JPH10509982A

JPH10509982A - 高等植物から獲得できる粉末ヒドロコロイドゴムを利用するｎｓａｉｄの導入

Info

Publication number: JPH10509982A
Application number: JP8519077A
Authority: JP
Inventors: エイチ．クルツ，エリック; アール．フレンド，デビッド; ユー，カレン; パラスランプリア，ジャグディシュ
Original assignee: サイバスファーマシューティカル，インコーポレイティド
Priority date: 1994-12-01
Filing date: 1995-11-30
Publication date: 1998-09-29
Also published as: CA2205442C; NO972485L; FI972305A0; CA2205442A1; WO1996016639A1; AU4595196A; EP0804169A1; EP0804169A4; AU690417B2; FI972305A; NO972485D0; MX9704079A

Abstract

(57)【要約】哺乳動物における薬剤の持放を達成せしめるための経口導入薬理組成物。この組成物は（ａ）適量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容されるヒドロコロイドゴム（例えば、約20〜90重量％）、（ｂ）持放を補助する他の賦形剤（例えば約５〜30重量％）及び（ｃ）治療的に有効な量の薬剤、を含む。好ましくは、このゴムの平均粒子サイズは約150μ以下とする。また、当該組成物の製造のための方法及びそれを必要とする被検者への当該組成物の投与により薬剤の持放を達成せしめるための方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】高等植物から獲得できる粉末ヒドロコロイドゴムを利用するNSAIDの導入技術分野本発明はNSAID、ヒドロコロイドゴム及びその他の賦形剤を含んで成る粘膜保護薬理組成物に関する。本発明は更にかかる組成物を調製するための方法及びかかる組成物を投与することによるヒトの一定の症状を処置するための方法に関する。背景アスピリン等の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は関節炎（リウマチ様及び変形性関節症等）並びに月経困難症を有する数多くの患者に軽度から中度に至る痛みを緩和するために効果的に利用されている。NSAIDは高発症率の胃腸（GI）副作用を及ぼすことがよく知られている。重篤なGI有害作用、例えば出血、潰瘍及び搾孔が、通常の用量のアスピリン又はその他のNSAIDで処置した患者においていつでも生じうる。かかる有害な作用現象の発症率は、内視鏡サーヴェイランス抜きでの研究に関する１〜４％から、患者が通常の内視鏡評価を受けた場合の研究における約16％にまで範囲する。 NSAIDの有害なGI作用はそれがないとしたならば効果的であるこのような治療法の利用における重大な関心事である。今日まで、このようなGI副作用のないNS AIDを製造する試みはほんのわずかな改良しか生み出していない。プロスタグランジン類似体であるミソプロストールはNSAID誘導型粘膜損傷を予防する治療薬として承認されている。残念ながら、この化合物はその用途にそれ自身の制約を伴う。従って、粘膜保護はアスピリン及びその他のNSAIDの問題であり続けている。胃障害を緩和するための慣用の製剤は通常pH緩衝剤の利用、薬剤粒子の消化に対して耐性である様々な物質によるコーティング、及びそれらの錠剤マトリックスへの包埋を包含するか、又は胃の中での分解に耐性であるカプセル製剤化を包含する。この後者の製剤化は通常薬剤の放出を、それが胃を通過し、そしてそれが放出される空腸へと更に下降するまで遅らせる。しかしながら、一部の集団におけるNSAIDの潰瘍原性作用を緩和するような容易に許容される即放性組成物を提供する手法はない。従って、それを投与した被検体に対して即効作用及び粘膜保護効果を供する、即ち、それを必要とする被検体に投与されたときにNSAIDの胃障害及び／又は潰瘍原性効果を抑制するであろうNSAID製剤を見い出すことが所望される。ヒドロコロイドの多糖ゴムは親水性であり、且つ水と接触したときに膨潤する物質のクラスである。水和したとき、それは様々な度合いの粘度を示す。多糖ヒドロコロイドはガラクトース、ガラクツロン酸残基、マンノース、並びに時折りキシロース及びアラビノースを含みうる。構造的には、それらはヘミセルロースに似ており、そして水に溶解したとき、ゴムのみ又はゲルを生成する。食品及び薬理産業において使用されるいくつかの一般の多糖類はペクチン、ガラクトマンナンゴム、例えばグアーゴム及びイナゴマメゴム、藻類多糖類、例えば寒天及びカラギーナン、改質セルロース、例えばセルロースエーテル及びエステル、並びに細菌ゴム、例えばキサンタンである、このような様々な物質の粘度はその分子量及び構造に依存して異なるであろう。 Harju and Sajantiは、大量のグアーゴムの経口投与がラットにおけるストレス誘導型潰瘍に対する保護を司ったことを報告している(In vivo 5：397-400，1991)。更に、Rafatullahらは、グアーのエタノール抽出物（グアーそのものではない）が、エタノール、ストレス、塩化ナトリウム、インドメタシン及び水酸化ナトリウムを包括するラットにおける粘膜損傷のいくつかのモデルに対する保護を供したことを報告した（Int．Jugaslov．Pharmacy 32：163-170，1994）。高粘度水溶性ポリマーに関わる重要な問題はその水和する能力にある。水和はこれらのポリマーを固体投与形態に圧搾したとき、極めて困難となる。薬理投与形態において賦形剤として使用されているポリマーのほとんどがかなり低レベル（例えば２〜５重量％）において、且つ主として充填剤又は希釈剤として使用されている。全ての水溶性ポリマーのうちで、おそらくグアーゴムが最高の分子量をもち、そして水和したときに最大の粘度を示す。グアーゴムは様々な製品、例えばQuinidex（登録商標）ブランド硫酸キニジン、Sine-Off（登録商標）ブランドアスピリン及びアセトアミノフェン、Bayer(登録商標)ブランドアスピリン、並びにPremarin（登録商標）ブランドエストロゲン錠剤においてかかる低レベルにおいて使用されている。グアーゴムの分子量は１〜２×10⁶ダルトンの範囲にあると報告されている（J．Chromatogr．1981；206，410及びGarbohyd ．Polymer s ，1984；4,299）。上記の制限値内に属するその他のヒドロコロイドには約５重量％の高粘度ゲル形成多糖類を含み、そして表面ゲル化し、且つ投与形態を完全に水和することのできない固体投与形態が含まれる。高レベルの高粘度多糖類を含む錠剤はゲル化及び水和し始めるが、一定の地点で水和は停止する。錠剤の中心は乾燥したままであり続け、それ故薬剤全てが放出されないことがある。かかる錠剤の溶解試験は、８時間経過後に薬剤の40％〜70％しか事実上放出されないことを示し、そして多くの場合、24時間以降であっても、かなりの量の薬剤が放出されないままである。他の極端な場合において、大量の高粘度多糖類を含む錠剤は投与物の投げ出し（ダンピング）又は薬剤の即放性をもたらし得、それ故徐放製剤のためには利用できないことがあり、その理由はそれらが胃又は溶解管に到達すると直ちに分解してしまうからである。従って、即効作用のためのNSAIDの放出を可能にし、しかも胃腸管に対する粘膜保護作用を供する、即ちNSAIDの潰瘍原性効果が抑制されている新規の経口製剤（特に錠剤又はカプセル）を開発することにおける多大な関心がある。発明の目的本発明の目的は、現在入手できるNSAID組成物と比べ、被検体に経口導入されたときに、抑制された胃刺激を示すNSAIDを含む薬理組成物の提供にある。本発明の別の目的は、商業的に入手できるNSAID組成物と本質的に同等の速度及びレベルにおいてNSAIDを放出するNSAID含有薬理組成物、即ち、NSAIDの薬理動力学的プロフィールが変えられない組成物の提供にある。本発明の別の目的は、NSAIDの放出を確実にするように迅速に胃及び上部GI管において分散し、且つ同時に粘膜保護を提供するNSAID含有薬理組成物の提供にある。本発明の別の目的は上記の目的に合い、そして錠剤又はカプセルとして調製されうるNSAID含有薬理組成物の提供にある。本発明の別の目的は上記の目的に合い、そして固有の態様で組合せる安価な市販の材料を利用して容易に調製されるNSAID含有薬理組成物の提供にある。本発明の更なる別の目的は、本発明の組成物の取り扱い性及び貯蔵の困難性を高めてしまう成分を利用することなく調製されるNSAID含有薬理組成物の提供にある。本発明の更なる別の目的は、粘膜を保護する量の高等植物由来のヒドロコロイドを組成物の中に含ませることによりNSAID含有組成物の胃刺激性を抑制するための方法の提供にある。