JPH11507406A

JPH11507406A - 改善された医薬的付形剤としての精製されたガラクトマンナン

Info

Publication number: JPH11507406A
Application number: JP9501932A
Authority: JP
Inventors: ジベール、マーク・エス; フレンド、デイビッド・アール; ウォン、デイビッド; パラスランプリア、ジャグディッシュ
Original assignee: サイバス・ファーマスーティカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-06-29
Also published as: AU6105896A; WO1996040163A1; US6063402A; CA2224162A1

Abstract

(57)【要約】概ね無水の、粉末化されたガラクトマンナン組成物が開示される。この組成物は、概ね、約５０乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０乃至約５０重量％の無水ガラクトースを有するガラクトマンナンヒドロコロイドと；約１重量％未満のタンパク質と；約３％未満の他の非水系の不純物とからなる。この物質は、概ね無水の形態または好適な約５乃至１５重量％の水を含む水和された形態のどちらで医薬組成物を調製するのにも有用である。この医薬組成物は、治療効果を発揮する程度の量の薬物と、水和された粉末状のガラクトマンナン組成物とを含み、さらに所望に応じて他の医薬的に許容可能な付形剤を含み得る。本発明の水和された粉末状の精製されたガラクトマンナン使用して錠剤を作成する場合、形成された錠剤の硬さが向上されることがわかるだろう。本発明の医薬組成物は、経口投与された後、上部ＧＩ管内で薬物をほとんど放出することなく、治療効果のある薬物を結腸へと到達させるという点で医薬的な価値を有する。精製されたガラクトマンナンを大量に形成する特有の手段が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】改善された医薬的付形剤としての精製されたガラクトマンナン技術分野本発明は、新規な、高度に精製されたガラクトマンナンヒドロコロイド（gala ctomannan hydrocolloids）及びそれらの医薬組成物における使用に関する。背景高等植物（higher plants）から得られるヒドロコロイドは、長年に渡って知られている。そのようなヒドロコロイドには、例えば、グアールゴム、イナゴマメゴム（またはカロブゴムとも呼ばれる）、カラヤゴム、タラガカントゴム等がある。これらのヒドロコロイド、特にグアールゴムは、増量剤、結合剤、安定剤、湿度保持剤などとして食品添加物として使用されたり、便秘治療用の食品補助剤として使用されたり、ある種の薬物の調合体の結合特性、分解特性または濃縮特性に影響を与えるための医薬的な付形剤（excipient）として使用されたり、或いは凝集剤、浮遊選鉱材、シックナー（thickner）、結合材、摩擦軽減材、臨時隔壁材などとして採鉱及び油井掘削業界に於いて使用されたりしている。一般に、これらの天然のヒドロコロイドは、供給源により異なる様々なレベルの純度で得られる。グアールゴム及びイナゴマメゴムの主要な成分は、α−Ｄ− ガラクトピラノーシル（galactopyranosyl）基が単ユニットの側鎖として（１→ ６）リンケージによって結合した、（１→４）リンクしたβ−Ｄ−マンノピラノーシル（mannopyranosyl）残基の長鎖からなるガラクトマンナンベースの多糖類である。ガラクトピラノース残基（通常無水ガラクトースとして与えられる）のマンノピラノース残基（通常無水マンノースとして与えられる）に対する割合は、ガラクトマンナンの供給源により、約１：９（約１０重量％の無水ガラクトース）乃至約１：１．０（約５０重量％の無水ガラクトース）の範囲でばらつきがある。（Ａnderson,Ｅ.の“Ｅndosperm mucilagers of legumes:Ｏccurance and Ｃomposition”Ｉnd.Ｅng.Ｃhm.(1949)41:2887-90を参照されたい。）都合の悪いことに、ガラクトマンナンベースの多糖類に関連して、医薬産業に於いて使用されるとき組成物に予想のできない悪影響を与え得るような様々な不純物が存在する。商業用品質のガラクトマンナンを得るには（例えば、グアールの種子からグアールゴムを得るには）、種子の殻（種子の約１４乃至１７％）を水に浸して柔らかくし、複数ステージからなる粉砕及びふるい分け装置によって取り除く。この装置は種子の成分の硬さの違いを利用する。種子の約４３乃至４７％を占める胚を特別なタイプのハンマーまたはローラーミルを用いる差動粉砕器によって取り除く。最後に、種子の３５乃至４５％を占め、ガラクトマンナン物質を含む残りの内乳を粉砕して所望の粒子サイズにし、食品用及び医薬用のグアールゴムとして市場に出す。残留する不純物には、水（約１５重量％以下）、タンパク質（約１０重量％以下）、酸性の不溶性物質（約７重量％以下）、及び灰分（約１．５重量％以下）が含まれる。従って、商業的に入手されるガラクトマンナンベースの多糖類組成物の３４％に達する部分が不純物となり得る。商業的に入手されるグアールゴムは一般に高い濃度に使用されるた場合、錠剤に十分な硬さを与えず、錠剤化プロセス、格納及び出荷に於ける荒い取り扱いに容易に耐えられるような錠剤組成物を与えないことが分かっている。従って、所望の特性を与えるためには他の付形剤を加える必要がある。他の付形剤は組成物のかさを増し、錠剤の大きさを増加させて飲み込みにくくする。商業的に入手されるグアールゴムは様々な方法によって更に精製することができることが知られている。成る方法では、ゴムを１〜２時間の間、激しく撹拌されている約６０°Ｃの水の中にゆっくりと注いで２ｇ／リットルの溶液を形成し、バッチ式遠心分離器で遠心分離にかけ不溶性の物質を取り除く。続いてガラクトマンナンを溶液の体積１に対して９５°のエタノールの体積２を加えることによって沈殿させる。得られた沈殿をエタノールで洗浄し、乾燥し、粉砕し、真空乾燥した後、粉末状に粉砕する（Ｏ.Ｎobleらによる“Ｃarbohydrate Ｐolymers,12(1990)203-217”参照）。得られた材料を続いて水の中に入れ、そうして得られたゲルの流動学的性質を調べ、油井削掘業界にとって何か意味を持っていないかどうか調べる。グアールを精製するための別の方法も開示されており、その方法では親和クロマトグラフィ技術に於いて“jacalin-sepharose 4Ｂ ”吸収剤を使用する（Ｓ.Ｃhowdhuryの“Ｇlycoconjugate Ｊ.(1988)5:27-34” 参照）。この方法では、４乃至１２ｍｇの量の多糖類が得られるが、これは極めて純度が高く、一層の化学的な特徴付けがなされ得るはずである。用途については何ら示されておらず、性質も検査されていない。驚くことに、高度に精製されたガラクトマンナン（例えばグアールゴム）を医薬用の付形剤として高レベルで用いて、薬物を含む錠剤を形成することにより、それが通常の商業的に入手されるグアールゴムを用いた錠剤と比べて非常に高い硬度（hardness）を有するようにできることが分かった。また、そのような錠剤組成物は、カプセル組成物と同様に、標準的な、商業的に入手されるグアールゴムを用いた錠剤組成物と比べて長い期間に渡って非常に高い凝集性を示すことも分かった。更に高度に精製されたガラクトマンナンは非常に速い水和速度及び高い粘性を示す。発明の目的本発明の目的は、安定な、精製された無水ガラクトマンナン組成物であって、１重量％未満のタンパク質と３重量％未満の他の不純物とに関連付けられ、医薬用組成物を形成するのに特に価値のあるガラクトマンナン組成物を提供することである。本発明の別の目的は、医薬用組成物、特に錠剤を形成するのに価値のある、水和された、精製されたガラクトマンナン組成物であって、そのような錠剤の硬さ特性を改善させるようなガラクトマンナン組成物を提供することである。