KR900007468B1 - 활성 물질의 신규 당과성 전달 조성물 - Google Patents

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Description

활성 물질의 신규 당과성 전달 조성물

본 발명은 섬유 및 약제 같은 활성 물질의 신규 당과성 전달 조성물(confectionery delivery system)에 관한 것이다. 당과성 전달 조성물은 저작가능한 메트릭스와 활성 물질로 구성되는데, 이 조합은 바람직하게도 지방과 수크로오스를 포함하지 않아서 칼로리가 낮다. 식물 섬유(dietary fiber) 및/또는 약제같은 활성 물질을 배합해서 전달 조성물중에 효과적으로 마스크(mask)시킬 수 있다.

섬유 및/또는 약제가 가진 불쾌한 맛을 효과적으로 마스크시켜주면, 활성 물질의 실질적인 수화가 전달 조성물이 구강(口腔)을 통과할때까지 상당히 지연된다. 이렇게 해서 만든 제품은 맛이 좋아지고 입상감, 쓴맛 또는 섬유상 텍스춰(texture)가 본질적으로 없다.

이러한 전달 조성물과 그것으로부터 제조된 제품의 상쾌한 맛으로 권장되고 있는 치료법에 따라 환자들을 치료할 수 있게된다. 섬유의 처방된 일일 복용량이 많은 경우에는 1일에 수회 섬유 또는 섬유 조성물을 환자에게 투여해야 한다.

이들이 가지는 장점은 일반 소비자에게 잘 알려져 있지만 식물 섬유를 함유한 제품이 가지는 불쾌한 섬유질의 구감(口感)과 텍스춰로 인해, 환자들이 처방된 복용량에 따르기를 꺼리게 되었던 것이다.

처방된 약물치료를 받는 환자 역시 약제에 불쾌한 맛, 뒷맛 또는 모래를 씹는 것 같은 구감이 있을 때 특히 문제가 있다. 콜레스티르아민(cholestyr amine)과 염화 칼륨같은 약제는 불쾌한 맛이 있는 것으로 알려져 있다. 선행기술에는 이를 약제의 맛을 마스크시킨 제품들이 기재되어 있지만 이들 제품 자체는 불쾌한 맛을 가지고 있다. 그러므로 섬유 또는 약제를 함유한 선행기술의 제품을 환자에게 사용할 경우 처방된 용량이나 투여 회수를 준수하지 못하게 되는 경향이 있어 당해 치료의 효과가 감소된다.

풍미(風味)가 좋은 약제 조성물을 기재한 두개의 특허에서는 퇴괴법(coacervation technique)을 이용해서 콜레스티르아민과 변성 셀룰로오스류를 조합시켰다. 미국 특허 제3,974,272호에는 수성 매질과 콜레스티르아민을 함유하는 경구 투여용의 맛좋은 조성물이 기재되어 있는데, 과콜레스테롤 혈중의 치료방법을 특허청구범위로 하고 있다. 셀룰로오스성/검(gum) 콜르이드를 함유하는 저작가능한 제품에 관해서도 기재되어있다.

영국 특허 제1,446,352호는 과콜레스테롤 혈중과 담즙성 간경변중 치료용의 풍미가 있는 조성물에 관한 것인데, 이 발명은 "셀룰로오스 히드로클로이드 유도체와 콜레스티르아민의 퇴괴물(coacenate)"을 함유하는 액상 조성물을 제공하고 있다.

여기서 "퇴괴물"이란 것은 반대 하전을 가진 두 친수성 물질의 응집물을 의미한다. 대표적인 히드로콜로이드로는 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스가 있다.

비수용성 분산제인 치환된 카르복시메틸 전분도 임의로 사용할 수 있다. 조성물 제조시 히드로콜로이드 1중량부와 콜레스티르아민 4-10부를 건식으로 혼합하고 제(80호 미국 표준 mesh screen)를 통과시킨다. 여기서 얻은 분말은 액체와 혼합하여 퇴괴물을 형성하였는데 이것은 경구 투여가 가능하다.

식물 섬유에 관해서, 섬유질 구감을 마스크하기 위해 여러가지 시도를 해오고 있다. 여러가지의 구운 제품, 그래눌라(granola) 제품, 곡물 및 간식용 음식등을 사용하여 섬유를 당과성 조성물에 취입시킬려고 시도하고 있다.

이들 제품은 대체로 칼로리가 높고 비교적 식물 섬유가 작다. 이러한 선행기술의 목적은 지방, 다가 알코올류, 고체당 또는 전분 등과 같은 각종 물질을 사용해서, 섬유의 텍스춰와 불쾌한 맛을 없애기 위한 시도였다. 이런 목적이 어느 정도 달성되기는 했으나 이러한 물질들을 사용하므로서 칼로리가 커지고 유효용량을 희석시키는 결과가 되었다. 다량의 섬유, 예를들면 약 5% 정도 이상이 되면 전형적으로 무미건조하게 되고 불쾌한 섬유질 구감을 가지게 된다.