本発明のその他の目的は以降の詳細及び請求の範囲を参照することで当業者に明らかとなるであろう。発明の概要本発明の一の観点は単位投与形態としての非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の経口導入に適する薬理組成物にあり、この組成物は粘膜保護効果を示し、そして（ａ）粘膜を保護する量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）分散促進量のその他の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID を含んで成る。本発明の別の観点はNSAIDを経口投与しながらNSAIDの胃刺激効果を抑制するための方法にあり、この方法は（ａ）粘膜を保護する量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）分散促進量のその他の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量の薬剤；を含んで成る単位投与形態組成物を経口投与することを含んで成る。本発明の更なる別の観点は、抑制された胃刺激性を有するNSAIDの経口投与可能単位投与形態の調製のための方法にあり、この方法は治療的に有効な量のNSAIDを、NSAID含有組成物を経口投与したときにNSAIDの胃刺激効果を低下するのに十分な量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容されるヒドロコロイドと組合せることを含んで成る。本発明の別の観点は本明細書を更に読むことにより当業者に明らかとなるであろう。詳細な態様の説明本発明に従い粘膜保護製剤を提供する。この製剤は、（ａ）生理学的に所望される量のNSAID、（ｂ）単独の高粘度の実質的に線形の多糖ヒドロコロイド（一般にいくつかの側鎖付加物を有する長いマンナン分子より成り、例えばグアーゴム及びイナゴマメゴム又はその他の多糖類、例えばトラガカンスゴム又はカラヤゴム）又はそれと（ｃ）その他の分散性増強賦形剤、の固体投与体を含んで成り、ここでNSAID及び高粘度ヒドロコロイドは双方とも低粘度ヒドロコロイド、特にセルロース類によりコーティングされていてよい。本発明の別の広義な観点はNSAID薬理組成物であって、それを経口投与する脊椎動物において粘膜保護特性を示し、そして（ａ）上部胃腸管を通じて吸収可能な治療的に有効な量のNSAID、（ｂ）被検体の血流に至る薬剤輸送に伴い胃腸系において粘膜保護効果をもたらす量の高等植物から獲得できる粉末ヒドロコロイドゴム並びに（ｃ）所望の粘膜保護効果を供するよう胃の中での薬剤及びヒドロコロイドの分散を促進するその他の薬理学的に許容される賦形剤を含んで成る組成物にある。本発明の別の観点はヒト被検体に投与するための固体投与形態のNSAID薬理組成物であって、（ａ）15〜90重量（ｗ／ｗ）％の高等植物から獲得できる粉末ヒドロコロイドゴム（一般に、25℃の１％の中性水性溶液に関して、完全に水和したときに少なくとも75cpsの粘度を有する）、（ｂ）10〜75重量（ｗ／ｗ）％のその他の薬理学的に許容される分散促進賦形剤、及び（ｃ）上部胃腸管を通じて吸収可能な治療的に有効な量のNSAIDを含んで成る組成物にある。または、本発明は適当な薬理賦形剤と組合さった、それを必要とするヒト被検体に対する経口投与に適する治療的に有効な量のNSAIDを含んで成る組成物の改良と考慮することができる。この改良は、NSAIDと、細胞保護作用を供するのに、即ち、NSAIDの潰瘍原性効果を抑制するのに十分な量の高等植物から獲得できる粉末ヒドロコロイドゴムとの組合せを含んで成る。本発明において利用するヒドロコロイドは、水和により発揮される高い粘度を有し、通常は線形であり（この化合物の少なくとも50％が骨格鎖である）、そして通常は高分子量、一般には５×10⁵ダルトン以上、より一般には約１×10⁶ダルトン以上の分子量を有するであろう。一般に、ヒドロコロイドは、高等植物から獲得でき、且つBrookfield Viscometer ＃３スピンドルの備ったBrookfield粘度計（モデル LVF）を用い、90rpmにおいて、24時間経過後、中性水性溶液の中で１％の濃度において、25℃にて秒当り約75センチポアズ(cps)以上の粘度を、好ましくは１×10³センチポアズ(cps)以上の、そして最も好ましくは約２×10³cps 以上の粘度を示す粉末ヒドロコロイドゴムである。Meer Corp.，An Introductio n to Plant Hydrocolloids 参照のこと。「高等植物」とは、運動能力を欠き、セルロース細胞壁を有し、無機物質の合成により成長する生物を意味し、そして種子植物門の維管束植物類、特に被子植物網に属するものが含まれる。ゴムは根、豆、さや、果実、樹皮等から抽出されうる。従って、高等植物には藻類、鞭毛虫、細菌、変形菌、菌類、こけ類、しだ類、とくさ等が含まれない。高等植物から獲得できる代表的なヒドロコロイドゴムにはグアーゴム、トラガカンスゴム、カラヤゴム（カラヤガムとも呼ばれる）及びイナゴマメゴムが含まれる。最も有用なヒドロコロイドゴムは、ヒドロコロイドがガラクトマンナンと化学的に命名されている多糖ヒドロコロイドであるものである。ガラクトマンナンは、α−Ｄ−ガラクトピラノシルの側鎖が（１→６）結合により連結されている（１→４）−β−Ｄ−マンノピラノシル単位の長鎖より成る多糖類である。ガラクトマンナンは様々な植物において見い出されるが、分子量及びＤ−ガラクトシル側鎖の数において相違する。本発明において有用なガラクトマンナンは一般にマメ科の内乳の中に見い出せる。マメ科の例を表１に示し、それは科及びマメ科種子の％内乳含有量を示す。表２はマメ科植物由来のいくつかのガラクトマンナンのおよその組成及び無水マンノース残基、対、無水ガラクトース残基のパーセンテージを示す。表２からわかる通り、無水マンノースのパーセンテージはガラクトマンナンの組成物の約 50％から約90％の間で変動し得（例えば86％）、パーセント無水ガラクトースは約10％（例えば14％）から約50％の間で変動する。好ましくは、本発明において最も有用なガラクトマンナンはシアモプシス・テトラゴノロブス、通称グアーに由来する。これは約64％のマンノース残基率と約 36％のガラクトース残基率を示す。市販のグアーゴムは約66〜82％のガラクトマンナン多糖と、タンパク質、脂肪抽出性材料、灰分、水分及び組成の残りを成す不純物とより成る。一般にグアーはNF基準に合う純度で市販され、即ち15重量％以下の水、10重量％のタンパク質、７重量％以下の不溶性材料及び約1.5％の灰分を含みうる。市販のグアーゴムのソースはAqualon Company，Wilmington，Del aware；Meer Corporation，Cincinnati；Ohio；Stein Hall & Company；及びTIC Gums，Inc.である。その他も当業者に明らかであろう。例えばA.C.S．Monograp h series，#141，1959，Reinhold Publishing Co.由来のSmith and Montgomery による「The Chemistry of Plant Gums and Mucilages」を参照のこと。本組成物中のヒドロコロイドの量は、標準の放出プロフィールを供する薬剤の製剤と比較して粘膜保護効果を供するような量であろう。粘膜保護は、組成物が粘膜層を保護するメカニズムが細胞レベルであるなら、時折り細胞保護とも呼ぶ。この用途の目的のために粘膜保護なる語を利用しており、なぜなら保護が生じている細胞レベルでの作用メカニズムが明確でないからである。粘膜保護は胃の粘膜層の保護、即ち胃刺激の抑制を一層正確に反映する。胃刺激には有害な胃腸（GI）副作用、胃及び上部GI管の粘膜の例えば出血、潰瘍及び搾孔が含まれる。粘膜保護はNSAID投与の結果とに生じうる胃粘膜の損傷又は障害に対して防御又はそれらを予防する組成物の能力である。一般に、粘膜保護を供する高等植物から獲得できるヒドロコロイドの量は、薬理組成物全体に基づいて約15〜約90重量％であろう。好ましくは、ヒドロコロイドの量は約20〜約75重量％、そしてより好ましくは約40〜約60重量％であろう。上記の通り、グアーゴムが特に好ましく、それは本発明の様々な観点において極めて有用である。一般に、本組成物において使用されるヒドロコロイド、特にグアーゴムの粒子サイズは約125ミクロン（μ）の中央直径サイズを有するであろう。即ち、この組成物中の粒子塊の約50％が直径125μ未満であり、そして粒子塊の約50％が約1 25μの直径より大きいであろう。好ましくは、ヒドロコロイドの中央粒子サイズは約150μより大きく、約75から約300μに至る分布を有するであろう。より好ましくは、この粒子は約150μより大きく、300μ以下、即ち、粒子塊の約90％が12 5μ以上、約300μ以下の粒子サイズを有するであろう。グアーゴムの起源は容易に商業的に入手できるが、約75から約300ミクロンに至る粒子サイズを有するSUP ERCOL（登録商標）Ｇ３と称される商品が極めて有用であることが認められた。