本発明の別の目的は、高度に精製されたガラクトマンナンを含む改善された医薬用組成物を提供することである。本発明の別の目的は、医薬用組成物を形成するのに特に価値のある精製されたガラクトマンナンを提供するためのプロセスを提供することである。本発明の別の目的は、高度に精製されたガラクトマンナン、特にグアールゴムの大規模生産用の信頼性の高い方法を提供することである。本発明の更なる目的は、商業的に入手される製品に比べて向上された硬さ及び凝集性を示す、経口投与用の医薬的に許容可能な錠剤またはカプセル状の単位投薬形態を提供することである。本発明の別の目的は、精製されたガラクトマンナン材料を高い割合で含み、商業的に入手される不純物を含むガラクトマンナン（例えばグアールゴム）に比べて錠剤の硬さが改善されるような医薬用組成物を提供することである。発明の要約本発明の一側面は、約５０重量％乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０重量％乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基と；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水性不純物とを有するガラクトマンナンヒドロコロイドから主としてなる、概ね無水の、粉末状のガラクトマンナン組成物である。本発明の別の側面は、約５０重量％乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０重量％乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基と；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と；約５重量％乃至約１５．０重量％の水とを有するガラクトマンナンヒドロコロイドから主としてなる、水和された、粉末状のガラクトマンナン組成物である。本発明の他の側面は、（ａ）治療効果のある量の薬物と、（ｂ）概ね（ｉ）約５０乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基とを有するガラクトマンナンヒドロコロイドと；（ii）約１．０重量％未満のタンパク質と；（iii）約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と；（iv）約５．０乃至約１５．０重量％の水とからなる、水和された、粉末状のガラクトマンナン組成物と、（ｃ）所望に応じて加えられる他の医薬的に許容可能な付形剤とを含む医薬組成物である。本発明の更に別の側面は、グアールゴムを含むべき医薬用錠剤の硬さを向上する方法であって、精製されたガラクトマンナンベースのヒドロコロイドから主としてなる組成物を、適切な活性物質及び所望に応じて付加される医薬的に許容可能な付形剤と混合する過程と、錠剤プレス機を用いて医薬用錠剤を形成する過程とを有し、前記精製されたガラクトマンナンベースのヒドロコロイドが、約５０乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基と；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と；約５乃至約１５．０重量％の水とを有することを特徴とする方法である。本発明の更に別の側面は、経口投与された後、治療に効果のある薬物を上部ＧＩ管内でかなりの量が放出されないように好適に運ぶための医薬用組成物であって、この組成物は、（ａ）約０．５重量％乃至約１０．０重量％の結腸疾患の治療に効果的または結腸壁から吸収されやすい薬物と；（ｂ）約８０重量％乃至約９９重量％の精製されたガラクトマンナンヒドロコロイドと；（ｃ）約２０重量％以下の他の医薬的に許容可能な付形剤とを含む。図面の簡単な説明第１図は、マンノース及びガラクトース糖を用いたガラクトマンナン標準曲線を示す。実施例の説明組成本発明は、少なくとも一部、高度に精製されたガラクトマンナンは医薬用組成物に使用されたとき特有の特性を有するという発見に基づいている。高度に精製されたガラクトマンナンを薬物の担体として使用することにより、商業的に入手可能なグアールゴムのようなガラクトマンナンと比べて、精製されたガラクトマンナンを組成物中に高い割合で使用した場合、大幅に硬度が改善された錠剤が得られることがわかった。さらに、高度に精製されたガラクトマンナンをベースとして有する医薬用組成物は、長期間に渡って高いレベルの凝集性を示す。これは、大幅に増加した粘度及び水和速度の向上によると思われる。また、これにより組成物からの薬物の放出が遅くなるが、これは水和がより速くなったことにより、組成物の表面にゲルが形成されるためである。一方、高度に精製されたガラクトマンナンを使用した緩く結合された組成物は、速やかに水和する傾向がありより速く分解する。例えばグアールゴムを精製することは知られているが（“Ｎoble,ibid”参照）、ほとんど全ての水を取り除き安定な無水組成物を形成すること、及びその材料を医薬の用途に用いることは試みられていない。同様に、“Ｃhowdhury”の参考文献（ibid）は、クロマトグラフィコラムにミリグラムの量の材料を得るための手段が与えているが、精製された材料の使用については示唆していない。本発明の一側面は、約５０重量％乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０重量％乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基とを有するガラクトマンナンヒドロコロイドから主としてなる、概ね無水の、粉末状のガラクトマンナン組成物である。別の表現として、このことは、このガラクトマンナンでは、ガラクトースに対するマンノースの重量比が約１：９乃至約１：１であると表すこともできる。この高度に精製された材料は、約１．０重量％未満のタンパク質及び約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と組み合わされる。概ね無水とは、本明細書では、水が約１．０重量％未満であるということを意味する。本発明の重要な成分は、化学的にはガラクトマンナンとして指定される多糖類のヒドロコロイドである。ガラクトマンナンはα−Ｄ−ガラクトピラノーシル（ galactopyranosyl）からなる単ユニットの側鎖が（１→６）リンケージによって結合した（１→４）−β−Ｄ−マンノピラノーシル（mannopyranosyl）ユニットの長鎖からなる多糖類である。ガラクトマンナンは様々な植物において見られるが、分子サイズ及びＤ−ガラクトシル側鎖の数は様々に異なる。本発明で有用なガラクトマンナンはマメ科の内乳に広く見られる。マメ科の仲間の例を表１に示す。表１にはこれらのマメ科の仲間がマメの種子中の内乳の割合とともに示されている。表２はマメの種子から得られるいくつかのガラクトマンナンの大まかな組成と、無水マンノース残基のパーセンテージを無水ガラクトース残基と対比して示したものである。表２に示されているように、無水マンノースのパーセンテージはガラクトマンナンの組成物の約５０％〜約９０％（例えば８６％）の範囲でばらついているのに対して、無水ガラクトースの割合は約１０％（例えば１４％）〜約５０％の範囲のばらつきとなっている。好適には、本発明において最も有用はガラクトマンナンは広くグアールと呼ばれている“cyamopsis tetragonolobus”という植物から得られる。これは約６４％のマンノース残基のパーセンテージを示すとともに、約３６％のガラクトース残基パーセンテージを示す。本発明の組成物の重要な点は、ガラクトマンナンベースの組成物が高度に精製されており、約１重量％未満のタンパク質及び約３重量％未満の他の非水系の不純物と組み合わされているということである。好適には、このタンパク質は、０．５重量％未満、より好適には０．