HPMC 3cPs 6,25
Polietilenglicol 4000 7,50
Agua adsorbida 3,00
Total 128,00 mg
Ejemplo 5
Puede prepararse una formulación de comprimido de 0,5 mg mediante el procedimiento de fabricación descrito a continuación en el presente documento.
a) Preparación del material granulado Etapa de premezclado
1.
Se mezclan 1,994 kg del compuesto A hml y 31,126 kg de lactosa monohidratada con una mezcladora intensiva (Colette Gral® 300 I o Fielder®); parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 1) durante aproximadamente 1,5 minutos, o con una mezcladora de caída libre (Turbula®, Soneco® o Röhnrad®).
2.
Entonces se tamiza la premezcla de la etapa 1 (granuladora oscilante, por ejemplo, Frewitt® o Erweka®; tamaño de malla: 0,8 milímetros).
3.
Se divide la premezcla en dos partes de 16,560 kg.
Preparación de la solución de granulación
4.
Se pesan aproximadamente 43 kg de agua purificada.
5.
Se añaden 3,600 kg de metilhidroxipropilcelulosa 3 mPa-s al agua purificada de la etapa 4 y esto se agita hasta su disolución.
6.
Se añaden 1,440 kg de Poloxamer 188 a la solución de la etapa 5 mientras se agita hasta su disolución.
Etapa de granulación
7.
Se pesan 28,800 kg de crospovidona, 10,080 kg de lactosa monohidratada y 4,320 kg de monoestearato de glicerilo.
8.
Se añade una parte de la premezcla de la etapa 3 a los excipientes de la etapa 7 y y esto se mezcla con la mezcladora intensiva, por ejemplo, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 1) durante aproximadamente 2 minutos.
9.
Se humedece la mezcla de la etapa 8 con la solución de granulación de la etapa 6 mientras se mezcla con la mezcladora intensiva, por ejemplo, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 0; tasa de bombeo aproximadamente: 4 kg/minuto) durante aproximadamente 12 minutos.
10.
Se pesan aproximadamente 2 kg de agua purificada.
11.
Se enjuaga el recipiente de la etapa 6 con el agua purificada de la etapa 10 y esto se añade a la mezcla de la etapa 9 mientras se mezcla.
12.
Se granula la masa mezclando con la mezcladora intensiva, Colette Gral® 300 I o Fielder® (parámetro de velocidad de la mezcladora: 1; parámetro de velocidad de la cortadora: 1) durante aproximadamente 2,5 minutos.
Etapa de secado
13.
Se seca el granulado de la etapa 12 en una secadora de lecho de aire fluidizado (por ejemplo, Glatt® o Aeromatic®) durante aproximadamente 60 minutos (temperatura de entrada de aire de aproximadamente 70ºC) para alcanzar la pérdida por desecación (LOD) requerida para la mezcla de preparación de los comprimidos, es decir hasta que LOD \leq 4,5%.
14.
Se da tamaño al granulado mediante tamizado (0,8 milímetros) con una granuladora de tamiz oscilante, por ejemplo, Frewitt® o Erweka®.
15.
Se repiten las etapas 4 a 14 con la otra parte de la etapa 3.
b) Preparación de la mezcla de preparación de los comprimidos
16.
Se tamizan 8,640 kg de polietilenglicol 4000 y 5,760 kg de monoestearato de glicerilo (granuladora oscilante, por ejemplo, Frewitt® o Erweka®; tamaño de malla: 0,8 milímetros).
17.
Se añaden los componentes de la etapa 16 a la masa total de material granulado y y esto se mezcla con una mezcladora de caída libre, por ejemplo, Soneco® o Röhnrad®, durante aproximadamente 20 minutos (10 rpm) para obtener la mezcla deseada final de preparación de los comprimidos.
c) Etapa de compresión
18.
Se prensa la mezcla de preparación de los comprimidos de la etapa 17 en comprimidos en una máquina de preparación de comprimidos giratoria, por ejemplo, Fette®, Korsh®, Kelian® o Coarty® (temperatura < 20ºC; Hr (humedad relativa) < 40%)
Ejemplo 6 Composición de un comprimido de 0,5 mg (1 mg de base corresponde a 1,385 mg de la sal maleato de hidrógeno del compuesto A)
Compuesto A hml 0,6925 (0,5 mg de base)
Polyplasdone XL USP/NF 20,0000
Monoestearato de glicerilo USP/NF 5,0000
Poloxalkol 1,0000
Lactosa 200 de malla 17,8075
HPMC 3cPs 2,5000
Polietilenglicol 4000 3,0000
Agua adsorbida 1,0000
Total 51,0000 mg
Ejemplo 7 Composición de un comprimido de 12 mg (1 mg de base corresponde a 1,385 mg de la sal maleato de hidrógeno del compuesto A)
El procedimiento de fabricación es similar al procedimiento utilizado para los comprimidos de 6 mg.
Compuesto A hml 16,62 (12 mg de base)
Polyplasdone XL USP/NF 72,00
Monoestearato de glicerilo USP/NF 18,00
Poloxalkol 3,60
Lactosa 200 de malla 49,98
HPMC 3cPs 9,00
Polietilenglicol 4000 10,80
Agua adsorbida 4,00
Total 184,00 mg

Claims (20)

1. Composición farmacéutica oral sólida que comprende el Compuesto A
2
o sus sales; que comprende un disgregante que está presente en una cantidad de la menos el 15% en peso basado en el peso total de la composición, en la que el disgregante es un miembro seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, alginato sódico, y una mezcla de los mismos.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto A está en la forma de su sal maleato de hidrógeno.
3. Composición según las reivindicaciones 1 o 2, en la que el disgregante es la crospovidona.
4. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 15 al 60% en peso basado en el peso total de la composición.
5. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 15 al 40% en peso basado en el peso total de la composición.
6. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 20 al 60% en peso basado en el peso total de la composición.
7. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 20 al 40% en peso basado en el peso total de la composición.
8. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 39 al 40% en peso basado en el peso total de la composición.
9. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 39,2% en peso basado en el peso total de la composición.
10. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 39,1% en peso basado en el peso total de la composición.
11. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 39,0% en peso basado en el peso total de la composición.
12. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque el disgregante está presente en una cantidad del 40% en peso basado en el peso total de la composición.
13. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende un lubricante.
14. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende un lubricante que es un monoácido graso de glicerilo.
15. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende un lubricante que es una mezcla de monoestearato de glicerilo y polietilenglicol.
16. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende un tensioactivo.
17. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende un tensioactivo que es Poloxamer.
18. Composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que dicha composición es un comprimido.
19. Uso de una composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3 para la fabricación de un medicamento para prevenir, modular o tratar el dolor o malestar visceral, para modular la sensibilidad o percepción visceral, para mejorar la percepción sensorial de la distensión rectal, o para tratar las disfunciones de continencia anal en un sujeto que necesita la misma.
20. Uso de una composición según las reivindicaciones 1, 2 o 3 para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar los trastornos de motilidad gastrointestinal en caballos o ganado que necesitan la misma.
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