S UPERCOLグアーゴムはAqualon Company，Wilmington，Delawareより入手できる。その他の起源には、Emery Group，Cincinnati，OHの子会社Henkel又はMeer Corp orationが含まれる。所望の粒子サイズは大きめのグアーゴム粒子を破砕し、そして粒子を所望のサイズにするようにシフトする、又は大きめの粒子サイズを得るようにシフトすることにより得られうる。粒子のサイズ分布は標準の篩分離法により、即ち、グアー粒子を既知のメッシュサイズ（及び既知の開口）を有する篩に通し、そして抑留又は非抑留画分を集めることにより決定されうる。この方法は、本発明の組成物の製造において利用するための所望のサイズのグアー粒子を獲得するために有用である。ヒドロコロイド（例えばグアーゴム）の粒子サイズ分布を上記範囲内で変えることにより、本発明の組成物の放出特性は変わりうる。一般に、粒子サイズが小さいほど、NSAIDはゆっくりと分散する。逆に、粒子サイズが大きいほど（粗いほど）、NSAIDはより早く分散する。粒子サイズの混合物の利用及び使用するNSAIDに従う調節により、極めて有用な導入特性を有する組成物が獲得される。その他の賦形剤のタイプ及び量も本発明の組成物の特性に影響を及ぼすであろう。一般に、本発明の薬理組成物は経口投与される固体投与形態の粒子塊である。即ち、この組成物は液体でも気体でもなく、固体であり、それは水懸濁用の粒末、錠剤又はカプセル、好ましくは最後の二つである。一般に、固体投与形態中の総量は単位用量と称される量であろう。一般に、カプセル又は錠剤に関し、これはヒト被検体によりのみこまれうる量であってよく、そして全部で約100mg〜約1 ,500mg、好ましくは約1,200mg以下、そして特に1,000mg以下で変えてよい。一般に、粘膜保護作用が供されるのに十分なヒドロコロイドが存在するために約350m g以下であろう。一般に、単位投与形態においては、約240mgのヒドロコロイド、例えばグアーゴムが好ましいが、一般に約１ｇ未満である。子供のためには、錠剤又はカプセルのサイズは成人のためよりも有意に少なく、そしてのみこみが困難な高齢の患者にとっては、全量は成人にとって通常の量と考えられているであろう量よりも少ないであろう。単位投与体中の物質の総量は組成物の中に用いられる薬剤の活性にある程度依存する。ピルをのみこむのが困難な患者にとって極めて有用な組成物は約８オンスの水の中での懸濁に適する単位投与体である。この単位投与量は一般に約５ｇ未満、好ましくは約2.5ｇ未満である。単位投与形態中のNSAIDの治療的に有効な量は、物質の経口投与により所望の治療効果を供するように計算された物質の量であろう。もしNSAIDが高度に活性であり（又はアスピリンについての発作もしくは血栓を予防するための低用量処置の如きのとき）、且つ非常に少量の物質が必要とされるとき、単位投与形態の全サイズは、所望の生理効果を達成するために薬剤がより多くの量を必要とする場合よりも少ないであろう。従って、本組成物中のNSAIDの量はNSAIDの活性に依存し、そしてこの量は約0.1〜約75重量％で変えてよく、一般に錠剤又はカプセル単位投与形態においては、約45重量％以下、好ましくは約５〜約45重量％（一般に35重量％以下）、そしてより好ましくは約10〜約25重量％であろう。非錠剤又は非カプセル単位投与形態、例えば水懸濁用粉末にとっては、％重量活性体は約10〜約75重量％、好ましくは約15〜約 50重量％であろう。多種多様なNSAIDが採用されうるが、本製剤はアスピリンに関して特に生理学的な長所を有する。組成物において使用するために適する個々のNSAIDはGoodman & Gilman Pharmaceutical Basis for Therapeutics ，(Goodman and Gilman)第８版（1990），第26章；The Physicians Desk Reference（1994-PDR）；及びBe rger's Medicinal Chemistry の如き公開物に記載されている。かくして、かかる公開物は引用することで本明細書に組入れる。本発明の組成物において有用な代表的なNSAID及びNSAIDの種類にはサルチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体等が含まれる。特定の化合物には、サリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、アセクロフェナク、ナブメトン等が含まれる。アスピリンが好ましい。一般に、NSAID、対、ヒドロコロイドの重量比は約１：0.6〜１：500の比とする。好ましくは、薬剤、対、前記ヒドロコロイドの比は約１：１〜１：15であり、そしてより好ましくは約１：１〜１：３である。一般に、粘膜保護性の低い又はない市販の製品と比べ、NSAID（例えばアスピリン）の薬理動力学プロフィール（即ち、吸収の速度及び程度）が有意に変わらない組成物をデザインするのが好ましい。そこで、本組成物は迅速に分散する又は迅速にNSAIDを放出するように膨潤するようにデザインされるであろう。この組成物の正確な特性はその他の分散促進賦形剤の合体により調節し得る。その他のかかる賦形剤を、分散性を改善するのを助けるため、即ち、NSAIDの一箇所での集中を避けるための組成物の崩壊性を改善するのを助けるために本発明の組成物の中に含ませる。これは、例えばチャンネリングにより水の侵入を可能にする高溶解性成分、又はその組成物を膨張及び崩壊させる膨潤性成分を含ませることにより達成し得る。一般に、実施例３に記載の通り、分散は標準の試験条件下で約５分以内に起こるであろう。本明細書において用いる「賦形剤」なる語は投与形態の中に存在する全ての賦形剤を含み得、薬剤本体及び高等植物由来のヒドロコロイドゴム以外の全ての成分を含む。複数の賦形物質が任意の投与形態に存在していてよく、そして類似の薬理機能（例えば潤滑剤、風味料、分解剤、結合剤、希釈剤）又は類似の構造（例えば単糖類の混合物）を有する複数の物質が含まれうる。かかる賦形剤は、所望の特性を有する組成物を供するのに、即ち、薬剤及びヒドロコロイドの分散性を高めるのに十分な量で存在していてよく、そして一般に約５〜約75重量％、好ましくは約10〜約50重量％、そしてより好ましくは約10〜25重量％のレベルにおいて存在するであろう。懸濁に適する投与体については、約５〜 10重量％以下で十分である。賦形剤は薬理業界において既知の数多くのカテゴリーから選定され得るが、しかし一般には容易に水を吸収し、そして分散を補助するために水との接触により溶解又は膨張する親水性物質であろう。前者の例には炭水化物、例えば単糖及び二糖類（即ち、ラクトース、スクロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース）；オリゴ糖、例えばデキストリン；ヒドロコロイド多糖類、例えばセルロース、微結晶セルロース、半合成セルロースエーテル及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシポリメチレンセルロース（CPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ナトリウムCMC及びメチルセルロース（MC ）；ポリビニルピロリドン(PVP)、クロスポビドン(架橋化PVP)、ナトリウムデンプングリコレート及びSyloid（登録商標）ブランドコロイド状二酸化珪素で代表されるコロイド状二酸化珪素が含まれる。一般に、高等植物から獲得できるヒドロコロイドが本組成物の最重量成分であるが、ある状況においては、又は複数種のその他の成分がより大きい重量％で存在していてよい。NSAIDの分散性を高めるために極めて有用である認められた代表的な分解剤には以下のものが含まれ、それらは単独で、又は互いと組合さって利用されうる：Avicel（登録商標）ブランド微結晶セルロース、Crospovidone（登録商標）ブランドPVP、ラクトース、E xplotab（登録商標）ブランドナトリウムデンプングリコレート（少量で、且つ一般に他の賦形剤と組合さって）、Syloid（登録商標）ブランドコロイド状二酸化珪素、等。賦形剤、例えばその他のヒドロコロイドの組合せが、固体投与製剤の水和速度を調節するため、及び高等植物から獲得できる低レベルの粉末ヒドロコロイドゴムを利用することができるようにするため、それ故、あるケースにおいてはかさ高さの小さい錠剤をもたらすため、使用されうる。更に、ヒドロコロイドの組合せは薬剤導入についての一層の制御の度合いを供しうるが、しかし組合せの調製においては注意を払わねばならず、なぜならその他の賦形剤に依存して、それらは有害な作用を及ぼしうるからである。この有害な作用には不完全な水和、薬剤の投げ出し等が含まれうる。賦形剤の量及び選定は製剤中に存在するその他の成分によっても影響され得、従ってその他のヒドロコロイドの効果をその他の成分により調節することができうる。