３重量％未満であり、他の非水系不純物は好適には２重量％未満、より好適には１重量％未満である。商業的に入手可能なグアールゴムは、約７０〜８２％のガラクトマンナン多糖類を含み、さらにタンパク質、脂肪抽出物、灰分、湿分、及び他の不純物が組成物の残りを形成している。商業的に入手可能なグアールゴムを販売しているのは、デラウェア州、ウィルミングトン（Ｗilmington）の“Ａqualon Ｃompany”、オハイオ州、シンシナテイ（Ｃincinnati）の“Ｍee r Ｃorporation”、“Ｓtein Ｈall ＆Ｃompany”、そしてメリーランド州、ベルキャンプ（Ｂelcamp）の“ＴＩＣＧums,Ｉnc.”である。無水の、高度に精製されたガラクトマンナンは安定であり、医薬用組成物の調製に直接使用することができるが、本明細書中で述べるように、水和することもできる。水和された、粉末状の高度に精製されたガラクトマンナンを薬物を含有した錠剤またはカプセルの成分として使用することによって、必要な硬度特性を与えるため大量に必要とされていた他の付形剤を最少化し、錠剤をより小型にすることができる。従って、本発明の別の側面は、約５０乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基とを有するガラクトマンナンヒドロコロイド約８５％乃至約９５％と；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と；約５乃至約１５．０重量％の水とから主としてなる、水和された、粉末状のガラクトマンナン組成物である。好適には、この粉末化された組成物は、直径１５０ミクロン未満、より好適には１２５ミクロン未満、更に一層好適には７５ミクロン未満の粒子サイズを有する。このことは、本発明のさらに別の側面に通じる。即ち、（ａ）治療効果のある量の薬物と、（ｂ）本明細書中で述べるような、高度に精製された粉末状のガラクトマンナンヒドロコロイドと；（ｃ）所望に応じて加えられる他の医薬的に許容可能な付形剤とを含む医薬組成物である。好適には、高度に精製されたガラクトマンナンは水和されている。特に錠剤となった組成物において、粉末状ガラクトマンナンの粒子サイズが直径１５０ミクロン未満、より好適には１２５ミクロン未満、更に一層好適には７５ミクロン未満であるとよいことがわかった。高度に精製されたガラクトマンナンに対する他の好適な条件も医薬用組成物にあてはまる。本発明の組成物は、組成物中に約１％以下（例えば、０．１重量％以下）だけ含まれるような活性の高い薬物から、より活性が低く約６０重量％程度またはそれ以上存在するような薬物広い範囲の薬物（好適には約５〜５０重量％）に適用可能である。高度に精製されたガラクトマンナンは、約４０乃至約９９重量％（好適にはやく５０乃至９０重量％）の量で存在するとよい。高度に精製されたガラクトマンナンを使用することにより他の付形剤の必要は大幅に低減されるが、錠剤化プロセスに寄与する（例えば、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム）、薬物を安定に維持する（例えば、抗酸化剤）、分解速度を調節する（例えばグルコース）、味覚をマスクする（調味剤）、硬度を向上する（ＨＰＭＣ）、結合剤として働く（カルボマー）、あるいはコーティングとしての働くなどの効果があがる程度の量で所望に応じてそのような付形剤を付加してもよい。一般に、約２０重量％を越える付形剤が必要とされることはなく、好適には約１０％未満、より好適には５％未満である。本発明の組成物の単位投薬錠剤またはカプセルのサイズは、約１グラムより軽く、好適には７５０ミリグラムより軽く、さらに好適には５００ミリグラム未満である。しかしながら、粉末状の材料が水またはジュースと混合して懸濁液を形成することが望まれる場合には、５グラムに達する量が使用されうるが、通常は約２．５グラムを越えることはない。様々な薬剤が使用されうるが、本組成物は特定のタイプの薬物に対し特に生理学的な利点がある。活性成分、薬物または治療薬は、任意のタイプの薬物でよく、全身的に作用し、あるい経口投与可能で、胃腸管内へと運ばれ、血流中に治療効果のある程度入り、初期の過度な濃度ピークもなく、生理液によって非活性化されることもなく、吸収されずに排出されて患者または被験者の体内を通過するだけということもない。従って、ペプチド薬物は一般に上部ＧＩ中に放出されるため、本発明の組成物中に使用するのにはあまり適さない。本発明の組成物中で使用されて利点がある薬物のタイプには、上部胃腸管で好適な吸収窓を示し且つ／または持続放出に影響されやすい非ペプチド系薬物が含まれる。本発明の組成物で使用するのに適した個々の薬物は、“Ｇoodman ＆Ｇilman”の「Ｐharmace utical Ｂasis for Ｔherapeutics,(Ｇoodman and Ｇilman)」第８版(1990)；「Ｔhe Ｐhysician's Ｄesk Ｒeference」（1994-ＰＤＲ）；及び“Ｂerger”の「Ｍedical Ｃhemistry」などの文献に記載されている。これらの文献は本願に引証として加えられる。吸収の好適な窓を示すこれらの薬物は、上部胃腸（ＧＩ）管（即ち、盲腸及び結腸に先行する部分、即ち、胃、十二指腸、及び空腸）において“受動的に”または“能動的に”吸収され得る。受動吸収型の薬物の例としては、ランチジン（rantidine）、シメチジン（cimetidine）、ファモチジン（f amotidine）、ニザチジン（nizatidine）、オキシメチジン（oxmetidine）などのような商業的に入手可能なヒスタミンＨ₂受容体遮断剤が含まれる。能動的に輸送される（一般に、キャリア媒介膜輸送（carrier-mediated membrane tran sport）と呼ばれる）吸収の好適な窓を呈する薬物は、選択性、競争的阻害、同族体、エネルギーの必要、飽和性、及び電気化学的勾配に抗する動きによって特徴付けられる。これらには、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑止剤、β− ラクタム抗生物質、及びγ−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）類似化合物が含まれる。代表的なＡＣＥ抑止剤は“Ｇoodman and Ｇilman”第８版ｐｐ．７５７〜７６２に述べられている。これは本願に引証として加えられる。これらには、クイナプリル（quinapril）、ラミプリル（ramipril）、カプトプリル（captopril）、ベンゼプリル（benzepril）、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル（l isinopril）、エナラプリル（enalapril）など、及びそれらの医薬的に許容可能な塩がふくまれる。β−ラクタム抗生物質は、抗生物質の構造内にβ−ラクタム環が存在することによって一般に特徴付けられるものであり、“Ｇoodman and Ｇilman ”第８版ｐｐ．１０６５〜１０９７に示されている。これも本願に引証として加えられる。これらには、ペニシリン及びその誘導体、例えばアモキシリンやセファロスポリンが含まれる。ＧＡＢＡ類似化合物（ＧＡＢＡ-like compou nds）もまた“Ｇoodman and Ｇilman”に示されている。