장의 정상화 및 관련 장해에 대하여 특히 필요한 섬유제품으로는 물내에 슬러리와 한 것들이 포함된다. 물에 첨가하여 슬러리로 마시는 섬유제품을 만들고자 할때, 선행기술에서 섬유는 서로 엉키어 정액성의 불쾌한 응집물을 형성하는 경향이 있다. 이러한 섬유 응집물은 피실륨(pysillium)과 같은 수화된 히드로콜로이드로 되어 있는데, 부형제량을 많이 해줘야만 응집물 생성을 극소화할 수 있다. 이들 부형제 또는 분산조제는 칼로리 값이 큰 설탕, 텍스트로오스 등과 같은 탄수화물이던지 지방질인 것이 보통이었다.

종래에는 미분말로서 섬유를 식용 물질속에 혼입하였는데, 여기에는 몇가지 이유가 있다. 미분말로된 섬유는 수화되었을때 중심이 건조하고 표면이 습한 어안(flsh-eye) 응집물을 형성하지 않기 때문이고, 더우기 섬유를 정제하면 섬유의 입자 크기를 작게하는 여러가지 단계를 거쳐야 하기 때문이다.

입자 크기가 미세하지 않는 한 구아 검(guar gum)의 경우를 제외하고 가용성 식이 섬유 소수만이 충분하거나 균일하게 수화된다. 그러나 미립자들은 취급과 제조가 어렵고, 식물 섬유를 10-15% 함유한 제품은 맛이 나쁜 섬유 텍스춰를 가지고 있다.

이온교환 수지 같은 혹종의 약제 및 섬유의 관능성과 유용성은 유효 표면적에 의존한다고 공지되어 있다. 미립자는 조립자(粗粒子)보다 훨씬 효과적으로 목적하는 치료 효과를 얻을 수 있는데, 그 이유는 미립자쪽이 훨씬 큰 표면적대 중량비, 즉 훨씬 큰 유효표면을 가지고 있기 때문이다.

예를들면 콜레스티르아민 같은 이온교환 수지의 경우, 표면적이 커질수록 담즙산의 흡착이 증가하고 이온교환능이 증가하며 다른 표면 현상이 가능하게 된다. 섬유의 경우에 있어서는 표면적을 크게 해주면 액체, 생체내 대사물질등이 흡착이 잘되고 결합되 잘되게 된다. 결과적으로 흡착시 부피가 커지고 팽윤되어 바람직한 치료효과를 얻게 되는 것이다.

조악한 기질의 입자는 미립자와 같은 효과를 낼 수 있을 정도로 충분한 유효 표면적을 가지고 있지 않지만, 미립자 역시 취급, 처리 및 조성상 문제점이 있기도 하다. 조립자보다 훨씬 큰 총표면적을 가진 미립자는 감각수용성적으로 너무 건조하거나 무미건조하게 느껴지는 경향이 있고 어떤 섬유의 경우에 있어서는 풀(paste)같은 맛을 내게 된다. 이러한 감각수용성 특성은 바람직한 것은 아니다. 더우기 미립자를 전달 메트릭스, 즉 당과성 조성물에 치료량만큼 첨가하면, 미립자가 최종 제품의 연속상 특성을 파괴해 버리는 경향이 있다.

본 발명은 약제 및 섬유같은 활성 물질의 저작가능한 전달 조성물에 관한 것이다. 이러한 전달 조성물은 (가) 레시틴, 4개 이하 탄소원자의 쇄길이인 폴리옥시알킬렌, 약 100℃이하 융점인 글리세리드, 약 3,700이하 분자량인 폴리알킬렌 글리콜, 천연 왁스 및 합성 왁스 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 최소한 한가지 물질로 예비 피복한 비수용성 활성 뭍질 ; 및 (나) 젤라틴 및 글리세린과 이것의 저급 알킬(C_2-7) 에스테르 유도체 중에서 선택되는 흡습제로 구성되는 결합제 시스템 ; 감미제로 구성되고 약 1-약 30중량% 수분함량으로 구성되는 당과성 메트릭스로 구성된다.

본 발명이 성공한 점은 쓴맛과 바라지 않는 구감이나 텍스춰를 효과적으로 마스크시킨데 있다. 따라서 활성 물질을 당과성 메트릭스에 취입하기 전에 처리하였다. 활성 물질을 예비 피복할 때는 상기 하나 이상의 물질을 사용해서 피복한다. "예비 피복"이란 용어는 당과성 메트릭스에 취입하기 전에 부착시키던지 필름을 형성시키던지 또는 아니면 활성 물질을 피복하는데 사용될 수 있는 여러 종래의 기술을 의미한다.

사용가능한 피복 방법으로는 단순 혼합, 분무 콘질링(congealing), 동결건조, 유동상 과립화, 어글로머레이션(agglomeration), 분무 피복, 분무 건조 및 압출뿐만 아니라 기타 당업계에 공지로 되어 있는 캡슐화 방법이 포함된다.

사용되는 특수한 피복 기술은 선택한 활성 물질의 형태에 크게 의존할 것이다. 예를들자면 활성 물질이 식물 섬유라면 단순 혼합법이나 분무 피복법이 좋고, 활성 물질이 콜레스티르아민같은 약제라면 단순 혼합법이나 유동상 과립법이 좋다.