その他の分散促進性賦形剤として有用なその他の炭水化物の分類は、細菌、菌類又は藻類起源に由来する「下等生物」ヒドロコロイドゴム、例えば寒天、キサンタン及びカラギーナンである。これらは高等植物に由来する高粘度ヒドロコロイドゴム、例えば本明細書に記載のグアーと一緒に利用されうる。かかる下等生物ゴムを含ませるとき、これらは一般に重量ベースで高等植物由来のゴムの量より少ない量で存在し、そして通常は高等植物由来のヒドロコロイドゴムの量の75％以下、往々にして50％以下、10〜25％以下であろう。本組成物の中に存在しうるその他の賦形剤は薬理業界において結合剤として知られる分類に属する。一般に、結合剤は粒子を結合又は凝集させる傾向をもち、そして往々にして脆砕性を下げ、そして組成物に硬さを与えるように錠剤化において利用されうる。かくして、本組成物の分散促進観点が著しく損われず、しかし同時に硬度が改善されるように、存在させる結合剤の量には慎重な考慮を払わなければならない。一般に、錠剤の硬度等評価は、錠剤を、貯蔵、取扱い、包装、及び輸送にとって十分であり、全加工工程において有意な割合の錠剤の損傷のないものにする。通常、最小硬度評点は約６kP、そして好ましくは約８kP以上である。表示「kP」は錠剤を破壊するのにかかる力であり、一般にキログラムで表わされる。結合剤は数多くの起源、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences に記載されている。一般に強力な結合剤は少量で、通常は投与形態の重量の約10重量％未満、往々にして約５重量％未満、しばしば約２重量％未満、そして時折り0.5重量％未満で採用されるであろう。強力な結合剤の典型的なグループはCARBOPOL及びCARBOMERと称されるカルボキシポリメチレンである。大量では、それらは投与形態の分解を妨害し、従って少量で使用するか又は全て避けるべきである。気体非形成材料又は希釈剤は一般には粒子塊内に化合物を分散させるために不活性な物質であり、しかも胃の中の移動中にこの塊の水和を誘導する。かかる希釈剤は単に薬剤の希釈並びにNSAIDの加工及び／又は分散の補助を担いうる。胃液の中で溶ける鉱物塩を使用してよく、これにより投与形態の分解及びヒドロコロイドの水和が補助されうる。従来、腸内で気体を発生する塩、例えば炭酸塩及び炭酸水素塩がグアーゴムを有する投与形態において必要とされることが示された。本発明は気体非形成鉱物塩、例えばアルカリ土類（例えばCs⁺²，Ma⁺²）のリン酸塩及び硫酸塩を採用してよいが、しかし好ましくは本発明の組成物は気体形成鉱物は含んではならず、その理由はそれらは容易に水を吸収し、そして組成物を一層取り扱いにくく及び貯蔵しにくくするからである。錠剤化プレスから解放を助けるため及び組成物を一層よく流動させるのを補助するため、この組成物に潤滑特性を授けるようにその他の賦形剤を含ませてよい。かかる成分には脂肪酸又はその塩（例えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム）及びワックスが含まれる。その他の賦形剤には合成乳化剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）及び界面活性剤、例えばポリアルキレングリコール(例えばポリエチレングリコール−PEG)が含まれうる。一定の態様において、ポリエチレングリコールの量は、特に2,000ダルトンより大きい平均分子量のPEGに関し、薬剤の重量に対して20％未満で存在するように制限してよい。以下の表３には、錠剤及びカプセル製剤のために有用な本発明の代表的な組成物を示す。この表は使用できうる各成分のおよその相対重量％を示す。この組成物中の総量は約100mg〜約1,500mgであるが、しかし一般には1,200mg未満、そして好ましくは約1,000mg未満である。第一列の「ヒドロコロイド」は本発明に係る高等植物から獲得できるヒドロコロイドゴムを意味する。これは本明細書に記載の好適な粒子サイズ、好ましくは約150μ〜約300μを有する。賦形剤は前述の通り、単独賦形剤又は賦形剤の混合物であってよい。その数は単に使用した成分のおよその割合を意味する。この粒子塊は標準の方法により、即ち、特定の成分を組合せ、そしてそれらをグラニュレーター又はその他のタイプのブレンダーの中で混合することにより配合する。以下の表４には錠剤及びカプセル製剤についての本発明の組成物の成分に関する広域、好適及びより好適な％重量域のまとめを示す。粘膜保護効果を提供するため、前述の粒子塊は封入により混合するか、又は錠剤として、任意的に非腸用コーティング材によりコーティングを施して圧縮されうる。この錠剤又はカプセルは（ｉ）この粒子塊が胃に到達するまでその粒子塊の分散が防げるように；（ii）水和ゲル層が粒子塊のまわり全体に形成され、グアー化合物ボーラスが形成されるように胃の中で溶けるように、及び（iii）このボーラスからの化合物の放出が可能となるように水和ゲル層の形成後比較的早く溶解するように、調製する。一の態様において、この保持手段はカプセル、例えばElanco Qualicaps（Indi anapolis，IN）又はCapsugel(Wamer Lambert，Morris Plans，NJ)より入手できるゼラチンカプセルとする。その他の適当なカプセルには軟質弾性カプセルが含まれる。封入又はコーティングの前に、粒子塊を乾燥顆粒化工程において静かに圧搾し、製造工程を促進するか又は塊の溶解特性を改質させてよい。この工程は錠剤粒薬の形成をもたらす。粒子塊を錠剤形態に結合させるとき、この粒子塊の組成は一般に上記の封入形質についてと同一のものとする。錠剤は慣用の手段により、約3,000〜約5,000ps iの圧縮圧力で形成させる。一般に、錠剤は錠剤の表面を覆う水和ゲル層の胃の中での形成を可能にし、且つ錠剤が完全に水和及び完全に分散するまで錠剤を単一ボーラスとしてまとめるのに十分なほどに粘着性であるべきである。任意的に、錠剤化粒子塊に、のみこみ易さを改善し、膨潤を防ぎ、そして薬剤の外観を良くするラクトース又はセルロース誘導体の如きコーティングを施してよい。かかるコーティングは単純な糖類、例えばラクトース、スクロース等であるか、又は高粘性ヒドロコロイドもしくはその他の、特に低粘度ヒドロコロイド、特にイオン性ヒドロコロイド、より詳しくはセルロース系誘導体、例えばエチルセルロースであってよい。他方、ヒドロコロイドは単独使用しても、又は中性セルロース系ヒドロコロイドと一緒に使用してもよい。コーティングは包装前の流動層グラニュレーターで達成されうる。本発明の組成物は、特にそれをアスピリン又はケトプロフェンに適用するとき、懸濁物を形成するように水を加えるのに適切な単位投与形態の粉末として極めて有効である。一般に、このヒドロコロイドは水性懸濁物が粘稠となりすぎないように粘度が低めのものであろう。即ち、ヒドロコロイド、例えば粗めの粒子及び低めの粘度を有するグアーゴムがヒドロコロイドとして好ましい。その例はSU PERCOL G3グアーゴム（約75ミクロン〜約300ミクロンの粒子サイズ分布であり、約150μ以上の中央粒子サイズをもつ）である。懸濁に適する粒末としての単位投与体の量は約800mg〜約５ｇ、一般には約４ｇ未満、そして好ましくは2.5ｇ未満である。一般に、NSAID、例えばアスピリンは約10〜約75重量％、好ましくは約15〜50重量％の量で存在する；ヒドロコロイドは約20〜約90重量％の量、好ましくは約50〜85重量％の量で存在する；そしてその他の賦形剤（例えば風味料、風味助剤、糖、等）は５重量％未満の量で存在する。製造方法本発明の別の観点は本発明の組成物を調製するための方法である。一般に、本発明に係る組成物は本発明の組成物の成分を徹底的に混合し、そして経口投与に適し、且つそれを投与すべき被検体への粘膜保護効果を示す単位投与形態を調製する。これらの成分は調製品の中で乾燥粒状材料として混合し、そして組成物全体にわたり均一に分散した成分を有する組成物が供されるように前述の粒子サイズ分布を有する。一般に、混合はRemington's （第18 版）p1627-1629に記載の如き当業界公知の標準混合技術を利用して成し遂げる。代表的な装置には回転式シェルミキサー（例えば交流ブレンダー）、固定式シェルミキサー、Mullerミキサー、鉛直インメペラーミキサー、不動ミキサー等が含まれる。得られる混合物を次に単位投与体、例えば錠剤、又は好ましくはカプセルに、例えば引用することで本明細書に組入れるRemington's （第18版）第89章に記載の公知の技術に従って調製する。他方、乾燥顆粒化工程を本発明の組成物の調製のために利用してよい。この工程において、NSAID及び（所望の粒子サイズの）ヒドロコロイドの成分を前述の分散促進賦形剤とよく混合する。得られるブレンドを約８〜12Kp、好ましくは約 10Kpの平均硬度評点を有する大型カプレットが形成されるように圧搾する。これらのカプレットを次に破砕し、そして18及び40メッシュスクリーンを用いて篩にかけ、そして40メッシュスクリーン上に抑留された粒子（例えば425μのサイズの粒子、しかし一般には約400〜500μのサイズの粒子）を潤滑剤と混合し、そして錠剤化する。