持続放出に適した化合物にはカルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン（nifedipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ジルチアゼン（diltiazem）など）；食欲抑制剤（フェニルプロパノールアミン塩酸など）；興奮剤（カフェインなど）；水溶性及び脂溶性ビタミンまたは前駆体（ビタミンＣなど、ビタミンＢ−１２、トコフェロール、ビタミンＤ、ビタミンＡ、β−カロチンなど）；抗高コレステロール血症剤（“Ｇ emfibrozil”及び“lovastatin”など）；咳止め（デキストロメトルファン及びその臭化水素酸塩、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、及び塩酸クロフェジアノールなど）；抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン、フェニドアミンタルトレート（ph enidamine tartrate）、マレイン酸ピリラミン、ドキシルアミンスクシネート（ doxylamine succinate）、及びクエン酸フェニルトロキサミン）；うっ血除去薬（塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリンなど）；β−アドレナリンレセプタ拮抗薬（プロプラノロール、“nadalol”、チモロール、“pindolol”、“labetalol”、“metoprolol”、 “atenolol”、“esniolol”、及びアセブトロールなど）がある。このような化合物を用いて、本発明の組成物は、腸内でのより長い滞留時間、上部ＧＩ管内でのより長い平均滞留時間及び持続放出を達成するように調節される。本発明の高度に精製されたガラクトマンナンは、例えばグアールゴムのような商業的に入手されるガラクトマンナン組成物に対して改善された特性を示す。即ち、サイトプロテクション（cytoprotection）または粘膜保護、あるいは米国特許出願第０８／３４７，６０１号において議論されているような点において改善される。従って、本発明の医薬用組成物は本発明において有用な薬物としてＮＳＡＩＤを含みうる。広い範囲のＮＳＡＩＤを用いることができるが、本配合ではアスピリンに対して特に生理学的利点が見い出される。組成物中で使用するのに適した個々のＮＳＡＩＤは“Ｇoodman ＆Ｇilman”の「Ｐharmaceutical Ｂasis for Ｔherapeutics,(Ｇoodman and Ｇilman)」第８版(1990)の第２６章；「Ｔhe Ｐhysician's Ｄesk Ｒeference」(1994-ＰＤＲ)；及び“Ｂerger”の「Ｍedic al Ｃhemistry」などの文献に述べられている。これらの文献は本願に引証として加えられる。本発明の組成物中で有用な代表的なＮＳＡＩＤ及びＮＳＡＩＤのファミリーには、サリチラート、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダック（ sulindac）、フェナメート（fenamates）、トルメチン、プロピオン酸誘導体などが含まれる。特定の化合物には、サリチル酸、アスピリン、メチサリチレート（methysalicylate）、ジフルニサール（diflunisal）、サルサレート（salsalate）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）、アパゾン、メフェナミック酸(mefenamic acid )、メクロフェナメートソデイウム(meclofenamate sodium)、イブプロフェン、ナプロクセン（naproxen）、ナプロクセンソディウム（naproxen sodium）、フェノプロフェン、ケトプロフェン（ketoprofen）、フルルビプロフェン（flurbi profen）、ピロキシカン（piroxicam）、ジクロフェナック(diclofenac)、エトドラック(etodolac)、ナブメトン（nabumetone）などがある。アスピリンが好適である。別の側面として、本発明の組成物は、上部ＧＩ管ではほとんど薬物を放出せず、薬物を結腸へと好適に送達するように変形することもできる。即ち、本発明は、結腸へと好適に薬物を送達させ、５０％以上の薬物が結腸で放出されるようにする手段を提供する。このことが有用な薬物の中には、炎症性の疾患を含む結腸の慢性的な疾患の治療のための薬物がある。これらの薬物には、グルココルチコイド、刺激性緩下剤、ペプチド、抗体、抗コリン作用性剤（anticholenergics）、及び他の薬物、例えばジフェノキシラート、ロペルアミド、コデイン、メロトニダゾル、５−アミノサリチル酸（5-ＡＳＡ）、スルファサラジンなどが含まれる。これらの化合物の中で、特に有用であり、従って好適なのはグルココルチコイド（コルチコステロイドとしても知られている）であり、ＩＢＤの治療に有効である。これらには、ヒドロコルチゾン（及び医薬的に許容可能な塩またはエステル（例えば、アセテート、シピオネート（cypionate）、燐酸ナトリウム、琥珀酸ナトリウム、ブチレート、バレレートなど））、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベータメタゾン（及びその医薬的に許容可能な塩またはエステル（例えば、ベンゾエート、ジプロピオネート、燐酸ナトリウム、アセテート、バレレートなど））コルチゾン、コルチゾンアセテート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾン燐酸ナトリウム、フルニソライド（flunisol ide）、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾンアセテート、メチルプレドニゾン琥珀酸ナトリウム、パラメタゾンアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾロン燐酸ナトリウム、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolon e acetinide）、トリアムシノロンジアセテート、トリアクシニロンヘキサセトニド（triacsinilone hexacetonide）、アルクロメタゾンジプロピオネート（al clometasone dipropionate）、アムシノニド（amcinonide）、クロベタゾールプロピオネート（clobetasol propionate）、クロコルチロンピバレート（clocort ilone pivalate）、デソニド（desonide）、デソキシメタゾン（desoximetasone ）、ジフロラゾンジアセテート（diflorasone diacetate）、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド(fluocinonide)、フルオロメトロン（fluorometholon e）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、ハルシノニド（halcinonide）、メドリゾン（medrysone）、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、ブデソニド（budesonide）、フルチカゾン（fluticasone）などが含まれる。他のステロイドも当業者には明らかであろう。これらの化学的名前は“Ｇoodman a nd Ｇillman”の「Ｔhe Ｐhamacological Ｂasis of Ｔherapeutics」第８版の第１４５１頁、または「Ｍerck Ｉndex」の第１１版に見ることができる。こららの中でも、デキサメタゾン、ブデソニド、フルチカゾンが好適である。本発明で用いるのに有用な他の薬物には、カプトプリル（captopril）のようなＡＣＥ抑制剤、刺激性緩下剤（例えば、ドキュセートソディウム（docusate sodium）、センナ濃縮体（セノサイド（sennosides））、ビサコジル、重酒石酸カリウム、など）、及びＬＨＲＨまたはその誘導体（例えば、レウルプロライドアセテート（leurpr olide acetate）、ナファレリン（nafarelin）、ゴセレリン（goserelin））のようなペプチドが含まれる。組成物に含まれる活性薬物の量は、治療される状態に対する薬物の活性に応じて変化する。一般に、組成物中に含まれる活性化合物は２０重量％より多くはなく、最少量は約０．