활성 물질은 일반적으로 사용된 약제나 섬유와 부합되는 치료량으로 최종 투여 제형속에 존재한다. 대체로 활성 물질과 예비 피복은 전투여량제형의 약 15-약 30중량%가 될 것이다.

예비 피복용 물질은 활성 물질에 용이하게 부착하며 최소한 부분적으로, 바람직하게는 전면에 피복을 형성할 수 있어야 한다. 그렇게 함으로써 피복하면 활성 물질에 고유의 쓴맛 및/또는 바라지 않는 텍스춰 특성을 은폐하도륵 돕는 배리어(barrier)가 제공된다. 이 배리어 역시 활성 물질을 안정성의 관점에서 보호하는 역할을 한다. 그러나 피복 처리에 의해 활성 성분이 적절하게 방출되어야 하고, 활성 성분의 기능이나 효과를 방해하지 않아야 한다. 피복 ; 활성 물질의 비를 약 1:11-약 99:1중량부로 한다.

상기 피복용 물질중에서 레시틴은 여러가지 기능을 나타내기 때문에 바람직하다. 예를들자면 레시틴은 유화 특성이 있기 때문에 활성 표면을 젖게 하고 당과성 메트릭스중에 취입을 용이하게 해주고 용액이나 타액중에서 가수분해될 경우 활성 물질과 혼화가 잘 되게 한다. 고형분 함량이 약 95% 이상인 순수한 레시틴이 바람직하다. 레시틴은 실온에서 분말이거나 고체인 것보다는 오히려 유동성이 있는 프랙션이라야 한다. Condensed Chemical Dictionary, 9th edition, Van Nostrand Reinhold, 1977에 의하면 레시틴이란 인산의 콜린 에스테르에 결합된 지방산의 디글리세리드의 혼합물이라고 정의를 내리고 있다.

레시틴을 전형적으로 포스포글리세리드 또는 포스파티드로 분류하고 있다. 본 발명의 피복에서, 레시틴은 존재하는 포스파티드 함량이 최저 약 95중량%인 것이다. 이러한 순도 수준은 일반적으로 시판품인 "95%아세톤 불용성" 레시틴으로 지정된다. "95% 아세톤 불용성"이란 것은 레시틴이 아세톤중에서 용해할 경우 95%의 포스파티드가 불용인체로 잔존한다는 것이다. 유분, 수분 및 가용성 비포스파티드 같은 잔류 불순물을 용해하고 추출된 물질의 5%에 달한다.

활성 물질에 대한 피복물질로 사용되는 폴리옥시알킬렌으로는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 폴리옥시부틸렌, 이들의 공중합체 뿐만 아니라 이들의 혼합물등이 있다.

활성 물질에 대한 피복 물질로 사용되는 글리세리드는 입속에서 연화될 수 있도록 융점이 100℃이하가 되어야만 한다. "글리세리드"란 용어는 글리세롤의 히드록실기 그룹의 하나 이상이 산성 라디칼로 치환된 지방산과 글리세롤의 에스테르인, 보통 동종으로 인식되는 글리세리드를 가리키는 것이다. 활성 물질에 대해 소수성 피복이 필요하다면 글리세리드가 유용하다.

활성 물질에 대한 피복물로서 유용한 폴리알킬렌 글리콜로는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물이 있다. 상기된 바와같이 폴리알킬렌 글리콜의 분자량은 약 3700이하라야 한다.

활성 물질 피복의 합성 및 천연 왁스로는 동물 왁스, 식물 왁스, 석유 왁스등이 있다. 특수한 예의 왁스로는 밀랍, 라놀린, 베이베리(bayberry), 칸델릴라(candelilla), 카르나우바(carnauba), 파라핀, 미결정질와셀린 및 카르보왁스등이 있는데 이들의 혼합물도 사용가능하다. 예비 피복물질은 전달 조성물의 약 1-약10중량%, 바람직하게 약 2-약 6%로 사용될 수 있다.

"활성 물질"이란 예비 피복된 형태이거나 또는 피복되지 않은 형태의 당과성 전달 조성물에 취입되는 본 명세서의 약제나 섬유를 가리키는 것이다.

"가식성(edible)"이란 것은 생체내에서 기능을 수행하거나 체내에서 사용되는 모든 물질을 뜻한다. 그러므로 흡착되거나 흡착되지 않는 물질뿐만 아니라 비소화성 및 소화성 물질과 더불어 포함된다.

"미"립자란 표준체(standard US sieve)로 메쉬 크기가 약 70이상인 것을 뜻하고, "조"립자란 메쉬 크기가 약 70이하인 것을 뜻한다.

"식물 섬유"란 용어는 인간이 소화할 수 없고 대사시킬 수 없는 음식의 성분을 의미한다. 그러나 식물 원중에 자연적으로 존재하는 식물 섬유 역시 이들과 공동으로 지방, 단백질 및 탄수화물로된 소량의 소화성 부분도 포함하고 있다는 것은 공지의 사실이다.