本発明の別の観点は改良として考慮される。治療的に有効な量のNSAIDと適当な薬理賦形剤とを組合せることを含んで成るヒトへの投与に適するNSAIDの経口投与形態を調製するための方法において、この改良はNSAIDを、NSAIDの潰瘍原性効果を抑制するのに十分な量の高等植物から獲得できる粉末ヒドロコロイドゴムと組合せることを含んで成る。投与の方法本発明の更なる別の観点は、それを必要とする哺乳被検体（好ましくはヒト）にNSAIDを経口投与する方法にあり、ここで薬剤は本発明の組成物として単位投与体として経口導入する。本方法を別の観点でみると、本発明は改良である。それを必要とするヒト被検体に治療的に有効な量のNSAIDを経口投与する方法において、この改良はNSAIDを、被検体に粘膜保護効果を供するのに十分な量の高等植物から獲得できる粉末ヒドロコロイドゴムと組合せて経口投与することを含んで成る。一般に、かかる粘膜保護効果を供するのに足りる量は本発明の組成物の説明において上述した。NSAIDについての用量は「Physician's Desk Reference 」又は「Goodman and Gilman」において容易に見い出され、そしてそれらは引用することで本明細書に組入れる。本発明を特定の態様に関して説明したが、様々な改良及び変更が本発明の範囲を逸脱することなく施せることが明らかであろう。以下の代表的な実施例は本発明をどのようにして実施及び利用するかの更なる指針を供するが、それらは何ら本発明の範囲を限定するものでもない。実施例１本例はラットに投与するNSAID（アスピリン）製剤中の高等植物（グアーゴム）から獲得できるヒドロコロイドゴムの粘膜保護効果を示す。試験はアスピリン誘導胃潰瘍モデルで行った。ラットに以下の表示の投与を施した。投与の５時間後、ラットを犠牲にし、そして胃の損傷の存在について胃を検査した。全部で６通りの処置を試験した。各処置は12匹のラットで試験した。１．アスピリン単独−コントロール２．アスピリンと0.1％のグアーゴム３．アスピリンと1.0％のグアーゴム４．アスピリンと5.0％のグアーゴム５．5.0％のグアーゴム単独６．処置なし処置物は使用直前に調製した。アスピリン処置物は2.00ｇの微細メッシュアスピリンを100mlの水(と0.1％のTween80)の中に懸濁し、次いで特定量（即ち、０，0.10，1.00又は5.00ｇ）のグアーゴムを加えることにより用意した。5.0％のグアーゴムのみの処置物はアスピリンを省いたことを除き、上記の通りに調製した。全ての投与用調製品を約100℃に温めた；懸濁物の均一性は定常撹拌により確実にした。 148〜198ｇのSprague-Dawleyの雄ラットを標準のビバリウム条件下で個別に飼育した。到着後、ラットは試験開始前、最低５日間飼育箱の中に馴れさせた。試験前18時間、ラットを絶食させた（適宜水を与え）。ランダムにラットに割り当てた処置物１〜６を10ml／キログラム（kg）の割合で経口（ガーベージ）投与した。処置の５時間後、各ラットを二酸化炭素吸引により犠牲にした。腹部を開いた。胃袋を取り出し、大弯に沿って開き、損傷の存在について検査し、そして以下のスケールに従って症重の級を割り当てた：０損傷なし１＜５つの損傷：少なくとも１つの損傷＜２mm ２＜５つの損傷：少なくとも１つの損傷＞２mm ３５〜10の損傷：全て＜２mm ４５〜10の損傷：少なくとも１つの損傷＞２mm ５＞10の損傷：全て＜２mm ６＞10の損傷：少なくとも１つの損傷＞２mm 先入観をなくすため及び主観的な変動を抑えるため、この研究における全ての潰瘍等級付けは同一のよく熟練された等級付け者によりシングル・ブラインド式に行った。各胃について、症度評価で記録した。データーは絶対値を用いて表わす。各処置グループにつき、結果は平均±平均標準誤差（s.e.m.）で表わす。平均値間の統計学的有意差はNeumann-Kuels多重比較試験に従う変動分析により決定した。平均±s.e.m.で表わす結果を表３にまとめた。この結果は、グアーゴムがアスピリン誘導した胃の損傷を保護することを示す。コントロールラットにおいて、平均潰瘍症度は5.8であった。0.1％，1.0％，及び5.0％のグアーゴムを受容したラットそれぞれにおいて、平均症度は4.0，3.6及び2.7であった。従い、コントロールと比べ、潰瘍症度の抑制はそれぞれ30，38及び54％であった。差は全て統計学的に有意であった（ｐ＜0.05）。アスピリンコントロールグループにおいて、平均（±s.e.m.）潰瘍症度は5.75 ±0.18であった。12匹のラットのうちの11匹由来の胃が５以上の潰瘍症度を有していた。 0.1％，1.0％及び5.0％のグアーゴムをアスピリンと共に受容したラットにおいては、平均症度は4.00±0.51，3.58±0.71及び2.67±0.50のそれぞれであった。コントロールと比べ、これらの値は30，38及び54％の潰瘍症度抑制を示した。差は全て統計学的に有意であった（ｐ＜0.05）。0.1％，1.0％及び5.0％のグアーゴムをアスピリンと共に受容したラットにおいては、全てのラットの胃粘膜は完全な状態と認められた。12匹のラットのうちの２匹がごく小さな不全を示し（損傷症度等級１）、従ってこのグループについての平均症度は0.17±0.11であった（むろん、ｐ＜0.05；アスピリンコントロール参照）。処置を受けていないラットにおいては、ラット全ての胃粘膜は完全な状態と認められた。12匹のラットのうちの１匹が１つのごく小さな不全を示し（損傷症度等級１）、従ってこのグループについての平均症度は0.08±0.08であった（むろん、ｐ＜0.05；アスピリンコントロール参照）。実施例２本例はヒトに投与するNSAID（アスピリン）製剤中の高等植物（グアーゴム）から獲得できるヒドロコロイドゴムの粘膜保護効果（即ち、胃腸刺激の抑制）を示す。これは、アスピリン単独又は３通りのアスピリン／グアー組合せの１つによる処置にランダムに割り当てた全部で44人の健康な被検体に対して行ったシングルブラインド平行グループ多重投与試験とした。11人の被検体を以下の各処置グループのいづれかに割り当てた：処置Ａ：アスピリン 650mg（錠剤）処置Ｂ：アスピリン 650mg／0.1重量％のグアーゴム（粉末）処置Ｃ：アスピリン 650mg／0.6重量％のグアーゴム（粉末）処置Ｄ：アスピリン 650mg／1.4重量％のグアーゴム（粉末）各被検体は72時間の間に試験医薬品を含む８オンスの水で全部で12回の経口投与を受けた。評価は、試験医薬品の１回目の投与の４時間後及び第四日目の試験日での試験医薬品の最終投与の３時間後に実施する胃十二指腸刺激の内視鏡検査に主に基づく。全ての研究被検体が基底値において正常な胃十二指腸粘膜を有することを確実にするため、被検体をランダムに分ける前にも内視鏡検査を行った。18〜45才（平均30才）の健康ボランティアに処置を施した。試験医薬品の投与は食事をとる少なくとも１時間前の空腹時に基づくQID療法で投与した。内視鏡検査は胃及び十二指腸損傷の程度及び症度を評価するために用いた。胃及び十二指腸の内視鏡検査の際、粘膜下出血、びらん及び潰瘍の数及び位置が内視鏡医により決定された。その者は被検体に投与する製剤を知らなかった。これらの発見に基づき、月経過多損傷を０−４のスケールで等級付けし、そしてびらん損傷は別の０−４のスケールで等級付けした。胃及び十二指腸は独立に等級付けした。内視鏡検査は急性刺激を評価するために１日目の第一回目の投与の４時間後に、そして４日目に全体の又は「薬理学的」定常状態刺激を評価するために行った。アセチルサリチル酸及びサリチル酸の血漿濃度を試験製剤からのアスピリンの吸収性を評価するために利用した。 Kruskal-Wallis検定を、処置にわたる評点の分布を比較するために用いた。Wi lcoxonの等級総合検定(Rank Sum test)をアスピリン／グアー製剤、対、アスピリン単独のそれぞれの間での対合対比のために利用した。刺激の存在、対、非存在、及び重症、対、非重症損傷を決定するためにこれらの評点を分類するとき、Mantel-Haenszel検定を、グアー用量の上昇に伴う刺激の低下について試験するために利用した。Fisher抽出検定もアスピリン／1.4％のグアー用量、対、アスピリン単独間での対合差を決定するために用いた。グアーゴムがアスピリンの吸収に影響を及ぼすかを決定するため、血液サンプルを研究期間の第１回目の投与後の様々な時期において採取した。この薬理動力学的採取例において、アセチルサリチル酸の薬理動力学プロフィールは、サリチル酸のプロフィールと同様、処置製剤間で類似していた。正常ボランティアにおけるアスピリン等のNSAIDにより生ずる粘膜損傷の内視鏡検査は、被検体集団におけるこれらの化合物の胃腸効果を指標となることが示された。急性（１日目）及び総合的（４日目）胃粘膜下出血についての５点スケールの分析に基づく内視鏡検査結果は、全てのアスピリン／グアー製剤がアスピリン単独よりも胃粘膜下出血及び総合的胃腸びらんについて有意に低い評点をもたらすことを示した。