１重量％である。好適には、この量は重量％で約１％と約４％の間にある。製造プロセス一般に、商業的に入手されるガラクトマンナンは約６６重量％の純粋なガラクトマンナンしか含んでいないが、本分野では公知の手段を用いることによって精製することが可能である。例えば、バッチ式遠心分離プロセスに対しては本文中で示したＮoble らの文献を、親和クロマトグラフィ技術に対しては本文中で示したＣhowdhury の文献を参照されたい。都合の悪いことに、これらの方法では、非常に限られた量の材料しか精製されず、またその材料が医薬の目的に使用することができるということは全く示されていなかった。商業的に入手される材料から高度に精製されたガラクトマンナンを大量に形成する方法が見出された。或る予防措置を講ずることにより、精製された材料を水性ガラクトマンナン溶液を不溶性物質から分離し、固形のガラクトマンナンを沈殿させ回収することにより比較的大規模に製造することができる。精製されたガラクトマンナン材料を大規模に製造する方法の１つでは、約８５００Ｇｓ（ｃｍ／秒²）の遠心力Ｇを得るため少なくとも約１２０００ｒｐｍ（１分間の回転数）、好適には約２００００ｒｐｍで回転することのできる連続的な遠心分離機を使用する。連続的遠心分離機を使用する際、商業的に入手されるグアールゴムの溶液を遠心分離器に通すことにより、透明でタンパク質が大幅に除去された上澄み液が形成される。ガラクトマンナンは溶解しない、水混和性を有する医薬的に許容可能な溶剤を上澄み液と混合して、ガラクトマンナンを沈殿させ、それを集めて乾燥し、更に粉砕することによって精製されたガラクトマンナンが形成される。このプロセスの所定のパラメータはクオリティの高いガラクトマンナンを得るために重要である。適切な溶液を得る最初のステップでは、商業的に入手された材料に付随するタンパク質または他の不溶性の材料から、溶解されているガラクトマンナンを分離するべく遠心分離器に於いて良好な固体分離を生じさせなければならない。一般に、水性混合物の濃度は、ガラクトマンナンの約１％質量／体積（ｗ／ｖ）未満であるが、０．５％ｗ／ｖを越えないことが望ましい。この濃度は原料のガラクトマンナンの供給源に応じてばらつきを有するが、０.５％ｗ／ｖ未満が一般に使用される。より低い濃度を使用すると、同程度の量の精製されたガラクトマンナンを得るのにより大きな体積が必要となる。溶液を形成する際、例えば商業的に入手したグアールゴムは、激しく撹拌されている約０乃至６０°Ｃの温度の水の中に、非常にゆっくりと少しずつ加えられて溶解される。好適には、この水への溶解プロセスは、材料の凝集をさけ、材料が溶解するように時間を長くとって、単純に室温で行われる。材料を水に加え終わっても、撹拌は１０時間程度続けられるが、通常は透明な水溶性混合物が得られるように完全に溶解させるのに必要な時間は約３時間以上はかからない（２時間未満）。ガラクトマンナン溶液の分離は、適切なＧを与える任意の適切な遠心分離器で、または高圧フィルトレーションシステムを用いて行うことができる。一般に、この分離は０乃至６０°Ｃの温度で行われるが、好ましくは室温で行われる。適切な連続可動型遠心分離器は“Ｓharples modelＴＩＰ”連続可動型遠心分離器である。このモデルは１分間に５００００回転で運転可能である。好適には、回転速度は少なくとも１分間に１２０００回転であり、より好適には１分間に２００００回転である。一般に、最適に機能すると分かった動作速度は５００００ｒｐｍであったが、この速度は遠心分離器を通過する溶液の流量に適合するように調節することができる。一般に５００００ｒｐｍの遠心分離器に対する流量及び１時間あたりのリットル量は、１時間あたり約５リットル未満であるが、それより少ない量であれば遠心分離器の流出液は透明であり非常に良好で、懸濁されていたタンパク質が遠心分離器により除去されたことを示す。従って、流量は約１リットル／時間乃至５リットル／時間、好ましくは約４．２リットル／時間未満である。当業者には明らかなように、スループットを最大にしつつ且つ得られる流出液が透明であるようにするためには、サンプルの濃度をできるだけ高くすると共に、流量をできるだけ多くし、溶けていない固形物の良好な分離を維持しながら上澄み液層の良好な透明を維持する必要がある。一般に、ｒｐｍで表した回転速度が５００００である場合、０．４％ｗ／ｖのサンプル濃度及び４．２リットル／時間の流量で良好な製品が得られる。遠心分離器を駆動するのに用いられる空気の量のため、不純物があると、得られる流出液の透明度及び最終的に得られる精製されたグアールの外見は悪影響を受ける。遠心分離器を駆動するのに清浄化された空気を使用しなければならないということは本発明の一部である。そのような清浄化は遠心分離器に使用される空気の中に不純物や粒子が入ることがないように約０．０１ミクロンのフィルタを使用することによって容易に実現できる。別の方法として、大型のバッチ式遠心分離器を使用することもできる。この場合もまた、商業的に入手された材料の水溶液は圧力を加えられてフィルタリングされる。適切なプレート・フレームフィルタプレス(plate and frame filter pr ess)がＲemingtonの“Ｐharmaceutical Ｓciences”第１８版のpp.１４６５〜６６に示されている。そのような高圧フィルタの動作では、フィルタリングされるべき材料は底面のパイプから圧力を加えられて装置内に入り、複数のチャンバの中の１つに強制的に送られる。各チャンバの両側にはフィルタ用の布が配置されている。材料がこのフィルタ用の布を通過するとき、固形物はチャンバ内に残り、透明なフィルタリング結果が通過して装置の上面に設けられた開口を通って出力される。プロセスの次のステップでは、得られた遠心分離器からの流出液に適切な量の水混和性の医薬的に許容可能な沈殿を引き起こすような溶剤をゆっくりと混合することによって、精製されたガラクトマンナンの沈殿を生じさせる。そのような溶剤は、ガラクトマンナンを溶解しない適当な溶剤とすることができる。どのプロセスに対しても、医薬的に許容可能な低級アルキルアルコールまたはケトン類が適切であり、それらにはエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等が含まれる。エタノールが好適である。水混和性溶剤の遠心分離器からの流出液に対する体積比は、約１対５乃至５対１の範囲でばらつき得るが、略等しい体積の材料を使用し、水混和性の溶剤の量をできるだけ少なくし、沈殿プロセスで行わなければならない回収の量をできるだけ少なくすることが望ましい。使用される溶剤の量を最少化するため、溶剤を加える前に水を蒸発させることによって水溶性流出液の体積を減少させるとよい。一般に、沈殿は０乃至６０°Ｃの間のどの温度でも生じ得る。好適には、沈殿は室温で行われる。沈殿が生じると、得られた混合体は連続して撹拌され、得られた固形物は遠心分離またはフィルタリングのような公知の任意の手段によって液体から分離される。ステンレススチールワイヤメッシュスクリーンを通過させ、余分な流体は圧縮して絞り出しすようにするとよいことがわかった。このスクリーンメッシュサイズは材料を保持するのに適したサイズであれば良い。沈殿した材料を液体から分離した後、水分が約１％以下になるまで乾燥させる。得られた材料は固体であり、その色は白色から非常に薄い黄色または黄色がかった緑まで、販売されていたガラクトマンナンの基の色及びその純度に応じて変わり得る。好適には、得られた精製されたガラクトマンナンは１００℃未満、好適には７０℃以下の温度において真空状態で十分な時間をかけて乾燥される。一般に、これは１０時間未満であり、７時間で充分である。得られた乾燥した材料は、本分野では公知の任意の手段を用いて破砕し、適切な粒子サイズとする。大きな固まりを小さくするのは、単純にハンマーを使って手で行い、その後適切なミルまたはグラインダを通して粉砕し、更に適切なふるいにかることにより、適切な粒子サイズが得られる。一般に、粉末生成手段を使って、本材料をミリング（milling）することができる。