식물 섬유는 불용성과 수용성의 두가지로 크게 분류할 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서 "불용성 식물섬유"란 화학적 및 효소적 처리에 의해 단백질, 지방 및 탄수화물을 제거하고 난후 잔존하는 가식성 물질의 비수용성 부분을 의미한다. 예를들자면 등겨, 셀룰로오스, 헤미셀룰로오스, 리그닌등이 여기에 속한다. "가용성 식물 섬유"란 것은 화학적 및 효소적 처리에 의해 단백질, 지방 및 탄수화물을 제거하고 난후에 잔존하는 가식성 물질중 수용성인 부분을 의미한다. 예를들자면 펙틴, 구아 검, 로우커스트 콩 검, 아라비아 고무, 카라야 고무 및 갈락투로난 부류와 갈락토마난부류에서 나오는 기타 여러가지 피살륨 종자 검, 카라기이난, 콘작 만난등이 여기에 속한다. 이들 가용성 섬유들은 포유 동물에 있어서 콜레스테롤의 흡수를 억제하며 담즙산염의 제흡수도 억제한다고 공지되어 있다.

이러한 이점에 대한 메카니즘은 자연적으로 3가지가 있다고 보고 있다. 첫번째는 팽윤된 섬유의 전단체가 콜레스테롤과 담즙산염을 폐색시킴으로서 이들이 체내에서 흡수되지 못하게 하는 것이다. 두번째는 섬유가 콜레스테롤과 담즙산염을 흡수해서 이들을 물리적으로 체외로 이동시키는 것이다. 마지막의 것은 섬유가 대변 벌크의 통과시간을 연장시켜주기 때문에 콜레스테롤과 당즙산염이 흡수되는 시간을 단축시키게 된다. 식물 섬유는 통상 섬유질과 관련된 벌킹효과(bulking effect)를 제공한다.

유용한 식물 섬유 기질로는 비셀룰로오스성 다망류, 펙틴, 검, 조류의 다당류, 셀룰로오스, 헤미셀룰로오스, 리그닌, 점액물질 및 이를의 혼합물이 있다. 식물 섬유는 전달 조성물내에 약 1-약 75중량%, 바람직하게는 약 10-약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 12-약 25중량%로 존재한다.

활성 물질을 분류할 때 사용되는 용어인 "약체"란 용어에는 의약, 비타민류, 무기질 보충제 및 기타 질병의 치료, 예방, 진단, 처치 또는 완화 목적으로 사용되는 화학적 또는 생물학적인 물질이나 또는 체내의 기능이나 구조에 영향을 미치는 물질등이 포함되며 이들의 혼합물도 포함된다.

본 발명 집합체에 사용되는 적당한 약제는 여러가지일 수 있는데 일반적으로 안정한 약제 조성물을 나타낸다.

대표적인 범주와 특수한 예를 보면 다음과 같다 : (가) 진해제 : 덱스트로메토르판, 텍스트로메토르판 하이드로브로마이드, 노스카핀, 카르베타펜탄 시트레이트 및 콜로페디아눌 하이드로클로라이드 ; (나) 항히스타민제 : 클로로페니르아민 말레에이트, 페닌다민 타르트레이트, 피릴아미온 말레에이트, 독실아민 숙시네이트 및 페닐톨록사민 시트레이트 ; (다) 충혈제거제 : 페닐에프린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 슈우노에페드린 및 하이드로클로라이드 에페드린 ; (라) 각종 알칼로이드 : 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트 및 모르핀 ; (마) 무기질 보충제 : 염화 칼륨, 탄산 칼슘, 산화 마그네슘 및 기타 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염 ; (바) 완하제, 비타민류, 제산제 ; (사) 이온교환 수지 : 콜레스티르아민 ; (아) 항콜레스테롤혈증제 및 항지질제 : 젬피브로질 ; (자) 항부정맥제 : N-아세틸-프로카인아미드 ; (차) 해열체 : 아세토미노펜, 아스피린, 이부프로펜 ; (카) 식육 억제제 : 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드 또는 카페인 ; 및 (타) : 거담제 : 구아이페네신.

추가로 유용한 활성 의약으로는 항염증물질, 관상 혈관 확장제, 뇌혈관 확장제, 말초혈관 확장제, 감염방지제, 향정신제, 항조병제, 흥분제, 위장 진정제, 지사제, 항앙기나제, 혈관확장제, 항고혈압제, 혈관 수축제 및 편두통치료제, 항생물질, 트랭퀼라이저, 항정신병제, 항종양제, 항응고제 및 항혈전제, 수면제, 진정제, 진토제, 항오심제. 항경련제, 근신경작용제, 혈당증가 및 혈당저하제, 갑상선제 및 항갑상선제제, 이뇨제, 진경제, 자궁이완제, 영양첨가제, 항비만제, 동와제, 적혈구 조혈제, 항천식제, 기침억제제, 점액용해제, 항요산혈증제 등이 있다.