ごくわずかな被検体しか急性（１日目）胃びらんを有さず、従って処置の差は認められなかった。しかしながら、総合的胃びらんについての結果は、全てのアスピリン／グアー製剤が、表７により示される通り、アスピリン単独よりも総合的胃びらんについて有意に低い評点をもたらした。数人の被検体が十二指腸の中に出血又はびらん組織を患った。従って、急性及び総合的十二指腸出血及びびらんについての内視鏡検査結果は、処置間で有意な差を示さなかった。胃腸刺激の存否に基づく結果（任意の刺激、対、刺激なし）は処置グループ間で差を示したが、有意な差ではなく、しかしながら１日目において、アスピリン、対、アスピリン／1.4％のグアーの対比は境界線の有意差を示した(ｐ＝0.074) 。損傷の存否の分析はグアー濃度の上昇に伴う急性胃粘膜下出血の存在の有意な減少を示した(ｐ＝0.013)。アスピリン／1.4％のグアー製剤はアスピリン単独よりも有意に少ない急性胃粘膜下出血をもたらした(ｐ＝0.012)。存否の分析は、グアー濃度の上昇に伴う急性胃びらんの存在の有意な減少も示した(ｐ＝0.035) 。アスピリン／1.4％のグアー製剤はアスピリンに単独よりも有意に少ない急性胃びらんをもたらした(ｐ＝0.032)。重症、対、非重症組織損傷の外挿分析は、１日目において、全てのアスピリン／グアーグループがアスピリン単独グループよりも有意に軽い症度の出血を示すことを示した。数人の被検体しか１日目に胃びらんを有さず、従って処置グループ間での差は認められなかった。４日目に、アスピリン／0.6％のグアー及びアスピリン／1.4％のグアーグループはアスピリン単独グループよりも有意に軽い症度の胃出血及びびらんを有していた。上記の研究から以下が結論づけられる：１．アスピリン／グアー製剤はアスピリン単独と比べ、著しく低い度合いの急性及び総合的胃刺激を示す。２．グアー濃度を高めると、胃びらん及び粘膜下出血は著しく低下する。３．外挿分析は、アスピリン／0.6％のグアー及びアスピリン／1.4％のグアーグループが、アスピリン単独グループよりも、１日目及び４日目の双方において、有意に低い症度の胃出血及びびらんを示すことを示した。４．アスピリン／グアー製剤についてのアスピリン吸収性の速度及び程度はアスピリン単独のそれと似ていた。５．アスピリン／グアー製剤は温和から中程度の症度の、一過性の下痢をもたらした（高繊維消費に由来する結果として知られる）。６．アスピリン／グアー製剤はアスピリン単独と比べて改善された利点／危険性プロフィールを有する。実施例３本例は、粘膜保護量の高等植物から獲得できるヒドロコロイド（グアーゴム）、NSAID（アスピリン−ASA）及びその他の賦形剤を含む本発明の代表的な組成物を提供する。最も効果的には、この組成物は約５分以内（好ましくは約２分以内、そしてより好ましくは約１分以内）の分解時間（DT）及び約５以上、好ましくは約７以上、最も好ましくは約９以上の硬度レートを有する。表８及び９に記載の成分を有する組成物を調製した。この組成物の調製において、アスピリンをまず40メッシュスクリーンの篩にかけた。30ｇのバッチサイズを得るように粉末を秤量し、そして幾何学的希釈を利用しながらマニュアル混合した。錠剤をStokes B-2ロータリー錠剤プレスを用いてマニュアルでできるだけ圧搾した。18％のその他の賦形剤(CP-04-01，-13及び-14)を使用しない製剤については、パーセンテージを表８に示し、そしてその差は適宜のグアーによる置換である。 CP-04-18以降の製剤はアスピリン錠剤の総重量を下げることができるかどうかを決定するために作った。評価した追加の賦形剤にはAvicel PH302，Syloid及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。錠剤のサイズは１ｇ，950mg，900mg又は85 0mgとした。錠剤は全て325mgのASA及び500mgのグアーをそれぞれ含むようにデザインした。個々の成分及び錠剤の重量を表９にまとめた。製剤18−19において、錠剤の当りのグアー及びアスピリンの量は一定に保ち、そしてCrospovidoneは少なくした。その他の製剤には２及び４％のExplotab（ナトリウムデンプングリコレート）又はAcDi-Sol（登録商標）（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）と組合せたCrospovidone及びAvicelを含ませた。 CP-04-19については乾燥顆粒化についても評価した。グアー（TIC Gum，Co．由来のTic 822／Ａ）及びASA部を予備秤量し、そして一緒に混合させた。この混合物の大型カプレットを平均10Kpの硬度へと圧搾した。製剤CP-04-49及びCP-04- 50はCrospovidone入り及び抜きでのASA及びグアーの乾燥顆粒化を利用した。カプレットを乳鉢で慎重に砕き、そして18及び40メッシュスクリーンで定期的に篩にかけた。40メッシュスクリーン上に残った顆粒をその他の成分と混合した。第一グループの製剤ができたら、それらを静置条件下で分解時間（DT）について試験した。錠剤を37℃の酵素抜きの100mlのUSP刺激胃液(SGF)を含むBio-Dis溶解槽の中に入れた。浸漬メカニズムを作動させることなく、錠剤が分解するのにかかる時間を記録した。錠剤が消失したものと認められたら、その槽をかきまわして中心が残っているかを確認した。中心が見えたら、その中心が消失する時間を記録した。いくつかの製剤はパドル法も利用して分解時間について評価した。パドルスピードは50rpmに設定し、そして見かけ上の分解にかかる時間を記録した。これは37℃の500mlのSGFの中で行った。第二グループの製剤に関しては（表９）、分解時間は静置条件下で低温及び高温水道水（35〜40℃）の中で決定した。この方法は迅速スクリーニングのために利用した。アスピリン錠剤についてのUSP溶解アッセイをいくつかのグアーに対して行った。溶解は500mlの0.05Ｍの酢酸バッファーの中で行った。媒質は2.99 の酢酸ナトリウムの混合により調製した。表８の組成物は全てが本発明の組成物の中に含ませることを必要とする好適な特徴を有するものではないことを認識しておくべきである。例えば、組成物＃CP -04-03，-04及び-05は長すぎる分解時間を示し、なぜなら賦形剤が十分に分散促進性でないからである。一定の条件下で、例えばその他の成分との組合せにおいて、並びに組成物＃CP-04-12，-22，-24，-26，-28，-30，-32，-34及び-36中の如く少量において、これらの成分は使用できうる。実施例４本実施例はNSAID（ケトプロフェン）製剤中の高等植物から獲得できるヒドロコロイドゴム（グアーゴム）の粘膜保護効果を示し、そして実施例１において行った試験と類似のものである。本例においては、ケトプロフェン(100mg／kg)の投与体をラットに投与して胃損傷を誘導し、そしてグアーゴムをその効果を決定するために一緒に投与した。ケトプロフェン及びグアーゴムの双方とも水性混合物として投与した。それぞれ生後約６週であり、且つ206ｇ〜233ｇの体重の範囲の75匹の雄のWist arラットをワイヤーグリッドフロアーの付いた支持ポリプロピレンケージの中でケージ当り５匹飼育した。ラットに水道水を与え、そして標準の認定研究用げっ歯動物飼料(RMI(E)SQC)を任意に与えた。動物室の照明は１日当り12時間の明(70 0〜1900時間)及び12時間の暗闇を供するようにコントロールした。室温及び相対湿度管理は21℃±３℃及び50％±15％のそれぞれに設定した。到着の翌日から３日間の馴らし期間の後、動物を舌数表を用いて体重に従ってランダムにグループ分けし、グループの平均体重がほぼ同じとなるようにした。ランダム分けの日を含め、投与前に更に３日間の馴らし期間を設けた。各ケースにおいて、各動物は尾のマーキングにより個別表示した。投与製剤は試験の日にケトプロフェンを0.1％のTween80に懸濁することにより調製した。グアーゴムをケトプロフェン懸濁物の中に１分間の強力撹拌により製剤化し、必要な濃度を得た。調製及び投与は処置グループ内の動物全てへの投与が製剤を調製して３分以内に終了するように統一した。ラットは試験の約18時間前に絶食させた。この間、ラットは約16℃の温度に保った室の中で一匹で飼育した。試験の日、ラットにビヒクル又は試験製品のいづれかを10mg／kgの一定の投与容量で、以下の処置表に従って経口投与した：各処置グループには15匹のラットがいる。投与の５時間後、ラットを二酸化炭素窒息により犠牲にし、そして胃袋を取り出した。各胃袋を大弯に沿って開き、そして腺部分における損傷について巨視検査した。任意の損傷を以下の系を利用して主観的に採点した。０＝正常１＝分離性の出血のない全体的な赤味１＝少量大出（＞１mm）２＝大量出血（＞１mm）３＝小潰瘍（＞２mm）４＝大潰瘍（＞２mm）５＝搾孔潰瘍適宜、ビヒクルグループ及び処置グループを変動分析又はStudent t検定を利用して比較した。