従って、アトリション（attrition）、ローリングまたは衝撃を通じて機能する中間及び微細粉砕ミルを使用して、粒子サイズを小さくすることができる。従って、ローラーミル、ハンマーミル、遠心衝撃ミル、カッターミル、アトリションミル、及び他のタイプの装置を用いて粒子サイズを小さくすることができる。ミリングに関するより詳細な説明は、Ｒemingtonの“「Ｐharmaceutical Ｓciences」、第１８版、Ｍac Ｐublishing Ｃompany”のpp.1615-1632、第８８章に記載されている。粒子のサイズが、本発明に従って製造される材料から得られる硬さに影響することがわかった。本発明の錠剤の硬さを大幅に向上するには、約１５０μ以下の粒子サイズの粒子を製造することが好適である。好ましくは、粒子サイズは１５０μ未満乃至１２５μであり、より好ましくは７５μ未満である。従って、番号１００のふるいを使えば、約１５０のミクロンサイズが得られ、番号１２０のものを使えば、番号１２５ミクロンのサイズが得られ、番号２００のふるいを使えば、７５またはそれ未満のミクロンサイズが得られる。好ましくは、その後材料は相対湿度約５０乃至９０の湿度チャンバ内に入れられて再水和され、約１５重量％よりは低いが、しかし一般に約５重量％よりは高いレベルに水和される。本発明の医薬用組成物を形成する際には、標準的な粉末混合及び混入技術を用いて、薬物粒子を粉末状の高度に精製されたガラクトマンナン及び他の付形剤に結合させる。そのような技術は、例えば、Ｒemingtonの“「Ｐharmaceutical Ｓ ciences」、第１８版、Ｍac Ｐublishing Ｃompany”の第８８−８９章に紹介されている。これは本願に引証として加えられる。代表的な装置には、回転シェルミキサー（例えばクロスフローブレンダー）、固定シェルミキサー、ミューラーミキサー、垂直インペラミキサー、静止型ミキサーなどがある。得られる混合物はその後、単位投薬形態、例えば錠剤または好適にはカプセルの形態に公知の技術（例えば、“Ｒemington（第１８版）”の第８９章に示されている）に従って成形される。続いて、他の付形剤をガラクトマンナン及び薬剤と混合する。これらの付形剤は医薬業界に於て結合剤及び充填剤として知られているカテゴリーに属する。これらは凝集粒子となりやすく、破砕性を低減し、硬さを増すために錠剤成形に於てしばしぱ用いられる。強い結合剤は、一般に少量だけ用いられ、普通は５％未満であり、使用された場合でも、しばしば投薬形態の重量の０．５％未満である。強い結合剤の代表的なグループには、ＣＡＲＢＯＰＯＬ及びＣＡＲＢＯＭＥＲとして指定されるカルボキシポリメチレンまたは、アクリル酸の架橋ポリマーなどがある。大量に使用すると、それらは投薬形態の分解を妨げるので、少量だけ使用するか或いは上部ＧＩに対して組成物を使用する場合は全く省略するべきである。直腸への運搬のためにはより多くの量が使用される。ガスを生成しない充填剤を使用することもできる。これらは、通常、胃腸管を通って移動する間に水和速度をゆるめるべく導電性であり、粒子質量体内に薬物を分散させるように働く不活性な物質である。好適には充填剤は、親水性のゾル形成ポリマーであり、粒子マスの水和特性を変える機能を持つ。代表的なゾル形成ポリマーには、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ジビニルグリコールを含んだ架橋構造のポリアクリル酸（ポリカルボフィル）などが含まれる。他の付形剤は鉱物塩である。好適な鉱物塩は胃液に溶解し、それによって上部ＧＩ管内での投薬形態の分解及びヒドロコロイドの水和を促進する。これらにはアルカリ土類金属（例えばＣａ⁺²、Ｍｇ⁺²）の燐酸塩及び硫酸塩のような鉱物塩が含まれる。別の付形剤として、脂肪酸、ホスホリピド、脂肪酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）及びろう（waxes）が含まれる。これらの成分は、組成物の潤滑特性に影響を与えうる。他の潤滑剤には、“ＭＹＶＡＴＥＸ(登録商標)”及び“ＳＹＬＯＩＤ(登録商標)”が含まれる。更に他の付形剤には合成乳化剤（例えばラウレル硫酸ナトリウム）及び界面活性剤（“polyakylene glycols”（例えばポリエチレングリコール−ＰＥＧ）など）及び“Ｅudraght”が含まれる。一実施例は、組成物はゼラチンカプセルのようなカプセル内に含まれる。そのようなゼラチンは、“Ｅlanco Ｑualicaps”や“Ｃasugel”から入手することができる。別の適切なカプセルには柔らかい弾性を有するカプセルがある。別の方法として、粒子マスを例えばラクトースのようなコーティングで被覆したり、或いは“Ｅudragits”のようなポリマーコーティング、さまざまなセルロース誘導体でコーティングすることもできる。本分野では公知の方法（例えば“Ｒemington”の第８９章に示されている）に基づいて錠剤を形成することができる。本発明のガラクトマンナンを米国特許第5,096,714、5,118,510号、5,292,518 号に示されているような他の医薬用組成物の代わりに使用することが考えられている。例１この例は、本発明の組成物で使用される純粋なガラクトマンナンを製造するための方法を掲示すると共に、商業的に得られるガラクトマンナンを用いた組成物に対する本発明の組成物の特性の違いを示すものである。商業的に得られるグアールゴムを“Ａqualon,Inc”から“Ｇ3-ＮＦ,Ｌot Ｎo.Ａ3335Ｄ”として購入した。グアールゴムの溶液を室温で一晩かけて撹拌することによって、グアールゴムを水の中に溶かし、０．２％の溶液を形成した。得られた溶液を続いて１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離にかけ、不溶性の物質を除去し、残った透明の上澄み液を等しい体積の９５％エタノールを用いて沈殿させ、繊維状の、白い、ゲル状沈殿を形成させた。薄い黄色の溶液が残った。白色の固体を乾燥し、“Ｋrupp s”コーヒーミルを用いて約粒子サイズ２００μに粉砕し、細かい白色の粉末を形成した。生成したガラクトマンナンの収率は７０％であった。１％ｗ／ｖの溶液濃度及び２０ｒｐｍに於て“Ｂrookfield Ｖiscometer”でスピンドルＮo.３を用いて粘度及び水和速度を測定した。１分間に１０度の加熱速度で“Ｄupont 2100 ＤＳＣ”を用いて示差走査熱分析（ＤＳＣ）を行った。以下の表は、商業的に入手されるグアールゴムと、精製された材料との間の物理的／化学的な差をまとめたものである。特に硬さに於ける大きな違いに注目されたい。例２上記詳細にまとめた物理的及び化学的検査に加えて、ラニジチンＨＣｌ（ラニジチンに対するグアールゴムの割合が２対１）を用いて精製されたグアールと生成されていないグアールのカプセルを準備して２つの溶解実験を行った。本発明の組成物を含むカプセルを準備し、同じように準備した商業的に入手したグアールゴムを用いた組成物を含むカプセルと比較した。最初の実験では、蒸留水中で２０ｒｐｍで撹拌した状態で溶解させた。精製したグアールゴムカプセルはより速く水和し、ゼラチン状の固まりとして留まった。一方精製しなかった方は、速やかに分解を始め、やや乱れた溶液を形成した。１８時間後、未精製のカプセルを溶液から取り出すと、２分に満たない内に崩壊した。一方精製したカプセルは溶液から取り出したが、２分以内に崩壊することはなかった。精製した材料を含むカプセルは取り出した後２０分後に於ても崩壊しなかった。精製したカプセルは激しく機械的に撹拌した後でなければバラバラにならない強固な材料を形成していた。本発明の組成物を含むカプセルのゲルの構造的強さは、２００ｒｐｍに於ける同様の溶解実験を行うことにより、更に示された。この実験では、カプセル化された未精製の組成物は数分以内に分解したが、一方精製したカプセルは速やかに強固なゲル状の固まりとなり、約２時間撹拌した後に於てもなかなか溶解しなかった。