이를 약제와 의약의 혼합물도 사용할 수 있다. 바람직한 약제는 콜레스티르아민 및 염화 칼륨이다. 콜레스티르아민은 염화나트륨에 대해 친화성이 있고 특히 담즙산같은 산성물질에 대해 강한 친화성이 있는 염기성 옴이온교환수지의 염이다. 이것은 비수용성의 백색 분말상태로서 아민같은 냄새와 모래알같은 느낌을 가지고 있다. 콜레스티르아민은 장내에서 담즙산을 흡수하여 결합하므로서 불용성의 착화합물을 형성한 다음 체외로 분비되는 것으로 알고 있다. 콜레스테롤은 콜레스테롤의 산화에 의해 형성된 담즙산의 주요 선구물질이다. 콜레스테롤의 혈청함량을 콜레스티르아민 투여로 감소시켜주면, 담즙산이 감소되고 콜레스테롤의 산화가 증진된다.

콜레스티르아민의 권장된 성인 용량은 약 5-약 50g/일인데 약 12-약 32g/일이 바람직하다. 약 2-10g의 용량범위, 바람직하게는 약 3-4g의 범위로 하루에 약 3회 내지 4회 투여가 일반적이다.

염화 칼륨은 냉각수에 용해될 분말 또는 정제로 시판되고 있다. 성인 용량은 1일 약 1.02g-약 2.56g(40-100MEq)일로 하는 것이 일반적인데, 하루에 약 50MEq을 1회 내지 2회 투여한다.

약제는 전달 조성물내에 약 0.1-약 85중량%, 바람직하게 약 5-약 50%, 더욱 바람직하게는 약 10-약 30%양으로 존재한다.

당과성 메트릭스

전달 조성물의 텍스춰, 물리적인 특징 및 형태는 주어진 범위내에서 성분의 비를 변화시켜주므로서 광범위하게 달라지겠지만, 전달 조성물이 점조도와 텍스춰를 가지고 저작성이 있는 것이 바람직하다. "저작성"이란 특성이 부드럽고 크리임같아야 하는데, 조악성이나 부드러움은 임의로 균형을 이룰 수 있다.

이러한 저작성 전달 조성물은 질감과 물리적인 형태가 종래의 겔과 누가(nougat)와는 극히 판이하다는 점에서 신규한 것이다. 이것은 주로 성분의 독특한 조합과 약 1-30중량% 범위내의 수분 함량으로 균형을 취해준다는데 주로 기인한다. 이 범위를 벗어나는 전달 조성물은 효과가 없다. 수분함량이 녀무 작으면 부스러지기 쉽고 맛도 없고 활성 물질 마스크 효과도 없어진 취약한 제품이 있다. 수분 함량이 커질수록 미생물이 성장하여 문제가 되고 텍스춰는 저작성이 없어진다. 최종 제품의 구조적인 일체성을 유지하기 위해 수분을 전달 조성물의 구조내에 물리적으로 포착시켜야 한다.

결합제 시스템은 젤라틴과 물과 혼합하여 전탈 조성물의 구조를 제공하는 흡습제로 구성된다. 감미제는 전달 조성물에 단맛을 부여함과 아울러 부피도 증가시킨다. 감미제는 여러가지 광범위한 물질로부터 선택되는데 조성물의 약 6-약 70중량%, 바람직하게는 약 30-약 50중량%, 가장 바람직하게는 약 40-약 45중량%의 량으로 존재한다.

대표적이기는 하지만 한정된 것은 아닌 감이제의 예로서는 크실로오스, 리보오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 말토오스, 부분적으로 가수분해된 전분, 락토오스, 수소첨가된 전분 가수분해물 및 이를의 혼합물이 있다.

이를 감미제 외에도 소르비톨, 만니톨, 크실리톨등과 같은 다가 알코올을 여러가지 인공 감미제와 더불어 사용활 수 있다. 유용한 인공 감미제중에는 아미노산계 감미제, 디펩티드 감미제, 사카린 및 이를의 염, 아세술팜 염, 사이클로메이트, 스테비오시드, 디하이드로칼콘 화합물, 탈린, 글리시리진 및 이들의 혼합물이 있다.

결합제 시스템은 최종 전달 조성물의 약 0.1-약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5-약 3.0중량%인 젤라틴을 포함한다.

본 발명의 실시에 중요한 것은 아니지만 블루움 그레이드(bloom grade)가 250인 젤라틴이 바람직하다. "젤라틴"이란 것은 가수분해 작용에 의해 콜라겐으로부터 유도된 고평균 분자량의 수용성 단백질의 불균질 혼합물을 의미한다. 젤라틴의 구조는 글리세린과 이것의 저급 알킬 에스테르 유도체를 배합시켜 개질시킨다. 글리세린은 수분 결합능을 제공하기 때문에 수분균형 유지를 돕는다. 최종 전달 조성물에 대한 글리세린의 배합량을 약 0.1-약 25중량%로 하는데 약 2-약 9중량%로 하는 것이 바람직하다. 젤라틴과 글리세린 또는 글리세린 유도체를 조합하면 저작성과 구조가 최종 제품에 제공된다.

이러한 조합이 본 발명에서 중요한 것이 아니다. 글리세린이나 이것의 유도체가 없는 젤라틴을 사용하면 최종 제품에 충분한 구조적인 일체성을 부여할 수는 있으나 활성 물질을 마스크해서 적당한 구감을 얻는데 필요한 부드러움과 저작성 텍스춰가 결여된 조성물과 최종 제품이 된다. 글리세린이나 이것의 유도체가 첨가되지 않으면 제품이 너무 질겨서 씹을 수 없게 되어 사용자에게 매력이 없고 맛없는 것이 된다. 열 반전성 젤라틴을 사용해서 균일성을 얻고 가공상의 편의를 얻는 것이 바람직하다.