表10に示す結果は１％及び２％のレベルにおいて同時投与するグアーゴムがケトプロフェン誘導胃損傷の約40％の阻害を供することを示した（即ち、約１：１又は１：２のケトプロフェン：グアーのｗ：ｗ比）。実施例５実施例３及び本明細書のどこかに記載の一般原理に従い、その他のNSAID、例えばサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェク、エトドラク、ケトロラク、アセクロフェナク及びナブメトンに関する本発明の類似の組成物が調製される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年２月２０日【補正内容】請求の範囲１．それを必要とする被検体に対する単位投与形態としての非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の経口投与に適する薬理組成物であって、（ｉ）粘膜保護効果を示し、（ii）気体形成鉱物塩を含まず、（iii）藻類、鞭毛虫、細菌、変形菌、菌類、こけ類、しだ類及びとくさから獲得できるヒドロコロイドを含まず、そして（iv）（ａ）粘膜保護量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）分散促進量の別の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る組成物。２．前記投与形態がヒト被検体に対する経口投与用のサイズのカプセル又は錠剤である、請求項１記載の組成物。３．前記ゴムがグアーゴムであり、そして前記粘膜保護量が約240mg以上である、請求項２記載の組成物。４．前記グアーゴムが約１ｇ未満の量で存在している、請求項３記載の組成物。５．前記NSAIDがサリチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体又は薬理学的に許容される塩である、請求項４記載の組成物。６．前記NSAIDがサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、ケトロラク、アセクロフェナク又はナブメトンである、請求項５記載の組成物。７．前記NSAIDがアスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク又はケトプロフェンである、請求項６記載の組成物。８．前記NSAIDがケトプロフェンである、請求項７記載の組成物。９．単位投与形態としての非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の経口投与に適する薬理組成物であって、（ｉ）粘膜保護効果を示し、（ii）気体形成鉱物塩を含まず、（iii）藻類、鞭毛虫、細菌、変形菌、菌類、こけ類、しだ類及びとくさから獲得できるヒドロコロイドを含まず、そして（iv）（ａ）約15〜約90重量％の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）約５〜約75重量％の別の分散促進性の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る組成物。 10．前記粉末ヒドロコロイドゴムがグアーゴム、トラガカンスゴム、イナゴマメゴム、カラヤゴム又はそれらの混合物である、請求項９記載の組成物。 11．前記ゴムがグアーゴムである、請求項10記載の組成物。 12．前記NSAIDがサリチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項９記載の組成物。 13．前記NSAIDがサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エドトラク、ケトロラク、アクセロフェナク又はナブメトンである、請求項 12記載の組成物。 14．前記組成物が、（ａ）約20〜約75重量％のヒドロコロイドゴム；（ｂ）約10〜約50重量％の賦形剤；及び（ｃ）約５〜約45重量％のNSAID；を含んで成る、請求項13記載の組成物。 15．前記NSAIDがアスピリン又はケトプロフェンであり、そして前記粉末ヒドロコロイドゴムが約70ミクロン〜約300ミクロンの粒子サイズ分布を有するグアーゴムである、請求項14記載の組成物。 16．前記組成物が錠剤であるか、又は互いとカプセルの中でまとまっているものである、請求項15記載の組成物。 17．それを必要とする被検体に対するNSAIDの経口投与の後にNSAIDの胃刺激効果を抑制するための方法であって、気体形成鉱物塩を含まず、藻類、鞭毛虫、細菌、変形菌、菌類、こけ類、しだ類及びとくさから獲得できるヒドロコロイドを含まず、（ａ）粘膜保護量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）分散促進量の別の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る単位投与形態の組成物を経口投与することを含んで成る方法。 18．前記組成物が（ａ）約15〜約90重量％の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）約５〜約75重量％の別の分散促進性の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る、請求項17記載の方法。 19．前記粉末ヒドロコロイドゴムがグアーゴム、トラガカンスゴム、イナゴマメゴム、カラヤゴム又はそれらの混合物である、請求項18記載の方法。 20．前記ゴムがグアーゴムである、請求項19記載の方法。 21．前記NSAIDがサリチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項20記載の方法。 22．前記NSAIDがサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エドトラク、ケトロラク、アクセロフェナク又はナブメトンである、請求項21記載の方法。 23．前記組成物が、（ａ）約20〜約75重量％のヒドロコロイドゴム；（ｂ）約10〜約50重量％の賦形剤；及び（ｃ）約５〜約45重量％のNSAID；を含んで成る、請求項22記載の方法。 24．前記NSAIDがアスピリン又はケトプロフェンであり、そして前記粉末ヒドロコロイドゴムが約70ミクロン〜約300ミクロンの粒子サイズ分布を有するグアーゴムである、請求項23記載の方法。 25．前記組成物が錠剤であるか、又は互いとカプセルの中でまとまっているものである、請求項24記載の方法。 26．NSAIDの経口投与用単位投与形態を調製するための方法であって、治療的に有効な量のNSAIDと、NSAIDの胃刺激効果を下げ、且つ気体形成鉱物塩を含まず、そして藻類、鞭毛虫、細菌、変形菌、菌類、こけ類、しだ類及びとくさから獲得できるヒドロコロイドを含まない単位投与形態を形成するのに十分量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容されるヒドロコロイドとを組合せることを含んで成る方法。 27．前記単位投与形態が（ａ）約15〜約90重量％の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）約５〜約75重量％の別の分散促進性の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る、請求項26記載の方法。 28．前記粉末ヒドロコロイドゴムがグアーゴム、トラガカンスゴム、イナゴマメゴム、カラヤゴム又はそれらの混合物である、請求項27記載の方法。 29．前記NSAIDがサリチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項28記載の方法。 30．前記NSAIDがサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エドトラク、ケトロラク、アクセロフェナク又はナブメトンである、請求項29記載の方法。 31．前記組成物が、（ａ）約20〜約75重量％のヒドロコロイドゴム；（ｂ）約10〜約50重量％の賦形剤；及び（ｃ）約５〜約45重量％のNSAID；を含んで成る、請求項30記載の方法。 32．前記NSAIDがアスピリン又はケトプロフェンであり、そして前記粉末ヒドロコロイドゴムが約70ミクロン〜約300ミクロンの粒子サイズ分布を有するグアーゴムである、請求項31記載の方法。 33．前記組成物が錠剤であるか、又は互いとカプセルの中でまとまっているものである、請求項32記載の方法。 34．NSAIDの水性懸濁物の調製のために適当な薬理組成物であって（ｉ）気体形成鉱物塩を含まず、（ii）藻類、鞭毛虫、細菌、変形菌、菌類、こけ類、しだ類及びとくさから獲得できるヒドロコロイドを含まず、そして（iii）（ａ）約20〜約90重量％の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）約５重量％以上の別の分散促進性の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）約10〜75重量％のNSAID；を含んで成る組成物。 35．前記NSAIDがアスピリン又はケトプロフェンである、請求項34記載の組成物。 36．前記ヒドロコロイドが約50〜約85重量％の量で存在し、そしてアスピリンが約15〜約50重量％の量で存在する、５グラム以下の単位投与体としての請求項 35記載の組成物。 37．2.5グラム以下の単位投与体としての請求項36記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ユー，カレンアメリカ合衆国，カリフォルニア 94086, サニーベール，ノースウォルフロード 355，アパートメント 321 (72)発明者パラスランプリア，ジャグディシュアメリカ合衆国，カリフォルニア 94402, サンマテオ，パロットドライブ 1539