これらの実験により、精製したグアールを用いた場合、精製しなかった材料と比べて医薬用の組成物に大幅な改善が得られることが示された。例３この例は、以下に示すメーカーから入手することのできる商業的に入手可能なグアールゴムの様々な供給源から、高度に精製されたガラクトマンナンを大量に生成するための本発明の方法を示すものである。本発明のプロセスを用いることにより、即ち、連続式遠心分離器を用いることにより、従来得ることができていたのと比べてより多くの精製されたグアールゴムを得ることが可能である。商業的に得ることのできるグアールゴムのサンプルは以下の通りである。商業的に入手可能な材料の生成のための作動パラメータは以下の通りである。ａ．溶解室温で蒸留水を含むビーカーを高速で撹拌してできる渦の中に粉末を振り入れることによって、非常にゆっくりとグアールゴムを溶解する。この粉末はグアールゴムが凝集しないようにゆっくりと慎重に加えられる。凝集が起こると材料の溶解及び水和の進行がより遅くなる。充分なグアールゴムを加えることにより、最終的にグアールゴムの水の中での濃度が０．４重量％となるようにする。グアールゴムの溶液中への投入が終了した後、この溶液は約３時間の間撹拌される。ｂ．遠心分離１分間に５万回転で“Ｓharples model ＴＩＰ”連続式遠心分離器を運転し、室温で遠心分離を行った。遠心分離器を通る０．４％グアール溶液の流量は１時間当たり４リットルであった。遠心分離器を駆動するのに使用される空気は約０．０１ミクロンのフィルタを通すことによって、油、水、及びほこりを取り除き浄化した。このことは、材料に不純物を与えるような粒子を空気が含まないようにするため重要である。ｃ．沈殿遠心分離過程から精製されたグアールの溶液が得られた後、この溶液を高速で撹拌されている同体積の９５％エタノール中にゆっくりとそそぎ入れる。白色のガラクトマンナンポリマの固まりがすぐに形成され、この沈殿はステンレススチールのワイヤメッシュスクリーンを通され、平坦なパンケーキ中に於て圧力を加えられて余分なエタノール及び水が絞り出されるようにして薄い黄色の水混合体から分離される。ｄ．乾燥得られた沈殿したグアールゴムを乾燥するまで８時間の間７０℃に於て真空の元で乾燥した。得られた固形物は完全な白から非常に淡い黄色または黄色っぽい緑となりうる。ｅ．ミリングサンプルはまず小さなハンマーを使って手で約１インチの直径の破片に破砕した。これらの破片は３０秒かけてコーヒーミルで粉砕し、より細かくし、その後２１５ミクロンのふるいに通す。サンプルは部屋の湿度と平衡状態となるように開放容器に入れる。商業的に得られた材料のサンプル及び生成した材料のサンプルは、タンパク質、ガラクトマンナン、及び酸性度及び溶解性等について化学組成物として特徴づけた。タンパク質濃度は、サンプルの窒素濃度を元素分析により測定し、窒素測定に関する“ＵＳＰＩＩＮＦＸＶＩＩＭe thod 1”ガイドラインに従って６．２５をかけて求めた。酸性の可溶性物質は、サンプルを硫酸に溶かし、残りの溶剤をグアールゴムに関するＵＳＰの基準に従って重さを計ることにより測定した。ガラクトマンナンの濃度は、“Ｃolometri c Ｍethod for Ｄetermination of Ｓugars and Ｒelated Ｓubstances”という文献に基づく分析によって測定した。グアールのガラクトマンナン成分は、約２対１のマノスチコラクトース（manosticolactos）比を有する多糖類からなるため、この比率のマノスチコラクトースを含む糖溶液をガラクトマンノース標準として使用した。グアールにつき２ｍｌの糖を小さな試験管に加え、材料のトータルの質量を１０乃至１５０μｇにした。８０重量％のフェノール水溶液を５０μ ｌ試験管に加え、続いて濃硫酸５ｍｌを加えると、淡い黄色の溶液を形成した。この溶液の吸光度（absorbance）を測定したところ４８７ｎｍであった。また、蒸留水、フェノール及び硫酸のみを含むブランク溶液から引いた。使用される糖標準に対し加えられる糖の量に対し４８７ｎｍの吸光度を図１に示す。図示されているように、糖標準は、１５０ｎｍの糖が加えられる間では直線的な吸光度カーブを示した。グアールゴムの分析をするため１ｍｌ当たりグアールを５０μｇを含む溶液を準備した。水及び可溶成分を遠心分離により取り除き得られた上澄み液数ｍｌと小さな試験管に加え、続いてフェノール及び硫酸を加え、４８７に於ける吸光度を測定し、ガラクトマンナンの量を図１から求めた。この量を使用した全グアールゴムで割り、グアールサンプル中に存在する水可溶性ガラクトマンナンの割合を求めた。ガラクトマンナン分析の結果を、この例で本発明のプロセスに使用した様々なグアールサンプルについて表２に示す。１−Ｐ等はソース１から得られた生成されたグアールを指し、“１”は不純物を含む商業的なグアールを表す。マノスガラクトース（manosgalactose）糖標準から直接計算した可溶性ガラクトマンナンのパーセンテージは、ガラクトマンナンの濃度をやや多めに算定することがわかるだろう。これを修正するため、ガラクトマンナンのパーセントは得られた最も高いガラクトマンナンのパーセントによって正規化される。グアールゴムの全ての化学的成分のサマリーを表３に示す。例４この例は、商業的に得られる材料に比べて生成したグアールを用いた組成物では大幅な改善がなされ、錠剤の硬さも向上することが示される。商業的に得られるグアールとの比較のため、“Ｍure Ｃorporation ＭＭ1/2Ｌot．Ｎo．02-0142 ”として商業的に得た材料を用いて錠剤を準備した。材料を生成するのに例３の方法を用いた。錠剤の硬さは各配合に対し４つの錠剤を準備して“Ｓtokes Ｍod el Ｂ216”ステーションロータリー錠剤プレスを使って測定した。錠剤は、７ｍｍの直径の丸形の平坦パンチによって形成した。硬さは“Ｖandecamp ＶＫ200 Ｔablet Ｈardness Ｔester” を用いて測定した。様々な粒子サイズの材料を様々な錠剤のまとまりに対して準備した。結果を表６に示す。精製しなかった材料の硬さに対する精製した材料の硬さの間には大きな差が有ることがわかるだろう。また、１２５ミクロン以下の粒子サイズの材料から形成した錠剤に対し硬さが大幅に向上していることがわかるだろう。また、これは７５ミクロン以下の材料を用いた場合より明らかとなっていることがわかるだろう。本明細書中で示した全ての文献及び特許出願は各々について個別に明確に指定したのと同様に本願に認証として加えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウォン、デイビッドアメリカ合衆国カリフォルニア州94134・サンフランシスコ・ワイルドアベニュー 230 (72)発明者パラスランプリア、ジャグディッシュアメリカ合衆国カリフォルニア州94402・サンマテオ・パロットドライブ 1539

Claims