최종 형태의 전달 조성물은 겔과 분명히 동일한 특성과 과자 종류인 누가와 유사한 몇가지 특성을 가지는 반고체, 중간수분 시스템으로 분류할 수 있다. 본 발명의 전달 조성물은 종래의 겔 및 누가와 텍스춰, 구조및 저작 특성에서 극히 구별이 된다.

전달 조성물에 임의로 첨가되는 향미제로는 제과공업에서 공지로 되어 있는 것인데, 예를들자면 합성 향미유 및/또는 식물, 잎, 꽂, 과일 등에서 얻는 기름이나 이들의 혼합물이 있다.

대표적인 향미유로는 스페아민트유, 페퍼민트유, 신나몬유 및 동록유(메틸살리실레이트)가 있고, 기타 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 비롯한 감귤류의 기름과 사과, 딸기, 양앵두, 파인애플등을 포함하는 과실의 즙같은 인공, 천연 또는 합성 향미제도 사용할 수 있다.

향미제의 사용량은 향미제의 종류, 기본형태 및 필요로 하는 강도등과 같은 여러가지 인자에 따라 선택하는 것이 보통이다. 일반적으로 최종 제품의 약 0.01-약 5.0중량%을 사용하는데, 약 0.02-약 1.5중량%가 바람직하고, 가장 바람직한 것은 약 0.03-약 1.2중량%이다.

바람직한 구체예에서 본 발명의 전달 조성물은 지방과 수크로오스가 거의 함유되지 않는 것이다. 이런 형태의 조성은 식이요법으로서 지방과 설탕의 섭취량을 조절해야 할 필요가 있는 사람들을 위해 고안되었다. 전형적으로 바람직한 예는 다음과 같다.

* 무수 99.5%

** 구아검 0.04%와 로우커스트 콩 검 0.04%로 된 것임.

본 구체예를 보고 알 수 있는 것은 콜레스티르아민의 조립감을 마스크하는데 특히 좋고 임상적으로 유효량의 약제를 환자에게 투여할 때 종래의 콜레스티르아민계 만큼 효과가 있다는 점이다.

활성 물질이 콜레스티르아민 수지인 경우에는, 전달 조성물의 수분함량에 관해 평형을 유지시켜주어야 한다. 당과성 메트릭스와 예비 피복된 콜레스티르아민의 평형상대습도(ERH : equilibrium relative humidity)는 수지와 메트릭스 사이에 수분 교환이 없을 정도로 거의 동일해야 한다. 부가적으로 메트릭스는 수분이 대기중으로 손실되지 않도록 하여야 한다. 메트릭스로부터 수분이 상실되면 메트릭스는 그 독특한 저작 특성을 상실하게 되고 부서진다. 수분이 수지로부터 부형제쪽으로 이동하게 되면 수지 구조가 붕괴됨으로서 담즙 흡수에 필요한 수지 채널(resin channel)을 파괴하게 된다.

본 발명의 전달 조성물은 폴리스티르아민 수지내의 결합 수분을 유지하기 위해 과도한 가열을 하지 않고, 예를들면 물의 비점이하에서 제조된다.

임의적 첨가 물질

마찬가지로 본 발명의 가식성 메트릭스는 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘 및 활석등과 같은 무기 보조제와 충전제, 유화제, 이산화티탄같은 착색제, 부분적으로 수소첨가된 팜 핵유 및 코코넛유 같은 유지류, 변성 옥수수 전분과 타피오카 덱스트린 같은 전분 및 타제과기술분야에서 공지로 되어 있는 기타 종래의 당제 첨가물등을 비롯해서 여러가지 관용적인 당과 첨가제를 부가적으로 함유할 수 있다.

한가지 예로서 피복 화합물, 초코릿 첨가성분등은 전달 조성물을 피복하는데 효과적으로 사용되고 있다. 예를들자면 전달 조성물을 캔디바 모양으로 만들어 초코릿이나 카라벨로 옷을 입히는 것이다.

히드로콜로이드 물질을 임의로 사용할 수 있으나 본 발명에서는 텍스춰 변성제로 사용된다. 히드로콜로이드를 수화형 또는 분말형으로 해서 전달 조성물에 혼입시킨다. 히드로콜로이드가 식물 섬유인 경우에는 분말 형태로 첨가하는 것이 바람직하다. 예를들면 타액중에서 수화되면 히드로콜로이드는 거의 순식간에 미끄럽게 된다. 이러한 미끄러운 특성은 입자에 윤활성을 부여하여 활성 물질의 마스킹을 돕는다.