Claims

【特許請求の範囲】１．それを必要とする被検体に対する単位投与形態としての非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の経口投与に適する薬理組成物であって、粘膜保護効果を示し、且つ（ａ）粘膜保護量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）分散促進量の別の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る組成物。２．前記投与形態がヒト被検体に対する経口投与用のサイズのカプセル又は錠剤である、請求項１記載の組成物。３．前記ゴムがグアーゴムであり、そして前記粘膜保護量が約240mg以上である、請求項２記載の組成物。４．前記グアーゴムが約１ｇ未満の量で存在している、請求項３記載の組成物。５．前記NSAIDがサリチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体又は薬理学的に許容される塩である、請求項４記載の組成物。６．前記NSAIDがサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、ケトロラク、アセクロフェナク又はナブメトンである、請求項５記載の組成物。７．前記NSAIDがアスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク又はケトプロフェンである、請求項６記載の組成物。８．前記NSAIDがケトプロフェンである、請求項７記載の組成物。９．単位投与形態としての非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の経口投与に適する薬理組成物であって、粘膜保護効果を示し、且つ（ａ）約15〜約90重量％の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）約５〜約75重量％の別の分散促進性の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る組成物。 10．前記粉末ヒドロコロイドゴムがグアーゴム、トラガカンスゴム、イナゴマメゴム、カラヤゴム又はそれらの混合物である、請求項９記載の組成物。 11．前記ゴムがグアーゴムである、請求項10記載の組成物。 12．前記NSAIDがサリチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項９記載の組成物。 13．前記NSAIDがサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エドトラク、ケトロラク、アクセロフェナク又はナブメトンである、請求項12記載の組成物。 14．前記組成物が、（ａ）約20〜約75重量％のヒドロコロイドゴム；（ｂ）約10〜約50重量％の賦形剤；及び（ｃ）約５〜約45重量％のNSAID；を含んで成る、請求項13記載の組成物。 15．前記NSAIDがアスピリン又はケトプロフェンであり、そして前記粉末ヒドロコロイドゴムが約70ミクロン〜約300ミクロンの粒子サイズ分布を有するグアーゴムである、請求項14記載の組成物。 16．前記組成物が錠剤であるか、又は互いとカプセルの中でまとまっているものである、請求項15記載の組成物。 17．それを必要とする被検体に対するNSAIDの経口投与の後にNSAIDの胃刺激効果を抑制するための方法であって、（ａ）粘膜保護量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）分散促進量の別の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る単位投与形態の組成物を経口投与することを含んで成る方法。 18．前記組成物が（ａ）約15〜約90重量％の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）約５〜約75重量％の別の分散促進性の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る、請求項17記載の方法。 19．前記粉末ヒドロコロイドゴムがグアーゴム、トラガカンスゴム、イナゴマメゴム、カラヤゴム又はそれらの混合物である、請求項18記載の方法。 20．前記ゴムがグアーゴムである、請求項19記載の方法。 21．前記NSAIDがサリチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項20記載の方法。 22．前記NSAIDがサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エドトラク、ケトロラク、アクセロフェナク又はナブメトンである、請求項21記載の方法。 23．前記組成物が、（ａ）約20〜約75重量％のヒドロコロイドゴム；（ｂ）約10〜約50重量％の賦形剤；及び（ｃ）約５〜約45重量％のNSAID；を含んで成る、請求項22記載の方法。 24．前記NSAIDがアスピリン又はケトプロフェンであり、そして前記粉末ヒドロコロイドゴムが約70ミクロン〜約300ミクロンの粒子サイズ分布を有するグアーゴムである、請求項23記載の方法。 25．前記組成物が錠剤であるか、又は互いとカプセルの中でまとまっているものである、請求項24記載の方法。 26．NSAIDの経口投与用単位投与形態を調製するための方法であって、治療的に有効な量のNSAIDと、NSAIDの胃刺激効果を下げ、且つ単位投与形態を形成するのに十分量の高等植物から獲得できる薬理学的に許容されるヒドロコロイドとを組合せることを含んで成る方法。 27．前記単位投与形態が（ａ）約15〜約90重量％の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）約５〜約75重量％の別の分散促進性の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）治療的に有効な量のNSAID；を含んで成る、請求項26記載の方法。 28．前記粉末ヒドロコロイドゴムがグアーゴム、トラガカンスゴム、イナゴマメゴム、カラヤゴム又はそれらの混合物である、請求項27記載の方法。 29．前記NSAIDがサリチレート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダク、フェナメート、トルメチン、プロピオン酸誘導体、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項28記載の方法。 30．前記NSAIDがサリチル酸、アスピリン、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、エドトラク、ケトロラク、アクセロフェナク又はナブメトンである、請求項29記載の方法。 31．前記組成物が、（ａ）約20〜約75重量％のヒドロコロイドゴム；（ｂ）約10〜約50重量％の賦形剤；及び（ｃ）約５〜約45重量％のNSAID；を含んで成る、請求項30記載の方法。 32．前記NSAIDがアスピリン又はケトプロフェンであり、そして前記粉末ヒドロコロイドゴムが約70ミクロン〜約300ミクロンの粒子サイズ分布を有するグアーゴムである、請求項31記載の方法。 33．前記組成物が錠剤であるか、又は互いとカプセルの中でまとまっているものである、請求項32記載の方法。 34．NSAIDの水性懸濁物の調製のために適当な薬理組成物であって（ａ）約20〜約90重量％の高等植物から獲得できる薬理学的に許容される粉末ヒドロコロイドゴム；（ｂ）約５重量％以上の別の分散促進性の薬理学的に許容される賦形剤；及び（ｃ）約10〜75重量％のNSAID；を含んで成る組成物。 35．前記NSAIDがアスピリン又はケトプロフェンである、請求項34記載の組成物。 36．前記ヒドロコロイドが約50〜約85重量％の量で存在し、そしてアスピリンが約15〜約50重量％の量で存在する、５グラム以下の単位投与体としての請求項 35記載の組成物。 37．2.5グラム以下の単位投与体としての請求項36記載の組成物。