【特許請求の範囲】１．主としてガラクトマンナンヒドロコロイドからなる、概ね無水の、粉末状のガラクトマンナン組成物であって、前記ガラクトマンナンヒドロコロイドは、約５０重量％乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０重量％乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基と；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水性不純物とを含むことを特徴とする組成物。２．前記タンパク質が前記組成物の０．５重量％未満であり、非水性不純物が２．０重量％未満であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。３．前記粉末状組成物の粒子サイズが直径１５０ミクロン未満であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。４．前記粒子サイズが１２５ミクロン未満であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。５．前記粒子サイズが７５ミクロン未満であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。６．前記ガラクトマンナンが“Ｃyamopsis tetragonolobus”から得られたものであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。７．主としてガラクトマンナンヒドロコロイドからなる、水和された、粉末状のガラクトマンナン組成物であって、前記ガラクトマンナンヒドロコロイドは、約５０重量％乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０重量％乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基と；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水性不純物と；約５重量％乃至約１５．０重量％の水とを含むことを特徴とする組成物。８．前記タンパク質が前記組成物の０．５重量％未満であり、非水性不純物が２．０重量％未満であることを特徴とする請求項７に記載の組成物。９．前記粉末状組成物の粒子サイズが直径１５０ミクロン未満であることを特徴とする請求項７に記載の組成物。１０．前記粒子サイズが１２５ミクロン未満であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。１１．前記粒子サイズが７５ミクロン未満であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。１２．前記ガラクトマンナンヒドロコロイドが“Ｃyamopsis tetragonolobus” から得られたものであることを特徴とする請求項７に記載の組成物。１３．医薬用組成物であって、（ａ）治療効果のある量の薬物と、（ｂ）（ｉ）約５０乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基とを有するガラクトマンナンヒドロコロイドと；（ii）約１．０重量％未満のタンパク質と；（iii）約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と；（iv）約５．０乃至約１５．０重量％の水とから主としてなる、水和された、粉末状のガラクトマンナン組成物と、（ｃ）所望に応じて加えられる他の医薬的に許容可能な付形剤とを含む医薬組成物主。１４．前記タンパク質が前記ガラクトマンナンヒドロコロイドの０．５重量％未満であり、非水性不純物が２．０重量％未満であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。１５．前記粉末状ガラクトマンナンヒドロコロイドの粒子サイズが直径１５０ミクロン未満であることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。１６．前記粒子サイズが１２５ミクロン未満であることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。１７．前記粒子サイズが７５ミクロン未満であることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。１８．前記ガラクトマンナンヒドロコロイドが“Ｃyamopsis tetragonolobus” から得られたものであることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。１９．（ａ）全医薬用組成物の約１重量％乃至約６０重量％の量で前記薬物が存在し、（ｂ）全医薬用組成物の約４０重量％乃至約９９重量％の量で前記粉末状のガラクトマンナン組成物が存在し、（ｃ）全医薬用組成物の約２０．０重量％以下の所望に応じて前記他の付形剤が存在することを特徴とする請求項１３に記載の医薬用組成物。２０．（ａ）約５重量％乃至約４０重量％の量で前記薬物が存在し、（ｂ）約６０重量％乃至約９０重量％の量で前記粉末状のガラクトマンナン組成物が存在し、（ｃ）約０．５重量％乃至約５重量％の量で前記他の付形剤が存在することを特徴とする請求項１９に記載の医薬用組成物。２１．前記ガラクトマンナンが“Ｃyamopsis tetragonolobus”から得られたものであることを特徴とする請求項１３に記載の医薬用組成物。２２．錠剤状の単位投薬形態にあることを特徴とする請求項１３に記載の医薬用組成物。２３．カプセル状の単位投薬形態にあることを特徴とする請求項１３に記載の医薬用組成物。２４．ゆるく結合した粉末からなる単位投薬形態にあることを特徴とする請求項１３に記載の医薬用組成物。２５．グアールゴムを含むべき医薬用錠剤の硬度を向上する方法であって、精製されたガラクトマンナンベースのヒドロコロイドから主としてなる組成物を、適切な活性物質及び所望に応じて付加される医薬的に許容可能な付形剤と混合する過程と、錠剤プレス機を用いて医薬用錠剤を形成する過程とを有し、前記精製されたガラクトマンナンベースのヒドロコロイドが、約５０乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基と；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と；約５乃至約１５．０重量％の水とを有することを特徴とする方法。２６．前記タンパク質が０．５重量％未満であり、非水性不純物が２．０重量％未満であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。２７．前記ヒドロコロイドの粒子サイズが直径１５０ミクロン未満であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。２８．前記粒子サイズが１２５ミクロン未満であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。２９．前記粒子サイズが７５ミクロン未満であることを特徴とする請求項２８に記載の組成物。３０．前記ガラクトマンナンヒドロコロイドが“Ｃyamopsis tetragonolobus” から得られたものであることを特徴とする請求項２９に記載の組成物。３１．経口投与用の医薬的に許容可能な錠剤であって、前記錠剤は治療効果が得られる量の薬物と、ガラクトマンナンベースの組成物と、他の医薬的に許容可能な付形剤とを含んでおり、前記ガラクトマンナンベースの組成物が、約５０乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基とを有するガラクトマンナンと；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と；約５乃至約１５．０重量％の水とから主としてなることを特徴とする方法。３２．経口投与された後、治療に効果のある薬物を上部ＧＩ管内でかなりの量が放出されないように好適に運ぶための医薬用組成物であって、この組成物は、約０．５重量％乃至約１０．０重量％の結腸疾患の治療に効果的または結腸壁から吸収されやすい薬物と；約８０重量％乃至約９９重量％の精製されたガラクトマンナンヒドロコロイドと；所望に応じて付加される約２０重量％以下の他の医薬的に許容可能な付形剤とを含み、前記ヒドロコロイドが、約５０乃至約９０重量％の無水マンノース残基と約１０乃至約５０重量％の無水ガラクトース残基とを有するガラクトマンナンと；約１．０重量％未満のタンパク質と；約３．０重量％未満の他の非水系の不純物と；約５乃至約１５．０重量％の水とから主としてなることを特徴とする医薬用組成物。３３．前記薬物がコルチコステロイドであることを特徴とする請求項３２に記載の組成物。３４．前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはヒドロコルチゾンであることを特徴とする請求項３３に記載の組成物。