따라서 히드로콜로이드를 이용해서 전달 조성물 메트릭스의 물리적인 특성을 개선한다. 히드로콜로이드는 활성 물질의 미세한 입자를 서로 결합시켜주여 고농도에서는 입속에서 윤활성을 증가시켜 준다. 윤활성은 주로 수화된 히드로콜로이드 표면의 미끄러운 성질에 기인하고 있다. 이러한 특성으로 인하여 입자가 부드럽고 삼키기 편하며 불쾌한 텍스춰나 불괘한 맛이 없다는 것을 소비자가 입안에서 느낄 수 있을 정도로 유익하다.

그러나 히드로콜로이드 물질은 활성 물질의 기능을 저해하지 않는 것이라야 한다. 예를들자면 콜레스티르아민 같은 음이온 교환수지를 활성 물질로 사용한다면, 구아 검이나 로우커스트 콩 검 같은 비이온계 히드로콜로이드 물질을 사용해야 한다.

이것은 음이온계를 이용하는 종래의 미국 특허 제3,974,272호의 콜레스티르아민에 관한 특허와는 대조적이다. 콜레스티르아민을 본 발명의 전달 조성물의 활성 물질로 사용하면, 이들은 수지와 결합해서 담즙 수지와의 결합력을 약화시키기 때문에, 음이온계 히드로콜로이드 물질은 유용하지 않다. 그러나 기타 히드로콜로이드 물질도 여러가지 활성 물질과 더불어 고려할 수 있다. 유용한 이들 히드로콜로이드 물질에는 로우커스트 콩 검, 구아 검, 카라기난 등과 같은 천연 및 변성 검 ; 셀룰로오스와 변성 셀룰로오스, 펙틴, 접액물질, 변성전분, 비셀룰로오스성 다당류, 조류 다당류 및 이들의 혼합물등이 포함된다.

히드로콜로이드 물질은 임의로 약 0-약 0.1중량%로 존재하는데, 약 0.02-약 0.06중량%가 바람직하다.

(제조 방법)

일반적으로 전달 조성물은 활성 물질을 예비 피복하고 이것을 단순 혼합 과정으로 당과성 메트릭스에 부가함에 의해 제조될 수 있다. 전기의 여러가지 피복방법을 사용해서 예비 피복할 수 있다. 당과성 메트릭스 제조와 관련하여 젤라틴과 글리세린은 임의의 히드로콜로이드 물질과 더불어 우선 물속에서 혼합하여 균일상태로 만든다. 혼합을 계속하면서 감미제(일종 또는 복수)를 부가하고 예비 피복된 활성 물질을 마찬가지로 첨가 혼합한다. 이 단계에서 향미제, 착색제, 펙틴 및 기타 관용적인 성분들과 더불어 부가적인 글리세린을 부가할 수 있다. 이 최종 혼합물을 소기 용량의 단편 크기로 성형하고 배송하기 위해 포장한다.

전형적으로 바람직한 예인 무지방 무수크로오스 콜레스티르아민 수지 제조에 있어서, 우선 콜레스티르아민을 단순 혼합법을 사용하여 불루움그레이드가 250인 레시틴으로 개별적으로 피복한다. 예를들자면 정제 그레이트의 레시틴을 주위온도에서 콜레스티르아민 수지와 함께 중간 정도의 혼합 속도에서 호바르트식 혼합기(Hobart mixer)에 첨가한다. 이때 레시틴은 주위를 유동하여 고체 수지 입자를 피복할 수 있을 정도로 실온에서 액체 물질인 것이라야한다. 약 20분-약 30분이 되면 수지가 적당히 피복된다.

별도의 용기내에서 구아 검과 로우커스트 콩 검의 수용액을 만들어 줌으로서 당과성 메트릭스 제조가 시작된다. 구아 검/로우거스트 콩 검 용액에다 젤라틴/글리세린 수용액을 첨가하고 균일하게 될 때까지 혼합한다. 이 다음에는 이 용액중에 프룩토오스와 소르비톨을 용해시키고 예비 피복된 활성 물질로 첨가한다.

부가적인 글리세린, 향미제, 펙틴, 착색제 및 기타 종래의 당과성 첨가제를 이 단계에서 부가하고 균일상태가 될 때까지 혼합한다. 혼합물을 후트 트윈스크류 압출기(Hutt twin screw extruder)를 사용해서 압출하여 중량 20g의 막대 모양으로 성형한 다음 포장한다.

다음의 각 실시예들을 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 유효 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 상세한 설명과 특허청구의 범위에서 별달리 명시하지 않는 한 모든 백분율은 최종 전달 조성물의 중량%이다.

[실시예 1]

다음의 조성으로 상기와 같이 전달 조성물을 제조하였다.

이들 조성물은 지방과 수크로오스가 전혀 함유되지 않은 전달 조성물에 대한 것이다. 여기서 제조된 혼합물들을 막대나 청크(chunk) 같은 여러 형태로 압출성형하여 감각수용성과 임상 효능을 시험해 본 결과 각 전달 조성물 약제의 맛을 은폐하고 입상감이 없는 부드러운 텍스춰를 제공하는데 효과적이었다. 임상 시험결과로 시험관내 및 생체내에서 약제의 효과적인 방출과 이용성이 나타났다.

[실시예 2]

완화작용을 하는 용량의 식물 섬유를 활성 물질로 함유하는 전달 조성물 F와 G를 제조했다. 귀리 겨(oat bran)를 콜레스티르아민 대신 사용했다는 것만 제외하고 조성물 각각은 실시예 1의 조성물 A 및 C와 동일하였다.

[실시예 3]

잼피브로질(gemfibrozil)과 염화칼륨을 활성 물질로 사용하고 하기 조성에 따라 전달 조성물을 제조했다.

* 20g 용량단편에 기준

[실시예 4]

본 실시예의 전달 조성물은 프룩토오스이외의 감미제를 사용한 것이다.

[실시예 5]

본 실시예는 전달 조성물내에 활성 성분으로서 콜레스티르아민과 식물 섬유(펙틴)을 조합해서 사용한 것이다.

본 발명은 위와같이 기재되었고 여러 방법으로 변형될 수 있다는 것이 명백하다. 그러한 변형은 본 발명의 범위 및 특징에서 벗어난다고 간주되지 않고, 다음 특허청구의 범위에 기재된 사항이 범위안에 포함된다.

Claims (19)

1. (가) 레시틴, 4개 이하 탄소의 쇄 길이를 가진 폴리옥시알킬렌, 100℃이하 융점인 글리세리드, 3700이하 분자량인 폴리알킬렌글리콜, 천연왁스와 합성왁스 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 최소한 한가지 물질로 예비 피복된 활성 물질과, (나) 글리세린과 이것의 저급알킬(C_2-7) 에스테르 유도체중에서 선택되는 흡수제, 젤라틴, 감미제 및 수분 약 1-약 30중량%로 구성되는 결합제 시스템을 함유하는 담과성 메트릭스로 구성되는 활성 물질의 저작 가능한 전달 조성물.
2. 제1항에 있어서, 활성 물질의 예비 피복에 사용된 물질이 총 전달 조성물의 약 1-약 10중량%로 존재하는 전달 조성물.
3. 제1항에 있어서, 피복물 대 활성 물질의 비가 중량부로 약 1:3-약 1:8인 전달 조성물.
4. 제1항에 있어서, 활성 물질의 예비 피복에 사용된 물질이 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 폴리옥시부틸렌, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 것인 전달 조성물.
5. 제1항에 있어서, 폴리알킬렌글리콜이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리부틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 것인 전달 조성물.
6. 제1항에 있어서, 결합제 시스템이 젤라틴 약 0.1-약 5.0% 및 흡수제 약 0.1-약 25%로 구성되는 전달 조성물.
7. 제6항에 있어서, 흡수제가 글리세린, 트리아세틴, 트리부티린 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 것인 전달 조성물.
8. 제1항에 있어서, 비이온계 히드로콜로이드 검이 추가로 혼입된 전달 조성물.
9. 제8항에 있어서, 검이 구아 검, 로우커스트 콩 검 및 이들의 혼합으로 구성되는 그룹에서 선택된 것인 전달 조성물.
10. 제1항에 있어서, 펙틴, 감미제, 향미제, 착색제, 흡습제, 충전제, 유화제, 농후제 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 물질이 추가로 포함되는 전달 조성물.
11. 제1항에 있어서, 활성 물질이 식물 섬유인 전달 조성물.
12. 제1항에 있어서,식물 섬유가 천염 검, 변성 검, 펙틴, 점액물질, 변성 전분, 비셀룰로오스성 다당류, 조류의 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 불용성 섬유인 전달 조성물.
13. (가) 레시틴, 4개 이하 탄소의 쇄 길이를 가진 폴리옥시알킬렌, 100℃이하 융점인 글리세리드, 3700이하 분자량인 폴리알킬렌글리콜, 합성왁스, 천연왁스 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택한 최소한 한가지의 물질을 사용해서 활성 물질의 기능이나 방출성을 저해하지 않도록 활성 물질을 예비 피복하고, (나) 글리세린 및 이것의 저급알킬(C_2-7) 에스테르 유도체중에서 선택한 흡습제, 감미제, 젤라틴 및 수분 약 l-약 30중량부의 용액을 형성시키는 단계로 구성되는 당과성 메트릭스를 제조하고, (다) (가)와 (나) 단계의 혼합물로 혼합해서 (라) 여기서 제조된 전달 조성물을 일정한 형상으로 성형하는 것으로 구성되는, 활성 물질에 대한 전달 조성물의 제조방법.
14. 제1항에 있어서, 활성 물질이 무기질 브충제, 영양첨가제, 이온교환수지, 완하제, 항 콜레스테롤혈중제, 항지질제 및 그것의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 약제인 전달 조성물.
15. 제1항에 있어서, 활성 물질이 염화칼륨, 탄산칼륨, 산화 마그네슘, N-아세틸프로카인아미드 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 것인 전달 조성물.
16. 제1항에 있어서, 활성 물질이 콜레스티르아민인 전달 조성물.
17. 제1항에 있어서, 예비 피복된 산성 물질이 최종 제품의 약 15-약 30%를 차지하는 전달 조성물.
18. 제1항에 있어서, 활성 물질이 식물 섬유와 약제의 혼합물인 전달 조성물.
19. 제14항에 있어서, 활성 물질이 잼피브로질인 전달 조성물.